نمای کلی
- ماده موثره
- ایفوسفامید
- طبقه‌بندی دارویی
- داروی آلکیله کننده
- طبقه‌بندی مکانیسم اثر
- فعالیت آلکیله کردن
- راه مصرف
- داخل وریدی
- تاریخ برچسب
- 2020-06-01
جعبه هشدار
هشدار: سرکوب عصبي، سموم اعصاب، و سموم ادراري هشدار: سرکوب عصبي، سموم عصبي، و سموم ادراري سرکوب ميلوسکوپيک مي تواند شديد بوده و منجر به عفونت هاي کشنده شود. شمارش خون را قبل و در فواصل بعد از هر دوره درمان کنترل کنید. سمیت CNS می تواند شدید باشد و منجر به انسفالوپاتی و مرگ شود. کنترل سمیت CNS و قطع درمان برای آنسفالوپاتی. سمیت کلیوی می تواند شدید باشد و منجر به نارسایی کلیه شود. سیستیت هموراژیک می تواند شدید باشد و با استفاده پیشگیرانه از مسنا کاهش یابد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 تا 5.3) مراجعه کنید] اخطار: سرکوب عضلانی، سموم عصبی، و سموم ادراری به اطلاعات کامل نسخه برای هشدار کامل در جعبه مراجعه کنید.
- سرکوب میلو می تواند شدید باشد و منجر به عفونت های کشنده شود (5.1)
- سمیت CNS می تواند شدید باشد و منجر به انسفالوپاتی و مرگ شود (5.2)
- سمیت کلیوی می تواند شدید باشد و منجر به نارسایی کلیه شود. سیستیت هموراژیک می تواند شدید باشد. (5.3)
موارد مصرف
تزریق ایفوسفامید برای استفاده در ترکیب با برخی از داروهای ضد نئوپلاستیک تایید شده دیگر برای شیمی درمانی خط سوم سرطان بیضه سلول زایایی نشان داده شده است. برای پیشگیری از سیستیت هموراژیک باید همراه با مسنا استفاده شود. Ifosfamide Injection یک داروی آلکیله کننده است که برای استفاده در ترکیب با برخی از عوامل ضد نئوپلاستیک تایید شده دیگر برای شیمی درمانی خط سوم سرطان بیضه سلول زایا استفاده می شود. برای پیشگیری از سیستیت هموراژیک باید همراه با مسنا استفاده شود. (1)
دوز و روش مصرف
ایفوسفامید تزریقی باید به صورت داخل وریدی با دوز 1.2 گرم در متر مربع در روز به مدت 5 روز متوالی تجویز شود. درمان هر 3 هفته یا پس از بهبودی از سمیت خونی تکرار می شود. به منظور جلوگیری از مسمومیت مثانه، تزریق ایفوسفامید باید با هیدراتاسیون گسترده شامل حداقل 2 لیتر مایع خوراکی یا داخل وریدی در روز انجام شود. مسنا باید برای کاهش بروز سیستیت هموراژیک استفاده شود. تزریق ایفوسفامید باید به صورت انفوزیون داخل وریدی آهسته به مدت حداقل 30 دقیقه انجام شود. مطالعات تزریق ایفوسفامید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) مراجعه کنید]. آماده سازی برای تزریق داخل وریدی/ محلول های پایداری تزریق ایفوسفامید ممکن است بیشتر رقیق شوند تا غلظت های 0.6 تا 20 میلی گرم در میلی لیتر در مایعات زیر حاصل شود: تزریق 5% دکستروز 0.9% کلرید سدیم تزریقی Lactated Ringer's Injections آب استریل برای تزریق زیرا اساساً نتایج پایداری برای افزودنی‌های آب استریل مانند سایر افزودنی‌ها (5% تزریق دکستروز، 0.9% تزریق کلرید سدیم و تزریق کلرید سدیم بزرگ) به دست آمد. بطری های شیشه ای تزریقی، کیسه های Viaflex یا کیسه های PAB™ که حاوی غلظت های متوسط یا مخلوطی از مواد کمکی (به عنوان مثال تزریق دکستروز 2.5٪، تزریق کلرید سدیم 0.45٪، یا تزریق کلرید سدیم 5٪ و 0.9٪ دکستروز) نیز قابل قبول است. محلول های رقیق بیشتر تزریقی ایفوسفامید باید در یخچال نگهداری شود و ظرف 24 ساعت استفاده شود. محلول های حاوی بنزیل الکل می توانند پایداری تزریق ایفوسفامید را کاهش دهند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. دوز و مدت زمان درمان و/یا فواصل درمان به طرح درمان ترکیبی، وضعیت سلامت عمومی بیمار و عملکرد اندام‌ها و نتایج پایش آزمایشگاهی بستگی دارد. (2)
- تزریق ایفوسفامید باید به صورت انفوزیون داخل وریدی آهسته به مدت حداقل 30 دقیقه با دوز 1.2 گرم در متر مربع در روز به مدت 5 روز متوالی تجویز شود. (2)
- درمان هر 3 هفته یا پس از بهبودی از سمیت خونی تکرار می شود. (2)
- برای جلوگیری از مسمومیت مثانه، تزریق ایفوسفامید باید با هیدراتاسیون گسترده شامل حداقل 2 لیتر مایعات خوراکی یا داخل وریدی در روز انجام شود. (2، 5.3)
- مسنا باید برای کاهش بروز سیستیت هموراژیک استفاده شود. (2)
اشکال و قدرت‌های دارویی
ویال تک دوز 1 گرم / 20 میلی لیتر ویال تک دوز 3 گرم / 60 میلی لیتر
- ویال های تک دوز: 1 گرم / 20 میلی لیتر، 3 گرم / 60 میلی لیتر (3)
موارد منع مصرف
ایفوسفامید در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:
- حساسیت شناخته شده به تجویز ایفوسفامید.
- انسداد خروجی ادرار
- حساسیت شناخته شده به تجویز ایفوسفامید. (4)
- انسداد خروجی ادرار (4)
هشدارها و احتیاط‌ها
5 هشدارها و اقدامات احتیاطی
- سرکوب میلوسکوپی: می تواند شدید باشد و منجر به عفونت های کشنده شود. شمارش خون را قبل و در فواصل بعد از درمان کنترل کنید. (5.1)
- سمیت عصبی: سمیت عصبی شدید و کشنده ممکن است رخ دهد. بیمار را از نظر سمیت CNS و سایر اثرات نوروتوکسیک به دقت تحت نظر بگیرید. در صورت بروز انسفالوپاتی، درمان را قطع کنید. (5.2)
- سمیت ادراری: سمیت کلیوی شدید همراه با نارسایی کلیه و مرگ ممکن است رخ دهد. سمیت کلیوی را با سرم و ادرار کنترل کنید. مسنا باید برای کاهش سیستیت هموراژیک استفاده شود. (5.3)
- سمیت قلبی: آریتمی ها، سایر تغییرات ECG و کاردیومیوپاتی ممکن است رخ دهد و منجر به مرگ شود. در بیماران با عوامل خطر قلبی و در بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل با احتیاط مصرف شود. خطر سمیت قلبی وابسته به دوز است. (5.4)
- مسمومیت ریوی: پنومونیت بینابینی، فیبروزیس ریوی و سایر اشکال مسمومیت ریوی با پیامدهای کشنده ممکن است رخ دهد. علائم و نشانه‌های مسمومیت ریوی را تحت نظر بگیرید و طبق علائم بالینی درمان کنید (5.5)
- بدخیمی های ثانویه به عنوان عواقب دیررس رخ داده است. (5.6)
- بارداری: می تواند به جنین آسیب برساند. زنان نباید در طول درمان باردار شوند و مردان نباید فرزندی داشته باشند. (5.8)
- واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید گزارش شده است. (5.10)
5.1 سرکوب میلو، سرکوب سیستم ایمنی، و عفونت ها درمان با ایفوسفامید ممکن است باعث سرکوب میلو و سرکوب قابل توجه پاسخ های ایمنی شود که می تواند منجر به عفونت های شدید شود. پیامدهای کشنده سرکوب سلولی مرتبط با ایفوسفامید گزارش شده است. سرکوب سلولی ناشی از ایفوسفامید می تواند باعث لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی (مرتبط با خطر بالاتر حوادث خونریزی) و کم خونی شود. نادر تعداد لکوسیت ها تقریباً در هفته دوم پس از تجویز به دست می آید. هنگامی که ایفوسفامید همراه با سایر عوامل شیمی درمانی/هماتوتوکسیک و/یا پرتودرمانی تجویز می شود، غالباً سرکوب میلوسکوپی شدید مشاهده می شود. خطر سرکوب میلو وابسته به دوز است و با تجویز یک دوز بالا در مقایسه با تجویز تکه تکه افزایش می یابد. خطر سرکوب میلو در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها کاهش یافته است نیز افزایش می یابد. سرکوب شدید سیستم ایمنی منجر به عفونت های جدی و گاهی کشنده شده است. سپسیس و شوک سپتیک نیز گزارش شده است. عفونت های گزارش شده با ایفوسفامید شامل ذات الریه و همچنین سایر عفونت های باکتریایی، قارچی، ویروسی و انگلی است. عفونت های نهفته را می توان دوباره فعال کرد. در بیماران تحت درمان با ایفوسفامید، فعالیت مجدد برای عفونت های ویروسی مختلف گزارش شده است. عفونت ها باید به طور مناسب درمان شوند. پروفیلاکسی ضد میکروبی ممکن است در موارد خاصی از نوتروپنی به تشخیص پزشک معالج نشان داده شود. در صورت تب نوتروپنیک، باید آنتی بیوتیک و/یا ضد قارچ داده شود. نظارت دقیق هماتولوژیک توصیه می شود. شمارش گلبول های سفید (WBC)، تعداد پلاکت ها و هموگلوبین باید قبل از هر بار مصرف و در فواصل زمانی مناسب پس از تجویز به دست آید. مگر اینکه از نظر بالینی ضروری باشد، ایفوسفامید نباید به بیماران با تعداد WBC کمتر از 2000/μL و/یا تعداد پلاکت کمتر از 50000/μL داده شود. اگر وجود داشته باشد، ایفوسفامید باید با احتیاط به بیماران مبتلا به عفونت، سرکوب شدید سیستم ایمنی یا مختل شدن ذخیره مغز استخوان، همانطور که در لکوپنی، گرانولوسیتوپنی، متاستازهای گسترده مغز استخوان، پرتودرمانی قبلی، یا درمان قبلی با سایر عوامل سیتوتوکسیک نشان داده شده است، داده شود.
5.2 مسمومیت سیستم عصبی مرکزی، سمیت عصبی تجویز ایفوسفامید می تواند باعث سمیت CNS و سایر اثرات عصبی شود. خطر سمیت CNS و سایر اثرات نوروتوکسیک نیاز به نظارت دقیق بر بیمار دارد. تظاهرات عصبی متشکل از خواب آلودگی، گیجی، توهم، تاری دید، رفتار روان پریشی، علائم خارج هرمی، بی اختیاری ادرار، تشنج و در برخی موارد، کما، به دنبال درمان با ایفوسفامید گزارش شده است. همچنین گزارش هایی از نوروپاتی محیطی مرتبط با مصرف ایفوسفامید گزارش شده است. سمیت عصبی ایفوسفامید ممکن است در عرض چند ساعت تا چند روز پس از اولین تجویز ظاهر شود و در بیشتر موارد طی 48 تا 72 ساعت پس از قطع ایفوسفامید برطرف می شود. علائم ممکن است برای مدت طولانی‌تری ادامه داشته باشند. درمان حمایتی باید تا رفع کامل آنها ادامه یابد. گاهی اوقات، بهبودی ناقص بوده است. پیامدهای کشنده سمیت CNS گزارش شده است. عود مسمومیت CNS پس از چندین دوره درمانی بدون اتفاق گزارش شده است. در صورت ایجاد آنسفالوپاتی، تجویز ایفوسفامید باید قطع شود. با توجه به پتانسیل اثرات افزایشی، داروهایی که بر روی CNS اثر می‌گذارند (مانند داروهای ضد استفراغ، آرام‌بخش‌ها، مخدرها یا آنتی هیستامین‌ها) باید با احتیاط خاص استفاده شوند یا در صورت لزوم، در صورت بروز انسفالوپاتی ناشی از ایفوسفامید قطع شوند. تظاهرات سمیت CNS ممکن است توانایی بیمار را برای کار با خودرو یا سایر ماشین‌های سنگین مختل کند.
5.3 سمیت و اثرات کلیوی و اروتلیال ایفوسفامید هم نفروتوکسیک و هم اوروتوکسیک است. عملکرد کلیه های گلومرولی و لوله ای باید قبل از شروع درمان و همچنین در حین و بعد از درمان ارزیابی شود. رسوب ادرار را به طور منظم از نظر وجود گلبول های قرمز و سایر علائم سمیت ادراری/کلیوی کنترل کنید. مواد شیمیایی سرم و ادرار از جمله فسفر و پتاسیم را به طور منظم کنترل کنید. درمان جایگزین مناسب را در صورت لزوم انجام دهید. در بیماران تحت درمان با ایفوسفامید نکروز پارانشیمی و توبولار کلیه گزارش شده است. نکروز حاد توبولار، نارسایی حاد کلیه، و نارسایی مزمن کلیه ثانویه به درمان با ایفوسفامید گزارش شده است، و پیامد کشنده ناشی از سمیت کلیوی ثبت شده است. اختلالات عملکرد کلیه (گلومرولی و لوله ای) به دنبال تجویز ایفوسفامید بسیار شایع است. تظاهرات شامل کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی، افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری، آنزیموری، سیلندروریا، آمینواسیدوری، فسفاتوری و گلیکوزوری و همچنین اسیدوز توبولار است. سندرم فانکونی، راشیتیسم کلیوی، و تاخیر رشد در کودکان و همچنین استئومالاسی در بزرگسالان نیز گزارش شده است. ایجاد یک سندرم شبیه به SIADH (سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار) با ایفوسفامید گزارش شده است. آسیب لوله ای ممکن است در طول درمان، ماه ها یا حتی سال ها پس از قطع درمان آشکار شود. اختلال عملکرد گلومرولی یا لوله‌ای ممکن است با گذشت زمان برطرف شود، ثابت بماند یا در طی چند ماه یا سال پیشرفت کند، حتی پس از اتمام درمان با ایفوسفامید. هنگام بررسی استفاده از ایفوسفامید در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی یا کاهش ذخیره نفرون دارند، خطر و مزایای مورد انتظار درمان با ایفوسفامید باید به دقت سنجیده شود. عوارض جانبی اروتوکسیک، به ویژه سیستیت هموراژیک، معمولاً با استفاده از ایفوسفامید همراه بوده است. این اثرات اورتوکسیک را می توان با استفاده پیشگیرانه از مسنا کاهش داد. سیستیت هموراژیک که نیاز به انتقال خون دارد با ایفوسفامید گزارش شده است. خطر سیستیت هموراژیک وابسته به دوز است و با تجویز تک دوزهای بالا در مقایسه با تجویز تکه تکه شده افزایش می یابد. سیستیت هموراژیک پس از یک دوز واحد ایفوسفامید گزارش شده است. پرتودرمانی قبلی یا همزمان با مثانه یا درمان بوسولفان ممکن است خطر ابتلا به سیستیت هموراژیک را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، لازم است هر گونه انسداد مجاری ادراری را حذف یا اصلاح کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در حین یا بلافاصله پس از مصرف، مقدار کافی مایع باید مصرف یا تزریق شود تا دیرزیس ایجاد شود تا خطر مسمومیت دستگاه ادراری کاهش یابد. قبل از هر دوز ایفوسفامید، آزمایش ادرار انجام دهید. اگر هماچوری میکروسکوپی (بیشتر از 10 گلبول قرمز در هر میدان توان بالا) وجود داشته باشد، تجویز بعدی باید تا رفع کامل خودداری شود. تجویز بیشتر ایفوسفامید باید با هیدراتاسیون شدید خوراکی یا تزریقی انجام شود. ایفوسفامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به عفونت ادراری فعال استفاده شود.
5.4 سمیت قلبی تظاهرات سمیت قلبی گزارش شده با درمان با ایفوسفامید عبارتند از: - آریتمی های فوق بطنی یا بطنی، از جمله تاکی کاردی دهلیزی/ فوق بطنی، فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی بطنی بدون نبض - کاهش ولتاژ QRS و تغییرات بخش ST یا موج T - کاردیومیوپاتی سمی که منجر به نارسایی قلبی همراه با احتقان، فیبریلاسیون پر فشارخون و هیپوتانسیون پرفوزیون می شود. و فیبروز اپی کاردیال پیامد کشنده مرتبط با ایفوسفامید سمیت قلبی گزارش شده است. خطر ایجاد اثرات قلبی توکسیک وابسته به دوز است. در بیماران با درمان قبلی یا همزمان با سایر عوامل قلبی یا تشعشعات ناحیه قلب و احتمالاً نارسایی کلیوی افزایش می یابد. هنگام استفاده از ایفوسفامید در بیمارانی که عوامل خطر سمیت قلبی دارند و در بیمارانی که از قبل بیماری قلبی دارند، باید احتیاط خاصی کرد.
5.5 سمیت ریوی پنومونیت بینابینی، فیبروز ریوی و سایر اشکال سمیت ریوی با درمان با ایفوسفامید گزارش شده است. مسمومیت ریوی منجر به نارسایی تنفسی و همچنین پیامد کشنده نیز گزارش شده است. علائم و نشانه‌های مسمومیت ریوی را کنترل کنید و طبق علائم بالینی درمان کنید.
5.6 بدخیمی های ثانویه درمان با ایفوسفامید شامل خطر تومورهای ثانویه و پیش سازهای آنها به عنوان عواقب دیررس است. خطر تغییرات میلودیسپلاستیک، که برخی از آنها به لوسمی حاد پیشرفت می کنند، افزایش می یابد. سایر بدخیمی های گزارش شده پس از استفاده از ایفوسفامید یا رژیم های حاوی ایفوسفامید شامل لنفوم، سرطان تیروئید و سارکوم است. بدخیمی ثانویه ممکن است چندین سال پس از قطع شیمی درمانی ایجاد شود.
5.7 بیماری انسداد وریدی کبد بیماری انسداد وریدی کبد با شیمی درمانی شامل ایفوسفامید گزارش شده است.
5.8 بارداری ایفوسفامید در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. به دنبال قرار گرفتن در معرض رژیم های شیمی درمانی حاوی ایفوسفامید در دوران بارداری، تأخیر رشد جنین و کم خونی نوزادان گزارش شده است. ایفوسفامید در سلول های زایای زن و مرد ژنوتوکسیک و جهش زا است. اثرات جنینی و تراتوژنیک در موش، موش صحرایی و خرگوش در دوزهای 0.05 تا 0.075 برابر دوز انسان مشاهده شده است. در طول درمان با ایفوسفامید، زنان نباید باردار شوند و مردان نباید صاحب فرزند شوند. علاوه بر این، مردان نباید تا 6 ماه پس از پایان درمان، صاحب فرزند شوند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو یا پس از درمان باردار شود، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین آگاه شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].
5.9 اثرات بر باروری ایفوسفامید با اووژنز و اسپرم زایی تداخل دارد. آمنوره، آزواسپرمی و عقیمی در هر دو جنس گزارش شده است. به نظر می رسد ایجاد عقیمی به دوز ایفوسفامید، مدت زمان درمان و وضعیت عملکرد غدد جنسی در زمان درمان بستگی دارد. عقیمی ممکن است در برخی بیماران برگشت ناپذیر باشد. بیماران زن آمنوره در بیماران تحت درمان با ایفوسفامید گزارش شده است. خطر آمنوره دائمی ناشی از شیمی درمانی با افزایش سن افزایش می یابد. بیماران اطفال تحت درمان با ایفوسفامید در دوران پیش از بلوغ متعاقباً ممکن است باردار نشوند و آنهایی که پس از اتمام درمان عملکرد تخمدان خود را حفظ می کنند در معرض افزایش خطر یائسگی زودرس هستند. بیماران مرد مردان تحت درمان با ایفوسفامید ممکن است به اولیگواسپرمی یا آزواسپرمی مبتلا شوند. بیماران اطفال تحت درمان با ایفوسفامید در دوران پیش از بلوغ ممکن است خصوصیات جنسی ثانویه را به طور معمول ایجاد نکنند، اما ممکن است الیگواسپرمی یا آزواسپرمی داشته باشند. آزواسپرمی ممکن است در برخی بیماران برگشت پذیر باشد، اگرچه برگشت پذیری ممکن است تا چندین سال پس از قطع درمان رخ ندهد. عملکرد جنسی و میل جنسی به طور کلی در این بیماران مختل نمی شود. ممکن است درجاتی از آتروفی بیضه رخ دهد. بیماران تحت درمان با ایفوسفامید متعاقباً صاحب فرزند شدند.
5.10 واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید و حساسیت متقاطع واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید در ارتباط با ایفوسفامید گزارش شده است. حساسیت متقاطع بین عوامل سیتوتوکسیک اگزازافسفورین گزارش شده است.
5.11 اختلال در بهبود زخم ایفوسفامید ممکن است با بهبود طبیعی زخم تداخل داشته باشد.
5.12 شیردهی ایفوسفامید در شیر مادر ترشح می شود. زنان در طول درمان با ایفوسفامید نباید از شیر مادر تغذیه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].
5.1 سرکوب میلو، سرکوب سیستم ایمنی، و عفونت ها درمان با ایفوسفامید ممکن است باعث سرکوب میلو و سرکوب قابل توجه پاسخ های ایمنی شود که می تواند منجر به عفونت های شدید شود. پیامدهای کشنده سرکوب سلولی مرتبط با ایفوسفامید گزارش شده است. سرکوب سلولی ناشی از ایفوسفامید می تواند باعث لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی (مرتبط با خطر بالاتر حوادث خونریزی) و کم خونی شود. نادر تعداد لکوسیت ها تقریباً در هفته دوم پس از تجویز به دست می آید. هنگامی که ایفوسفامید همراه با سایر عوامل شیمی درمانی/هماتوتوکسیک و/یا پرتودرمانی تجویز می شود، غالباً سرکوب میلوسکوپی شدید مشاهده می شود. خطر سرکوب میلو وابسته به دوز است و با تجویز یک دوز بالا در مقایسه با تجویز تکه تکه افزایش می یابد. خطر سرکوب میلو در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها کاهش یافته است نیز افزایش می یابد. سرکوب شدید سیستم ایمنی منجر به عفونت های جدی و گاهی کشنده شده است. سپسیس و شوک سپتیک نیز گزارش شده است. عفونت های گزارش شده با ایفوسفامید شامل ذات الریه و همچنین سایر عفونت های باکتریایی، قارچی، ویروسی و انگلی است. عفونت های نهفته را می توان دوباره فعال کرد. در بیماران تحت درمان با ایفوسفامید، فعالیت مجدد برای عفونت های ویروسی مختلف گزارش شده است. عفونت ها باید به طور مناسب درمان شوند. پروفیلاکسی ضد میکروبی ممکن است در موارد خاصی از نوتروپنی به تشخیص پزشک معالج نشان داده شود. در صورت تب نوتروپنیک، باید آنتی بیوتیک و/یا ضد قارچ داده شود. نظارت دقیق هماتولوژیک توصیه می شود. شمارش گلبول های سفید (WBC)، تعداد پلاکت ها و هموگلوبین باید قبل از هر بار مصرف و در فواصل زمانی مناسب پس از تجویز به دست آید. مگر اینکه از نظر بالینی ضروری باشد، ایفوسفامید نباید به بیماران با تعداد WBC کمتر از 2000/μL و/یا تعداد پلاکت کمتر از 50000/μL داده شود. اگر وجود داشته باشد، ایفوسفامید باید با احتیاط به بیماران مبتلا به عفونت، سرکوب شدید سیستم ایمنی یا مختل شدن ذخیره مغز استخوان، همانطور که در لکوپنی، گرانولوسیتوپنی، متاستازهای گسترده مغز استخوان، پرتودرمانی قبلی، یا درمان قبلی با سایر عوامل سیتوتوکسیک نشان داده شده است، داده شود.
5.2 مسمومیت سیستم عصبی مرکزی، سمیت عصبی تجویز ایفوسفامید می تواند باعث سمیت CNS و سایر اثرات عصبی شود. خطر سمیت CNS و سایر اثرات نوروتوکسیک نیاز به نظارت دقیق بر بیمار دارد. تظاهرات عصبی متشکل از خواب آلودگی، گیجی، توهم، تاری دید، رفتار روان پریشی، علائم خارج هرمی، بی اختیاری ادرار، تشنج و در برخی موارد، کما، به دنبال درمان با ایفوسفامید گزارش شده است. همچنین گزارش هایی از نوروپاتی محیطی مرتبط با مصرف ایفوسفامید گزارش شده است. سمیت عصبی ایفوسفامید ممکن است در عرض چند ساعت تا چند روز پس از اولین تجویز ظاهر شود و در بیشتر موارد طی 48 تا 72 ساعت پس از قطع ایفوسفامید برطرف می شود. علائم ممکن است برای مدت طولانی‌تری ادامه داشته باشند. درمان حمایتی باید تا رفع کامل آنها ادامه یابد. گاهی اوقات، بهبودی ناقص بوده است. پیامدهای کشنده سمیت CNS گزارش شده است. عود مسمومیت CNS پس از چندین دوره درمانی بدون اتفاق گزارش شده است. در صورت ایجاد آنسفالوپاتی، تجویز ایفوسفامید باید قطع شود. با توجه به پتانسیل اثرات افزایشی، داروهایی که بر روی CNS اثر می‌گذارند (مانند داروهای ضد استفراغ، آرام‌بخش‌ها، مخدرها یا آنتی هیستامین‌ها) باید با احتیاط خاص استفاده شوند یا در صورت لزوم، در صورت بروز انسفالوپاتی ناشی از ایفوسفامید قطع شوند. تظاهرات سمیت CNS ممکن است توانایی بیمار را برای کار با خودرو یا سایر ماشین‌های سنگین مختل کند.
5.3 سمیت و اثرات کلیوی و اروتلیال ایفوسفامید هم نفروتوکسیک و هم اوروتوکسیک است. عملکرد کلیه های گلومرولی و لوله ای باید قبل از شروع درمان و همچنین در حین و بعد از درمان ارزیابی شود. رسوب ادرار را به طور منظم از نظر وجود گلبول های قرمز و سایر علائم سمیت ادراری/کلیوی کنترل کنید. مواد شیمیایی سرم و ادرار از جمله فسفر و پتاسیم را به طور منظم کنترل کنید. درمان جایگزین مناسب را در صورت لزوم انجام دهید. در بیماران تحت درمان با ایفوسفامید نکروز پارانشیمی و توبولار کلیه گزارش شده است. نکروز حاد توبولار، نارسایی حاد کلیه، و نارسایی مزمن کلیه ثانویه به درمان با ایفوسفامید گزارش شده است، و پیامد کشنده ناشی از سمیت کلیوی ثبت شده است. اختلالات عملکرد کلیه (گلومرولی و لوله ای) به دنبال تجویز ایفوسفامید بسیار شایع است. تظاهرات شامل کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی، افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری، آنزیموری، سیلندروریا، آمینواسیدوری، فسفاتوری و گلیکوزوری و همچنین اسیدوز توبولار است. سندرم فانکونی، راشیتیسم کلیوی، و تاخیر رشد در کودکان و همچنین استئومالاسی در بزرگسالان نیز گزارش شده است. ایجاد یک سندرم شبیه به SIADH (سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار) با ایفوسفامید گزارش شده است. آسیب لوله ای ممکن است در طول درمان، ماه ها یا حتی سال ها پس از قطع درمان آشکار شود. اختلال عملکرد گلومرولی یا لوله‌ای ممکن است با گذشت زمان برطرف شود، ثابت بماند یا در طی چند ماه یا سال پیشرفت کند، حتی پس از اتمام درمان با ایفوسفامید. هنگام بررسی استفاده از ایفوسفامید در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی یا کاهش ذخیره نفرون دارند، خطر و مزایای مورد انتظار درمان با ایفوسفامید باید به دقت سنجیده شود. عوارض جانبی اروتوکسیک، به ویژه سیستیت هموراژیک، معمولاً با استفاده از ایفوسفامید همراه بوده است. این اثرات اورتوکسیک را می توان با استفاده پیشگیرانه از مسنا کاهش داد. سیستیت هموراژیک که نیاز به انتقال خون دارد با ایفوسفامید گزارش شده است. خطر سیستیت هموراژیک وابسته به دوز است و با تجویز تک دوزهای بالا در مقایسه با تجویز تکه تکه شده افزایش می یابد. سیستیت هموراژیک پس از یک دوز واحد ایفوسفامید گزارش شده است. پرتودرمانی قبلی یا همزمان با مثانه یا درمان بوسولفان ممکن است خطر ابتلا به سیستیت هموراژیک را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، لازم است هر گونه انسداد مجاری ادراری را حذف یا اصلاح کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در حین یا بلافاصله پس از مصرف، مقدار کافی مایع باید مصرف یا تزریق شود تا دیرزیس ایجاد شود تا خطر مسمومیت دستگاه ادراری کاهش یابد. قبل از هر دوز ایفوسفامید، آزمایش ادرار انجام دهید. اگر هماچوری میکروسکوپی (بیشتر از 10 گلبول قرمز در هر میدان توان بالا) وجود داشته باشد، تجویز بعدی باید تا رفع کامل خودداری شود. تجویز بیشتر ایفوسفامید باید با هیدراتاسیون شدید خوراکی یا تزریقی انجام شود. ایفوسفامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به عفونت ادراری فعال استفاده شود.
5.4 سمیت قلبی تظاهرات سمیت قلبی گزارش شده با درمان با ایفوسفامید عبارتند از: - آریتمی های فوق بطنی یا بطنی، از جمله تاکی کاردی دهلیزی/ فوق بطنی، فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی بطنی بدون نبض - کاهش ولتاژ QRS و تغییرات بخش ST یا موج T - کاردیومیوپاتی سمی که منجر به نارسایی قلبی همراه با احتقان، فیبریلاسیون پر فشارخون و هیپوتانسیون پرفوزیون می شود. و فیبروز اپی کاردیال پیامد کشنده مرتبط با ایفوسفامید سمیت قلبی گزارش شده است. خطر ایجاد اثرات قلبی توکسیک وابسته به دوز است. در بیماران با درمان قبلی یا همزمان با سایر عوامل قلبی یا تشعشعات ناحیه قلب و احتمالاً نارسایی کلیوی افزایش می یابد. هنگام استفاده از ایفوسفامید در بیمارانی که عوامل خطر سمیت قلبی دارند و در بیمارانی که از قبل بیماری قلبی دارند، باید احتیاط خاصی کرد.
5.5 سمیت ریوی پنومونیت بینابینی، فیبروز ریوی و سایر اشکال سمیت ریوی با درمان با ایفوسفامید گزارش شده است. مسمومیت ریوی منجر به نارسایی تنفسی و همچنین پیامد کشنده نیز گزارش شده است. علائم و نشانه‌های مسمومیت ریوی را کنترل کنید و طبق علائم بالینی درمان کنید.
5.6 بدخیمی های ثانویه درمان با ایفوسفامید شامل خطر تومورهای ثانویه و پیش سازهای آنها به عنوان عواقب دیررس است. خطر تغییرات میلودیسپلاستیک، که برخی از آنها به لوسمی حاد پیشرفت می کنند، افزایش می یابد. سایر بدخیمی های گزارش شده پس از استفاده از ایفوسفامید یا رژیم های حاوی ایفوسفامید شامل لنفوم، سرطان تیروئید و سارکوم است. بدخیمی ثانویه ممکن است چندین سال پس از قطع شیمی درمانی ایجاد شود.
5.7 بیماری انسداد وریدی کبد بیماری انسداد وریدی کبد با شیمی درمانی شامل ایفوسفامید گزارش شده است.
5.8 بارداری ایفوسفامید در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. به دنبال قرار گرفتن در معرض رژیم های شیمی درمانی حاوی ایفوسفامید در دوران بارداری، تأخیر رشد جنین و کم خونی نوزادان گزارش شده است. ایفوسفامید در سلول های زایای زن و مرد ژنوتوکسیک و جهش زا است. اثرات جنینی و تراتوژنیک در موش، موش صحرایی و خرگوش در دوزهای 0.05 تا 0.075 برابر دوز انسان مشاهده شده است. در طول درمان با ایفوسفامید، زنان نباید باردار شوند و مردان نباید صاحب فرزند شوند. علاوه بر این، مردان نباید تا 6 ماه پس از پایان درمان، صاحب فرزند شوند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو یا پس از درمان باردار شود، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین آگاه شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].
5.9 اثرات بر باروری ایفوسفامید با اووژنز و اسپرم زایی تداخل دارد. آمنوره، آزواسپرمی و عقیمی در هر دو جنس گزارش شده است. به نظر می رسد ایجاد عقیمی به دوز ایفوسفامید، مدت زمان درمان و وضعیت عملکرد غدد جنسی در زمان درمان بستگی دارد. عقیمی ممکن است در برخی بیماران برگشت ناپذیر باشد. بیماران زن آمنوره در بیماران تحت درمان با ایفوسفامید گزارش شده است. خطر آمنوره دائمی ناشی از شیمی درمانی با افزایش سن افزایش می یابد. بیماران اطفال تحت درمان با ایفوسفامید در دوران پیش از بلوغ متعاقباً ممکن است باردار نشوند و آنهایی که پس از اتمام درمان عملکرد تخمدان خود را حفظ می کنند در معرض افزایش خطر یائسگی زودرس هستند. بیماران مرد مردان تحت درمان با ایفوسفامید ممکن است به اولیگواسپرمی یا آزواسپرمی مبتلا شوند. بیماران اطفال تحت درمان با ایفوسفامید در دوران پیش از بلوغ ممکن است خصوصیات جنسی ثانویه را به طور معمول ایجاد نکنند، اما ممکن است الیگواسپرمی یا آزواسپرمی داشته باشند. آزواسپرمی ممکن است در برخی بیماران برگشت پذیر باشد، اگرچه برگشت پذیری ممکن است تا چندین سال پس از قطع درمان رخ ندهد. عملکرد جنسی و میل جنسی به طور کلی در این بیماران مختل نمی شود. ممکن است درجاتی از آتروفی بیضه رخ دهد. بیماران تحت درمان با ایفوسفامید متعاقباً صاحب فرزند شدند.
5.10 واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید و حساسیت متقاطع واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید در ارتباط با ایفوسفامید گزارش شده است. حساسیت متقاطع بین عوامل سیتوتوکسیک اگزازافسفورین گزارش شده است.
5.11 اختلال در بهبود زخم ایفوسفامید ممکن است با بهبود طبیعی زخم تداخل داشته باشد.
5.12 شیردهی ایفوسفامید در شیر مادر ترشح می شود. زنان در طول درمان با ایفوسفامید نباید از شیر مادر تغذیه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].
تداخلات دارویی
ایفوسفامید یک سوبسترا برای CYP3A4 و CYP2B6 است.
- القاء کننده های CYP3A4: هنگام استفاده در ترکیب با القاء کننده های CYP3A4، افزایش سمیت را کنترل کنید. (7.1)
- مهارکننده‌های CYP3A4: استفاده در ترکیب با مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند اثربخشی ایفوسفامید را کاهش دهد. (7.2)
7.1 القاء کننده های CYP3A4 CYP3A4 (مانند کاربامازپین، فنی توئین، فسفنی توئین، فنوباربیتال، ریفامپین، سنت جان ورت) ممکن است متابولیسم ایفوسفامید را به متابولیت های آلکیله کننده فعال آن افزایش دهند. القاء کننده های CYP3A4 ممکن است تشکیل متابولیت نوروتوکسیک/نفروتوکسیک ایفوسفامید، کلرواستالدئید را افزایش دهند. بیمارانی را که ایفوسفامید با القاکننده های CYP3A4 مصرف می کنند از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر بگیرید و تنظیم دوز را در نظر بگیرید.
7.2 مهارکننده‌های CYP3A4 مهارکننده‌های CYP3A4 (به‌عنوان مثال، کتوکونازول، فلوکونازول، ایتراکونازول، سورافنیب، آپپریپیتانت، فوزاپرپیتانت، گریپ فروت، آب گریپ فروت) ممکن است متابولیسم ایفوسفامید را کاهش دهند، اگر متابولیسم ایفوسفامید به درمان موثر آن آلکیل‌سازی آلکیل‌سازی می‌شود.
7.1 القاء کننده های CYP3A4 CYP3A4 (مانند کاربامازپین، فنی توئین، فسفنی توئین، فنوباربیتال، ریفامپین، سنت جان ورت) ممکن است متابولیسم ایفوسفامید را به متابولیت های آلکیله کننده فعال آن افزایش دهند. القاء کننده های CYP3A4 ممکن است تشکیل متابولیت نوروتوکسیک/نفروتوکسیک ایفوسفامید، کلرواستالدئید را افزایش دهند. بیمارانی را که ایفوسفامید با القاکننده های CYP3A4 مصرف می کنند از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر بگیرید و تنظیم دوز را در نظر بگیرید.
7.2 مهارکننده‌های CYP3A4 مهارکننده‌های CYP3A4 (به‌عنوان مثال، کتوکونازول، فلوکونازول، ایتراکونازول، سورافنیب، آپپریپیتانت، فوزاپرپیتانت، گریپ فروت، آب گریپ فروت) ممکن است متابولیسم ایفوسفامید را کاهش دهند، اگر متابولیسم ایفوسفامید به درمان موثر آن آلکیل‌سازی آلکیل‌سازی می‌شود.
عوارض جانبی
در کارآزمایی‌های بالینی تک‌تراپی با ایفوسفامید، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 10%) آلوپسی، تهوع/استفراغ، لکوپنی، کم‌خونی، سمیت CNS، هماچوری و عفونت بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.
6.1 واکنش های نامطلوب ناشی از کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی در شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های آزمایش های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی نباشد. واکنش‌های نامطلوب و فراوانی‌های زیر بر اساس 30 نشریه است که تجربیات بالینی را با تجویز تکه تکه ایفوسفامید به عنوان تک‌تراپی با دوز کلی 4 تا 12 گرم بر متر مربع در هر دوره توصیف می‌کند. سیستم ارگان کلاس (SOC) درصد واکنش نامطلوب (نسبت) عفونت‌ها و عفونت‌ها عفونت 9.9% (112/1128) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی لکوپنی 1 (هر) لکوپنی <3/6/6 × 10 L ترومبوسیتوپنی 2 (هر کدام) ترومبوسیتوپنی 50 x 10 3 /µL 4.8٪ (35/729) کم خونی 3 37.9٪ (202/533) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 1.1٪ (15/13)SENTRYSYERS DI1 سمیت سیستم عصبی 4,5 15.4% (154/1001) نوروپاتی محیطی 0.4% (5/1317) اختلالات قلبی سمیت قلبی 6 0.5% (7/1317) اختلالات عروقی هیپوتانسیون 7 0.31% DIERSTROASTROSTROAST (4/4) تهوع/استفراغ 46.8% (443/964) اسهال 0.7% (9/1317) استوماتیت 0.3% (4/1317) اختلالات کبدی صفراوی سمیت کبدی 8 1.8% (22/1190) SUBISCUTAESDIESDIS SKIN 89.6٪ (540/603) درماتیت 0.08٪ (1/1317) راش پاپولار 0.08٪ (1/1317) اختلالات کلیوی و ادراری سیستیت هموراژیک 9 هماچوری - بدون مسنا 44.1٪ (282/640 - 640/2821 - 5/640/3640/31/31/36% 5) ماکیا بدون مسنا 11.1٪ (66/594) - با مسنا 5.2٪ (5/97) اختلال عملکرد کلیوی 10 - آسیب ساختاری کلیوی - اختلالات عمومی و شرایط اداری فلبیت 11 2.8٪ (37/1317) تب 12 1% (13/1317) خستگی 0.3% (1317/4) ضعف قابل محاسبه نیست 1 عبارات واکنش نامطلوب زیر برای لکوپنی گزارش شده است: نوتروپنی، گرانولوسیتوپنی، لنفوپنی، و پان سیتوپنی. برای تب نوتروپنیک به زیر مراجعه کنید. 2 ترومبوسیتوپنی نیز ممکن است با خونریزی پیچیده شود. خونریزی با عاقبت کشنده گزارش شده است. 3 شامل مواردی که به عنوان کم خونی و کاهش هموگلوبین/هماتوکریت گزارش شده است. 4 انسفالوپاتی همراه با کما و مرگ گزارش شده است. 5 گزارش شده است که مسمومیت سیستم عصبی مرکزی با علائم و نشانه های زیر آشکار می شود: رفتار غیرطبیعی، بی‌ثباتی، پرخاشگری، بیقراری، اضطراب، آفازی، آستنی، آتاکسی، نشانگان مخچه، نقص عملکرد مغزی، اختلال شناختی، کما، حالت گیجی، تشنج، اختلال عملکرد اعصاب جمجمه، حالت افسرده هوشیاری، گیجی، افسردگی، غیر طبیعی، انسفالوپاتی، عاطفه مسطح. توهم، سردرد، تصور، بی حالی، اختلال حافظه، تغییر خلق و خو، اختلال حرکتی، اسپاسم عضلانی، میوکلونوس، از دست دادن پیشرونده رفلکس های ساقه مغز، واکنش روانی، بی قراری، خواب آلودگی، لرزش، بی اختیاری ادراری. 6 سمیت قلبی به صورت نارسایی احتقانی قلب، تاکی کاردی، ادم ریوی گزارش شد. نتیجه کشنده گزارش شده است. 7 فشار خون پایین منجر به شوک و پیامد کشنده گزارش شده است. سمیت کبدی با افزایش آنزیم های کبدی، یعنی آلانین آمینوترانسفراز سرم، آسپارتات آمینوترانسفراز سرم، آلکالین فسفاتاز، گاما گلوتامیل ترانسفراز و لاکتات دهیدروژناز، افزایش بیلی روبین، زردی، سندرم کبدی گزارش شد. 9 علائم گزارش شده سیستیت هموراژیک شامل دیزوری و پولاکیوری بود. همچنین به واکنش های نامطلوب پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید. 10 گزارش شده است که اختلال عملکرد کلیه به صورت زیر ظاهر می شود: نارسایی کلیه (شامل نارسایی حاد کلیه، نارسایی غیرقابل برگشت کلیه). پیامدهای کشنده گزارش شده است)، کراتینین سرم افزایش یافت، BUN افزایش یافت، کلیرانس کراتینین کاهش یافت، اسیدوز متابولیک، آنوری، الیگوری، گلیکوزوری، هیپوناترمی، اورمی، کلیرانس کراتینین افزایش یافت. آسیب ساختاری کلیه به صورت نکروز حاد توبولار، آسیب پارانشیم کلیه، آنزیموری، سیلندروریا، پروتئینوری گزارش شده است. 11 شامل موارد گزارش شده به عنوان فلبیت و تحریک دیواره وریدی است. 12 شامل مواردی است که به عنوان تب گرانولوسیتوپنیک گزارش شده است.
6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید تزریق ایفوسفامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها و عفونت ها: تظاهرات زیر با سرکوب میلو و سرکوب سیستم ایمنی ناشی از ایفوسفامید همراه است: افزایش خطر و شدت عفونت‌ها، پنومونی‌ها، سپسیس و شوک سپتیک (شامل پیامدهای کشنده)، و همچنین فعال‌سازی مجدد عفونت‌های نهفته، از جمله هپاتیت ویروسی، پنوموسیستیس جیرووسی، هرپس زوستر، مولتی‌فالوپاتی و استرونژیلوئیدهای دیگر، پیشرونده عفونت های قارچی † سرکوب شدید سیستم ایمنی منجر به عفونت های جدی و گاهی کشنده شده است. نئوپلاسم ها، خوش خیم و بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها): به عنوان بدخیمی ثانویه مرتبط با درمان*، لوسمی حاد* (لوسمی میلوئید حاد)*، لوسمی پرومیلوسیتیک حاد*، لوسمی حاد لنفوسیتی*، سندرم میلودیسپلاستیک، لنفوم (لنفوم غیر هوچکین)، سارکوم*، سرطان کلیه BLOMPANDLYTLY اختلالات سیستمی: سمیت خونی*، سرکوب عضلانی به صورت نارسایی مغز استخوان، آگرانولوسیتوز. آپلازی مغز استخوان تب دار؛ انعقاد داخل عروقی منتشر، سندرم اورمیک همولیتیک، کم خونی همولیتیک، کم خونی نوزادان، متهموگلوبینمی اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم*، واکنش آنافیلاکتیک، سرکوب سیستم ایمنی، کهیر، واکنش حساسیت مفرط: ENDOCRINEPPRINE DI RD SORD (سیاد) اختلالات متابولیسم و تغذیه: سندرم لیز تومور، اسیدوز متابولیک، هیپوکالمی، هیپوکلسمی، هیپوفسفاتمی، هیپرگلیسمی، پلی دیپسی اختلالات روانی: حمله پانیک، کاتاتونی، شیدایی، پارانویا، هذیان، هذیان، برادیفرنی، جهل، آمالالیا، تغییر وضعیت ذهنی، اختلالات روانی اختلالات سیستم عصبی: تشنج*، وضعیت صرع (تشنجی و غیر تشنجی)، سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر، لکوانسفالوپاتی، اختلال اکستراپیرامیدال، آستریکسیس، اختلال حرکتی، پلی نوروپاتی، دیسستزی، هیپوتزی، پارستزی، نورالژیانس، تشنج گیتی، اختلال در حرکتی پس از سمیت عصبی دوباره معرفی شد. در حالی که برخی از بیماران مسمومیت عصبی را تجربه نکردند، برخی دیگر حوادث عود کننده، از جمله کشنده، داشتند. اختلالات چشمی: اختلال بینایی، تاری دید، ورم ملتحمه، تحریک چشم اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی، هیپواکوزیس، سرگیجه، وزوز گوش اختلالات قلبی: مسمومیت قلبی*، ایست قلبی*، بریلاسیون فی بطنی*، تاکی کاردی بطنی*، شوک قلبی*، انفارکتوس میوکارد*، نارسایی قلبی*، بلوک شاخه چپ، بلوک شاخه سمت راست، افیوژن پریکارد، خونریزی میوکارد، آنژین صدری، نارسایی قلبی عروقی*، نارسایی قلبی عروقی* کاردیومیوپاتی، میوکاردیت*، آریتمی*، پریکاردیت، بریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، اکستراسیستول های فوق بطنی، انقباضات دهلیزی زودرس، اکستراسیستول های بطنی، افسردگی میوکارد، تپش قلب، کسر جهشی کاهش یافته*، الکتروکاردیوگرام قطعه ST غیر طبیعی، الکتروکاردیوگرام وارونگی موج T، الکتروکاردیوگرام ابکمپلکس QDIRSUL SOVARSUL: آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، سندرم نشت مویرگی، واسکولیت، فشار خون بالا، گرگرفتگی، کاهش فشار خون اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستینال: نارسایی تنفسی*، سندرم زجر تنفسی حاد*، پرفشاری خون ریوی*، بیماری بینابینی ریه* که با فیبروزیس ریوی*، آلوئولیت آلرژیک، پنومونیت بینابینی، پنومونیت*، ادم ریوی*، افیوژن پلور، هیپوکسی اسپاسم، هیپوکسی اسپاسم، برونکواسپاسم تظاهر می کند. اختلالات گوارشی: سیسیت، کولیت، انتروکولیت، پانکراتیت، ایلئوس، خونریزی گوارشی، زخم مخاطی، یبوست، درد شکم، ترشح بیش از حد بزاق اختلالات کبدی- صفراوی: نارسایی کبدی*، هپاتیت برق آسا*، بیماری وریدی انسدادی هپاتال، سیکلوزیس انسدادی هپاتال کلستاز اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: نکروز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز جانسون، سندرم اریترودیسستزی کف پا، درماتیت یادآور تشعشع، نکروز پوست، تورم صورت، پتشی، بثورات ماکولا، راش، خارش، اریتم، هیپرپیگمانتاسیون پوست، اختلالات هیپرپیگمانتاسیون پوست اختلال بافت همبند: رابدومیولیز، استئومالاسی، راشیتیسم، عقب ماندگی رشد، میالژی، آرترالژی، درد در اندام، انقباض عضلانی اختلالات کلیوی و ادراری: سندرم فانکونی، نفریت توبولو بینابینی، دیابت نفروژنیک، آمینواسیدوریا، آمینواسیدوریا شب ادراری، احساس باقیمانده ادرار پیامدهای کشنده نارسایی حاد و مزمن کلیه ثبت شده است. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ناباروری، نارسایی تخمدان، یائسگی زودرس، آمنوره، اختلال تخمدان، اختلال تخمک گذاری، آزواسپرمی، الیگواسپرمی، اختلال در اسپرماتوژنز، کاهش استروژن خون، کاهش استروژن خون، افزایش گونادهای خونی اختلالات: تاخیر در رشد جنین اختلالات عمومی و شرایط اداری: نارسایی چند عضوی*، زوال فیزیکی عمومی، واکنش های محل تزریق/انفوزیون شامل تورم، التهاب، درد، اریتم، حساسیت، خارش. درد قفسه سینه، ادم، التهاب مخاط، درد، تب، لرز * از جمله پیامدهای کشنده
از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی در شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. واکنش‌های نامطلوب و فراوانی‌های زیر بر اساس 30 نشریه است که تجربیات بالینی را با تجویز تکه تکه ایفوسفامید به عنوان تک‌تراپی با دوز کلی 4 تا 12 گرم بر متر مربع در هر دوره توصیف می‌کند. سیستم ارگان کلاس (SOC) درصد واکنش نامطلوب (نسبت) عفونت‌ها و عفونت‌ها عفونت 9.9% (112/1128) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی لکوپنی 1 (هر) لکوپنی <3/6/6 × 10 L ترومبوسیتوپنی 2 (هر کدام) ترومبوسیتوپنی 50 x 10 3 /µL 4.8٪ (35/729) کم خونی 3 37.9٪ (202/533) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 1.1٪ (15/13)SENTRYSYERS DI1 سمیت سیستم عصبی 4,5 15.4% (154/1001) نوروپاتی محیطی 0.4% (5/1317) اختلالات قلبی سمیت قلبی 6 0.5% (7/1317) اختلالات عروقی هیپوتانسیون 7 0.31% DIERSTROASTROSTROAST (4/4) تهوع/استفراغ 46.8% (443/964) اسهال 0.7% (9/1317) استوماتیت 0.3% (4/1317) اختلالات کبدی صفراوی سمیت کبدی 8 1.8% (22/1190) SUBISCUTAESDIESDIS SKIN 89.6٪ (540/603) درماتیت 0.08٪ (1/1317) راش پاپولار 0.08٪ (1/1317) اختلالات کلیوی و ادراری سیستیت هموراژیک 9 هماچوری - بدون مسنا 44.1٪ (282/640 - 640/2821 - 5/640/3640/31/31/36% 5) ماکیا بدون مسنا 11.1٪ (66/594) - با مسنا 5.2٪ (5/97) اختلال عملکرد کلیوی 10 - آسیب ساختاری کلیوی - اختلالات عمومی و شرایط اداری فلبیت 11 2.8٪ (37/1317) تب 12 1% (13/1317) خستگی 0.3% (1317/4) ضعف قابل محاسبه نیست 1 عبارات واکنش نامطلوب زیر برای لکوپنی گزارش شده است: نوتروپنی، گرانولوسیتوپنی، لنفوپنی، و پان سیتوپنی. برای تب نوتروپنیک به زیر مراجعه کنید. 2 ترومبوسیتوپنی نیز ممکن است با خونریزی پیچیده شود. خونریزی با عاقبت کشنده گزارش شده است. 3 شامل مواردی که به عنوان کم خونی و کاهش هموگلوبین/هماتوکریت گزارش شده است. 4 انسفالوپاتی همراه با کما و مرگ گزارش شده است. 5 گزارش شده است که مسمومیت سیستم عصبی مرکزی با علائم و نشانه های زیر آشکار می شود: رفتار غیرطبیعی، بی‌ثباتی، پرخاشگری، بیقراری، اضطراب، آفازی، آستنی، آتاکسی، نشانگان مخچه، نقص عملکرد مغزی، اختلال شناختی، کما، حالت گیجی، تشنج، اختلال عملکرد اعصاب جمجمه، حالت افسرده هوشیاری، گیجی، افسردگی، غیر طبیعی، انسفالوپاتی، عاطفه مسطح. توهم، سردرد، تصور، بی حالی، اختلال حافظه، تغییر خلق و خو، اختلال حرکتی، اسپاسم عضلانی، میوکلونوس، از دست دادن پیشرونده رفلکس های ساقه مغز، واکنش روانی، بی قراری، خواب آلودگی، لرزش، بی اختیاری ادراری. 6 سمیت قلبی به صورت نارسایی احتقانی قلب، تاکی کاردی، ادم ریوی گزارش شد. نتیجه کشنده گزارش شده است. 7 فشار خون پایین منجر به شوک و پیامد کشنده گزارش شده است. سمیت کبدی با افزایش آنزیم های کبدی، یعنی آلانین آمینوترانسفراز سرم، آسپارتات آمینوترانسفراز سرم، آلکالین فسفاتاز، گاما گلوتامیل ترانسفراز و لاکتات دهیدروژناز، افزایش بیلی روبین، زردی، سندرم کبدی گزارش شد. 9 علائم گزارش شده سیستیت هموراژیک شامل دیزوری و پولاکیوری بود. همچنین به واکنش های نامطلوب پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید. 10 گزارش شده است که اختلال عملکرد کلیه به صورت زیر ظاهر می شود: نارسایی کلیه (شامل نارسایی حاد کلیه، نارسایی غیرقابل برگشت کلیه). پیامدهای کشنده گزارش شده است)، کراتینین سرم افزایش یافت، BUN افزایش یافت، کلیرانس کراتینین کاهش یافت، اسیدوز متابولیک، آنوری، الیگوری، گلیکوزوری، هیپوناترمی، اورمی، کلیرانس کراتینین افزایش یافت. آسیب ساختاری کلیه به صورت نکروز حاد توبولار، آسیب پارانشیم کلیه، آنزیموری، سیلندروریا، پروتئینوری گزارش شده است. 11 شامل موارد گزارش شده به عنوان فلبیت و تحریک دیواره وریدی است. 12 شامل مواردی است که به عنوان تب گرانولوسیتوپنیک گزارش شده است.
6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید تزریق ایفوسفامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها و عفونت ها: تظاهرات زیر با سرکوب میلو و سرکوب سیستم ایمنی ناشی از ایفوسفامید همراه است: افزایش خطر و شدت عفونت‌ها، پنومونی‌ها، سپسیس و شوک سپتیک (شامل پیامدهای کشنده)، و همچنین فعال‌سازی مجدد عفونت‌های نهفته، از جمله هپاتیت ویروسی، پنوموسیستیس جیرووسی، هرپس زوستر، مولتی‌فالوپاتی و استرونژیلوئیدهای دیگر، پیشرونده عفونت های قارچی † سرکوب شدید سیستم ایمنی منجر به عفونت های جدی و گاهی کشنده شده است. نئوپلاسم ها، خوش خیم و بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها): به عنوان بدخیمی ثانویه مرتبط با درمان*، لوسمی حاد* (لوسمی میلوئید حاد)*، لوسمی پرومیلوسیتیک حاد*، لوسمی حاد لنفوسیتی*، سندرم میلودیسپلاستیک، لنفوم (لنفوم غیر هوچکین)، سارکوم*، سرطان کلیه BLOMPANDLYTLY اختلالات سیستمی: سمیت خونی*، سرکوب عضلانی به صورت نارسایی مغز استخوان، آگرانولوسیتوز. آپلازی مغز استخوان تب دار؛ انعقاد داخل عروقی منتشر، سندرم اورمیک همولیتیک، کم خونی همولیتیک، کم خونی نوزادان، متهموگلوبینمی اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم*، واکنش آنافیلاکتیک، سرکوب سیستم ایمنی، کهیر، واکنش حساسیت مفرط: ENDOCRINEPPRINE DI RD SORD (سیاد) اختلالات متابولیسم و تغذیه: سندرم لیز تومور، اسیدوز متابولیک، هیپوکالمی، هیپوکلسمی، هیپوفسفاتمی، هیپرگلیسمی، پلی دیپسی اختلالات روانی: حمله پانیک، کاتاتونی، شیدایی، پارانویا، هذیان، هذیان، برادیفرنی، جهل، آمالالیا، تغییر وضعیت ذهنی، اختلالات روانی اختلالات سیستم عصبی: تشنج*، وضعیت صرع (تشنجی و غیر تشنجی)، سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر، لکوانسفالوپاتی، اختلال اکستراپیرامیدال، آستریکسیس، اختلال حرکتی، پلی نوروپاتی، دیسستزی، هیپوتزی، پارستزی، نورالژیانس، تشنج گیتی، اختلال در حرکتی پس از سمیت عصبی دوباره معرفی شد. در حالی که برخی از بیماران مسمومیت عصبی را تجربه نکردند، برخی دیگر حوادث عود کننده، از جمله کشنده، داشتند. اختلالات چشمی: اختلال بینایی، تاری دید، ورم ملتحمه، تحریک چشم اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی، هیپواکوزیس، سرگیجه، وزوز گوش اختلالات قلبی: مسمومیت قلبی*، ایست قلبی*، بریلاسیون فی بطنی*، تاکی کاردی بطنی*، شوک قلبی*، انفارکتوس میوکارد*، نارسایی قلبی*، بلوک شاخه چپ، بلوک شاخه سمت راست، افیوژن پریکارد، خونریزی میوکارد، آنژین صدری، نارسایی قلبی عروقی*، نارسایی قلبی عروقی* کاردیومیوپاتی، میوکاردیت*، آریتمی*، پریکاردیت، بریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، اکستراسیستول های فوق بطنی، انقباضات دهلیزی زودرس، اکستراسیستول های بطنی، افسردگی میوکارد، تپش قلب، کسر جهشی کاهش یافته*، الکتروکاردیوگرام قطعه ST غیر طبیعی، الکتروکاردیوگرام وارونگی موج T، الکتروکاردیوگرام ابکمپلکس QDIRSUL SOVARSUL: آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، سندرم نشت مویرگی، واسکولیت، فشار خون بالا، گرگرفتگی، کاهش فشار خون اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستینال: نارسایی تنفسی*، سندرم زجر تنفسی حاد*، پرفشاری خون ریوی*، بیماری بینابینی ریه* که با فیبروزیس ریوی*، آلوئولیت آلرژیک، پنومونیت بینابینی، پنومونیت*، ادم ریوی*، افیوژن پلور، هیپوکسی اسپاسم، هیپوکسی اسپاسم، برونکواسپاسم تظاهر می کند. اختلالات گوارشی: سیسیت، کولیت، انتروکولیت، پانکراتیت، ایلئوس، خونریزی گوارشی، زخم مخاطی، یبوست، درد شکم، ترشح بیش از حد بزاق اختلالات کبدی- صفراوی: نارسایی کبدی*، هپاتیت برق آسا*، بیماری وریدی انسدادی هپاتال، سیکلوزیس انسدادی هپاتال کلستاز اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: نکروز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز جانسون، سندرم اریترودیسستزی کف پا، درماتیت یادآور تشعشع، نکروز پوست، تورم صورت، پتشی، بثورات ماکولا، راش، خارش، اریتم، هیپرپیگمانتاسیون پوست، اختلالات هیپرپیگمانتاسیون پوست اختلال بافت همبند: رابدومیولیز، استئومالاسی، راشیتیسم، عقب ماندگی رشد، میالژی، آرترالژی، درد در اندام، انقباض عضلانی اختلالات کلیوی و ادراری: سندرم فانکونی، نفریت توبولو بینابینی، دیابت نفروژنیک، آمینواسیدوریا، آمینواسیدوریا شب ادراری، احساس باقیمانده ادرار پیامدهای کشنده نارسایی حاد و مزمن کلیه ثبت شده است. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ناباروری، نارسایی تخمدان، یائسگی زودرس، آمنوره، اختلال تخمدان، اختلال تخمک گذاری، آزواسپرمی، الیگواسپرمی، اختلال در اسپرماتوژنز، کاهش استروژن خون، کاهش استروژن خون، افزایش گونادهای خونی اختلالات: تاخیر در رشد جنین اختلالات عمومی و شرایط اداری: نارسایی چند عضوی*، زوال فیزیکی عمومی، واکنش های محل تزریق/انفوزیون شامل تورم، التهاب، درد، اریتم، حساسیت، خارش. درد قفسه سینه، ادم، التهاب مخاط، درد، تب، لرز * از جمله پیامدهای کشنده
مصرف بیش از حد
هیچ پادزهر خاصی برای ایفوسفامید شناخته نشده است. بیمارانی که دوز بیش از حد دریافت می کنند باید از نظر ایجاد مسمومیت ها به دقت تحت نظر باشند. عواقب جدی مصرف بیش از حد شامل تظاهرات سمیت های وابسته به دوز مانند سمیت CNS، سمیت کلیوی، سرکوب سلولی و موکوزیت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. مدیریت مصرف بیش از حد شامل اقدامات حمایتی عمومی برای حفظ بیمار در هر دوره سمیتی است که ممکن است رخ دهد، از جمله درمان مناسب برای هر گونه عفونت همزمان، سرکوب میلوسکوپی یا سایر سمیت ها. ایفوسفامید و همچنین متابولیت های ایفوسفامید قابل دیالیز هستند. پروفیلاکسی سیستیت با مسنا ممکن است در پیشگیری یا محدود کردن اثرات اورتوکسیک با مصرف بیش از حد مفید باشد.
مصرف در گروه‌های خاص
- بارداری: تاخیر در رشد جنین و کم خونی نوزاد. (8.1)
- مصرف سالمندان: انتخاب دوز باید با احتیاط انجام شود. (8.5)
- بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: سمیت را کنترل کرده و در صورت نیاز کاهش دوز را در نظر بگیرید (8.6)
8.1 بارداری، ایفوسفامید در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. به دنبال قرار گرفتن در معرض رژیم های شیمی درمانی حاوی ایفوسفامید در دوران بارداری، تأخیر رشد جنین و کم خونی نوزادان گزارش شده است. مطالعات حیوانی نشان می دهد که ایفوسفامید قادر به ایجاد جهش ژنی و آسیب کروموزومی در داخل بدن است. در موش‌های باردار، پس از تجویز دوز 30 میلی‌گرم بر متر مربع از ایفوسفامید در روز 11 بارداری، تحلیل‌ها افزایش یافت و ناهنجاری‌ها در روز 19 مشاهده شد. اثرات کشنده جنینی در موش‌ها به دنبال تجویز 54 میلی‌گرم بر مترمربع ایفوسفامید از روز ششم تا پانزدهم بارداری مشاهده شد و اثرات سمی جنینی پس از دریافت دوزهای 18 میلی‌گرم بر مترمربع در همان دوره دوز مشاهده شد. ایفوسفامید برای خرگوش هایی که دوزهای mg/m2/day 88 را از روز ششم تا هجدهم پس از جفت گیری دریافت می کنند، جنینی سمی است. تعداد ناهنجاری ها نیز به طور معنی داری نسبت به گروه کنترل افزایش یافت. در طول درمان با ایفوسفامید، زنان نباید باردار شوند و مردان نباید صاحب فرزند شوند. علاوه بر این، مردان نباید تا 6 ماه پس از پایان درمان، صاحب فرزند شوند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو یا پس از درمان باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد.
8.3 مادران شیرده ایفوسفامید در شیر مادر ترشح می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی و تومورزایی نشان داده شده برای ایفوسفامید در مطالعات حیوانی، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. زنان در طول درمان با ایفوسفامید نباید از شیر مادر تغذیه کنند.
8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.
8.5 مصرف در سالمندان به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. مطالعه ای روی بیماران 40 تا 71 ساله نشان داد که به نظر می رسد نیمه عمر حذف با افزایش سن افزایش می یابد [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. به نظر می رسد که این افزایش ظاهری نیمه عمر مربوط به افزایش حجم توزیع ایفوسفامید با افزایش سن باشد. هیچ تغییر قابل توجهی در کلیرانس کل پلاسما یا کلیرانس کلیوی یا غیرکلیوی با افزایش سن گزارش نشد. ایفوسفامید و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.
8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. ایفوسفامید و متابولیت های آن از طریق کلیه ها دفع می شوند و ممکن است با کاهش عملکرد کلیه در پلاسما تجمع کنند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید از نظر سمیت به دقت تحت نظر باشند و ممکن است کاهش دوز در نظر گرفته شود. ایفوسفامید و متابولیت های آن قابل دیالیز هستند.
8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. ایفوسفامید به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و متابولیت های موثر و سمی را تشکیل می دهد. ایفوسفامید باید با احتیاط به بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی داده شود.
8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. ایفوسفامید و متابولیت های آن از طریق کلیه ها دفع می شوند و ممکن است با کاهش عملکرد کلیه در پلاسما تجمع کنند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید از نظر سمیت به دقت تحت نظر باشند و ممکن است کاهش دوز در نظر گرفته شود. ایفوسفامید و متابولیت های آن قابل دیالیز هستند.
8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. ایفوسفامید به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و متابولیت های موثر و سمی را تشکیل می دهد. ایفوسفامید باید با احتیاط به بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی داده شود.
بارداری
ایفوسفامید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. به دنبال قرار گرفتن در معرض رژیم های شیمی درمانی حاوی ایفوسفامید در دوران بارداری، تأخیر رشد جنین و کم خونی نوزادان گزارش شده است. مطالعات حیوانی نشان می دهد که ایفوسفامید قادر به ایجاد جهش ژنی و آسیب کروموزومی در داخل بدن است. در موش‌های باردار، پس از تجویز دوز 30 میلی‌گرم بر متر مربع از ایفوسفامید در روز 11 بارداری، تحلیل‌ها افزایش یافت و ناهنجاری‌ها در روز 19 مشاهده شد. اثرات کشنده جنینی در موش‌ها به دنبال تجویز 54 میلی‌گرم بر مترمربع ایفوسفامید از روز ششم تا پانزدهم بارداری مشاهده شد و اثرات سمی جنینی پس از دریافت دوزهای 18 میلی‌گرم بر مترمربع در همان دوره دوز مشاهده شد. ایفوسفامید برای خرگوش هایی که دوزهای mg/m2/day 88 را از روز ششم تا هجدهم پس از جفت گیری دریافت می کنند، جنینی سمی است. تعداد ناهنجاری ها نیز به طور معنی داری نسبت به گروه کنترل افزایش یافت. در طول درمان با ایفوسفامید، زنان نباید باردار شوند و مردان نباید صاحب فرزند شوند. علاوه بر این، مردان نباید تا 6 ماه پس از پایان درمان، صاحب فرزند شوند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو یا پس از درمان باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد.
مادران شیرده
ایفوسفامید در شیر مادر ترشح می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی و تومورزایی نشان داده شده برای ایفوسفامید در مطالعات حیوانی، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. زنان در طول درمان با ایفوسفامید نباید از شیر مادر تغذیه کنند.
مصرف در کودکان
ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.
مصرف در سالمندان
به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. مطالعه ای روی بیماران 40 تا 71 ساله نشان داد که به نظر می رسد نیمه عمر حذف با افزایش سن افزایش می یابد [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. به نظر می رسد که این افزایش ظاهری نیمه عمر مربوط به افزایش حجم توزیع ایفوسفامید با افزایش سن باشد. هیچ تغییر قابل توجهی در کلیرانس کل پلاسما یا کلیرانس کلیوی یا غیرکلیوی با افزایش سن گزارش نشد. ایفوسفامید و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.
توضیحات
تزریق ایفوسفامید در ویال‌های استریل تک دوز برای تزریق داخل وریدی ارائه می‌شود. هر میلی‌لیتر حاوی ایفوسفامید، 50 میلی‌گرم، مونوهیدرات سدیم فسفات مونوبازیک، 1.035 میلی‌گرم، فسفات سدیم دی‌بازیک، 3.55 میلی‌گرم و آب تزریقی، q.s. است. Ifosfamide 3-(2-ChloroethyI)-2-[(2-chloroethyl) amino]tetrahydro-2 H-1,3,2- oxazaphosphorine 2-oxide است. فرمول ساختاری آن این است: C 7 H 15 C l2 N 2 O 2 P M. W. = 261.09 Ifosfamide یک پودر کریستالی سفید رنگ است که در آب محلول است. فرمول ساختاری
فارماکولوژی بالینی
12.1 مکانیسم اثر Ifosfamide یک پیش دارویی است که برای اعمال فعالیت سیتوتوکسیک خود به فعال سازی متابولیک توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 کبدی نیاز دارد. فعال سازی با هیدروکسیل شدن در اتم کربن حلقه و تشکیل 4-هیدروکسی فسفامید میانی ناپایدار و آلدو توتومر حلقه باز آن، که تجزیه می شود و ترکیب سیتوتوکسیک و اوروتوکسیک آکرولئین و یک آلکیله کننده ایزوفسفورامید خردل و همچنین چندین محصول غیر سمی دیگر را تشکیل می دهد. مکانیسم دقیق اثر ایفوسفامید مشخص نشده است، اما اثر سیتوتوکسیک آن عمدتاً از طریق پیوندهای عرضی DNA ناشی از آلکیلاسیون توسط ایزوفسفورامید خردل در موقعیت های گوانین N-7 است. تشکیل پیوندهای عرضی بین رشته ای و درون رشته ای در DNA منجر به مرگ سلولی می شود.
12.3 فارماکوکینتیک ایفوسفامید فارماکوکینتیک وابسته به دوز را در انسان نشان می دهد. در دوزهای منفرد 3.8 تا 5 گرم بر متر مربع، غلظت پلاسما به صورت دو فازی کاهش می یابد و نیمه عمر نهایی حذف حدود 15 ساعت است. در دوزهای 1.6 تا 2.4 گرم بر متر مربع در روز، پوسیدگی پلاسما به صورت تک نمایی است و نیمه عمر نهایی حذف حدود 7 ساعت است. ایفوسفامید فارماکوکینتیک وابسته به زمان را در انسان نشان می دهد. پس از تجویز داخل وریدی 1.5 گرم بر متر مربع بیش از 0.5 ساعت یک بار در روز به مدت 5 روز به 15 بیمار مبتلا به بیماری نئوپلاستیک، کاهش نیمه عمر متوسط حذف از 7.2 ساعت در روز اول به 4.6 ساعت در روز 5 با افزایش همزمان کلیرانس متوسط از 616 میلی لیتر در روز در 1.5 میلی لیتر در دقیقه رخ داد. هیچ تغییر قابل توجهی در حجم توزیع در روز 5 در مقایسه با روز 1 وجود نداشت. توزیع حجم توزیع Ifosfamide (Vd) تقریباً حجم کل آب بدن را برآورد می کند، که نشان می دهد توزیع با حداقل اتصال بافتی انجام می شود. پس از تجویز داخل وریدی 1.5 گرم بر متر مربع به مدت 0.5 ساعت یک بار در روز به مدت 5 روز به 15 بیمار مبتلا به بیماری نئوپلاستیک، میانگین Vd ایفوسفامید 0.64 L/kg در روز 1 و 0.72 L/kg در روز 5 بود. Ifosfamide اتصال کمی به پروتئین پلاسما نشان می دهد. ایفوسفامید و متابولیت های فعال آن به طور گسترده توسط گلبول های قرمز خون متصل می شوند. ایفوسفامید سوبسترای P-گلیکوپروتئین نیست. متابولیسم Ifosfamide به طور گسترده در انسان از طریق دو مسیر متابولیکی متابولیزه می شود: اکسیداسیون حلقه ("فعال سازی") برای تشکیل متابولیت فعال، 4-هیدروکسی ایفسفامید و اکسیداسیون زنجیره جانبی برای تشکیل متابولیت های غیر فعال، 3-dechloro-ethylifosfamide یا 2-dechloro-ethylifosfamide، یا 2-dechloro-ethylifosfamide، یا 2-dechloro-ethylifosfamide، متابولیت لیموکسیک، متابولیت فعال. کلرواستالدئید مقادیر کمی (nmol/mL) ایفوسفامید خردل و 4-هیدروکسی فسفامید در پلاسمای انسان قابل تشخیص است. متابولیسم ایفوسفامید برای تولید گونه های فعال بیولوژیکی مورد نیاز است و در حالی که متابولیسم گسترده است، در بین بیماران نیز کاملاً متغیر است. دفع پس از تجویز دوزهای 5 گرم بر متر مربع از ایفوسفامید نشاندار شده با 14C، از 70٪ تا 86٪ از رادیواکتیویته دوز شده در ادرار به عنوان متابولیت بازیابی شد و حدود 61٪ از دوز به عنوان ترکیب اصلی دفع می شود. در دوزهای 1.6 تا 2.4 گرم بر متر مربع، تنها 12 تا 18 درصد از دوز به صورت داروی بدون تغییر در طی 72 ساعت از ادرار دفع می شود. دو مشتق مختلف دکلرو اتیله ایفوسفامید، 4-کربوکسی فسفامید، اسید تیودی استیک و ترکیبات سیستئین کلرواستیک اسید به عنوان متابولیت های ادراری اصلی ایفوسفامید در انسان شناسایی شده اند و فقط مقادیر کمی از 4-هیدروکسیفوسفامید و آکروفاسفامید وجود دارد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت اطفال بر روی داده‌های پلاسمایی 32 بیمار کودکان مبتلا به بیماری‌های بدخیم مختلف بین 1 تا 18 سال انجام شد. بیماران در مجموع 45 دوره ایفوسفامید با دوزهای 1.2، 2 و 3 گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 1 یا 3 ساعت در 1، 2 یا 3 روز دریافت کردند. میانگین ± برآورد جمعیت خطای استاندارد برای کلیرانس اولیه و حجم توزیع ایفوسفامید به ترتیب 2.4±0.33 L/h/m2 و 21±1.6 L/m2 با تنوع بین فردی 43% و 32% بود. اثر سن مطالعه روی 20 بیمار بین 40 تا 71 سال که روزانه 1.5 گرم در متر مربع از ایفوسفامید به مدت 3 یا 5 روز دریافت کردند، نشان داد که نیمه عمر حذف با افزایش سن به نظر می رسد. به نظر می رسد افزایش نیمه عمر حذف با افزایش حجم توزیع ایفوسفامید با افزایش سن مرتبط باشد. هیچ تغییر قابل توجهی در کلیرانس کل پلاسما یا کلیرانس کلیوی با افزایش سن گزارش نشد.
مکانیسم اثر
ایفوسفامید یک پیش دارویی است که برای اعمال فعالیت سیتوتوکسیک خود نیاز به فعال سازی متابولیک توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 کبدی دارد. فعال سازی با هیدروکسیل شدن در اتم کربن حلقه و تشکیل 4-هیدروکسی فسفامید میانی ناپایدار و آلدو توتومر حلقه باز آن، که تجزیه می شود و ترکیب سیتوتوکسیک و اوروتوکسیک آکرولئین و یک آلکیله کننده ایزوفسفورامید خردل و همچنین چندین محصول غیر سمی دیگر را تشکیل می دهد. مکانیسم دقیق اثر ایفوسفامید مشخص نشده است، اما اثر سیتوتوکسیک آن عمدتاً از طریق پیوندهای عرضی DNA ناشی از آلکیلاسیون توسط ایزوفسفورامید خردل در موقعیت های گوانین N-7 است. تشکیل پیوندهای عرضی بین رشته ای و درون رشته ای در DNA منجر به مرگ سلولی می شود.
فارماکوکینتیک
ایفوسفامید فارماکوکینتیک وابسته به دوز را در انسان نشان می دهد. در دوزهای منفرد 3.8 تا 5 گرم بر متر مربع، غلظت پلاسما به صورت دو فازی کاهش می یابد و نیمه عمر نهایی حذف حدود 15 ساعت است. در دوزهای 1.6 تا 2.4 گرم بر متر مربع در روز، پوسیدگی پلاسما به صورت تک نمایی است و نیمه عمر نهایی حذف حدود 7 ساعت است. ایفوسفامید فارماکوکینتیک وابسته به زمان را در انسان نشان می دهد. پس از تجویز داخل وریدی 1.5 گرم بر متر مربع بیش از 0.5 ساعت یک بار در روز به مدت 5 روز به 15 بیمار مبتلا به بیماری نئوپلاستیک، کاهش نیمه عمر متوسط حذف از 7.2 ساعت در روز اول به 4.6 ساعت در روز 5 با افزایش همزمان کلیرانس متوسط از 616 میلی لیتر در روز در 1.5 میلی لیتر در دقیقه رخ داد. هیچ تغییر قابل توجهی در حجم توزیع در روز 5 در مقایسه با روز 1 وجود نداشت. توزیع حجم توزیع Ifosfamide (Vd) تقریباً حجم کل آب بدن را برآورد می کند، که نشان می دهد توزیع با حداقل اتصال بافتی انجام می شود. پس از تجویز داخل وریدی 1.5 گرم بر متر مربع به مدت 0.5 ساعت یک بار در روز به مدت 5 روز به 15 بیمار مبتلا به بیماری نئوپلاستیک، میانگین Vd ایفوسفامید 0.64 L/kg در روز 1 و 0.72 L/kg در روز 5 بود. Ifosfamide اتصال کمی به پروتئین پلاسما نشان می دهد. ایفوسفامید و متابولیت های فعال آن به طور گسترده توسط گلبول های قرمز خون متصل می شوند. ایفوسفامید سوبسترای P-گلیکوپروتئین نیست. متابولیسم Ifosfamide به طور گسترده در انسان از طریق دو مسیر متابولیکی متابولیزه می شود: اکسیداسیون حلقه ("فعال سازی") برای تشکیل متابولیت فعال، 4-هیدروکسی ایفسفامید و اکسیداسیون زنجیره جانبی برای تشکیل متابولیت های غیر فعال، 3-dechloro-ethylifosfamide یا 2-dechloro-ethylifosfamide، یا 2-dechloro-ethylifosfamide، یا 2-dechloro-ethylifosfamide، متابولیت لیموکسیک، متابولیت فعال. کلرواستالدئید مقادیر کمی (nmol/mL) ایفوسفامید خردل و 4-هیدروکسی فسفامید در پلاسمای انسان قابل تشخیص است. متابولیسم ایفوسفامید برای تولید گونه های فعال بیولوژیکی مورد نیاز است و در حالی که متابولیسم گسترده است، در بین بیماران نیز کاملاً متغیر است. دفع پس از تجویز دوزهای 5 گرم بر متر مربع از ایفوسفامید نشاندار شده با 14C، از 70٪ تا 86٪ از رادیواکتیویته دوز شده در ادرار به عنوان متابولیت بازیابی شد و حدود 61٪ از دوز به عنوان ترکیب اصلی دفع می شود. در دوزهای 1.6 تا 2.4 گرم بر متر مربع، تنها 12 تا 18 درصد از دوز به صورت داروی بدون تغییر در طی 72 ساعت از ادرار دفع می شود. دو مشتق مختلف دکلرو اتیله ایفوسفامید، 4-کربوکسی فسفامید، اسید تیودی استیک و ترکیبات سیستئین کلرواستیک اسید به عنوان متابولیت های ادراری اصلی ایفوسفامید در انسان شناسایی شده اند و فقط مقادیر کمی از 4-هیدروکسیفوسفامید و آکروفاسفامید وجود دارد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت اطفال بر روی داده‌های پلاسمایی 32 بیمار کودکان مبتلا به بیماری‌های بدخیم مختلف بین 1 تا 18 سال انجام شد. بیماران در مجموع 45 دوره ایفوسفامید با دوزهای 1.2، 2 و 3 گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 1 یا 3 ساعت در 1، 2 یا 3 روز دریافت کردند. میانگین ± برآورد جمعیت خطای استاندارد برای کلیرانس اولیه و حجم توزیع ایفوسفامید به ترتیب 2.4±0.33 L/h/m2 و 21±1.6 L/m2 با تنوع بین فردی 43% و 32% بود. اثر سن مطالعه روی 20 بیمار بین 40 تا 71 سال که روزانه 1.5 گرم در متر مربع از ایفوسفامید به مدت 3 یا 5 روز دریافت کردند، نشان داد که نیمه عمر حذف با افزایش سن به نظر می رسد. به نظر می رسد افزایش نیمه عمر حذف با افزایش حجم توزیع ایفوسفامید با افزایش سن مرتبط باشد. هیچ تغییر قابل توجهی در کلیرانس کل پلاسما یا کلیرانس کلیوی با افزایش سن گزارش نشد.
سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری
جهش زایی، اختلال در باروری نشان داده شده است که ایفوسفامید در موش ها سرطان زا است که به صورت تزریق داخل صفاقی 6 میلی گرم بر کیلوگرم (37 میلی گرم بر متر مربع یا حدود 3 درصد از دوز روزانه انسان بر اساس mg/m 2) 3 بار در هفته به مدت 52 هفته تجویز شود. موش‌های ماده در مقایسه با گروه کنترل دارای شیوع قابل‌توجهی بیشتر از لیومیوسارکوم رحم و فیبروآدنوم پستانی بودند. پتانسیل جهش زایی ایفوسفامید در سیستم های باکتریایی in vitro و سلول های پستانداران in vivo ثبت شده است. در داخل بدن، ایفوسفامید اثرات جهش‌زایی در سلول‌های زایای مگس سرکه و مگس سرکه باعث افزایش قابل توجهی در جهش‌های کشنده غالب در موش‌های نر و همچنین جهش‌های کشنده مرتبط با جنس مغلوب در مگس سرکه شده است. ایفوسفامید به سگ های بیگل نر و ماده در دوزهای 1 یا 4.64 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (20 یا 93 میلی گرم بر متر مربع) به صورت خوراکی 6 روز در هفته به مدت 26 هفته تجویز شد. سگ های نر با 4.64 میلی گرم بر کیلوگرم (حدود 7.7 درصد از دوز بالینی روزانه بر اساس mg/m 2) آتروفی بیضه همراه با دژنراسیون اپیتلیوم لوله منی ساز داشتند. در مطالعه دوم، به موش‌های صحرایی نر و ماده 0، 25، 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0، 150، 300 یا 600 میلی‌گرم بر متر مربع) ایفوسفامید به‌صورت داخل صفاقی هر 3 هفته به مدت 6 ماه داده شد. کاهش اسپرماتوژنز در اکثر موش‌های نر مشاهده شد که 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً نصف دوز بالینی روزانه بر اساس mg/m2) دریافت کردند.
اطلاعات برای بیماران
17 اطلاعات مشاوره بیمار سرکوب میلو، سرکوب سیستم ایمنی و عفونت ها به بیماران توصیه کنید که درمان با تزریق ایفوسفامید ممکن است باعث سرکوب میلوسکوپی شود که می تواند شدید باشد و منجر به عفونت و پیامدهای کشنده شود. بیماران را از خطرات مرتبط با استفاده از تزریق ایفوسفامید آگاه کنید و برای نظارت منظم خون در طول درمان برنامه ریزی کنید [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] به بیماران اطلاع دهید تا تب یا سایر علائم عفونت را گزارش کنند [به هشدارهای جعبه، هشدارها و احتیاط ها (5.1) و عوارض جانبی مراجعه کنید. به بیماران در مورد خطرات خونریزی و کم خونی توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.8)، عوارض جانبی (6.2)]، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. مسمومیت سیستم عصبی مرکزی، سمیت عصبی به بیماران در مورد خطر سمیت CNS و سایر اثرات عصبی با عواقب کشنده توصیه کنید [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. سمیت و اثرات کلیوی و مجرای ادرار به بیماران در مورد خطر مسمومیت مثانه و کلیه توصیه کنید. به بیماران در مورد نیاز به افزایش مصرف مایعات و دفع ادرار مکرر برای جلوگیری از تجمع در مثانه توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سمیت قلبی به بیماران در مورد خطر سمیت قلبی و عواقب کشنده توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید که بیماری قلبی از قبل موجود و تظاهرات سمیت قلبی را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مسمومیت ریوی به بیماران در مورد خطر مسمومیت ریوی که منجر به نارسایی تنفسی با پیامد کشنده می شود، توصیه کنید. به بیماران اطلاع دهید تا علائم و نشانه های مسمومیت ریوی را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بدخیمی های ثانویه به بیماران در مورد خطر بدخیمی های ثانویه ناشی از درمان توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بیماری کبد انسداد وریدی به بیماران در مورد خطر بیماری انسداد وریدی کبد توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بارداری اگر بیمار در طول درمان و تا 6 ماه پس از درمان باردار شود یا پدر فرزند شود، به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان و تا 6 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. شیردهی به بیماران در مورد احتمال بروز عوارض جانبی جدی و تومورزایی در هنگام تغذیه با شیر مادر در طول درمان توصیه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اختلالات دستگاه تناسلی به بیماران در مورد خطر آمنوره، یائسگی زودرس و عقیمی توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی به بیماران در مورد خطر آلوپسی، بهبود زخم و سایر اختلالات جدی پوست و بافت زیر جلدی توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید. اختلالات گوارشی به بیماران توصیه کنید که درمان ممکن است باعث اختلالات گوارشی شود و الکل ممکن است حالت تهوع و استفراغ را افزایش دهد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد خطر استوماتیت و اهمیت بهداشت دهان و دندان توصیه کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. اختلالات چشمی به بیماران در مورد خطر اختلالات چشمی مانند اختلال بینایی، تاری دید و سوزش چشم توصیه کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. اختلالات گوش و لابیرنت به بیماران در مورد خطر ابتلا به اختلالات گوش و لابیرنت مانند ناشنوایی، سرگیجه و وزوز گوش توصیه کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. سازنده: THYMOORGAN PHARMAZIE GmbH, Schiffgraben 23, 38690 Goslar, Germany توزیع شده توسط: Hikma Pharmaceuticals USA Inc. Berkeley Heights, NJ 07922 تجدید نظر شده ژوئن 2020 1210/2030.