ایلوپریدون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2) طولانی شدن QT: فاصله QT را طولانی می کند و ممکن است با آریتمی و مرگ ناگهانی همراه باشد. از مصرف ایلوپریدون در ترکیب با سایر داروهایی که به افزایش QTc معروف هستند خودداری کنید. هنگام تجویز ایلوپریدون با سایر داروهایی که متابولیسم ایلوپریدون را مهار می کنند، احتیاط کنید و تغییر دوز را در نظر بگیرید. پتاسیم و منیزیم سرم را در بیماران در معرض خطر اختلالات الکترولیت کنترل کنید. (1، 5.3، 7.1، 7.2، 12.3) سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS): با قطع فوری دارو و نظارت دقیق مدیریت کنید. (5.4) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، قطع شود. (5.5) تغییرات متابولیک: برای هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.6) هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده و خطر کم آبی یا سنکوپ هشدار دهید. (5.7) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند با احتیاط مصرف شود. (5.9) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز همراه با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. انجام شمارش کامل خون (CBC) در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول‌های سفید خون پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی دارند. اگر کاهش قابل توجه بالینی در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده رخ داد، مصرف ایلوپریدون را در نظر بگیرید. (5.10) پریاپیسم: مواردی در ارتباط با درمان با ایلوپریدون گزارش شده است. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد. (5.14) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. ( 5.15 ) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS): IFIS در طول جراحی آب مروارید ممکن است نیاز به تغییراتی در تکنیک جراحی داشته باشد. (5.16)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل (طول مدت 10 هفته) عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان‌پریشی غیر معمول مصرف می‌کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. ایلوپریدون برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بر روی افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بیمارانی که به طور تصادفی به ریسپریدون، آریپیپرازول و اولانزاپین تقسیم شدند، بروز حمله چربی و استروک گذرا بیشتر داشتند. قرص ایلوپریدون برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است. [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 طولانی شدن QT در یک مطالعه برچسب باز QTc در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوافکتیو (160=n)، ایلوپریدون با طولانی شدن QTc 9 میلی ثانیه در دوز ایلوپریدون 12 میلی گرم دو بار در روز همراه بود. اثر ایلوپریدون بر فاصله QT با حضور مهار متابولیک CYP450 2D6 یا 3A4 (به ترتیب پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز و کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز) افزایش یافت. تحت شرایط مهار متابولیک برای هر دو 2D6 و 3A4، قرص ایلوپریدون 12 میلی گرم دو بار در روز با افزایش میانگین QTcF از پایه حدود 19 میلی ثانیه همراه بود. هیچ موردی از تورساد د پوینتز یا دیگر آریتمی های شدید قلبی در طول برنامه بالینی قبل از بازاریابی مشاهده نشد. از مصرف ایلوپریدون باید در ترکیب با سایر داروهایی که شناخته شده اند QTc را طولانی تر می کنند، از جمله کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)، داروهای ضد آریتمی، داروهای ضد روان پریشی (مانند کلردازین، کلروپرومازین)، آنتی بیوتیک ها، پرهیز شود. گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین)، یا هر دسته دیگر از داروهایی که باعث طولانی شدن QTc می شوند فاصله زمانی (مانند پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون). همچنین باید از مصرف ایلوپریدون در بیماران با استعداد ژنتیکی شناخته شده به سندرم مادرزادی QT طولانی و در بیماران با سابقه آریتمی قلبی اجتناب شود. برخی شرایط ممکن است خطر ابتلا به تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، افزایش دهد، از جمله (1) برادی کاردی. (2) هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ (3) استفاده همزمان از داروهای دیگری که فاصله QTc را طولانی می کند. و (4) وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT. (5) انفارکتوس حاد میوکارد اخیر. و/یا (6) نارسایی قلبی جبران نشده. هنگام تجویز ایلوپریدون با داروهایی که متابولیسم ایلوپریدون را مهار می کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] و در بیماران با فعالیت کاهش یافته CYP2D6 [به فارماکولوژی بالینی (12.3، 12.5) مراجعه کنید، احتیاط لازم است. توصیه می شود بیمارانی که برای درمان با ایلوپریدون در نظر گرفته می شوند و در معرض خطر اختلالات الکترولیتی قابل توجه هستند، اندازه گیری پایه پتاسیم و منیزیم سرم را با نظارت دوره ای انجام دهند. هیپوکالمی (و/یا هیپومنیزیمی) ممکن است خطر طولانی شدن QT و آریتمی را افزایش دهد. از مصرف ایلوپریدون در بیمارانی که سابقه بیماری قلبی عروقی قابل توجهی دارند، مانند طولانی شدن QT، انفارکتوس حاد میوکارد اخیر، نارسایی قلبی جبران نشده، یا آریتمی قلبی، باید اجتناب شود. ایلوپریدون باید در بیمارانی که اندازه گیری QTc مداوم بیش از 500 میلی ثانیه دارند، قطع شود. اگر بیمارانی که ایلوپریدون مصرف می کنند علائمی را تجربه کنند که می تواند نشان دهنده بروز آریتمی های قلبی باشد، مانند سرگیجه، تپش قلب، یا سنکوپ، تجویز کننده باید ارزیابی های بیشتر از جمله نظارت بر قلب را آغاز کند.

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله ایلوپریدون، گزارش شده است. تظاهرات بالینی عبارتند از هیپرتکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی (شامل علائم کاتاتونیک) و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، فورا ایلوپریدون را قطع کنید و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید.

5.5 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، سندرمی متشکل از حرکات بالقوه غیرقابل برگشت، غیرارادی و دیسکینتیک، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی ایجاد شود. به نظر می رسد که این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران به این سندرم مبتلا می شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از دوره های درمانی نسبتاً کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی خود ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند) و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، ایلوپریدون باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد خطر دیسکینزی دیررس را کاهش دهد. درمان آنتی سایکوتیک مزمن باید به طور کلی برای بیماران اختصاص داده شود: 1) کسانی که از بیماری مزمنی رنج می برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد، و (2) که درمان های جایگزین، به همان اندازه موثر، اما بالقوه کمتر مضر برای آنها در دسترس یا مناسب نیست. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید تا پاسخ بالینی رضایت بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با ایلوپریدون ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با ایلوپریدون داشته باشند.

5.6 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که نشان داده شده است که تمام داروهای ضد روان پریشی غیر معمول برخی تغییرات متابولیک ایجاد می کنند، هر دارو در این کلاس دارای مشخصات خطر خاص خود است. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک از جمله ایلوپریدون گزارش شده است. گلوکز پلاسما ناشتا را قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی ارزیابی کنید و در طول درمان طولانی مدت به طور دوره ای نظارت کنید. اسکیزوفرنی در یک مطالعه 4 هفته ای با دوز ثابت کنترل شده با دارونما روی بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییر گلوکز سرم از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما به ترتیب 6.6 میلی گرم در دسی لیتر و 0.5- میلی گرم در دسی لیتر بود. نسبت بیماران با تغییر در گلوکز ناشتا از نرمال (<100 میلی گرم در دسی لیتر) به بالا (≥126 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما به ترتیب 10.7% و 2.5% بود. در تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از مطالعات بالینی، برای بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی که تحت درمان با ایلوپریدون باقی مانده‌اند، گلوکز 10-16 میلی‌گرم در روز به طور متوسط ​​از پایه به میزان 1.8 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در 6-3 ماه (N=773) و 5.4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در 6-12 ماه (N=723) افزایش یافت (N=723). در گروه کوچکتری از بیمارانی که تحت درمان با ایلوپریدون 20-24 میلی گرم در روز باقی مانده بودند، گلوکز 3.6 میلی گرم در دسی لیتر در 3-6 ماه کاهش یافت (N=34). 9 میلی گرم در دسی لیتر در 12-6 ماه (N=31) و 18 میلی گرم در دسی لیتر در 12 ماه بیشتر (N=20) درمان. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی، در ابتدا پروفایل لیپیدی ناشتا را به دست آورید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. اسکیزوفرنی در یک مطالعه 4 هفته ای با دوز ثابت روی بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییر کلسترول تام ناشتا از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما به ترتیب 8.2 میلی گرم در دسی لیتر و 2.2- میلی گرم در دسی لیتر بود. اثرات روی LDL مشابه اثرات روی کلسترول تام بود (تغییرات 9 میلی گرم در دسی لیتر و 4/1- میلی گرم در دسی لیتر برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما). میانگین تغییرات تری گلیسیرید ناشتا از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما به ترتیب 0.8- mg/dL و 16.5 mg/dL بود. نسبت بیمارانی که از حالت عادی به کلسترول تام ناشتا بالا، LDL و تری گلیسیرید تغییر کرده بودند، برای بیماران ایلوپریدون و بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. نسبت بیماران با تغییر HDL ناشتا از نرمال (≥40 میلی گرم در دسی لیتر) به پایین (<40 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیماران دارونما (8/23%) در مقایسه با بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (1/12%) بیشتر بود. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات بالینی، برای بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی که تحت درمان با ایلوپریدون باقی مانده بودند، به طور متوسط، کلسترول و تری گلیسیرید از ابتدا برای بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی باقی مانده در درمان در 3-6 ماه، 6-12 ماه و بیش از 12 ماه در نقاط زمانی 10-16 میلی گرم در هر دوز mg/day 10 و 20 mg/day 4 گروه کاهش یافت. افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مشاهده شده است. وزن را در ابتدا و اغلب پس از آن کنترل کنید. اسکیزوفرنی در تمام مطالعات کوتاه مدت و بلندمدت بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در نقطه پایانی 2.1 کیلوگرم بود. در 4 مطالعه کنترل شده با دارونما، 4 یا 6 هفته، دوز ثابت یا انعطاف پذیر در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییر وزن (کیلوگرم) به ترتیب برای گروه دارونما، ایلوپریدون 16-10 میلی گرم در روز، و ایلوپریدون 24-20 میلی گرم در روز، 1/0-، 2 و 7/2- بود. نسبت بیماران با افزایش وزن بیش از 7 درصد نسبت به پایه به ترتیب 4، 12 و 18 درصد برای گروه دارونما، ایلوپریدون 10-16 میلی گرم در روز و ایلوپریدون 20-24 میلی گرم در روز بود.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ ایلوپریدون می تواند افت فشار خون ارتواستاتیک همراه با سرگیجه، تاکی کاردی و سنکوپ را القا کند. این نشان دهنده خواص آنتاگونیست آلفا1-آدرنرژیک آن است. در مطالعات کوتاه مدت دوسوکور کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، که در آن دوز به آرامی افزایش یافت، همانطور که در بالا توصیه شد، سنکوپ در 0.4٪ (5/1344) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون گزارش شد، در مقایسه با 0.2٪ (1/587) در دارونما. افت فشار خون ارتواستاتیک در 5 درصد از بیمارانی که 20 میلی گرم تا 24 میلی گرم در روز، 3 درصد از بیماران 10 تا 16 میلی گرم در روز و 1 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. انتظار می رود که تیتراسیون سریعتر باعث افزایش میزان افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک شود. علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که در برابر افت فشار خون آسیب پذیر هستند (به عنوان مثال، بیماران مسن، بیماران مبتلا به دهیدراتاسیون، هیپوولمی و درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون)، بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد، بیماری ایسکمیک قلبی، نارسایی مغزی، نارسایی مغزی، یا بیماران رسانایی) کنترل شود. بیماری.

5.8 سقوط داروهای ضد روان پریشی، از جمله ایلوپریدون، ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شوند که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، ارزیابی خطر سقوط را در هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، کامل کنید.

5.9 تشنج مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، ایلوپریدون ممکن است باعث تشنج شود. این خطر در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، بیشتر است. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران مسن‌تر شایع‌تر باشد.

5.10 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی بالینی و تجربه پس از بازاریابی، لکوپنی و نوتروپنی به طور موقت با عوامل ضد روان پریشی مرتبط گزارش شده است. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. بیمارانی که قبلاً دارای WBC پایین یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو هستند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طول چند ماه اول درمان کنترل کنند و در صورت عدم وجود سایر عوامل مسبب، باید ایلوپریدون را در اولین نشانه کاهش WBC قطع کنند. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. ایلوپریدون را در بیماران با تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1000/mm3 قطع کنید و تا زمان بهبودی WBC آنها را دنبال کنید.

5.11 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده های دوپامین D2 را تضاد می کنند، ایلوپریدون سطح پرولاکتین را افزایش می دهد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی همراه با ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در بیماران زن و مرد شود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های پستان انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. تغییرات پرولیفراتیو غدد پستانی و افزایش پرولاکتین سرم در موش‌ها و موش‌های تحت درمان با ایلوپریدون مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است. در یک کارآزمایی کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما (4 هفته) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییر سطح پرولاکتین پلاسما از پایه تا نقطه پایانی برای گروه تحت درمان با قرص‌های ایلوپریدون 24 میلی‌گرم در روز، افزایش 2.6 نانوگرم در میلی‌لیتر در مقایسه با کاهش 6.3 نانوگرم در میلی‌لیتر در گروه دارونما بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، افزایش سطح پرولاکتین پلاسما (≥1.15xULN) در 26٪ از بزرگسالان تحت درمان با ایلوپریدون در مقایسه با 12٪ در گروه دارونما مشاهده شد. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، ایلوپریدون با سطوح متوسطی از افزایش پرولاکتین در مقایسه با افزایش بیشتر پرولاکتین مشاهده‌شده با برخی از داروهای ضد روان‌پریشی دیگر همراه بود. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات بالینی از جمله کارآزمایی‌های طولانی‌مدت، در 3210 بزرگسال تحت درمان با ایلوپریدون، ژنیکوماستی در 2 مرد (0.1٪) در مقایسه با 0٪ در بیماران تحت درمان با دارونما، و گالاکتوره در 8 فرد زن (0.2٪) در مقایسه با 3 نفر زن (0.5٪) در 3 بیمار (0.5٪) گزارش شد.

5.12 تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن برای کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن، و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند، از ایلوپریدون با احتیاط استفاده کنید.

5.13 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. پنومونی آسپیراسیون یکی از علل شایع عوارض و مرگ و میر در بیماران مسن است. داروهای ضد روان پریشی، از جمله ایلوپریدون، باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون استفاده شوند.

5.14 پریاپیسم چهار مورد پریاپیسم در برنامه ایلوپریدون قبل از بازاریابی گزارش شد (3 مورد در مطالعات بالینی برای اسکیزوفرنی داروهایی با اثرات مسدودکننده آلفا آدرنرژیک گزارش شده است که باعث ایجاد پریاپیسم می شوند. ایلوپریدون در این فعالیت دارویی مشترک است. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد.

5.15 پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی ایلوپریدون، مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، ممکن است باعث خواب آلودگی شود و این پتانسیل را دارد که قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را مختل کند. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما در مورد اسکیزوفرنی، خواب‌آلودگی (از جمله آرام‌بخشی) در 12٪ (874/104) از بیماران بزرگسال تحت درمان با ایلوپریدون با دوزهای 10 میلی‌گرم در روز یا بیشتر در مقابل 5.3 درصد (31/587) تحت درمان با دارونما گزارش شد. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله وسایل نقلیه موتوری، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با ایلوپریدون تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد.

5.16 سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) IFIS در طی جراحی آب مروارید در برخی از بیمارانی که مسدود کننده های آلفا-1 آدرنرژیک یا قبلاً با آنها درمان شده اند مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. جراح بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی خود، مانند استفاده از قلاب عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه، یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد قطع درمان با مسدود کننده آلفا 1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد. شروع درمان با ایلوپریدون در بیمارانی که برای آنها جراحی آب مروارید یا گلوکوم برنامه ریزی شده است، توصیه نمی شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] [5. اقدامات احتیاطی (5.3)] سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] دیر دیسکینزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] تغییرات متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.9)] لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] تنظیم دمای بدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] پتانسیل برای تأثیرات پیشگیرانه حرکتی و حرکتی 5.15] سندرم فلاپی عنبیه حین عمل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب معمول مشاهده شده (بروز) ≥5% و 2 برابر بیشتر از دارونما) (6.1): اسکیزوفرنی: سرگیجه، خشکی دهان، خستگی، احتقان بینی، افت فشار خون ارتواستاتیک، خواب آلودگی، تاکی کاردی و افزایش وزن. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. اطلاعات زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای ایلوپریدون مشتق شده است که شامل 3229 بیمار در معرض ایلوپریدون با دوزهای 10 میلی گرم در روز یا بیشتر است، برای درمان اسکیزوفرنی از این افراد، 999 نفر ایلوپریدون را حداقل به مدت 6 ماه دریافت کردند و 657 نفر در معرض ایلوپریدون برای حداقل درمان 12 ماهه ایلوپریدون قرار گرفتند. همه این بیمارانی که ایلوپریدون دریافت کردند در کارآزمایی‌های بالینی با دوز چندگانه شرکت داشتند. شرایط و مدت درمان با ایلوپریدون بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته های همپوشانی)، مراحل باز و دوسوکور مطالعات، بیماران بستری و سرپایی، مطالعات با دوز ثابت و دوز انعطاف پذیر، و قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت و طولانی مدت بود. اسکیزوفرنی اطلاعات ارائه شده در این بخش از داده های تلفیقی از 4 مطالعه کنترل شده با دارونما، 4 یا 6 هفته ای با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در بیمارانی که ایلوپریدون را در دوزهای روزانه در محدوده 10 تا 24 میلی گرم در محدوده 874 نفر دریافت کردند، به دست آمد. عوارض جانبی که با بروز 2% یا بیشتر در بین بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و بیشتر از دارونما رخ می‌دهند، جدول 3، بروز تلفیقی از عوارض جانبی را که به‌طور خود به خود در چهار مطالعه کنترل‌شده با دارونما، 4 یا 6 هفته‌ای، واکنش‌های 2 یا 6 درصدی، با لیست دوز ثابت یا فلکسی رخ می‌دهند، برشمرده است. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در هر یک از آنها گروه های دوز، و بروز آنها در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در هر گروه دوزی بیشتر از بروز در بیمارانی بود که با دارونما درمان می شدند. جدول 3: جدول درصد عوارض جانبی در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال شامل واکنش‌های جانبی است که در 2٪ یا بیشتر از بیماران در هر یک از گروه‌های دوز قرص ایلوپریدون گزارش شده و با بروز بیشتر از گروه دارونما رخ داده است. ارقام گرد شده به نزدیکترین عدد صحیح بدن سیستم یا کلاس ارگان دارونما % قرص ایلوپریدون 10 تا 16 میلی گرم در روز % قرص ایلوپریدون 20 تا 24 میلی گرم در روز % واژه مشتق شده از فرهنگ لغت (N = 587) (N = 483) (N = 391 Fat 391) Body 4 6 سفتی عضلانی اسکلتی 1 1 3 افزایش وزن 1 1 9 اختلالات قلبی تاکی کاردی 1 3 12 اختلالات چشمی تاری دید 2 3 1 دستگاه گوارش اختلالات تهوع 8 7 10 خشکی دهان 1 8 10 اسهال 4 5 7 ناراحتی شکمی 1 1 3 عفونت نازوفارنژیت 3 4 3 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 1 2 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 1020 7 اختلال خارج هرمی 4 5 4 لرزش 2 3 3 بی حالی 1 3 1 نارسایی انزال سیستم تولید مثل < 1 2 2 احتقان بینی تنفسی 2 5 8 تنگی نفس < 1 2 2 بثورات پوستی 2 3 2 عروقی اختلالات هیپوتانسیون ارتواستاتیک 1 3 5 هیپوتانسیون < 1 < 1 3 سیستم بدن یا کلاس عضوی اصطلاح مشتق از فرهنگ لغت (N=587) (N=483) (N=391) فشار خون پایین <1 < 1 3 عوارض جانبی مرتبط با دوز در 4 کارآزمایی بالینی مبتنی بر داده‌های مرتبط با کنترل یا مطالعات 6 هفته ای با دوز ثابت یا انعطاف پذیر، عوارض جانبی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی که با بیش از 2 درصد رخ داده است. بروز در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و بروز آن ها در بیمارانی که با ایلوپریدون 20-24 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، دو برابر شیوع در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون 10-16 میلی گرم در روز بود: ناراحتی شکمی، سرگیجه، افت فشار خون، وزن، افزایش تاکی کاردی اسکلتی و عضلانی. عوارض جانبی رایج و مرتبط با دارو در کارآزمایی‌های بالینی بر اساس داده‌های تلفیقی از 4 مطالعه با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر کنترل‌شده با دارونما، 4 یا 6 هفته‌ای در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، عوارض جانبی زیر با بروز ≥5% در بیمارانی که حداقل دوبرابر داروی 1 دوز درمان شده بودند، رخ داد: سرگیجه، خشکی دهان، خستگی، احتقان بینی، خواب آلودگی، تاکی کاردی، افت فشار خون ارتواستاتیک و وزن افزایش یافت. سرگیجه، تاکی کاردی و افزایش وزن حداقل دو برابر بیشتر از mg/day 20-24 نسبت به mg/day 16-10 شایع بود. علائم خارج هرمی (EPS) در کارآزمایی‌های بالینی داده‌های جمع‌آوری‌شده از 4 مطالعه کنترل‌شده با دارونما، 4 یا 6 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، اطلاعاتی را در مورد EPS ارائه کرد. داده‌های عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده از آن کارآزمایی‌ها، میزان عوارض جانبی مرتبط با EPS را همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است نشان داد. درصد EPS در مقایسه با دارونما در کارآزمایی های اسکیزوفرنی 4 یا 6 هفته ای دارونما (%) قرص ایلوپریدون 10 تا 16 میلی گرم در روز (%) قرص ایلوپریدون 20 تا 24 میلی گرم در روز (%) ترم ترجیحی (N = 587) (N = 483.5 E31) (N = 483.1) 15.1 لرزش آکاتیزیا 1.9 2.7 2.5 1.7 3.1 2.3 برادی کینزی 0 0.6 0.5 دیسکینزی 1.5 1.7 1.0 دیستونی 0.7 1.0 0.8 پارکینسونیسم 0 0.2 0.3 واکنش مرتبط با قطع درمان در کارآزمایی‌های بالینی بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده از 4 مطالعه با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر 4 یا 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، هیچ تفاوتی در بروز قطع به‌دلیل واکنش‌های جانبی بین بیماران (5 درصد) با داروی ایلوپریدون (5 درصد) با محلول با داروی ایلوپریدون وجود نداشت. انواع عوارض جانبی که منجر به قطع شد برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما مشابه بود. تفاوت های جمعیت شناختی در واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی بررسی زیر گروه های جمعیت در 4 مطالعه کنترل شده با دارونما، 4 یا 6 هفته ای، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر بر روی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در ایمنی بر اساس سن، جنس یا نژاد نشان نداد. اختلالات تست آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی هیچ تفاوتی بین ایلوپریدون و دارونما در بروز قطع مصرف به دلیل تغییرات هماتولوژی یا آنالیز ادرار وجود نداشت. هماتوکریت در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با پلاسبو (4 تا 6 هفته) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، 1.0٪ (13/1342) بیماران تحت درمان با ایلوپریدون با هماتوکریت حداقل یک بار زیر محدوده طبیعی گسترده‌تر در طول درمان پس از تصادفی‌سازی، در مقایسه با 0.3٪ (2/58) وجود داشت (2/58). محدوده نرمال افزایش یافته برای کاهش هماتوکریت در هر یک از این کارآزمایی ها به صورت مقدار 15 درصد کمتر از محدوده طبیعی برای آزمایشگاه متمرکزی که در کارآزمایی استفاده شد، تعریف شد. تجزیه و تحلیل داده های آزمایشگاهی بالینی پس از تجویز ایلوپریدون مکانیسم همودیلوشن را بر اساس کاهش مداوم هماتوکریت، هموگلوبین، گلبول های سفید، پروتئین کل و آلبومین پیشنهاد کرد. کاهش هماتوکریت و پروتئین کل با سایر آنتاگونیست های گیرنده آلفا مشاهده شده است و به همودیلوشن نسبت داده می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. سایر واکنش‌ها در طی ارزیابی قبل از بازاریابی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با ایلوپریدون فهرستی از اصطلاحات MedDRA است که منعکس‌کننده واکنش‌های جانبی در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون با دوزهای متعدد ≥ 4 میلی‌گرم در روز در طول هر مرحله از کارآزمایی با پایگاه داده 3210 بیمار تحت درمان با ایلوپریدون با اسکوفرنی است. همه واکنش‌های گزارش‌شده شامل آن‌هایی هستند که قبلاً در جدول 3 فهرست شده‌اند، یا سایر بخش‌های واکنش‌های نامطلوب (6)، آن‌هایی که در هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) در نظر گرفته شده‌اند، آن عبارات واکنشی که به قدری کلی بودند که اطلاعاتی نداشتند، واکنش‌های گزارش‌شده در کمتر از 3 بیمار و که نه جدی و نه تهدیدکننده زندگی بودند، واکنش‌هایی که به‌عنوان واکنش‌های پس‌زمینه رایج هستند. و واکنش هایی که بعید به نظر می رسد مربوط به دارو باشد. واکنش‌ها بر اساس کلاس اندام سیستم MedDRA طبقه‌بندی می‌شوند و بر اساس تعاریف زیر به ترتیب کاهش فراوانی فهرست می‌شوند: عوارض جانبی مکرر آنهایی هستند که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند (فقط آنهایی که در جدول 3 فهرست نشده‌اند در این فهرست نشان داده شده‌اند). عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. حوادث نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. اختلالات خونی و لنفاوی: نادر - کم خونی، کم خونی فقر آهن. نادر – لکوپنی اختلالات قلبی: مکرر – تپش قلب. نادر - آریتمی، بلوک دهلیزی درجه یک، نارسایی قلبی (شامل احتقانی و حاد) اختلالات گوش و لابیرنت: نادر - سرگیجه، وزوز گوش اختلالات غدد درون ریز: به ندرت - کم کاری تیروئید اختلالات چشمی: مکرر - التهاب ملتحمه (including)؛ به ندرت - خشکی چشم، بلفاریت، ادم پلک، تورم چشم، تیرگی عدسی، آب مروارید، پرخونی (از جمله ملتحمه) اختلالات گوارشی: به ندرت - گاستریت، ترشح بیش از حد بزاق، بی اختیاری مدفوع، زخم دهان. نادر - استوماتیت آفتی، زخم اثنی عشر، فتق هیاتوس، هیپرکلرهیدری، زخم لب، ازوفاژیت رفلاکس، استوماتیت اختلالات عمومی و شرایط اداری: به ندرت - ادم (عمومی، حفره، به دلیل بیماری قلبی)، مشکل در راه رفتن، تشنگی. نادر - هیپرترمی اختلالات کبدی صفراوی: نادر - سنگ کلیه بررسی ها: مکرر: کاهش وزن. به ندرت - کاهش هموگلوبین، افزایش تعداد نوتروفیل ها، کاهش هماتوکریت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: به ندرت - افزایش اشتها، کم آبی بدن، هیپوکالمی، احتباس مایعات اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: مکرر - میالژی، اسپاسم عضلانی. نادر - اختلالات سیستم عصبی تورتیکولی: به ندرت - پارستزی، بیش فعالی روانی حرکتی، بی قراری، فراموشی، نیستاگموس. نادر - سندرم پاهای بی قرار اختلالات روانپزشکی: مکرر - بی قراری، پرخاشگری، هذیان. به ندرت - خصومت، کاهش میل جنسی، پارانویا، آنورگاسمی، حالت گیجی، شیدایی، کاتاتونیا، نوسانات خلقی، حمله پانیک، اختلال وسواس فکری-اجباری، پرخوری عصبی، هذیان، پلی دیپسی روان‌زا، اختلال کنترل تکانه، افسردگی اساسی در اختلالات ادراری-کلیوی. به ندرت - سوزش ادرار، پولاکیوری، شب ادراری، نفرولیتیازیس. نادر - احتباس ادرار، نارسایی حاد کلیه اختلالات سیستم تناسلی و پستان: مکرر - اختلال نعوظ. به ندرت - درد بیضه، آمنوره، درد سینه؛ نادر - قاعدگی نامنظم، ژنیکوماستی، منوراژی، متروراژی، خونریزی پس از یائسگی، پروستاتیت اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: به ندرت - اپیستاکسی، آسم، رینوره، احتقان سینوس، خشکی بینی. نادر - خشکی گلو، سندرم آپنه خواب، تنگی نفس در تلاش. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: انزال رتروگراد و واکنش‌های حساسیت مفرط (از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، گرفتگی گلو، تورم اوروفارنکس، تورم دهان و حلق، تورم دهان، تورم اورژانسی، تورم دهان، تورم اورژانسی، صورت، تورم دهان، اورژانس، ورم دهان، اورژانس، ورم صورت، انزال رتروگراد. راش و خارش).

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1) شیردهی: توصیه به تغذیه با شیر مادر (8.2) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در کودکان و نوجوانان ثابت نشده است. ( 2.3 , 8.6 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ایلوپریدون قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی آتیپیک به شماره 1-866-961-2388 تماس بگیرید یا به http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ مراجعه کنید. خلاصه خطر نوزادانی که مادرانشان در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی از جمله ایلوپریدون قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک پس از زایمان هستند [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اطلاعات محدود موجود در مورد ایلوپریدون در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. ایلوپریدون هنگامی که به صورت خوراکی به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای حداکثر 26 برابر حداکثر دوز توصیه شده 24 میلی گرم در روز بر اساس میلی گرم در متر مربع تجویز شد، تراتوژن نبود. با این حال، طول مدت بارداری و زایمان را طولانی تر کرد، مرده زایی را افزایش داد، مرگ های زودرس داخل رحمی را افزایش داد، بروز تأخیر در رشد را افزایش داد و بقای نوزاد پس از زایمان را کاهش داد. ایلوپریدون هنگامی که به صورت خوراکی در خرگوش های باردار در طول اندامزایی در دوزهای 20 برابر MRHD بر اساس mg/m2 تجویز شد، تراتوژن نبود. با این حال، مرگ‌های داخل رحمی زودهنگام را افزایش داد و زنده ماندن جنین در ترم را در بالاترین دوز کاهش داد که یک دوز سمی برای مادر نیز بود [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که مادرانشان در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، به موش‌های باردار 4، 16 یا 64 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1.6، 6.5 و 26 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 24 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2) ایلوپریدون خوراکی در طول دوره اندام‌زایی داده شد. بالاترین دوز باعث افزایش مرگ و میر زودهنگام داخل رحمی، کاهش وزن و طول جنین، کاهش استخوان سازی اسکلتی جنین، و افزایش بروز ناهنجاری ها و تغییرات جزئی اسکلتی جنین شد. این دوز همچنین باعث کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، خرگوش‌های باردار 4، 10 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (3، 8 و 20 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایلوپریدون در طول دوره اندام‌زایی داده شدند. بالاترین دوز باعث افزایش مرگ و میر زودرس داخل رحمی و کاهش زنده ماندن جنین در ترم شد. این دوز همچنین باعث مسمومیت مادر شد. در مطالعات اضافی که در آن موش‌ها از قبل از بارداری یا از روز 17 حاملگی و تا پایان از شیر گرفتن، ایلوپریدون با دوزهای مشابه با دوزهای فوق تجویز کردند، اثرات نامطلوب باروری شامل طولانی‌مدت بارداری و زایمان، افزایش نرخ مرده‌زایی، افزایش بروز تغییرات احشایی جنین، کاهش وزن جنین و نوزاد پس از زایمان و کاهش وزن پس از زایمان، بقای توله سگ هیچ اثر دارویی بر رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی توله‌های زنده‌مانده وجود نداشت. دوزهای بدون اثر از 4 تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر بودند به جز افزایش نرخ مرده زایی که در کمترین دوز آزمایش شده 4 میلی گرم بر کیلوگرم رخ داد که 1.6 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. در این مطالعات سمیت مادری در دوزهای بالاتر مشاهده شد. متابولیت ایلوپریدون P95 که یک متابولیت اصلی در گردش ایلوپریدون در انسان است اما به مقدار قابل توجهی در موش ها وجود ندارد، در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 20، 80 یا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار داده شد. هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. استخوانی شدن اسکلتی تاخیری در تمام دوزها رخ داد. هیچ سمیت قابل توجهی برای مادر تولید نشد. سطوح پلاسمایی P95 (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده، 2 برابر انسان هایی بود که MRHD ایلوپریدون را دریافت می کردند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایلوپریدون یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات ایلوپریدون بر روی کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، و همچنین اثرات ایلوپریدون بر تولید شیر انسان وجود ندارد. ایلوپریدون در شیر موش وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ایلوپریدون از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها انتقال رادیواکتیویته به شیر موش‌های شیرده به دنبال یک دوز واحد [14C] ایلوپریدون در mg/kg 5 مورد بررسی قرار گرفت. غلظت رادیواکتیویته در شیر در 4 ساعت پس از دوز تقریباً 10 برابر بیشتر از غلظت رادیواکتیویته در پلاسما در همان زمان بود. با این حال، 24 ساعت پس از دوز، غلظت رادیواکتیویته در شیر به مقادیر کمی کمتر از پلاسما کاهش یافته بود. مشخصات متابولیک در شیر از نظر کیفی مشابه با پلاسما بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ایلوپریدون در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی ایلوپریدون در درمان اسکیزوفرنی تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا نه، شامل نمی شود. از 3210 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی که تحت درمان با ایلوپریدون در کارآزمایی‌های بالینی قرار گرفتند، 25 نفر (0.5%) بالای 65 سال سن داشتند و هیچ بیمار بالای 75 سال وجود نداشت. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با ایلوپریدون درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. ایلوپریدون برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز ایلوپریدون نیست. بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B) ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. ایلوپریدون برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید).

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر ایلوپریدون در اسکیزوفرنی ناشناخته است. با این حال، اثربخشی ایلوپریدون می‌تواند از طریق ترکیبی از تضاد دوپامین نوع 2 (D2) و سروتونین نوع 2 (5-HT2) واسطه شود. ایلوپریدون یک متابولیت فعال به نام P88 را تشکیل می دهد که پروفایل اتصال گیرنده در شرایط آزمایشگاهی مشابه داروی اصلی دارد.

12.2 فارماکودینامیک ایلوپریدون به عنوان یک آنتاگونیست با اتصال میل ترکیبی بالا (nM) به سروتونین 5-HT2A، گیرنده های دوپامین D2 و D3 و گیرنده های نوراپی نفرین NEα1 عمل می کند (مقادیر Ki به ترتیب 5.6، 6.3، 7.36، و 7.1M). ایلوپریدون میل ترکیبی متوسطی برای گیرنده های دوپامین D4 و سروتونین 5-HT6 و 5-HT7 دارد (مقادیر Ki به ترتیب 25، 43، و 22، nM) و میل ترکیبی پایینی برای گیرنده های سروتونین 5-HT1A، دوپامین H1، و گیرنده های هیستامین 1. به ترتیب 216 و 437 نانومتر). ایلوپریدون تمایل قابل توجهی (Ki> 1000 نانومولار) برای گیرنده های موسکارینی کولینرژیک ندارد. میل ترکیبی متابولیت ایلوپریدون P88 به طور کلی برابر یا کمتر از ترکیب اصلی است، در حالی که متابولیت P95 فقط میل ترکیبی را برای 5-HT2A (مقدار Ki برابر 3.91) و گیرنده های NEα1A، NEα1B، NEα1D، و NEα2C از .2.7، و 0.8 و 7.8 نشان می دهد. به ترتیب 4.7 نانومتر).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ایلوپریدون بیشتر از دوز متناسب است. غلظت حالت پایدار در عرض 3 تا 4 روز پس از مصرف به دست می آید. تجمع ایلوپریدون از روی فارماکوکینتیک تک دوز قابل پیش بینی است. جذب ایلوپریدون پس از تجویز قرص به خوبی جذب می شود و زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) طی 2 تا 4 ساعت رخ می دهد. فراهمی زیستی نسبی فرمول قرص در مقایسه با محلول خوراکی 96 درصد است. اثر تجویز غذای ایلوپریدون با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد به طور قابل توجهی بر Cmax یا AUC ایلوپریدون، P88 یا P95 تأثیری نداشت، اما Tmax را 1 ساعت برای ایلوپریدون، 2 ساعت برای P88 و 6 ساعت برای P95 به تاخیر انداخت. ایلوپریدون را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد. توزیع ایلوپریدون دارای حجم توزیع ظاهری 1340-2800 لیتر است. در غلظت های درمانی، کسر متصل نشده ایلوپریدون در پلاسما ~3٪ و از هر متابولیت (P88 و P95) ~8٪ است. حذف میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده برای ایلوپریدون، P88 و P95 در متابولایزرهای گسترده CYP2D6 (EM) به ترتیب 18، 26 و 23 ساعت و در متابولایزرهای ضعیف (PM) به ترتیب 33، 37 و 31 ساعت است. ایلوپریدون دارای کلیرانس ظاهری (ترخیص کالا از گمرک / فراهمی زیستی) 47 تا 102 لیتر در ساعت است. متابولیسم حذف ایلوپریدون عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی انجام می شود. ایلوپریدون عمدتاً توسط 3 مسیر تبدیل زیستی متابولیزه می شود: احیای کربونیل، هیدروکسیلاسیون (با واسطه CYP2D6) و O-demethylation (با واسطه CYP3A4). 2 متابولیت ایلوپریدون غالب وجود دارد، P95 و P88. متابولیت ایلوپریدون P95 47.9٪ از AUC ایلوپریدون و متابولیت های آن را در پلاسما در حالت پایدار برای متابولیزورهای گسترده (EM) و 25٪ برای متابولیسم های ضعیف (PM) نشان می دهد. متابولیت فعال P88 به ترتیب 19.5٪ و 34.0٪ از کل قرار گرفتن در معرض پلاسما در EM و PM را تشکیل می دهد. تقریباً 7 تا 10 درصد از قفقازی‌ها و 3 تا 8 درصد سیاه‌پوستان/آمریکایی‌های آفریقایی فاقد ظرفیت متابولیزه کردن سوبستراهای CYP2D6 هستند و به عنوان متابولیزورهای ضعیف (PM) طبقه‌بندی می‌شوند، در حالی که بقیه متابولیسم‌های متوسط، گسترده یا فوق سریع هستند. دفع عمده مواد رادیواکتیو در ادرار بازیابی شد (میانگین 2/58 درصد و 1/45 درصد در EM و PM، به ترتیب)، با مدفوع 19.9 درصد (EM) تا 22.1 درصد (PM) از رادیواکتیویته دوز شده. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) کمترین اثر را بر Cmax ایلوپریدون (در یک دوز 3 میلی گرمی) و متابولیت های آن P88 و P95 در هر یک از 3 آنالیت اندازه گیری شده داشت. AUC0-∞ برای ایلوپریدون، P88 و P95 به ترتیب 24٪، 6٪ کاهش و 52٪ افزایش یافت، در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد بالغ با نارسایی خفیف کبدی، هیچ تفاوت مرتبطی در فارماکوکینتیک ایلوپریدون، P88 یا P95 (کل یا بدون پیوند) در مقایسه با افراد سالم بزرگسال مشاهده نشد. در افراد با نارسایی کبدی متوسط، مواجهه آزاد بیشتر (2 برابر) و متغیرتر با متابولیت های فعال P88 در مقایسه با افراد سالم مشاهده شد، در حالی که مواجهه با ایلوپریدون و P95 به طور کلی مشابه بود (کمتر از 50٪ تغییر در مقایسه با گروه شاهد). مطالعاتی با افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اثر سیگار بر اساس مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از آنزیم های کبدی انسان، ایلوپریدون سوبسترای CYP1A2 نیست. بنابراین سیگار نباید بر فارماکوکینتیک ایلوپریدون تأثیر بگذارد. مطالعات تداخلات دارویی مهارکننده‌های CYP2D6 و CYP3A4 اثرات فلوکستین و کتوکونازول بر مواجهه با ایلوپریدون، P88 و P95 در شکل 1 خلاصه شده است. کتوکونازول: تجویز همزمان کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز)، یک مهارکننده قوی CYP3A4، با یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون به 19 داوطلب سالم، در سنین 18 تا 45 سال، سطح زیر منحنی (AUC) ایلوپریدون و متابولیت های P5 و 7% 5% و P8 را 7% و 5% P8 افزایش داد. به ترتیب. مهارکننده های ضعیف تر (به عنوان مثال، اریترومایسین، آب گریپ فروت) مورد مطالعه قرار نگرفته است. فلوکستین: مصرف همزمان فلوکستین (20 میلی گرم دو بار در روز به مدت 21 روز)، یک مهارکننده قوی CYP2D6، با یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون به 23 داوطلب سالم، 29 تا 44 سال، که به عنوان متابولیزورهای گسترده CYP2D6 طبقه بندی شده بودند، AUC عملگر P2-8 و متابولیت آن را به حدود 3 افزایش داد. برابر، و AUC متابولیت P95 آن را به نصف کاهش داد. پاروکستین: تجویز همزمان پاروکستین (20 میلی گرم در روز به مدت 8-5 روز)، یک مهارکننده قوی CYP2D6، همراه با دوزهای متعدد ایلوپریدون (8 یا 12 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در سنین 18 تا 65 سال منجر به افزایش میانگین حالت پایدار و غلظت پیک متابولیت، فولیت 1 و 6 در حدود iloperid8 شد. میانگین غلظت پیک حالت پایدار متابولیت P95 آن را به نصف کاهش داد. پاروکستین و کتوکونازول: مصرف همزمان پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز)، یک مهارکننده CYP2D6، و کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز) با دوزهای متعدد ایلوپریدون (8 یا 12 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در سنین 18 تا 65 سال منجر به افزایش 1.4 برابری غلظت متابولیت استات اپپریدون و افزایش 1.4 برابری متابولیت استات آن شد. P88 و کاهش 1.4 برابری P95 در حضور پاروکستین. دکسترومتورفان: یک مطالعه روی داوطلبان سالم نشان داد که تغییرات در فارماکوکینتیک دکسترومتورفان (دوز 80 میلی‌گرم) با تجویز همزمان دوز 3 میلی‌گرم ایلوپریدون منجر به افزایش 17 درصدی در مجموع مواجهه و افزایش 26 درصدی در حداکثر غلظت پلاسمایی Cmaxhorphanx شد. بنابراین، تعامل بین ایلوپریدون و سایر بسترهای CYP2D6 بعید است. فلوکستین: یک دوز 3 میلی‌گرمی از ایلوپریدون تأثیری بر فارماکوکینتیک فلوکستین (20 میلی‌گرم دو بار در روز) نداشت. میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP 3A4): یک مطالعه در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نشان داد که در حالت پایدار ایلوپریدون (14 روز دوز خوراکی تا 10 میلی گرم ایلوپریدون دو بار در روز) کمتر از 50 درصد افزایش در مجموع مواجهه با میدازولام افزایش یافته و هیچ تأثیری بر Cmax نمیدازولام ندارد. بنابراین، تعامل بین ایلوپریدون و سایر بسترهای CYP3A4 بعید است. مطالعات آزمایشگاهی بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، ایلوپریدون بستری برای آنزیم‌های CYP1A1، CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، یا CYP2E1 نیست. این نشان می‌دهد که تعامل ایلوپریدون با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این آنزیم‌ها، یا سایر عوامل، مانند سیگار کشیدن، بعید است. مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان داد که ایلوپریدون به طور قابل ملاحظه ای متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 زیر را مهار نمی کند: CYP1A1، CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2P2C9، یا CYP2C8. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان داد که ایلوپریدون خاصیت القای آنزیم، به ویژه برای ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 زیر: CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A4 و CYP3A5 را ندارد. تداخل انتقال دهنده: ایلوپریدون و P88 سوبستراهای P-gp نیستند و ایلوپریدون یک مهارکننده ضعیف P-gp است. تصویر 12.5 فارماکوژنومیک متابولیزکننده ضعیف CYP2D6 (PM): ژن کد کننده CYP2D6 دارای پلی مورفیسم هایی است که بر عملکرد پروتئین تأثیر می گذارد. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 افرادی هستند که دارای دو آلل غیرفعال هستند که در نتیجه فعالیت آنزیمی ندارند. داده های فارماکوکینتیک از متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 (8=n) تحت درمان با ایلوپریدون، افزایش AUC ایلوپریدون و متابولیت آن P88 را به ترتیب 47% و 85% نشان داد و AUC متابولیت P95 را تا 85% در مقایسه با متابولیزورهای نرمال کاهش داد (n=18). تقریباً 7 درصد از جمعیت سفیدپوست، 2 درصد از جمعیت آسیایی و 2 درصد از جمعیت آفریقایی-آمریکایی متابولیسم ضعیفی دارند.

The pharmacokinetics of iloperidone is more than dose proportional. Steady-state concentrations are attained within 3 to 4 days of dosing. Iloperidone accumulation is predictable from single-dose pharmacokinetics. Absorption Iloperidone is well absorbed after administration of the tablet with time to peak plasma concentrations (Tmax) occurring within 2 to 4 hours. The relative bioavailability of the tablet formulation compared to oral solution is 96%. Effect of Food Administration of iloperidone with a standard high-fat meal did not significantly affect the Cmax or AUC of iloperidone, P88, or P95, but delayed Tmax by 1 hour for iloperidone, 2 hours for P88 and 6 hours for P95. Iloperidone can be administered without regard to meals. Distribution Iloperidone has an apparent volume of distribution of 1340-2800 L. At therapeutic concentrations, the unbound fraction of iloperidone in plasma is ~3% and of each metabolite (P88 and P95) it is ~8%. Elimination The observed mean elimination half-lives for iloperidone, P88, and P95 in CYP2D6 extensive metabolizers (EM) are 18, 26, and 23 hours, respectively, and in poor metabolizers (PM) are 33, 37, and 31 hours, respectively. Iloperidone has an apparent clearance (clearance / bioavailability) of 47 to 102 L/h. Metabolism Elimination of iloperidone is mainly through hepatic metabolism. Iloperidone is metabolized primarily by 3 biotransformation pathways: carbonyl reduction, hydroxylation (mediated by CYP2D6) and O-demethylation (mediated by CYP3A4). There are 2 predominant iloperidone metabolites, P95 and P88. The iloperidone metabolite P95 represents 47.9% of the AUC of iloperidone and its metabolites in plasma at steady-state for extensive metabolizers (EM) and 25% for poor metabolizers (PM). The active metabolite P88 accounts for 19.5% and 34.0% of total plasma exposure in EM and PM, respectively. Approximately 7% - 10% of Caucasians and 3% - 8% of black/African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates and are classified as poor metabolizers (PM), whereas the rest are intermediate, extensive, or ultrarapid metabolizers. Excretion The bulk of the radioactive materials were recovered in the urine (mean 58.2% and 45.1% in EM and PM, respectively), with feces accounting for 19.9% (EM) to 22.1% (PM) of the dosed radioactivity. Specific Populations Patients with Renal Impairment Renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) had minimal effect on Cmax of iloperidone (given in a single dose of 3 mg) and its metabolites P88 and P95 in any of the 3 analytes measured. AUC0–∞ was increased by 24%, decreased by 6%, and increased by 52% for iloperidone, P88 and P95, respectively, in subjects with renal impairment. Patients with Hepatic Impairment In adult subjects with mild hepatic impairment, no relevant difference in pharmacokinetics of iloperidone, P88 or P95 (total or unbound) was observed compared to healthy adult controls. In subjects with moderate hepatic impairment a higher (2-fold) and more variable free exposure to the active metabolites P88 was observed compared to healthy controls, whereas exposure to iloperidone and P95 was generally similar (less than 50% change compared to control). Studies with severe liver impaired subjects have not been conducted [see Dosage and Administration (2.3), Use in Specific Populations (8.6)]. Effect of Smoking Based on in vitro studies utilizing human liver enzymes, Iloperidone is not a substrate for CYP1A2; smoking should therefore not have an effect on the pharmacokinetics of Iloperidone. Drug Interactions Studies CYP2D6 and CYP3A4 Inhibitors The effects of fluoxetine and ketoconazole on the exposures of Iloperidone, P88, and P95 are summarized in Figure 1. Figure 1: Effect of CYP3A4 and CYP2D6 Inhibitors on the Pharmacokinetics of Iloperidone and its Metabolites Ketoconazole : Co-administration of ketoconazole (200 mg twice daily for 4 days), a potent inhibitor of CYP3A4, with a 3 mg single dose of iloperidone to 19 healthy volunteers, ages 18-45 years, increased the area under the curve (AUC) of iloperidone and its metabolites P88 and P95 by 57%, 55% and 35%, respectively. Weaker inhibitors (e.g., erythromycin, grapefruit juice) have not been studied. Fluoxetine : Coadministration of fluoxetine (20 mg twice daily for 21 days), a potent inhibitor of CYP2D6, with a single 3 mg dose of iloperidone to 23 healthy volunteers, ages 29-44 years, who were classified as CYP2D6 extensive metabolizers, increased the AUC of iloperidone and its metabolite P88, by about 2- to 3- fold, and decreased the AUC of its metabolite P95 by one-half. Paroxetine : Coadministration of paroxetine (20 mg/day for 5-8 days), a potent inhibitor of CYP2D6, with multiple doses of iloperidone (8 or 12 mg twice daily) to patients with schizophrenia ages 18-65 years resulted in increased mean steady-state peak concentrations of iloperidone and its metabolite P88, by about 1.6 fold, and decreased mean steady-state peak concentrations of its metabolite P95 by one-half. Paroxetine and Ketoconazole : Coadministration of paroxetine (20 mg once daily for 10 days), a CYP2D6 inhibitor, and ketoconazole (200 mg twice daily) with multiple doses of iloperidone (8 or 12 mg twice daily) to patients with schizophrenia ages 18-65 years resulted in a 1.4 fold increase in steady-state concentrations of iloperidone and its metabolite P88 and a 1.4 fold decrease in the P95 in the presence of paroxetine. Dextromethorphan: A study in healthy volunteers showed that changes in the pharmacokinetics of dextromethorphan (80 mg dose) when a 3 mg dose of iloperidone was co-administered resulted in a 17% increase in total exposure and a 26% increase in the maximum plasma concentrations Cmax of dextromethorphan. Thus, an interaction between iloperidone and other CYP2D6 substrates is unlikely. Fluoxetine : A single 3 mg dose of iloperidone had no effect on the pharmacokinetics of fluoxetine (20 mg twice daily). Midazolam (a sensitive CYP 3A4 substrate): A study in patients with schizophrenia showed a less than 50% increase in midazolam total exposure at iloperidone steady state (14 days of oral dosing at up to 10 mg iloperidone twice daily) and no effect on midazolam Cmax. Thus, an interaction between iloperidone and other CYP3A4 substrates is unlikely. In Vitro Studies Based on the in vitro data, iloperidone is not a substrate for CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2E1 enzymes. This suggests that an interaction of iloperidone with inhibitors or inducers of these enzymes, or other factors, like smoking, is unlikely. In vitro studies in human liver microsomes showed that iloperidone does not substantially inhibit the metabolism of drugs metabolized by the following cytochrome P450 isozymes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, or CYP2E1. Furthermore, in vitro studies in human liver microsomes showed that iloperidone does not have enzyme inducing properties, specifically for the following cytochrome P450 isozymes: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 and CYP3A5. Transporter Interaction : Iloperidone and P88 are not substrates of P-gp and iloperidone is a weak P-gp inhibitor. Image