ایبوتیلید فومارات

تزریق فومارات ایبوتیلید برای تبدیل سریع فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی که اخیراً شروع شده است به ریتم سینوسی نشان داده شده است. بیمارانی که آریتمی های دهلیزی طولانی تر دارند، کمتر به ایبوتیلید فومارات پاسخ می دهند. اثربخشی ایبوتیلاید در بیماران مبتلا به آریتمی بیش از 90 روز مشخص نشده است. آریتمی های تهدید کننده زندگی - محیط درمان مناسب ایبوتیلید فومارات می تواند باعث آریتمی های بالقوه کشنده، به ویژه تاکی کاردی بطنی چند شکلی پایدار، معمولاً همراه با طولانی شدن QT (torsades de pointes)، اما گاهی اوقات بدون طولانی شدن QT مستند شود. در مطالعات ثبتی، این آریتمی ها، که نیاز به کاردیوورژن دارند، در 1.7٪ از بیماران تحت درمان در طول یا در طی چند ساعت پس از استفاده از ایبوتیلید فومارات رخ داده است. این آریتمی ها را می توان در صورت درمان فوری معکوس کرد (به هشدارها، پروآریتمی مراجعه کنید). ضروری است که ایبوتیلید فومارات در یک محیط نظارت مستمر ECG و توسط پرسنلی که در زمینه شناسایی و درمان آریتمی های حاد بطنی، به ویژه تاکی کاردی بطنی چند شکلی آموزش دیده اند، تجویز شود. بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بیش از 2 تا 3 روز باید به اندازه کافی ضد انعقاد باشند، معمولاً حداقل به مدت 2 هفته. انتخاب بیماران بیماران مبتلا به فیبریلاسیون مزمن دهلیزی تمایل زیادی به بازگشت پس از تبدیل به ریتم سینوسی دارند (به مطالعات بالینی مراجعه کنید) و درمان هایی برای حفظ ریتم سینوسی خطراتی را به همراه دارد. بنابراین، بیمارانی که باید تحت درمان با ایبوتیلید فومارات قرار گیرند، باید به دقت انتخاب شوند تا مزایای مورد انتظار حفظ ریتم سینوسی بر خطرات فوری ایبوتیلید فومارات و خطرات درمان نگهدارنده برتری داشته باشد و احتمالاً در مقایسه با مدیریت جایگزین، مزیتی را ارائه دهد.

دوز توصیه شده بر اساس کارآزمایی های کنترل شده (به مطالعات بالینی مراجعه کنید) در جدول زیر آورده شده است. انفوزیون ایبوتیلید باید به محض خاتمه آریتمی ارائه شده یا در صورت تاکی کاردی بطنی پایدار یا ناپایدار یا طولانی شدن مشخص QT یا QTc متوقف شود. دوز توصیه شده ایبوتیلید فومارات تزریقی وزن بیمار انفوزیون اولیه (بیش از 10 دقیقه) انفوزیون دوم 60 کیلوگرم (132 پوند) یا بیشتر یک ویال (1 میلی گرم ایبوتیلید فومارات) اگر آریتمی در عرض 10 دقیقه پس از پایان انفوزیون اولیه 10 دقیقه متوقف نشود، ممکن است یک انفوزیون دوم در 10 دقیقه افزایش یابد. پس از اتمام اولین انفوزیون کمتر از 60 کیلوگرم (132 پوند) 0.1 میلی لیتر بر کیلوگرم (0.01 میلی گرم بر کیلوگرم ایبوتیلید فومارات) در کارآزمایی با مقایسه ایبوتیلید و سوتالول (به مطالعات بالینی مراجعه کنید)، 2 میلی گرم ایبوتیلید فومارات به عنوان یک انفوزیون منفرد در وزن 60 کیلوگرم نیز مؤثرتر بود. یا فلاتر دهلیزی در مطالعه پس از جراحی قلب (به مطالعات بالینی مراجعه کنید)، یک یا دو انفوزیون داخل وریدی 0.5 میلی گرم (0.005 میلی گرم بر کیلوگرم در هر دوز برای بیماران با وزن کمتر از 60 کیلوگرم) در خاتمه فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی مؤثر بود. بیماران باید حداقل به مدت 4 ساعت پس از انفوزیون یا تا زمانی که QTc به حالت اولیه بازگردد، تحت نظارت مداوم ECG قرار گیرند. در صورت مشاهده هرگونه فعالیت آریتمی، نظارت طولانی تری لازم است. پرسنل ماهر و تجهیزات مناسب (به هشدارها، پروآریتمی مراجعه کنید)، مانند کاردیوورتر/دفیبریلاتور، و دارو برای درمان تاکی کاردی بطنی پایدار، از جمله تاکی کاردی بطنی چند شکلی، باید در طول تجویز فومارات ایبوتیلید و نظارت بعدی بیمار در دسترس باشند. رقیق سازی تزریق فومارات ایبوتیلید ممکن است به صورت رقیق نشده یا رقیق شده در 50 میلی لیتر رقیق کننده تجویز شود. ایبوتیلید فومارات ممکن است به تزریق کلرید سدیم 0.9% یا تزریق دکستروز 5% قبل از انفوزیون اضافه شود. محتویات یک ویال 10 میلی‌لیتری (0.1 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) را می‌توان به کیسه انفوزیون 50 میلی‌لیتری اضافه کرد تا مخلوط تقریباً 0.017 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر ایبوتیلید فومارات را تشکیل دهد. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. سازگاری و پایداری رقیق کننده های زیر با تزریق فومارات ایبوتیلید (0.1 میلی گرم در میلی لیتر) سازگار هستند: تزریق 5% دکستروز 0.9% تزریق کلرید سدیم ظروف محلول داخل وریدی زیر با مواد افزودنی تزریقی ایبوتیلید فومارات (0.1 میلی گرم در میلی لیتر) سازگار است: کیسه های پلاستیکی پلی وینیل کلراید کیسه های پلی الفین مواد افزودنی محصول با رقیق کننده های تایید شده به مدت 24 ساعت در دمای اتاق (15 تا 30 درجه سانتی گراد یا 59 درجه تا 86 درجه فارنهایت) و به مدت 48 ساعت در دمای یخچال (2 تا 8 درجه فارنهایت یا 36 درجه فارنهایت) از نظر شیمیایی و فیزیکی پایدار هستند. رعایت دقیق استفاده از تکنیک آسپتیک در حین تهیه مخلوط به منظور حفظ عقیمی توصیه می شود.

تزریق ایبوتیلید فومارات در بیمارانی که قبلاً حساسیت مفرط به ایبوتیلید فومارات یا هر یک از اجزای دیگر فرآورده نشان داده اند منع مصرف دارد.

پروآریتمی مانند سایر داروهای ضد آریتمی، تزریق فومارات ایبوتیلید می تواند باعث ایجاد یا بدتر شدن آریتمی بطنی در برخی از بیماران شود. این ممکن است عواقب بالقوه کشنده ای داشته باشد. Torsades de pointes، یک تاکی کاردی بطنی چندشکلی که در یک فاصله QT طولانی ایجاد می‌شود، ممکن است به دلیل اثری که ایبوتیلید فومارات بر رپلاریزاسیون قلب دارد، رخ دهد، اما ایبوتیلید فومارات همچنین می‌تواند در غیاب طولانی شدن بیش از حد فاصله QT باعث ایجاد VT چندشکلی شود. به طور کلی، با داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، تصور می‌شود که با طولانی شدن فاصله QT، خطر تورساد د پوینت به تدریج افزایش می‌یابد و ممکن است با برادی کاردی، ضربان قلب متفاوت و هیپوکالمی بدتر شود. در کارآزمایی‌های بالینی که بر روی بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی انجام شد، افرادی که فواصل QTc بیشتر از 440 میلی‌ثانیه داشتند معمولاً مجاز به شرکت نبودند و پتاسیم سرم باید بالاتر از 4 میلی‌اکی‌والان بر لیتر باشد. اگرچه تغییر در QTc برای ایبوتیلید وابسته به دوز بود، اما در مطالعات بالینی، احتمالاً به دلیل تعداد کم رویدادها، هیچ رابطه واضحی بین خطر پروآریتمی جدی و دوز وجود نداشت. در کارآزمایی‌های بالینی ایبوتیلید داخل وریدی، بیماران با سابقه نارسایی احتقانی قلب (CHF) یا کسر جهشی بطن چپ پایین، به نظر می‌رسد که بروز تاکی کاردی بطنی چندشکلی پایدار (VT) نسبت به بیماران بدون چنین شرایط زمینه‌ای بیشتر است. برای VT چند شکلی پایدار، این میزان در بیماران با سابقه CHF 5.4٪ و بدون آن 0.8٪ بود. همچنین پیشنهادی وجود داشت که خطر ابتلا به پروآریتمی در زنان بیشتر بود، اما تفاوت جنسیتی در همه مطالعات مشاهده نشد و بیشتر برای تاکی کاردی بطنی پایدار بود. بروز آریتمی های بطنی پایدار در بیماران مرد (1.8٪) و زن (1.5٪) مشابه بود، احتمالاً به دلیل تعداد کم رویدادها. ایبوتیلید فومارات در بیمارانی که قبلاً تاکی کاردی بطنی چند شکلی داشته اند (مثلاً تورساد د پوینت) توصیه نمی شود. در طول کارآزمایی‌های ثبت‌شده، 1.7 درصد از بیماران مبتلا به فلوتر دهلیزی یا فیبریلاسیون دهلیزی تحت درمان با ایبوتیلید فومارات، تاکی کاردی بطنی چندشکلی پایدار را تجربه کردند که نیاز به کاردیوورژن دارد. در این کارآزمایی‌های بالینی، بسیاری از اپیزودهای اولیه تاکی کاردی بطنی چندشکلی پس از توقف انفوزیون ایبوتیلید فومارات رخ داد، اما معمولاً بیش از 40 دقیقه پس از شروع اولین انفوزیون نبود. با این حال، مواردی از VT چندشکلی عود کننده وجود داشت که حدود 3 ساعت پس از انفوزیون اولیه رخ داد. در دو مورد، VT به فیبریلاسیون بطنی تبدیل شد که نیاز به دفیبریلاسیون فوری داشت. سایر موارد با ضربان قلب و تزریق سولفات منیزیم مدیریت شدند. تاکی کاردی بطنی پلی‌مورفیک غیرپایدار در 7/2 درصد بیماران و تاکی کاردی‌های بطنی تک‌مورفیک غیرپایدار در 9/4 درصد از بیماران رخ داد (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). رویدادهای پروآریتمی را باید پیش بینی کرد. پرسنل ماهر و تجهیزات مناسب، از جمله تجهیزات مانیتورینگ قلب، امکانات ضربان قلب داخل قلب، دستگاه قلب/دفیبریلاتور، و دارو برای درمان تاکی کاردی بطنی پایدار، از جمله تاکی کاردی بطنی چند شکلی، باید در حین و پس از تجویز ایبوتیلید فومارات در دسترس باشند. قبل از درمان با ایبوتیلید فومارات، هیپوکالمی و هیپومنیزیمی باید اصلاح شوند تا احتمال بروز پروآریتمی کاهش یابد. بیماران باید حداقل به مدت 4 ساعت پس از انفوزیون یا تا زمانی که QTc به حالت اولیه بازگردد، تحت نظارت مداوم ECG قرار گیرند. در صورت مشاهده هرگونه فعالیت آریتمی، نظارت طولانی تری لازم است. مدیریت تاکی کاردی بطنی چندشکل شامل قطع ایبوتیلید، اصلاح ناهنجاری های الکترولیت، به ویژه پتاسیم و منیزیم، و ضربان قلب بیش از حد، کاردیوورژن الکتریکی یا دفیبریلاسیون است. درمان های دارویی شامل تزریق سولفات منیزیم است. به طور کلی باید از درمان با داروهای ضد آریتمی اجتناب شود.

داروهای ضد آریتمی عمومی کلاس Ia (طبقه بندی وان ویلیامز)، مانند دیسوپیرامید، کینیدین، و پروکائین آمید، و سایر داروهای کلاس III مانند آمیودارون و سوتالول، نباید همزمان با تزریق فومارات ایبوتیلید یا در عرض 4 ساعت پس از تزریق مجدد فومارات تجویز شوند. در کارآزمایی‌های بالینی، داروهای ضد آریتمی کلاس I یا کلاس III برای حداقل 5 نیمه عمر قبل از انفوزیون ایبوتیلید و تا 4 ساعت پس از دوز متوقف شدند، اما پس از آن به تشخیص پزشک مجاز بودند. سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است با تجویز ایبوتیلید فومارات تزریقی به بیمارانی که تحت درمان با داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، مانند فنوتیازین‌ها، ضدافسردگی‌های سه حلقه‌ای، ضد افسردگی‌های تترا حلقه‌ای و برخی داروهای آنتی‌هیستامینی (H1) افزایش یابد. بلوک قلبی از 9 بیمار (1.5%) تحت درمان با ایبوتیلید با گزارش بلوک برگشت پذیر قلبی، پنج بیمار درجه یک، سه نفر درجه دوم و یک نفر دارای بلوک کامل قلبی بودند.

هیچ مطالعه خاصی بر روی فارماکوکینتیک یا سایر تداخلات دارویی رسمی انجام نشده است. آریتمی های فوق بطنی دیگوکسین ممکن است سمیت قلبی مرتبط با سطوح بیش از حد دیگوکسین را بپوشاند. بنابراین، توصیه می شود در بیمارانی که سطح دیگوکسین پلاسمایی آنها بالاتر یا مشکوک به بالاتر از محدوده درمانی معمول است، احتیاط کنید. مصرف همزمان دیگوکسین بر ایمنی یا اثربخشی ایبوتیلاید در کارآزمایی‌های بالینی تأثیری نداشت. داروهای مسدودکننده کانال کلسیم تجویز همزمان مسدود کننده های کانال کلسیم هیچ تأثیری بر ایمنی یا اثربخشی ایبوتیلاید در کارآزمایی های بالینی نداشت. داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک مصرف همزمان داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک هیچ تأثیری بر ایمنی یا اثربخشی ایبوتیلاید در کارآزمایی‌های بالینی نداشت.

تزریق فومارات ایبوتیلید به طور کلی در آزمایشات بالینی به خوبی تحمل شد. از 586 بیمار مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی که ایبوتیلید فومارات را در مطالعات فاز II/III دریافت کردند، 149 (25٪) رویدادهای پزشکی مربوط به سیستم قلبی عروقی، از جمله تاکی کاردی بطنی چندشکل پایدار (1.7٪) و غیر پایدار (2.7٪ تاکی کار بطنی) را گزارش کردند. سایر عوارض جانبی مهم بالینی با رابطه نامشخص با ایبوتیلید فومارات شامل موارد زیر است (0.2٪ نشان دهنده یک بیمار است): تاکی کاردی بطنی تک شکلی پایدار (0.2%)، تاکی کاردی بطنی تک شکلی غیرپایدار (4.9%)، بلوک AV (1.5%)، بلوک شاخه ای (1.9%)، اکستراسیستول بطنی (5.1%)، اکستراسیستول فوق بطنی (0.9%)، هیپوتانسیون/پوستوریدی 2% برادی کاردی (1.2%)، آریتمی گرهی (0.7%)، نارسایی احتقانی قلب (0.5%)، تاکی کاردی/سینوس تاکی کاردی / تاکی کاردی فوق بطنی (2.7٪)، ریتم idio-ventricular (0.2٪)، سنکوپ (0.3٪)، و نارسایی کلیوی (0.3٪). بروز این حوادث، به جز سنکوپ، در گروه تحت درمان با ایبوتیلید فومارات بیشتر از گروه دارونما بود. یکی دیگر از واکنش های جانبی که ممکن است با تجویز ایبوتیلید فومارات همراه باشد حالت تهوع بود که در بیماران تحت درمان با ایبوتیلید بیش از 1% بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. رویدادهای پزشکی گزارش شده برای بیش از 1% از بیماران تحت درمان با دارونما و ایبوتیلید در جدول زیر نشان داده شده است. درمان-رویدادهای پزشکی اورژانسی با فراوانی بیش از 1 درصد و بیشتر از دارونما رویداد پلاسبو N=127 همه ایبوتیلید N=586 بیماران بیماران n % n % اکستراسیستول های بطنی قلبی عروقی 1 0.8 30 5.1 غیر مستمر V89T 29 VT چند شکلی ناپایدار — — 16 2.7 هیپوتانسیون 2 1.6 12 2.0 بلوک شاخه ای بسته ای — — 11 1.9 VT چندشکلی پایدار — — 10 1.7 بلوک AV 1 0.8 9 1.5 فشار خون — — 7 1.2 قطعه QT طولانی مدت — — 7 1.2 برادی کاردی 1 0.8 7 1.2 تپش قلب 1 0.8 6 1.0 تاکی کاردی 1 0.8 16 2.7 تهوع GASTROINTESTINAL 08ERV 1 سردرد سیستمی 4 3.1 21 3.6 در مطالعه پس از جراحی قلب (به مطالعات بالینی مراجعه کنید)، انواع مشابهی از رویدادهای پزشکی گزارش شده است. در گروه درمان 1 میلی گرم ایبوتیلید فومارات (70=N)، 2 بیمار (9/2 درصد) تاکی کاردی بطنی چندشکل پایدار و 2 بیمار دیگر (9/2 درصد) تاکی کاردی بطنی چندشکل غیرپایدار داشتند. تاکی کاردی بطنی پلی مورفیک در 73 بیمار در گروه دوز 0.5 میلی گرم یا در 75 بیمار در گروه دوز 0.25 میلی گرم گزارش نشد.

تجربه حاد در حیوانات مصرف بیش از حد حاد در حیوانات منجر به سمیت CNS می شود. به ویژه، افسردگی CNS، نفس نفس زدن سریع، و تشنج. متوسط ​​دوز کشنده داخل وریدی در موش بیش از 50 میلی گرم بر کیلوگرم بود که بر اساس میلی گرم بر متر مربع، حداقل 250 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. تجربه انسانی در کارآزمایی های ثبت شده با تزریق ایبوتیلید فومارات، چهار بیمار به طور ناخواسته بیش از حد دوز مصرف کردند. بیشترین دوز 3.4 میلی گرم بود که طی 15 دقیقه تجویز شد. یک بیمار (0.025 میلی گرم بر کیلوگرم) افزایش اکتوپی بطنی و تاکی کاردی بطنی مونومورفیک، بیمار دیگر (0.032 میلی گرم بر کیلوگرم) بلوک AV - درجه 3 و VT پلی مورفیک غیر پایدار و دو بیمار (0.038 و 0.020 mg/kg) هیچ گزارش پزشکی نداشتند. بر اساس فارماکولوژی شناخته شده، اثرات بالینی مصرف بیش از حد ایبوتیلید می تواند طولانی شدن مورد انتظار رپلاریزاسیون را که در دوزهای بالینی معمول مشاهده می شود، افزایش دهد. وقایع پزشکی (مانند پروآریتمی، بلوک AV) که پس از مصرف بیش از حد رخ می‌دهند باید با اقدامات مناسب برای آن وضعیت درمان شوند.

ایبوتیلید تجویز شده به صورت خوراکی تراتوژن (ناهنجاری ها شامل آداکتیلی، نقص دیواره بین بطنی و اسکولیوز) و جنین کش در مطالعات تولید مثل در موش ها بود. بر اساس mg/m2، تصحیح شده برای فراهمی زیستی خوراکی 3 درصد، «دوز بدون عوارض جانبی» (5 mg/kg/day خوراکی) تقریباً مشابه حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بود. دوز تراتوژنیک (20 mg/kg/day خوراکی) حدود چهار برابر MRHD بر اساس mg/m2 یا 16 برابر MRHD بر اساس mg/kg بود. ایبوتیلید فومارات نباید به خانم باردار داده شود مگر اینکه فواید بالینی بر خطر بالقوه جنین بیشتر باشد.

دفع ibutilide در شیر مادر مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر این اساس، در طول درمان با ایبوتیلید فومارات باید از شیردهی خودداری کرد.

کارآزمایی‌های بالینی با ایبوتیلید فومارات در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی افراد زیر 18 سال را شامل نشد. ایمنی و اثربخشی ایبوتیلاید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی ایبوتیلید فومارات (شامل 586 بیمار) شامل تعداد کافی از افراد کمتر از 65 سال (45%) برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد مسن تر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

Ibutilide Fumarate Injection یک داروی ضد آریتمی با خواص عمدتاً کلاس III (طولانی شدن پتانسیل عمل قلبی) طبق طبقه بندی Vaughan Williams است. هر میلی لیتر از Ibutilide Fumarate Injection حاوی 0.1 میلی گرم ایبوتیلید فومارات، USP (معادل 0.087 میلی گرم پایه آزاد ایبوتیلید)، 0.189 میلی گرم سدیم استات تری هیدرات، USP، 8.90 میلی گرم کلرید سدیم، USP، اسید هیدروکلریک سدیم به NF به NF تنظیم شده است. و آب برای تزریق، USP. Ibutilide Fumarate Injection یک محلول آبی ایزوتونیک، شفاف، بی رنگ و استریل است. فومارات ایبوتیلید دارای یک مرکز کایرال است و به عنوان راسمات انانتیومرهای (+) و (-) وجود دارد. نام شیمیایی ایبوتیلید فومارات Methanesulfonamide، N-{4-{4-(ethylheptylamino)-1-hydroxybutyl}phenyl}، (+) (-)، (E)-2-butenedioate (1:0.5) (نمک همی فومارات) است. وزن مولکولی آن S8، O22 H است. 442.62. ایبوتیلید فومارات پودری سفید تا مایل به سفید با حلالیت آبی بیش از 100 میلی گرم در میلی لیتر در pH 7 یا کمتر است. فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: ساختار

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه حیوانی برای تعیین پتانسیل سرطان زایی ایبوتیلید فومارات انجام نشده است. با این حال، آن را در یک باتری از سنجش ژنوتوکسیک نبود، (آزمون ایمز، سنجش جهش ژنی سلول پستانداران، سنجش سنتز DNA برنامه ریزی نشده، و سنجش میکرونوکلئوس موش). به طور مشابه، هیچ اثر مرتبط با دارو بر باروری یا جفت‌گیری در یک مطالعه تولید مثلی در موش‌ها که در آن ایبوتیلید به صورت خوراکی برای هر دو جنس تا دوزهای 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، مشاهده نشد. بر اساس mg/m2، اصلاح شده برای فراهمی زیستی 3 درصد، بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً چهار برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بود.