ایداروسیزوماب

PRAXBIND در بیمارانی که با پراداکسا درمان می‌شوند، زمانی که نیاز به معکوس کردن اثرات ضد انعقادی دابی‌گاتران است، نشان داده می‌شود: برای جراحی‌های اورژانسی/روش‌های فوری در خونریزی‌های تهدیدکننده زندگی یا کنترل‌نشده، PRAXBIND یک قطعه آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی (Fab) است که در بیمارانی که با پراداکسا درمان می‌شوند، زمانی که نیاز به معکوس کردن اثرات ضد انعقادی دابی‌گاتران است، نشان داده می‌شود: برای جراحی اورژانسی/روش‌های فوری در خونریزی‌های خطرناک یا کنترل نشده (1)

فقط برای استفاده داخل وریدی. دوز توصیه شده PRAXBIND 5 گرم است که به صورت دو ویال جداگانه هر کدام حاوی 2.5 گرم در 50 میلی لیتر ایداروسیزوماب ارائه می شود. (2.1) داده های محدودی برای حمایت از تجویز 5 گرم PRAXBIND اضافی وجود دارد. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده PRAXBIND 5 گرم است که به صورت دو ویال جداگانه هر کدام حاوی 2.5 گرم در 50 میلی لیتر ایداروسیزوماب ارائه می شود (شکل 1 را ببینید). هر دو ویال با هم در یک کارتن بسته بندی می شوند. فقط برای استفاده داخل وریدی. اطلاعات محدودی برای حمایت از تجویز 5 گرم PRAXBIND اضافی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 آماده سازی هر دو ویال (هر کدام حاوی 2.5 گرم در 50 میلی لیتر ایداروسیزوماب) را از کارتن خارج کنید. هنگام تهیه انفوزیون از جابجایی آسپتیک اطمینان حاصل کنید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. هنگامی که محلول از ویال خارج شد، تجویز باید به سرعت شروع شود. محلول در ویال ها ممکن است در دمای اتاق، 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، اما باید ظرف 6 ساعت استفاده شود [نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.2) را ببینید].

2.3 نحوه مصرف با سایر محصولات دارویی مخلوط نشود. هنگام تجویز PRAXBIND از روش آسپتیک استفاده کنید. دوز 5 گرمی (2 ویال، هر کدام حاوی 2.5 گرم) را به صورت داخل وریدی به صورت دو انفوزیون متوالی (شکل 2 را ببینید) یا تزریق بولوس با تزریق هر دو ویال پشت سر هم از طریق سرنگ (شکل 3 را ببینید). ممکن است برای تجویز PRAXBIND از یک خط داخل وریدی از قبل موجود استفاده شود. قبل از انفوزیون باید لاین را با محلول تزریق کلرید سدیم 0.9% استریل، محلول USP شستشو دهید. هیچ انفوزیون دیگری نباید به طور موازی از طریق همان دسترسی داخل وریدی تجویز شود. درمان PRAXBIND را می توان همراه با اقدامات حمایتی استاندارد استفاده کرد که باید از نظر پزشکی مناسب در نظر گرفته شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. شکل 1 دوز توصیه شده PRAXBIND به صورت دو ویال ارائه شده است. شکل 2 دو تزریق متوالی توسط ویال های آویزان. شکل 3 هر دو ویال را به طور متوالی از طریق سرنگ تزریق کنید. شکل 1 شکل 2 شکل 3 2.4 شروع مجدد درمان آنتی ترومبوتیک بیمارانی که تحت درمان با دابیگاتران هستند، حالت های بیماری زمینه ای دارند که آنها را مستعد حوادث ترومبوآمبولیک می کند. معکوس کردن درمان با دابیگاتران، بیماران را در معرض خطر ترومبوتیک بیماری زمینه ای آنها قرار می دهد. برای کاهش این خطر، از سرگیری درمان ضد انعقاد باید در اسرع وقت از نظر پزشکی در نظر گرفته شود. ایداروسیزوماب یک داروی معکوس کننده خاص برای دابیگاتران است، بدون تاثیر بر اثر سایر درمان های ضد انعقاد یا ضد ترومبوتیک. درمان پراداکسا را ​​می توان 24 ساعت پس از تجویز PRAXBIND شروع کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

PRAXBIND یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، بی رنگ تا کمی زرد، شفاف تا کمی مادی است که به صورت زیر موجود است: تزریق: محلول 2.5 گرم در 50 میلی لیتر در یک ویال تک دوز. تزریق: محلول 2.5 گرم در 50 میلی لیتر در یک ویال تک دوز (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر ترومبوآمبولی: معکوس کردن درمان با دابیگاتران، بیماران را در معرض خطر ترومبوتیک بیماری زمینه ای خود قرار می دهد. درمان ضد انعقاد را در اسرع وقت از نظر پزشکی از سر بگیرید. (2.4، 5.1) افزایش مجدد پارامترهای انعقادی: در بیمارانی با پارامترهای انعقادی بالا و ظهور مجدد خونریزی مرتبط بالینی یا نیاز به عمل جراحی اورژانس دوم/عمل فوری، ممکن است دوز 5 گرمی اضافی PRAXBIND در نظر گرفته شود. ( 5.2 ) واکنش های حساسیت مفرط: مصرف را قطع کرده و ارزیابی کنید. (5.3) خطرات عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به عدم تحمل ارثی فروکتوز ناشی از سوربیتول: بیماران مبتلا به عدم تحمل فروکتوز ارثی ممکن است در معرض خطر عوارض جانبی باشند. (5.4)

5.1 خطر ترومبوآمبولی بیمارانی که تحت درمان با دابیگاتران قرار می گیرند، حالت های بیماری زمینه ای دارند که آنها را مستعد حوادث ترومبوآمبولی می کند. معکوس کردن درمان با دابیگاتران، بیماران را در معرض خطر ترومبوتیک بیماری زمینه ای آنها قرار می دهد. برای کاهش این خطر، از سرگیری درمان ضد انعقاد باید در اسرع وقت از نظر پزشکی در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.2 افزایش مجدد پارامترهای انعقادی در تعداد محدودی از بیماران در برنامه بالینی، بین 12 تا 24 ساعت پس از تجویز 5 گرم ایداروسیزوماب، افزایش پارامترهای انعقادی (مانند زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) یا زمان انعقاد اکارین (ECT) مشاهده شده است. اگر پس از تجویز 5 گرم PRAXBIND، خونریزی مرتبط بالینی همراه با افزایش پارامترهای انعقادی مشاهده شد، ممکن است تجویز 5 گرم دوز اضافی PRAXBIND در نظر گرفته شود. به طور مشابه، بیمارانی که نیاز به عمل جراحی اورژانسی/اورژانس دوم دارند و پارامترهای انعقادی آنها بالا است، ممکن است دوز 5 گرمی PRAXBIND دریافت کنند. ایمنی و اثربخشی تکرار درمان با PRAXBIND ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد تجربه بالینی کافی با PRAXBIND در بیماران برای ارزیابی خطر حساسیت مفرط به idarucizumab وجود ندارد. در مطالعات بالینی، عوارض جانبی که احتمالاً نشان‌دهنده واکنش‌های حساسیت مفرط می‌باشند، گزارش شده‌اند که یک رابطه احتمالی را نمی‌توان رد کرد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر استفاده از PRAXBIND در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده (به عنوان مثال، واکنش آنافیلاکتوئید) به ایداروسیزوماب یا هر یک از مواد کمکی باید با احتیاط در برابر مزایای احتمالی چنین درمان اورژانسی سنجیده شود. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک یا سایر واکنش های آلرژیک جدی، فوراً مصرف PRAXBIND را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.4 خطرات عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به عدم تحمل فروکتوز ارثی ناشی از سوربیتول در بیماران مبتلا به عدم تحمل ارثی فروکتوز که تجویز تزریقی سوربیتول دریافت کرده اند، عوارض جانبی جدی از جمله واکنش های کشنده گزارش شده است. واکنش‌ها شامل هیپوگلیسمی، هیپوفسفاتمی، اسیدوز متابولیک، افزایش اسید اوریک، نارسایی حاد کبدی با تجزیه عملکرد دفعی و مصنوعی است. دوز توصیه شده PRAXBIND حاوی 4 گرم سوربیتول به عنوان یک ماده کمکی است. هنگام تجویز PRAXBIND برای بیماران مبتلا به عدم تحمل ارثی فروکتوز، بار متابولیک روزانه ترکیبی سوربیتول/فروکتوز از همه منابع، از جمله PRAXBIND و سایر داروهای حاوی سوربیتول را در نظر بگیرید. حداقل مقدار سوربیتول که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است در این بیماران رخ دهد مشخص نیست.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در جای دیگر برچسب توضیح داده شده است: خطر ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] خطرات عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به عدم تحمل فروکتوز ارثی ناشی از داروی جانبی سوربیتول] عوارض جانبی مکرر گزارش شده در ≥5% از افراد تحت درمان با ایداروسیزوماب سردرد بود. (6.1) در بیماران، شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با ایداروسیزوماب، یبوست و حالت تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در سه کارآزمایی بالینی داوطلب سالم، 224 نفر تحت درمان با idarucizumab قرار گرفتند. در این کارآزمایی‌ها، در طول دوره درمان، فراوانی کلی عوارض جانبی بین افراد تحت درمان با idarucizumab (55/224، 25%) و افراد تحت درمان با دارونما (26/105، 25%) مشابه بود. در میان آن دسته از افراد تحت درمان با ایداروسیزوماب، عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از افراد، سردرد (12/224، 5٪) بود. در کارآزمایی RE-VERSE-AD ® (اثرات RE-VERSal idarucizumab بر فعال Dabigatran)، در مجموع 503 بیمار تحت درمان با دابیگاتران به دلیل نیاز به عمل جراحی اورژانسی یا عمل فوری، یا به دلیل اینکه با بیماری های تهدید کننده زندگی یا خونریزی غیرقابل کنترل مواجه شدند، ایداروسیزوماب تجویز شد. عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران یبوست (33/503، 7٪) و تهوع (23/503، 5٪) بود. از 503 بیمار تحت درمان با دابیگاتران در کل دوره مطالعه، 101 بیمار جان خود را از دست دادند که 19 نفر در روز اول پس از دوز داروی ایداروسیزومب جان خود را از دست دادند. هر یک از این مرگ‌ها را می‌توان به عنوان عارضه رویداد شاخص یا همراه با بیماری‌های همراه نسبت داد. رویدادهای ترومبوآمبولی در کارآزمایی RE-VERSE-AD، 33 بیمار از 503 بیمار، حوادث ترومبوتیک را گزارش کردند، 11 بیمار طی 5 روز پس از درمان با ایداروسیزوماب و 22 بیمار 6 روز یا بیشتر پس از درمان با ایداروسیزوماب. اکثر این بیماران در زمان وقوع رویداد تحت درمان ضد ترومبوتیک نبودند و در هر یک از این موارد، رویداد ترومبوتیک را می‌توان به وضعیت پزشکی زمینه‌ای بیمار نسبت داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت بیش از حد در کارآزمایی‌های بالینی با idarucizumab، تب، برونکواسپاسم، تهویه بیش از حد، بثورات پوستی و خارش گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین ها، بالقوه ایداروسیزوماب برای ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، کار با نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به idarucizumab در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. با استفاده از روش الکتروشیمی‌تابی (ECL)، نمونه‌های پلاسما از 283 فرد (224 تحت درمان با idarucizumab) در کارآزمایی‌های فاز I و 501 بیمار برای آنتی‌بادی‌هایی که واکنش متقابل با idarucizumab داشتند مورد آزمایش قرار گرفتند. آنتی بادی های از قبل موجود با واکنش متقابل به ایداروسیزوماب در تقریباً 12٪ (33/283) از افراد و 4٪ (19/501) از بیماران شناسایی شد. نشان داده شد که اکثر آنتی بادی های از قبل موجود دارای تیتر پایین هستند. هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک یا اثر معکوس idarucizumab یا واکنش های حساسیت بیش از حد مشاهده نشد. آنتی‌بادی‌های ضد ایداروسیزوماب که احتمالاً پایدار در درمان هستند با تیتر پایین در 4 درصد (224/10) از افراد و 2 درصد (501/8) از بیماران تحت درمان با ایداروسیزوماب مشاهده شد. 9 بیمار مجدداً با idarucizumab دوز شدند. همه 9 بیمار ظرف 6 روز پس از اولین دوز ایداروسیزوماب مجدداً دوز دریافت کردند. هیچ یک از این بیمارانی که دوز مجدد ایداروسیزوماب دریافت کردند، از نظر آنتی بادی های ضد ایداروسیزوماب مثبت نشد. ویژگی اپی توپ آنتی بادی ها به idarucizumab با استفاده از مولکول های پروب مشخص شد. برای آنتی بادی های از قبل موجود در بیماران، 95٪ (18/19) دارای ویژگی برای C-پایانه، منطقه ای از idarucizumab بودند که دابیگاتران به آن متصل نمی شود. برای درمان آنتی بادی های اورژانس در بیماران، 67٪ (6/9) دارای ویژگی برای C-پایانه، 22٪ (2/9) ویژگی برای منطقه متغیر، و 11٪ (1/9) ویژگی مختلط داشتند.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از PRAXBIND در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات با idarucizumab انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا PRAXBIND می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. PRAXBIND فقط در صورت لزوم باید به خانم باردار داده شود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات PRAXBIND بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مشخص نیست که آیا ایداروسیزوماب در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز PRAXBIND برای خانم های شیرده باید احتیاط کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PRAXBIND و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از PRAXBIND یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 454 (90%) بیمار تحت درمان با idarucizumab در کارآزمایی سری موردی 65 سال و بالاتر و 318 (63%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از PRAXBIND در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص های مادرزادی عمده و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات با idarucizumab انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا PRAXBIND می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. PRAXBIND فقط در صورت لزوم باید به خانم باردار داده شود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مجموع 454 (90%) بیمار تحت درمان با idarucizumab در کارآزمایی سری موردی 65 سال و بالاتر و 318 (63%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

Idarucizumab یک قطعه آنتی بادی مونوکلونال انسانی (Fab) مشتق شده از یک مولکول ایزوتیپ IgG1 است که هدف آن مهارکننده مستقیم ترومبین دابیگاتران است. با استفاده از فناوری بیان نوترکیب، idarucizumab در یک رده سلولی نوترکیب (پستانداران) CHO تولید می‌شود و با استفاده از فناوری استاندارد خالص‌سازی می‌شود. ایداروسیزوماب از یک زنجیره سبک از 219 اسید آمینه و یک قطعه زنجیره سنگین از 225 اسید آمینه تشکیل شده است که به طور کووالانسی توسط یک پیوند دی سولفیدی بین سیستئین 225 قطعه زنجیره سنگین و سیستئین 219 از زنجیره سبک به هم متصل شده اند و دارای جرم مولکولی تخمینی D47ton است 6 . PRAXBIND (idarucizumab) یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، بی رنگ تا کمی زرد، شفاف تا کمی مادی برای تزریق داخل وریدی است. PRAXBIND (idarucizumab) در 2 ویال تک دوز عرضه می شود که هر کدام حاوی 2.5 گرم ایداروسیزوماب در 50 میلی لیتر است که به صورت محلول بافر، ایزوتونیک حاوی اسید استیک گلاسیال (10.05 میلی گرم)، پلی سوربات 20 (10.0 میلی گرم)، 2.8 بیت استات سدیم (2.0 میلی گرم)، 2.8 بیت استات سدیم (2.0 میلی گرم) آب برای تزریق با اسمولالیته 270-330 mOsm/kg و pH 5.3-5.7.

ایداروسیزوماب یک عامل معکوس کننده خاص برای دابیگاتران است. این یک قطعه آنتی بادی مونوکلونال انسانی (Fab) است که به دابیگاتران و متابولیت های آسیل گلوکورونید آن با میل ترکیبی بالاتر از میل ترکیبی اتصال دابیگاتران به ترومبین متصل می شود و اثر ضد انعقادی آنها را خنثی می کند.

در افراد سالم 45 تا 64 ساله، غلظت پلاسمایی دابیگاتران غیر متصل بلافاصله پس از تجویز 5 گرم ایداروسیزوماب به زیر حد پایینی کاهش یافت. پارامترهای زمان ترومبین رقیق شده (dTT)، ECT، aPTT، زمان ترومبین (TT) و زمان انعقاد فعال (ACT) به سطح پایه بازگشتند (شکل 4 و شکل 5 را ببینید). این کاهش غلظت پلاسمایی دابیگاتران در کل دوره مشاهده حداقل 24 ساعت مشاهده شد. یافته های مشابهی نیز در افراد مسن (65 تا 80 سال) و همچنین افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در تعداد محدودی از بیماران، توزیع مجدد دابیگاتران از محیط به پلاسما منجر به افزایش مجدد dTT، ECT، aPTT و TT شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دوز مجدد با 2.5 گرم ایداروسیزوماب در 6 فرد سالم 45-64 ساله در 2 ماه پس از اولین انفوزیون هیچ تفاوتی در ایمنی و هیچ نشانه ای از واکنش های آلرژیک نشان نداد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک دابیگاتران پس از شروع مجدد 24 ساعت پس از تجویز ایداروسیزوماب مشاهده نشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. شکل 4 سطوح پلاسمایی دابیگاتران غیر محدود در گروه نماینده افراد سالم (تجویز Idarucizumab یا دارونما در ساعت 0) شکل 5 تغییر ECT از سطح پایه در گروه نماینده افراد سالم (تجویز Idarucizumab و یا دارونما) Idarucizumab به تنهایی هیچ اثر پیش انعقادی را به عنوان ترومبین درون زا نشان نداده است پتانسیل (ETP). کارآزمایی‌های بالینی الکتروفیزیولوژی قلب با idarucizumab در افراد سالم، ضربان قلب و پارامترهای الکتروکاردیوگرام (ECG) (مورفولوژی شکل موج، طول موج P، و فواصل PR، QRS، QT، و QTc) را اندازه‌گیری کردند. هیچ یافته غیرطبیعی مرتبط بالینی مرتبط با ECG وجود نداشت. تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که مهار دابیگاتران توسط ایداروسیزوماب تحت تأثیر کنسانتره های فاکتور انعقادی [کنسانتره های کمپلکس پروترومبین 3 یا 4 عاملی (PCCs)، PCC فعال شده، یا فاکتور نوترکیب VIIa] قرار نمی گیرد. ارزیابی تداخلات دارویی در مطالعات حیوانی اثر بالقوه اتصال idarucizumab به دابیگاتران در حضور عوامل جایگزین حجم (مانند کریستالوئیدها، کلوئیدها و انتقال مجدد گلبول های قرمز شسته شده) در خوکی مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این مطالعه نشان می دهد که خنثی سازی فعالیت ضد انعقادی دابیگاتران تحت تأثیر همودیلوشن 50 درصد با استراتژی های جایگزین حجمی مورد استفاده قرار نمی گیرد. شکل 4 شکل 5

هنگامی که ایداروسیزوماب به تنهایی یا پس از پیش درمانی با دابیگاتران تجویز می شد، هیچ تفاوت آشکاری در پروفایل های زمانی غلظت پلاسمایی ایداروسیزوماب وجود نداشت. افزایش وابسته به دوز در کسری از ایداروسیزوماب تغییر نیافته دفع شده در ادرار مشاهده شد. توزیع Idarucizumab سینتیک حالت چند فازی و توزیع خارج عروقی محدودی را نشان داد. پس از انفوزیون داخل وریدی دوز 5 گرم، میانگین هندسی حجم توزیع در حالت پایدار (Vss) 8.9 لیتر (ضریب تغییرات هندسی (gCV 24.8٪) بود. حذف Idarucizumab به سرعت با کلیرانس کلی 47.0 میلی لیتر در دقیقه (gCV 18.4٪)، نیمه عمر اولیه 47 دقیقه (gCV 11.4٪)، و نیمه عمر نهایی 10.3 ساعت (gCV 18.9٪) حذف شد. پس از تجویز داخل وریدی 5 گرم ایداروسیزوماب، 32.1٪ (gCV 60.0٪) از دوز در ادرار در یک دوره جمع آوری 6 ساعت و کمتر از 1٪ در 18 ساعت بعد بازیابی شد. فرض بر این است که قسمت باقیمانده از دوز از طریق کاتابولیسم پروتئین، عمدتاً در کلیه، حذف می شود. متابولیسم چندین مسیر توصیف شده است که ممکن است به متابولیسم آنتی بادی ها کمک کند. همه این مسیرها شامل تجزیه بیولوژیکی آنتی بادی به مولکول‌های کوچک‌تر، یعنی پپتیدهای کوچک یا اسیدهای آمینه می‌شوند که سپس دوباره جذب می‌شوند و در سنتز پروتئین عمومی گنجانده می‌شوند. جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد و وزن بدن سن، جنس، نژاد (قفقازی در مقابل آسیایی) و وزن بدن هیچ اثر بالینی مهمی بر مواجهه سیستمیک با idarucizumab بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل داده های 220 داوطلب و 486 بیمار بود، نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Idarucizumab در 12 فرد با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCl] 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه، با معادله Cockcroft-Gault) و 6 فرد با اختلال متوسط ​​(CrCl30 تا < 60) مورد مطالعه قرار گرفته است. در مقایسه با افراد سالم، کلیرانس کل کاهش یافت که منجر به افزایش سطح زیر منحنی ایداروسیزوماب (AUC) به ترتیب 43.5% و 83.5% در نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​شد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک از 347 بیمار با درجات مختلف عملکرد کلیوی (متوسط CrCl 21 تا 99 میلی‌لیتر در دقیقه) تخمین زده می‌شود که میانگین مواجهه با ایداروسیزوماب (AUC 0 تا 24 ساعت) 38٪، 90٪ و 146٪ در بیماران با اختلال کلیوی خفیف (CrCl 5 تا 8 میلی‌لیتر) افزایش یافته است. نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا < 50 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کلیوی (CrCl 0 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) به ترتیب. از آنجایی که دابیگاتران نیز عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود، افزایش قرار گرفتن در معرض دابیگاتران نیز با بدتر شدن عملکرد کلیه مشاهده می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی یا سمیت ژنی با ایداروسیزوماب انجام نشده است. هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثرات بالقوه idarucizumab بر باروری در مردان یا زنان یا بر تولید مثل و رشد انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار خطر ترومبوآمبولیک به بیماران اطلاع دهید که معکوس کردن درمان با دابیگاتران آنها را در معرض خطر ترومبوآمبولیک بیماری زمینه ای خود قرار می دهد. برای کاهش این خطر، از سرگیری درمان ضد انعقاد باید به محض ثبات کافی بیمار در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عود خونریزی به بیماران اطلاع دهید که برای هر گونه علائم یا نشانه های خونریزی فوراً تحت مراقبت پزشکی قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد، بیماران را از علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت بیش از حد آلرژیک مانند واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی که ممکن است در طول یا بعد از تزریق PRAXBIND تجربه کنند، آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. خطر عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به عدم تحمل فروکتوز ارثی ناشی از سوربیتول به بیماران مبتلا به عدم تحمل فروکتوز ارثی (HFI) اطلاع دهید که PRAXBIND حاوی سوربیتول است. تجویز تزریقی سوربیتول در بیمارانی که HFI دارند با گزارشاتی از هیپوگلیسمی، هیپوفسفاتمی، اسیدوز متابولیک، افزایش اسید اوریک، نارسایی حاد کبدی همراه با تجزیه عملکرد دفعی و مصنوعی و مرگ همراه بوده است و ممکن است در حین یا پس از تزریق PRAXBIND رخ دهد.

Store PRAXBIND vials in the refrigerator at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) in the original carton to protect from light. Do not freeze. Do not shake. PRAXBIND vials may be stored at room temperature, 25°C (77°F), for up to 48 hours in the original carton to protect from light. PRAXBIND vials may be stored at room temperature, 25°C (77°F), out of the carton and exposed to light but must be used within 6 hours [see Dosage and Administration (2.2) ] .