ایبوپروفن لیزین

تزریق لیزین ایبوپروفن برای بستن مجرای شریانی باز شده از نظر بالینی مهم (PDA) در نوزادان نارس با وزن بین 500 تا 1500 گرم، که در صورت درمان معمول پزشکی (مانند محدودیت مایعات، دیورتیک ها، حمایت عفونی تنفسی و غیره) بیش از 32 هفته سن حاملگی ندارند، نشان داده شده است. کارآزمایی بالینی در میان نوزادان با PDA بدون علامت انجام شد. با این حال، عواقب بیش از 8 هفته پس از درمان ارزیابی نشده است. بنابراین، درمان باید برای نوزادان با شواهد واضح از PDA بالینی قابل توجه باشد. تزریق لیزین ایبوپروفن یک داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی است که برای بستن مجرای شریانی باز شده از نظر بالینی مهم (PDA) در نوزادان نارس با وزن بین 500 تا 1500 گرم که بیش از 32 هفته سن حاملگی ندارند، نشان داده شده است. کارآزمایی بالینی در میان نوزادان با PDA بدون علامت انجام شد. با این حال، عواقب بیش از 8 هفته پس از درمان ارزیابی نشده است. بنابراین، درمان باید برای نوزادان با شواهد واضح از PDA بالینی قابل توجه باشد. (1)

یک دوره درمان سه دوز است که به صورت داخل وریدی تجویز می شود. (2.1) دوز اولیه 10 میلی گرم بر کیلوگرم (بر اساس وزن هنگام تولد) با دو دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم هر کدام، پس از 24 و 48 ساعت دنبال می شود (2.1) اگر آنوری یا اولیگوری مشخص (<0.6 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت) در زمان برنامه ریزی شده (2.1 نوبت دوم یا سوم) مشهود است، از تجویز آن خودداری کنید.

2.1 دوز توصیه شده دوره درمانی سه دوز تزریقی لیزین ایبوپروفن است که به صورت داخل وریدی تجویز می شود (تجویز از طریق یک خط شریانی نافی ارزیابی نشده است). دوز اولیه 10 میلی گرم در هر کیلوگرم پس از 24 و 48 ساعت، دو دوز 5 میلی گرم در هر کیلوگرم را دنبال می کند. همه دوزها باید بر اساس وزن هنگام تولد باشد. اگر آنوری یا اولیگوری مشخص (برون ده ادراری <0.6 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت) در زمان برنامه ریزی شده دوز دوم یا سوم تزریق لیزین ایبوپروفن مشهود باشد، تا زمانی که مطالعات آزمایشگاهی نشان دهد که عملکرد کلیه به حالت عادی بازگشته است، نباید دوز اضافی تجویز شود. اگر بعد از اتمام اولین دوره تزریق لیزین، مجرای شریانی بسته شود یا به میزان قابل توجهی کاهش یابد، نیازی به دوزهای بیشتری نیست. اگر در طول درمان مداوم، مجرای شریانی بسته نشود یا دوباره باز شود، ممکن است دوره دوم تزریق لیزین ایبوپروفن، درمان دارویی جایگزین یا جراحی لازم باشد.

2.2 دستورالعمل استفاده فقط برای تزریق داخل وریدی. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. در صورت مشاهده ذرات معلق از تزریق ایبوپروفن لیزین استفاده نکنید. پس از اولین خروج از ویال، محلول باقیمانده باید دور ریخته شود زیرا ایبوپروفن لیزین تزریقی حاوی مواد نگهدارنده نیست. برای تجویز، ایبوپروفن لیزین تزریقی باید به حجم مناسب با دکستروز یا سالین رقیق شود. ایبوپروفن لیزین تزریقی باید برای انفوزیون آماده شود و ظرف 30 دقیقه پس از آماده سازی تزریق شود و به طور مداوم در مدت 15 دقیقه تزریق شود. دارو باید از طریق پورت IV که نزدیکترین محل تزریق است تجویز شود. پس از اولین خروج از ویال، محلول باقیمانده باید دور ریخته شود زیرا ایبوپروفن لیزین تزریقی حاوی مواد نگهدارنده نیست. از آنجایی که تزریق ایبوپروفن لیزین به طور بالقوه باعث تحریک بافت ها می شود، باید با دقت تجویز شود تا از تخلیه خارج نشود. تزریق ایبوپروفن لیزین نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با تغذیه کامل تزریقی (TPN) تجویز شود. در صورت لزوم، TPN باید به مدت 15 دقیقه قبل و بعد از تجویز دارو قطع شود. باز بودن خط باید با استفاده از دکستروز یا سالین حفظ شود.

20 میلی گرم در 2 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) به عنوان محلول شفاف استریل و بدون مواد نگهدارنده نمک ال-لیزین ایبوپروفن در یک ویال یکبار مصرف 2 میلی لیتری. 20 میلی گرم در 2 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) به عنوان محلول شفاف استریل و بدون نگهدارنده نمک ال-لیزین ایبوپروفن در یک ویال یکبار مصرف 2 میلی لیتری (3)

تزریق ایبوپروفن لیزین در موارد زیر منع مصرف دارد: نوزادان نارس با عفونت ثابت یا مشکوک که درمان نشده باشند. نوزادان نارس با بیماری مادرزادی قلبی که در آنها باز بودن PDA برای جریان خون ریوی یا سیستمیک رضایت بخش ضروری است (مانند آترزی ریوی، تترالوژی شدید فالوت، کوآرکتاسیون شدید آئورت). نوزادان نارس که خونریزی دارند، به ویژه آنهایی که دارای خونریزی داخل جمجمه فعال یا خونریزی گوارشی هستند. نوزادان نارس مبتلا به ترومبوسیتوپنی؛ نوزادان نارس با نقص انعقاد؛ نوزادان نارس با یا مشکوک به انتروکولیت نکروزان. نوزادان نارس با اختلال قابل توجه عملکرد کلیه. تزریق ایبوپروفن لیزین در نوزادان نارس منع مصرف دارد: با عفونت اثبات شده یا مشکوک که درمان نشده است (4) با بیماری مادرزادی قلبی که در آنها باز بودن PDA برای جریان خون ریوی یا سیستمیک رضایت بخش لازم است (4) با اختلال عملکرد کلیه (4) با ترومبوسیتوپنی، نقص انعقاد یا افرادی که خونریزی دارند (4) با یا کسانی که مشکوک به نکولیت هستند (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تزریق ایبوپروفن لیزین از نظر پیامد رشد عصبی و رشد ارزیابی نشده است (5.1) تزریق لیزین ایبوپروفن ممکن است علائم معمول عفونت را تغییر دهد (5.2) تزریق لیزین ایبوپروفن می تواند تجمع طولانی پلاکت ها را مهار کند (5 در افراد بالغ تا نرمال نشان داده شده است). نشان داده شده است که ایبوپروفن بیلی روبین را از آلبومین جابجا می کند محل اتصال (5.4) تزریق ایبوپروفن لیزین باید با دقت تجویز شود تا از تزریق خارج عروقی یا نشت جلوگیری شود (5.5) تزریق ایبوپروفن لیزین ممکن است باعث واکنش های پوستی جدی شود

5.1 عمومی هیچ ارزیابی طولانی مدتی از نوزادانی که تحت درمان با ایبوپروفن در مدت زمان بیشتر از 36 هفته دوره مشاهده سن مفهومی قرار گرفته اند وجود ندارد. اثرات ایبوپروفن بر پیامدهای رشد عصبی و رشد و همچنین فرآیندهای بیماری مرتبط با نارس بودن (مانند رتینوپاتی نارس و بیماری مزمن ریوی) ارزیابی نشده است.

5.2 عفونت تزریق ایبوپروفن لیزین ممکن است علائم معمول عفونت را تغییر دهد. پزشک باید به طور مداوم هوشیار باشد و در صورت وجود عفونت کنترل شده و در نوزادانی که در معرض خطر عفونت قرار دارند، باید دارو را با احتیاط بیشتری مصرف کند.

5.3 تجمع پلاکتی تزریق لیزین ایبوپروفن، مانند سایر عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی، می تواند تجمع پلاکتی را مهار کند. نوزادان نارس باید از نظر علائم خونریزی تحت نظر باشند. نشان داده شده است که ایبوپروفن زمان خونریزی (اما در محدوده طبیعی) را در افراد بالغ طبیعی طولانی می کند. این اثر ممکن است در بیماران مبتلا به نقص هموستاتیک زمینه ای اغراق آمیز باشد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید).

5.4 جابجایی بیلی روبین نشان داده شده است که ایبوپروفن بیلی روبین را از محل های اتصال آلبومین جابجا می کند. بنابراین، در بیماران با بیلی روبین تام بالا باید با احتیاط مصرف شود.

5.5 تجویز تزریق ایبوپروفن لیزین باید با دقت تجویز شود تا از تزریق خارج عروقی یا نشت جلوگیری شود، زیرا محلول ممکن است برای بافت تحریک کننده باشد.

5.6 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، می توانند باعث واکنش های جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) شوند که می تواند کشنده باشد. مصرف ایبوپروفن باید در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط قطع شود.

5.1 عمومی هیچ ارزیابی طولانی مدتی از نوزادانی که تحت درمان با ایبوپروفن در مدت زمان بیشتر از 36 هفته دوره مشاهده سن مفهومی قرار گرفته اند وجود ندارد. اثرات ایبوپروفن بر پیامدهای رشد عصبی و رشد و همچنین فرآیندهای بیماری مرتبط با نارس بودن (مانند رتینوپاتی نارس و بیماری مزمن ریوی) ارزیابی نشده است.

دیورتیک ها: ایبوپروفن ممکن است اثر دیورتیک ها را کاهش دهد. دیورتیک ها می توانند خطر سمیت کلیوی NSAID ها را در بیماران کم آبی افزایش دهند. عملکرد کلیه را در بیمارانی که همزمان دیورتیک مصرف می کنند، کنترل کنید. آمیکاسین: ایبوپروفن ممکن است کلیرانس آمیکاسین را کاهش دهد. دیورتیک ها: افزایش خطر اختلال عملکرد کلیه. (7)

شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) عبارتند از سپسیس، کم خونی، خونریزی داخل بطنی، آپنه، اختلالات گوارشی، اختلال در عملکرد کلیه، عفونت تنفسی، ضایعات پوستی، هیپوگلیسمی، هیپوکلسمی، نارسایی تنفسی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با XGen Pharmaceuticals DJB Inc. به شماره 1-866-390-4411 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با تزریق ایبوپروفن لیزین همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 است. عوارض جانبی ظرف 30 روز پس از درمان در مطالعه چند مرکزی* % بروز عوارض جانبی تزریق ایبوپروفن لیزین دارونما سپسیس 43 37 کم خونی 32 25 خونریزی کل** 32 29 خونریزی داخل بطنی، درجه 1/2 15، خونریزی 15، 15، 13 10 خونریزی دیگر 6 13 خونریزی داخل بطنی، همه درجات 29 24 آپنه 28 26 اختلالات گوارشی غیر نکروزان انتروکولیت 22 18 کل رویدادهای کلیوی** 21 15 نارسایی کلیوی 1 3 نارسایی کلیوی، اختلال 6 4 برون ده ادرار کاهش می یابد 3 1 کراتینین خون افزایش می یابد 3 1 اوره خون افزایش می یابد با هماچوری 1 1 افزایش می یابد 1 اوره تنفسی 4 افزایش می یابد. ضایعه/تحریک پوست 16 6 هیپوگلیسمی 12 6 هیپوکلسمی 12 9 نارسایی تنفسی 10 4 عفونت مجاری ادراری 9 4 نارسایی آدرنال 7 1 هیپرناترمی 7 4 ادم 4 0 آتلکتاز 4 1 * در عرض 30 روز پس از درمان، با نرخ رویداد در تزریق ایبوپروفن لیزین بیشتر از دارونما، و بیش از 2 رویداد در تزریق ایبوپروفن لیزین. ** یک موضوع معین ممکن است بیش از یک رویداد خاص را در این دسته بندی های عوارض جانبی تجربه کرده باشد. فقط شدیدترین درجه IVH برای یک موضوع خاص محاسبه می شود.

6.2 عملکرد کلیه در مقایسه با دارونما، کاهش اندکی در برون ده ادرار در گروه ایبوپروفن در روزهای 2-6 زندگی، با افزایش جبرانی در برون ده ادرار در روز 9 مشاهده شد. در مطالعات دیگر، عوارض جانبی طبقه بندی شده به عنوان نارسایی کلیوی از جمله الیگوری، افزایش BUN، افزایش نارسایی ایبوپروفن یا افزایش کراتینین گزارش شد.

6.3 عوارض جانبی اضافی عوارض جانبی گزارش شده در مطالعه چند مرکزی و ارتباط ناشناخته شامل تاکی کاردی، نارسایی قلبی، اتساع شکم، رفلاکس معده به مری، گاستریت، ایلئوس، فتق مغبنی، واکنش‌های محل تزریق، کلستاز، عفونت‌های مختلف، مشکلات تغذیه، تشنج و تشنج آزمایشگاهی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و هیپرگلیسمی.

6.4 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد، یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های نامطلوب زیر از گزارش‌های خود به خود پس از بازاریابی یا متون منتشر شده شناسایی شده‌اند: سوراخ شدن دستگاه گوارش، انتروکولیت نکروزان، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و فشار خون ریوی.

علائم و نشانه های زیر در افراد (نه لزوما در نوزادان نارس) به دنبال مصرف بیش از حد ایبوپروفن خوراکی رخ داده است: مشکلات تنفسی، کما، خواب آلودگی، ضربان قلب نامنظم، نارسایی کلیه، فشار خون پایین، تشنج، و استفراغ. هیچ اقدام خاصی برای درمان مصرف بیش از حد حاد با تزریق ایبوپروفن لیزین وجود ندارد. بیمار باید چندین روز تحت نظر باشد زیرا ممکن است زخم گوارشی و خونریزی ایجاد شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی فقط در نوزادان نارس ثابت شده است.

ایمنی و اثربخشی فقط در نوزادان نارس ثابت شده است.

Ibuprofen Lysine Injection یک محلول شفاف استریل بدون نگهدارنده از نمک L-lysine (±)-ibuprofen است که ماده فعال آن است. (±)-ایبوپروفن یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) است. L-lysine برای ایجاد نمک محصول دارویی محلول در آب مناسب برای تزریق داخل وریدی استفاده می شود. هر میلی لیتر ایبوپروفن لیزین تزریقی حاوی 17.1 میلی گرم ایبوپروفن لیزین (معادل 10 میلی گرم (±)-ایبوپروفن) در آب برای تزریق، USP است. PH با هیدروکسید سدیم یا اسید هیدروکلریک روی 7 تنظیم می شود. فرمول ساختاری این است: ایبوپروفن لیزین تزریقی از نظر شیمیایی به عنوان نمک لیزین بنزن استیک اسید α-متیل-4-(2-متیل پروپیل) تعیین می شود. وزن مولکولی آن 352.48 است. فرمول تجربی آن C 19 H 32 N 2 O 4 است. این ماده به صورت یک جامد کریستالی سفید رنگ است که در آب و کمی در اتانول محلول است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثری که از طریق آن ایبوپروفن باعث بسته شدن مجرای شریانی باز (PDA) در نوزادان می شود، شناخته شده نیست. در بزرگسالان، ایبوپروفن یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است.

12.2 مطالعات فارماکوکینتیک و فراهمی زیستی داده های فارماکوکینتیک از 54 نوزاد نارس تحت درمان با تزریق ایبوپروفن لیزین که در یک مطالعه تصادفی چند مرکزی دوسوکور، کنترل شده با دارونما، به دست آمدند. نوزادان کمتر از 30 هفته سن حاملگی داشتند، وزن آنها بین 500 تا 1000 گرم بود و PDA بدون علامت با شواهدی از مستندات اکوکاردیوگرافی شانت مجرای نشان داده شد. دوز در ابتدا mg/kg 10 و سپس mg/kg 5 در 24 و 48 ساعت بود. میانگین کلیرانس جمعیت و حجم مقادیر توزیع ایبوپروفن راسمیک برای نوزادان نارس در هنگام تولد به ترتیب mL/kg/h 3 و mL/kg 320 بود. پاکسازی با سن پس از زایمان به سرعت افزایش یافت (به طور متوسط ​​افزایش تقریباً 0.5 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت در روز). تنوع بین فردی در کلیرانس و حجم توزیع به ترتیب 55% و 14% بود. به طور کلی، نیمه عمر در نوزادان بیش از 10 برابر بیشتر از بزرگسالان است. متابولیسم و ​​دفع ایبوپروفن در نوزادان نارس مطالعه نشده است. در بزرگسالان، حذف کلیه ایبوپروفن تغییر نیافته تنها 15-10 درصد دوز مصرفی را تشکیل می دهد. دفع ایبوپروفن و متابولیت ها به سرعت در ادرار و مدفوع اتفاق می افتد. تقریباً 80٪ از دوز تجویز شده به صورت خوراکی در ادرار به عنوان متابولیت های هیدروکسیل و کربوکسیل به ترتیب به صورت مخلوطی از فرم های کونژوگه و غیر کونژوگه در ادرار بازیابی می شود. ایبوپروفن عمدتاً از طریق متابولیسم در کبد حذف می شود، جایی که CYP2C9 واسطه 2- و 3-هیدروکسیلاسیون R- و S-ibuprofen است. ایبوپروفن و متابولیت های آن بیشتر به آسیل گلوکورونیدها کونژوگه می شوند. در نوزادان، عملکرد کلیه و آنزیم های مرتبط با متابولیسم دارو در بدو تولد توسعه نیافته و در روزهای پس از تولد به میزان قابل توجهی افزایش می یابد.

مکانیسم اثری که از طریق آن ایبوپروفن باعث بسته شدن مجرای شریانی باز (PDA) در نوزادان می‌شود، مشخص نیست. در بزرگسالان، ایبوپروفن یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است.

و مطالعات فراهمی زیستی داده های فارماکوکینتیک از 54 نوزاد نارس تحت درمان با تزریق لیزین ایبوپروفن که در یک مطالعه تصادفی چند مرکزی دوسوکور، کنترل شده با دارونما، به دست آمدند. نوزادان کمتر از 30 هفته سن حاملگی داشتند، وزن آنها بین 500 تا 1000 گرم بود و PDA بدون علامت با شواهدی از مستندات اکوکاردیوگرافی شانت مجرای نشان داده شد. دوز در ابتدا mg/kg 10 و سپس mg/kg 5 در 24 و 48 ساعت بود. میانگین کلیرانس جمعیت و حجم مقادیر توزیع ایبوپروفن راسمیک برای نوزادان نارس در هنگام تولد به ترتیب mL/kg/h 3 و mL/kg 320 بود. پاکسازی با سن پس از زایمان به سرعت افزایش یافت (به طور متوسط ​​افزایش تقریباً 0.5 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت در روز). تنوع بین فردی در کلیرانس و حجم توزیع به ترتیب 55% و 14% بود. به طور کلی، نیمه عمر در نوزادان بیش از 10 برابر بیشتر از بزرگسالان است. متابولیسم و ​​دفع ایبوپروفن در نوزادان نارس مطالعه نشده است. در بزرگسالان، حذف کلیه ایبوپروفن تغییر نیافته تنها 15-10 درصد دوز مصرفی را تشکیل می دهد. دفع ایبوپروفن و متابولیت ها به سرعت در ادرار و مدفوع اتفاق می افتد. تقریباً 80٪ از دوز تجویز شده به صورت خوراکی در ادرار به عنوان متابولیت های هیدروکسیل و کربوکسیل به ترتیب به صورت مخلوطی از فرم های کونژوگه و غیر کونژوگه در ادرار بازیابی می شود. ایبوپروفن عمدتاً از طریق متابولیسم در کبد حذف می شود، جایی که CYP2C9 واسطه 2- و 3-هیدروکسیلاسیون R- و S-ibuprofen است. ایبوپروفن و متابولیت های آن بیشتر به آسیل گلوکورونیدها کونژوگه می شوند. در نوزادان، عملکرد کلیه و آنزیم های مرتبط با متابولیسم دارو در بدو تولد توسعه نیافته و در روزهای پس از تولد به میزان قابل توجهی افزایش می یابد.