ایدورسولفاز

ELAPRASE برای بیماران مبتلا به سندرم هانتر (Mucopolysaccharidosis II، MPS II) اندیکاسیون دارد. نشان داده شده است که ELAPRASE ظرفیت راه رفتن را در بیماران 5 سال و بالاتر بهبود می بخشد. در بیماران 16 ماهه تا 5 ساله، هیچ داده ای برای نشان دادن بهبود علائم مرتبط با بیماری یا نتایج بالینی طولانی مدت در دسترس نیست. با این حال، درمان با ELAPRASE حجم طحال را به طور مشابه در بزرگسالان و کودکان 5 سال و بالاتر کاهش داده است. ایمنی و اثربخشی ELAPRASE در بیماران کودکان کمتر از 16 ماه ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. ELAPRASE یک آنزیم هیدرولیتیک لیزوزومی گلیکوزامینوگلیکان (GAG) است که برای بیماران مبتلا به سندرم هانتر (Mucopolysaccharidosis II, MPS II) نشان داده شده است. نشان داده شده است که ELAPRASE ظرفیت راه رفتن را در بیماران 5 سال و بالاتر بهبود می بخشد. در بیماران 16 ماهه تا 5 ساله، هیچ داده ای برای نشان دادن بهبود علائم مرتبط با بیماری یا نتایج بالینی طولانی مدت در دسترس نیست. با این حال، درمان با ELAPRASE حجم طحال را به طور مشابه در بزرگسالان و کودکان 5 سال و بالاتر کاهش داده است. ایمنی و اثربخشی ELAPRASE در بیماران کودکان کمتر از 16 ماه ثابت نشده است (1).

دوز توصیه شده 0.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در هفته به عنوان انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود (2).

2.1 دوز توصیه شده رژیم دوز توصیه شده ELAPRASE 0.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است که یک بار در هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

2.2 دستورالعمل آماده سازی ELAPRASE را طبق مراحل زیر با استفاده از تکنیک آسپتیک تهیه و استفاده کنید: حجم کلی ELAPRASE را که باید تجویز شود و تعداد ویال های مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار و دوز توصیه شده mg/kg 0.5 تعیین کنید. وزن بیمار (کیلوگرم) × 0.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم ELAPRASE ÷ 2 میلی گرم در میلی لیتر = مجموع میلی لیتر ELAPRASE مجموع میلی لیتر ELAPRASE ÷ 3 میلی لیتر در هر ویال = تعداد کل ویال ها برای تعیین تعداد کل ویال های مورد نیاز به ویال کامل بعدی گرد کنید. تعداد مورد نیاز ویال را از یخچال خارج کنید تا به دمای اتاق برسند. قبل از خارج کردن محلول ELAPRASE از ویال، هر ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول ELAPRASE باید شفاف تا کمی مادی و بی رنگ باشد. در صورت تغییر رنگ محلول یا وجود ذرات معلق در محلول از استفاده نکنید. محلول ELAPRASE را تکان ندهید. حجم محاسبه شده ELAPRASE را از تعداد مناسب ویال خارج کنید. حجم محاسبه شده محلول ELAPRASE را به یک کیسه 100 میلی لیتری تزریق کلرید سدیم 0.9% USP برای انفوزیون داخل وریدی اضافه کنید. به آرامی مخلوط کنید. محلول را تکان ندهید.

2.3 دستورالعمل مصرف محلول ELAPRASE رقیق شده را با استفاده از یک مجموعه تزریقی با اتصال کم پروتئین مجهز به فیلتر داخلی 0.2 میکرومتری (میکرو متر) با اتصال کم پروتئین به بیماران تجویز کنید. حجم کل انفوزیون باید در یک دوره 3 ساعته تجویز شود که در صورت عدم مشاهده واکنش های حساسیت، ممکن است به تدریج به 1 ساعت کاهش یابد. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، بیماران ممکن است به زمان‌های انفوزیون طولانی‌تری نیاز داشته باشند. با این حال، زمان تزریق نباید بیش از 8 ساعت باشد. سرعت انفوزیون اولیه باید 8 میلی لیتر در ساعت در 15 دقیقه اول باشد. اگر انفوزیون به خوبی تحمل شود، سرعت انفوزیون را می توان با افزایش 8 میلی لیتر در ساعت هر 15 دقیقه افزایش داد. سرعت انفوزیون نباید از 100 میلی لیتر در ساعت تجاوز کند. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد، موقتاً متوقف شود یا برای آن ویزیت قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ELAPRASE نباید با سایر محصولات موجود در لوله تزریق انفوزیون شود.

2.4 نگهداری و پایداری ELAPRASE حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، پس از رقیق شدن با سالین، کیسه های تزریق باید بلافاصله استفاده شود. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول رقیق شده باید در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت نگهداری شود. به غیر از زمان انفوزیون، محلول رقیق شده ELAPRASE را در دمای اتاق نگهداری نکنید. هر محصول یا مواد زائد استفاده نشده باید مطابق با الزامات محلی دور ریخته و دور ریخته شود.

تزریق: 6 میلی‌گرم در 3 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) در ویال‌های یک‌بار مصرف تزریق: 6 میلی‌گرم/3 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) در ویال یک‌بار مصرف (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

یک بیمار مبتلا به سندرم هانتر که ELAPRASE را دو برابر دوز توصیه شده به مدت یک سال و نیم دریافت کرد، طی یک دوره 3 ماهه 4.5 سال پس از شروع درمان با ELAPRASE، دو واکنش آنافیلاکتیک را تجربه کرد.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از ELAPRASE در زنان باردار وجود ندارد. داده های موجود از تعداد کمی از موارد پس از بازاریابی با استفاده از ELAPRASE در بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان با تجویز وریدی دو بار در هفته از ایدورسولفاز به موش های باردار از روز ششم بارداری تا روز 19 شیردهی با حدود 4 برابر دوز توصیه شده هفتگی 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن انسان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، idursulfase دو بار در هفته، به صورت داخل وریدی، از روز 6 بارداری تا روز 19 شیردهی به موش های باردار تجویز شد. هیچ اثر جانبی قابل توجهی بر رشد قبل و بعد از تولد فرزندان در دوزهای داخل وریدی دو بار در هفته تا 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم (حدود 4 برابر دوز توصیه شده هفتگی انسان 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود idursulfase در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ایدورسولفاز در شیر مادر موش های شیرده دفع شد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ELAPRASE و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ELAPRASE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Idursulfase در شیر مادر موش های شیرده در غلظتی بالاتر (4 تا 5 برابر) از حداکثر غلظت خون، زمانی که به صورت یک دوز داخل وریدی تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز می شد، دفع شد. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان کارآزمایی های بالینی با ELAPRASE بر روی 96 بیمار مبتلا به سندرم هانتر، در سنین 5 تا 31 سال، که اکثر بیماران در گروه سنی کودکان (سن متوسط ​​15 سال) بودند، انجام شد. علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینی بدون برچسب و کنترل نشده بر روی 28 بیمار مبتلا به سندرم هانتر، در سنین 16 ماه تا 7.5 سال انجام شد. بیماران 16 ماهه تا 5 ساله کاهش حجم طحال را نشان دادند که مشابه بزرگسالان و کودکان 5 سال و بالاتر بود. با این حال، هیچ داده ای برای حمایت از بهبود علائم مرتبط با بیماری یا پیامد بالینی طولانی مدت در بیماران 16 ماهه تا 5 ساله وجود ندارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ELAPRASE در کودکان کمتر از 16 ماه ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ELAPRASE شامل بیماران بزرگتر از 31 سال نمی شود. مشخص نیست که آیا بیماران مسن تر از بیماران جوانتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از ELAPRASE در زنان باردار وجود ندارد. داده های موجود از تعداد کمی از موارد پس از بازاریابی با استفاده از ELAPRASE در بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان با تجویز وریدی دو بار در هفته از ایدورسولفاز به موش های باردار از روز ششم بارداری تا روز 19 شیردهی با حدود 4 برابر دوز توصیه شده هفتگی 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن انسان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، idursulfase دو بار در هفته، به صورت داخل وریدی، از روز 6 بارداری تا روز 19 شیردهی به موش های باردار تجویز شد. هیچ اثر جانبی قابل توجهی بر رشد قبل و بعد از تولد فرزندان در دوزهای داخل وریدی دو بار در هفته تا 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم (حدود 4 برابر دوز توصیه شده هفتگی انسان 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد.

کارآزمایی‌های بالینی با ELAPRASE بر روی 96 بیمار مبتلا به سندرم هانتر، در سنین 5 تا 31 سال، با اکثریت بیماران در گروه سنی کودکان (سن متوسط ​​15 سال) انجام شد. علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینی بدون برچسب و کنترل نشده بر روی 28 بیمار مبتلا به سندرم هانتر، در سنین 16 ماه تا 7.5 سال انجام شد. بیماران 16 ماهه تا 5 ساله کاهش حجم طحال را نشان دادند که مشابه بزرگسالان و کودکان 5 سال و بالاتر بود. با این حال، هیچ داده ای برای حمایت از بهبود علائم مرتبط با بیماری یا پیامد بالینی طولانی مدت در بیماران 16 ماهه تا 5 ساله وجود ندارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ELAPRASE در کودکان کمتر از 16 ماه ثابت نشده است.

مطالعات بالینی ELAPRASE شامل بیماران بالای 31 سال نمی شد. مشخص نیست که آیا بیماران مسن تر از بیماران جوانتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر.

ELAPRASE یک فرمول از idursulfase، یک شکل خالص شده از iduronate-2-sulfatase انسانی، یک آنزیم لیزوزومی است. Idursulfase با فناوری DNA نوترکیب در رده سلولی انسان تولید می شود. Idursulfase آنزیمی است که استرهای 2 سولفات باقی مانده سولفات iduronate نهایی را از گلیکوزامینوگلیکان درماتان سولفات و هپاران سولفات در لیزوزوم های انواع مختلف سلولی هیدرولیز می کند. Idursulfase یک گلیکوپروتئین 525 اسید آمینه با وزن مولکولی تقریباً 76 کیلودالتون است. این آنزیم حاوی هشت محل گلیکوزیلاسیون مرتبط با آسپاراژین است که توسط ساختارهای الیگوساکارید پیچیده اشغال شده است. فعالیت آنزیمی idursulfase وابسته به تغییر پس از ترجمه یک سیستئین خاص به فرمیل گلیسین است. Idursulfase دارای یک فعالیت خاص بین 46 تا 74 واحد در میلی گرم پروتئین است (یک واحد به عنوان مقدار آنزیم مورد نیاز برای هیدرولیز 1 میکرومول از سوبسترای دی ساکارید هپارین در ساعت در شرایط سنجش مشخص تعریف می شود). ELAPRASE به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود و به عنوان یک محلول استریل، غیر تب زا شفاف تا کمی مادی و بی رنگ عرضه می شود که باید قبل از تجویز در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق شود. هر ویال حاوی حجم قابل استخراج 3 میلی لیتر با غلظت ایدورسولفاز 2 میلی گرم بر میلی لیتر در pH تقریباً 6 است. هر ویال حاوی 6 میلی گرم ایدورسولفاز، کلرید سدیم (24 میلی گرم)، مونوهیدرات مونوبازیک فسفات سدیم (6.75 میلی گرم)، دی بازیک هپتاهیدرات فسفات سدیم (2.97 میلی گرم) و پلی سوربات 20 (0.66 میلی گرم) است. ELAPRASE حاوی مواد نگهدارنده نیست. هر ویال فقط برای یک بار مصرف است.

12.1 مکانیسم عمل سندرم هانتر (Mucopolysaccharidosis II، MPS II) یک بیماری مغلوب مرتبط با X است که به دلیل سطوح ناکافی آنزیم لیزوزومی iduronate-2-sulfatase ایجاد می شود. این آنزیم قسمت های انتهایی 2-O-sulfate را از گلیکوزآمینوگلیکان ها (GAG) درماتان سولفات و هپاران سولفات جدا می کند. به دلیل کمبود یا معیوب بودن آنزیم iduronate-2-sulfatase در بیماران مبتلا به سندرم هانتر، GAG به تدریج در لیزوزوم‌های سلول‌های مختلف انباشته می‌شود که منجر به گرفتگی سلولی، ارگانومگالی، تخریب بافت و اختلال در عملکرد سیستم اندام می‌شود. ELAPRASE در نظر گرفته شده است تا آنزیم اگزوژن را برای جذب به لیزوزوم های سلولی فراهم کند. بقایای مانوز-6-فسفات (M6P) روی زنجیره‌های الیگوساکاریدی امکان اتصال آنزیم به گیرنده‌های M6P روی سطح سلول را فراهم می‌کند که منجر به درونی‌سازی سلولی آنزیم، هدف قرار دادن لیزوزوم‌های داخل سلولی و متعاقب آن کاتابولیسم GAG انباشته شده می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک کاهش سطح GAG ادراری به دنبال درمان با ELAPRASE مشاهده شد. پاسخ GAG ادراری به تغییرات دوز ELAPRASE ناشناخته است و ارتباط GAG ادراری با سایر اقدامات پاسخ بالینی ثابت نشده است. بیمارانی که تست آنتی بادی ضد ایدورسولفاز (Ab) مثبت داشتند، کاهش کمتری در سطوح GAG ادراری داشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید].

12.3 کارآزمایی های بالینی فارماکوکینتیک در بیماران 5 سال و بالاتر ویژگی های فارماکوکینتیک idursulfase در 59 بیمار مبتلا به سندرم هانتر مورد ارزیابی قرار گرفت. غلظت سرمی idursulfase با استفاده از روش ELISA اختصاصی آنتی ژن اندازه گیری شد. با افزایش دوز از 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم به 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم به دنبال یک انفوزیون 1 ساعته ELAPRASE، سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) به روشی بیشتر از دوز متناسب افزایش یافت. پارامترهای فارماکوکینتیک در رژیم دوز توصیه شده (0.5 mg/kg ELAPRASE به صورت هفتگی به عنوان انفوزیون 3 ساعته) در هفته 1 و هفته 27 در 10 بیمار 7.7 تا 27 ساله تعیین شد (جدول 3). تفاوت آشکاری در مقادیر پارامتر PK بین هفته 1 و هفته 27 بدون توجه به وضعیت آنتی بادی در این بیماران وجود نداشت. جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران 7.7 تا 27 سال سن پارامتر فارماکوکینتیک هفته 1 میانگین (SD) هفته 27 میانگین (SD) C max (mcg/mL) 1.5 (0.6) 1.1 (0.3) AUC (دقیقه)

• mcg/mL) 206 (87) 169 (55) t 1/2 (دقیقه) 44 (19) 48 (21) CL (mL/min/kg) 3.0 (1.2) 3.4 (1.0) V ss (mL/kg) 213 (82) سه بار در 7 سال بیمار و بیمار 24 فارماکوکینتیک Idursulfase جوانتر در 27 بیمار مبتلا به سندرم هانتر 16 ماهه تا 7.5 ساله که ELAPRASE 0.5 mg/kg یک بار در هفته به عنوان انفوزیون 3 ساعته دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. حضور آنتی بادی ضد ایدورسولفاز (Ab) با کاهش مواجهه سیستمیک ایدورسولفاز همراه بود. هشت نفر از 18 بیمار AB مثبت هیچ غلظت idursulfase قابل اندازه گیری نداشتند. 9 بیمار دیگر با AB مثبت Cmax، AUC و t 1/2 در هفته 27 نسبت به هفته 1 کاهش یافته بودند (جدول 4). فارماکوکینتیک Idursulfase بین هفته 1 و هفته 27 در بیماران Ab منفی مشابه بود (جدول 4). جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران 16 ماهه تا 7.5 سال هفته 1 هفته 27 پارامتر فارماکوکینتیک (N=27) همه بیماران میانگین (SD) آنتی بادی ضد ایدورسولفاز (Ab) آنتی بادی ضد ایدورسولفاز مثبت (Ab) به عنوان داشتن حداقل یک آنتی بادی قابل استفاده در طول مطالعه با سرم تعریف می شود. (n=9) میانگین Ab منفی (SD) (10 نفر از 18 بیمار با Ab مثبت، هیچ غلظت قابل اندازه گیری در هفته 27 نداشتند).
• mcg/mL) 224 (76.9) N=26 281 (81.8) 122 (92.1) N=9 t 1/2 (min) 160 (69) 134 (19) 84 (46) CL (mL/min/kg) 2.4 (0.7) 2.0 (0. 8) 7.4 (6.0) V ss (mL/kg) 394 (423) 272 (112) 829 (636) All patients with the complete gene deletion or large gene rearrangement genotype (n=8) developed Ab at Week 27. Five of these eight patients had no measurable idursulfase concentrations at Week 27, and three had a lower systemic exposure at Week 27 compared to Week 1.

سندرم هانتر (Mucopolysaccharidosis II, MPS II) یک بیماری مغلوب مرتبط با X است که به دلیل سطوح ناکافی آنزیم لیزوزومی iduronate-2-sulfatase ایجاد می شود. این آنزیم قسمت های انتهایی 2-O-sulfate را از گلیکوزآمینوگلیکان ها (GAG) درماتان سولفات و هپاران سولفات جدا می کند. به دلیل کمبود یا معیوب بودن آنزیم iduronate-2-sulfatase در بیماران مبتلا به سندرم هانتر، GAG به تدریج در لیزوزوم‌های سلول‌های مختلف انباشته می‌شود که منجر به گرفتگی سلولی، ارگانومگالی، تخریب بافت و اختلال در عملکرد سیستم اندام می‌شود. ELAPRASE در نظر گرفته شده است تا آنزیم اگزوژن را برای جذب به لیزوزوم های سلولی فراهم کند. بقایای مانوز-6-فسفات (M6P) روی زنجیره‌های الیگوساکاریدی امکان اتصال آنزیم به گیرنده‌های M6P روی سطح سلول را فراهم می‌کند که منجر به درونی‌سازی سلولی آنزیم، هدف قرار دادن لیزوزوم‌های داخل سلولی و متعاقب آن کاتابولیسم GAG انباشته شده می‌شود.

کاهش سطح GAG ادراری پس از درمان با ELAPRASE مشاهده شد. پاسخ GAG ادراری به تغییرات دوز ELAPRASE ناشناخته است و ارتباط GAG ادراری با سایر اقدامات پاسخ بالینی ثابت نشده است. بیمارانی که تست آنتی بادی ضد ایدورسولفاز (Ab) مثبت داشتند، کاهش کمتری در سطوح GAG ادراری داشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید].

Clinical Trials in Patients 5 Years and Older The pharmacokinetic characteristics of idursulfase were evaluated in 59 patients with Hunter syndrome. The serum concentration of idursulfase was quantified using an antigen-specific ELISA assay. The area under the concentration-time curve (AUC) increased in a greater than dose proportional manner as the dose increased from 0.15 mg/kg to 1.5 mg/kg following a single 1-hour infusion of ELAPRASE. The pharmacokinetic parameters at the recommended dose regimen (0.5 mg/kg ELAPRASE administered weekly as a 3-hour infusion) were determined at Week 1 and Week 27 in 10 patients 7.7 to 27 years of age (Table 3). There were no apparent differences in PK parameter values between Week 1 and Week 27 regardless of the antibody status in these patients. Table 3. Pharmacokinetic Parameters in Patients 7.7 to 27 Years of Age Pharmacokinetic Parameter Week 1 Mean (SD) Week 27 Mean (SD) C max (mcg/mL) 1.5 (0.6) 1.1 (0.3) AUC (min

• mcg/mL) 206 (87) 169 (55) t 1/2 (min) 44 (19) 48 (21) CL (mL/min/kg) 3.0 (1.2) 3.4 (1.0) V ss (mL/kg) 213 (82) 254 (87) Clinical Trial in Patients 7 Years and Younger Idursulfase pharmacokinetics was evaluated in 27 patients with Hunter syndrome 16 months to 7.5 years of age who received ELAPRASE 0.5 mg/kg once weekly as a 3-hour infusion. The presence of anti-idursulfase antibody (Ab) was associated with a reduced systemic exposure of idursulfase. Eight of the 18 Ab-positive patients had no measurable idursulfase concentrations. An additional 9 Ab-positive patients had decreased C max , AUC, and t 1/2 at Week 27 compared to Week 1 (Table 4). Idursulfase pharmacokinetics was similar between Week 1 and Week 27 in Ab-negative patients (Table 4). Table 4. Pharmacokinetic Parameters in Patients 16 months to 7.5 Years of Age Week 1 Week 27 Pharmacokinetic Parameter (N=27) All Patients Mean (SD) Anti-idursulfase Antibodies (Ab) Positive anti-idursulfase antibody (Ab) is defined as having at least one serum specimen with measurable antibody during study duration. (n=9) Negative Ab Mean (SD) (n=10 Eight of 18 patients with positive Ab had no measurable concentrations at Week 27. ) Positive Ab Mean (SD) C max (mcg/mL) 1.33 (0.817) 1.40 (0.389) 0.706 (0.558) AUC (min
• mcg/mL) 224 (76.9) N=26 281 (81.8) 122 (92.1) N=9 t 1/2 (min) 160 (69) 134 (19) 84 (46) CL (mL/min/kg) 2.4 (0.7) 2.0 (0. 8) 7.4 (6.0) V ss (mL/kg) 394 (423) 272 (112) 829 (636) All patients with the complete gene deletion or large gene rearrangement genotype (n=8) developed Ab at Week 27. Five of these eight patients had no measurable idursulfase concentrations at Week 27, and three had a lower systemic exposure at Week 27 compared to Week 1.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term studies in animals to evaluate carcinogenic potential or studies to evaluate mutagenic potential have not been performed with ELAPRASE. ELAPRASE at intravenous doses up to 5 mg/kg administered twice weekly (about 1.6 times the recommended human weekly dose based on body surface area) had no effect on fertility and reproductive performance in male rats.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Information for Patients Patients should be advised that life-threatening anaphylactic reactions have occurred in some patients during and up to 24 hours after ELAPRASE therapy. Patients who have experienced anaphylactic reactions may require prolonged observation. Patients with compromised respiratory function or acute respiratory disease may be at risk of serious acute exacerbation of their respiratory compromise due to hypersensitivity reactions. A Hunter Outcome Survey has been established in order to understand better the variability and progression of Hunter syndrome (MPS II) in the population as a whole, and to monitor and evaluate long-term treatment effects of ELAPRASE. Patients and their physicians are encouraged to participate in this program. For more information, call Takeda Pharmaceuticals at 1-877-825-3327.

Store ELAPRASE vials in the carton at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) to protect from light. Do not freeze or shake. Do not use ELAPRASE after the expiration date on the vial.