ایماتینیب

بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML CP (2.2): 400 mg/day بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML AP یا BC (2.2): 600 mg/day کودکان با Ph+ CML CP (2.3): 340 mg/m 2 /day بزرگسالان با Ph+ ALL (2.0 mg/day ALL (2.0 mg/day 5+): ): 340 میلی گرم در متر مربع در بزرگسالان مبتلا به MDS/MPD (2.6): 400 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به ASM (2.7): 100 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز بزرگسالان با HES/CEL (2.8): 100 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به DFSP (2.9): 800 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به متاستاتیک و/یا GIST غیرقابل برداشت (2.10): 400 میلی گرم در روز درمان کمکی بزرگسالان با GIST (2.11): 400 میلی گرم در روز با درمان ناتوان کننده بیمار 2.12): 400 میلی گرم در روز بیماران با نارسایی شدید کبدی (2.12): 300 میلی گرم در روز تمام دوزهای قرص ایماتینیب مسیلات باید با یک وعده غذایی و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود. دوزهای 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم باید یک بار در روز تجویز شود، در حالی که دوز 800 میلی گرم باید به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود. قرص ایماتینیب مسیلات را می توان در آب یا آب سیب برای بیمارانی که در بلع مشکل دارند حل کرد. دوز روزانه 800 میلی گرم و بالاتر باید با استفاده از قرص 400 میلی گرمی برای کاهش مواجهه با آهن انجام شود.

2.1 تجویز دارو دوز تجویز شده باید به صورت خوراکی، همراه با یک وعده غذایی و یک لیوان بزرگ آب تجویز شود. دوزهای 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم باید یک بار در روز تجویز شود، در حالی که دوز 800 میلی گرم باید به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود. برای بیمارانی که قادر به قورت دادن قرص های پوشش داده شده نیستند، قرص ها را می توان در یک لیوان آب یا آب سیب پراکنده کرد. تعداد قرص مورد نیاز باید در حجم مناسب نوشیدنی (تقریبا 50 میلی لیتر برای یک قرص 100 میلی گرمی و 200 میلی لیتر برای یک قرص 400 میلی گرمی) قرار داده شود و با قاشق هم بزنید. سوسپانسیون باید بلافاصله پس از تجزیه کامل قرص یا قرص ها تجویز شود. برای دوز روزانه 800 میلی گرم و بالاتر، دوز باید با استفاده از قرص 400 میلی گرمی برای کاهش مواجهه با آهن انجام شود. درمان ممکن است تا زمانی ادامه یابد که شواهدی از بیماری پیشرونده یا سمیت غیرقابل قبول وجود نداشته باشد.

2.2 بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ CML CP، AP، یا BC دوز توصیه شده قرص imatinib mesylate برای بیماران بالغ در فاز مزمن CML 400 میلی گرم در روز و برای بیماران بزرگسال در فاز تسریع شده یا بحران بلاست 600 میلی گرم در روز است. در CML، افزایش دوز از 400 میلی گرم به 600 میلی گرم در بیماران بالغ مبتلا به بیماری فاز مزمن، یا از 600 میلی گرم به 800 میلی گرم (به عنوان 400 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران بالغ در فاز تسریع شده یا بحران بلاست ممکن است در غیاب واکنش نامطلوب دارویی شدید و نوتروپنی یا ترومبوسی شدید غیر مرتبط با سرطان خون در نظر گرفته شود: پیشرفت بیماری (در هر زمانی)، عدم دستیابی به پاسخ خونی رضایت بخش پس از حداقل 3 ماه از درمان، عدم دستیابی به پاسخ سیتوژنتیک پس از 6 تا 12 ماه از درمان، یا از دست دادن پاسخ خونی یا سیتوژنتیکی که قبلاً به دست آمده بود.

2.3 بیماران اطفال مبتلا به Ph+ CML CP دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات برای کودکان مبتلا به Ph+ CML 340 میلی گرم بر متر مربع در روز (نه بیش از 600 میلی گرم) است. قرص های ایماتینیب مسیلات را می توان به صورت دوز یک بار در روز تجویز کرد یا دوز روزانه را می توان به دو قسمت تقسیم کرد که صبح و یک نوبت در عصر مصرف می شود. هیچ تجربه ای در مورد درمان قرص ایماتینیب مسیلات در کودکان زیر 1 سال وجود ندارد.

2.4 بیماران بالغ با Ph+ ALL دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 600 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ ALL عودکننده/نسوز است.

2.5 بیماران اطفال با Ph+ ALL دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مزیلات برای همراه با شیمی درمانی برای کودکان مبتلا به Ph+ ALL 340 میلی گرم در متر مربع در روز (نه بیش از 600 میلی گرم) است. قرص ایماتینیب مسیلات را می توان به صورت دوز یک بار در روز تجویز کرد.

2.6 بیماران بزرگسال مبتلا به MDS/MPD وضعیت بازآرایی ژن PDGFRb را قبل از شروع درمان تعیین کنید. دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به MDS/MPD است.

2.7 بیماران بزرگسال مبتلا به ASM وضعیت جهش D816V c-Kit را قبل از شروع درمان تعیین کنید. دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به ASM بدون جهش D816V c-Kit است. اگر وضعیت جهش c-Kit شناخته نشده یا در دسترس نباشد، ممکن است درمان با قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز برای بیماران مبتلا به ASM در نظر گرفته شود که به درمان های دیگر پاسخ رضایت بخشی نمی دهند. برای بیماران مبتلا به ASM مرتبط با ائوزینوفیلی، یک بیماری هماتولوژیک کلونال مرتبط با فیوژن کیناز FIP1L1-PDGFRα، دوز اولیه 100 میلی گرم در روز توصیه می شود. در صورتی که ارزیابی ها پاسخ ناکافی به درمان را نشان دهند، ممکن است افزایش دوز از 100 میلی گرم به 400 میلی گرم برای این بیماران در صورت عدم وجود عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شود.

2.8 بیماران بزرگسال مبتلا به HES/CEL دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به HES/CEL است. برای بیماران HES/CEL با فیوژن کیناز FIP1L1-PDGFRα، دوز اولیه 100 میلی گرم در روز توصیه می شود. در صورتی که ارزیابی ها پاسخ ناکافی به درمان را نشان دهند، ممکن است افزایش دوز از 100 میلی گرم به 400 میلی گرم برای این بیماران در صورت عدم وجود عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شود.

2.9 بیماران بزرگسال مبتلا به DFSP دوز توصیه شده قرص imatinib mesylate 800 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به DFSP است.

2.10 بیماران بزرگسال مبتلا به GIST متاستاتیک و/یا غیرقابل برداشت دوز توصیه شده قرص imatinib mesylate 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به GIST بدخیم غیرقابل برداشت و/یا متاستاتیک است. افزایش دوز تا 800 میلی گرم در روز (به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز) ممکن است، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، در بیمارانی که علائم یا علائم واضح پیشرفت بیماری را در دوز پایین تر و در غیاب واکنش های جانبی شدید دارویی نشان می دهند، در نظر گرفته شود.

2.11 بیماران بزرگسال با GIST کمکی دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز برای درمان کمکی بیماران بزرگسال پس از برداشتن کامل GIST است. در کارآزمایی‌های بالینی، یک سال قرص ایماتینیب مسیلات و سه سال قرص ایماتینیب مسیلات مورد مطالعه قرار گرفت. در جمعیت بیماران تعریف شده در مطالعه 2، سه سال قرص imatinib mesylate توصیه می شود [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. مدت زمان درمان بهینه با قرص ایماتینیب مسیلات مشخص نیست.

2.12 رهنمودهای اصلاح دوز القاء کننده های قوی CYP3A4 همزمان از استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 (مانند دگزامتازون، فنی توئین، کاربامازپین، ریفامپین، ریفابوتین، ریفامپاسین، فنوباربیتال) باید اجتناب شود. اگر بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک به بیماران باید یک القاکننده قوی CYP3A4 تجویز شود، دوز قرص imatinib مسیلات باید حداقل 50٪ افزایش یابد و پاسخ بالینی باید به دقت بررسی شود [نگاه کنید به ] . نارسایی کبدی بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز ندارند و باید طبق دوز توصیه شده درمان شوند. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید از کاهش 25 درصدی دوز توصیه شده استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CrCL] = 20-39 میلی لیتر در دقیقه) باید 50٪ کاهش در دوز اولیه توصیه شده دریافت کنند و دوزهای بعدی را می توان در صورت تحمل افزایش داد. دوزهای بیشتر از 600 میلی گرم در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CrCL = 40-59 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​دوزهای بیش از 400 میلی گرم توصیه نمی شود. ایماتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید با احتیاط مصرف شود. دوز 100 میلی گرم در روز در دو بیمار با نارسایی شدید کلیوی تحمل شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.13 تنظیم دوز برای سمیت کبدی و عوارض جانبی غیرهماتولوژیک اگر افزایش بیلی روبین بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (IULN) یا ترانس آمینازهای کبدی بیش از 5 برابر IULN رخ دهد، سطح قرص imatinib مسیلات باید کمتر از 1 برابر IULN باشد و تا زمانی که بیلی 5 برابر شود، باید از مصرف قرص imatinib مسیلات خودداری شود. سطح ترانس آمیناز به کمتر از 2.5 برابر IULN در بزرگسالان، درمان با قرص ایماتینیب مسیلات ممکن است با دوز کاهش یافته روزانه (یعنی 400 میلی گرم تا 300 میلی گرم، 600 میلی گرم تا 400 میلی گرم، یا 800 میلی گرم تا 600 میلی گرم) ادامه یابد. در کودکان، دوزهای روزانه را می توان تحت شرایط مشابه از 340 میلی گرم بر متر مربع در روز به 260 میلی گرم بر متر مربع در روز کاهش داد. اگر یک واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک شدید (مانند سمیت شدید کبدی یا احتباس شدید مایعات) ایجاد شود، مصرف قرص ایماتینیب مزیلات باید تا زمان برطرف شدن این رویداد خودداری شود. پس از آن، بسته به شدت اولیه رویداد، درمان می‌تواند در صورت لزوم از سر گرفته شود.

2.14 تنظیم دوز برای عوارض جانبی هماتولوژیک کاهش دوز یا وقفه های درمان برای نوتروپنی شدید و ترومبوسیتوپنی همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است توصیه می شود. ASM، ماستوسیتوز سیستمیک تهاجمی؛ CEL، لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن؛ CML، لوسمی میلوئیدی مزمن؛ DFSP، درماتوفیبروسارکوم پروتوبرانس؛ HES، سندرم هیپرائوزینوفیلیک؛ MDS/MPD، بیماری های میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو؛ PDGFR، گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت. Ph+ CML، لوسمی میلوئید مزمن کروموزوم فیلادلفیا مثبت؛ Ph+ ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا مثبت. ASM مرتبط با ائوزینوفیلی (دوز شروع 100 میلی گرم) ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L قرص imatinib مسیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5×109/L و پلاکت ها 7/9/9 برابر با Rex10 در لیتر باشد متوقف کنید. قرص مزیلات در دوز قبلی (یعنی دوز قبل از واکنش شدید جانبی) HES/CEL با فیوژن FIP1L1-PDGFRα کیناز (دوز شروع 100 میلی گرم) ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L قرص imatinib mesylate را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 9 / L و پلاکت های بیشتر یا مساوی 795 / 795 با قرص Rematsum 10 × قبلی با قرص 109 x 1.5 متوقف کنید. دوز (یعنی دوز قبل از واکنش شدید جانبی) CML فاز مزمن (دوز شروع 400 میلی گرم) MDS/MPD، ASM و HES/CEL (دوز شروع 400 میلی گرم) GIST (دوز شروع 400 میلی گرم) ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L قرص imatinib مسیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 به 9 / 9 / 10 پلاکت بزرگتر از 10 × 9 / 9 / 1 پلاکت باشد متوقف کنید. /L در صورت عود ANC کمتر از 1×109/L و/یا درمان را با قرص ایماتینیب مسیلات با دوز اولیه 400 میلی گرم از سر بگیرید. پلاکت کمتر از 50 x 10 9 / L، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص imatinib mesylate را با دوز کاهش یافته 300 میلی گرم Ph+ CML از سر بگیرید: فاز تسریع شده و بحران انفجار (دوز شروع 600 میلی گرم) Ph+ ALL (دوز شروع 600 میلی گرم) ANC کمتر از 0.5 x 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 10 × 10 / L بررسی کنید که آیا سیتوپنی مربوط به لوسمی، ایزوتوپ سینه ای کاهش یافته یا بیوپسی است. قرص ایماتینیب مسیلات تا 400 میلی گرم اگر سیتوپنی 2 هفته ادامه داشت، در صورت تداوم سیتوپنی به 300 میلی گرم بیشتر کاهش دهید. هفته‌ها و هنوز به سرطان خون ارتباطی ندارد، قرص‌های ایماتینیب مسیلات را تا زمانی که ANC بیشتر یا برابر با 1×109/L و پلاکت‌های بزرگتر یا مساوی 20×109/L باشد متوقف کنید و سپس درمان را با 300 میلی‌گرم DFSP (دوز شروع 800 میلی‌گرم) ANC 10/5 یا پلاکت کمتر از 1 xL از سر بگیرید. 10 9 / L قرص imatinib mesylate را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 9 / L و پلاکت ها باشد متوقف کنید بزرگتر یا مساوی 75 × 10 9 / L از سرگیری درمان با قرص imatinib mesylate در 600 میلی گرم در صورت عود ANC کمتر از 1×109 /L و/یا پلاکت کمتر از 50×109 /L، مرحله 1 را تکرار کنید و با دوز مزمن imatinib با دوز جدید کاهش یافته از قرص دیگنوز 0 دیگنوز4 از سر بگیرید. فاز CML (دوز شروع 340 mg/m 2) ANC کمتر از 1 x 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 x 10 9 / L قرص ایماتینیب مسیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 9 / L و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 75 x 10 9 / L قطع شود، درمان با قرص ایماتینیب مسیلات را با دوز قبلی از سر بگیرید (یعنی دوز قبل از واکنش نامطلوب شدید 1/9L) در صورت عود NC 1/9 و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L، مرحله 1 را تکرار کنید و قرص ایماتینیب مسیلات را از سر بگیرید. دوز کاهش یافته 260 میلی گرم بر متر مربع

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ادم و احتباس شدید مایع رخ داده است. بیماران را به طور منظم وزن کنید و با قطع دارو و دیورتیک ها، افزایش وزن سریع غیرمنتظره را مدیریت کنید. (5.1، 6.1) سیتوپنی، به ویژه کم خونی، نوتروپنی، و ترومبوسیتوپنی رخ داده است. با کاهش دوز، قطع دوز، یا قطع درمان مدیریت کنید. آزمایش خون کامل را به صورت هفتگی برای ماه اول، هر دو هفته یکبار برای ماه دوم و پس از آن به صورت دوره ای انجام دهید. (5.2) نارسایی احتقانی قلب شدید و اختلال عملکرد بطن چپ، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری های همراه و عوامل خطر گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری قلبی یا عوامل خطر نارسایی قلبی را کنترل و درمان کنید. (5.3) سمیت کبدی شدید، از جمله مرگ و میر ممکن است رخ دهد. ارزیابی عملکرد کبد قبل از شروع درمان و پس از آن هر ماه یا مطابق با اندیکاسیون بالینی. هنگام ترکیب با شیمی درمانی که با اختلال عملکرد کبد همراه است، عملکرد کبد را کنترل کنید. (5.4) خونریزی درجه 3/4 در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده و با GIST گزارش شده است. محل های تومور دستگاه گوارش ممکن است منبع خونریزی دستگاه گوارش در GIST باشد. (5.5) سوراخ های دستگاه گوارش (GI) که برخی کشنده هستند گزارش شده است. (5.6) شوک کاردیوژنیک/اختلال عملکرد بطن چپ با شروع قرص imatinib mesylate در بیماران مبتلا به شرایط مرتبط با سطوح ائوزینوفیل بالا (مانند HES، MDS/MPD و ASM) همراه بوده است. (5.7) واکنش‌های پوستی بولوز (مانند اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز-جانسون) با استفاده از قرص‌های ایماتینیب مزیلات گزارش شده است. (5.8) کم کاری تیروئید در بیماران تیروئیدکتومی که تحت تعویض لووتیروکسین قرار می گیرند گزارش شده است. سطح TSH را در چنین بیمارانی به دقت کنترل کنید. (5.9) هنگامی که به یک زن باردار داده می شود، آسیب جنین ممکن است رخ دهد. زنان را از مضرات احتمالی جنین آگاه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.10، 8.1) تأخیر رشد در کودکان و نوجوانان قبل از دریافت قرص ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. نظارت دقیق بر رشد در کودکان تحت درمان با قرص ایماتینیب مسیلات توصیه می شود. (5.11، 6.2) سندرم لیز تومور. نظارت دقیق توصیه می شود. ( 5.12 ) گزارش هایی از تصادفات وسایل نقلیه موتوری در بیماران دریافت کننده قرص ایماتینیب مسیلات دریافت شده است. در مورد رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات به بیماران احتیاط کنید. (5.13) سمیت کلیوی. ممکن است در بیمارانی که قرص ایماتینیب مسیلات دریافت می کنند، کاهش عملکرد کلیه رخ دهد. ارزیابی عملکرد کلیه در ابتدا و در طول درمان، با توجه به عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه. (5.14)

5.1 احتباس مایعات و ادم Imatinib mesylate اغلب با ادم و گاهی اوقات احتباس مایعات جدی همراه است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های احتباس مایع وزن کرده و تحت نظر بگیرید. افزایش وزن سریع غیرمنتظره را با دقت بررسی کنید و درمان مناسب را ارائه دهید. احتمال ادم با دوز بیشتر imatinib mesylate و سن بیشتر از 65 سال در مطالعات CML افزایش یافت. ادم سطحی شدید در 1.5٪ از بیماران CML تازه تشخیص داده شده که ایماتینیب مزیلات مصرف می کردند و در 2٪ تا 6٪ سایر بیماران CML بالغ که ایماتینیب مسیلات مصرف می کردند، گزارش شد. علاوه بر این، سایر واکنش‌های احتباس شدید مایع (مانند افیوژن پلور، افیوژن پریکارد، ادم ریوی و آسیت) در 1.3٪ از بیماران CML تازه تشخیص داده شده که ایماتینیب مسیلات مصرف می‌کنند، و در 2٪ تا 6٪ از سایر بیماران CML بزرگسالی که ایماتینیب مسیلات مصرف می‌کنند، گزارش شده است. احتباس شدید مایع در 9% تا 13.1% از بیمارانی که ایماتینیب مزیلات برای GIST مصرف می کردند گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی تصادفی بر روی بیماران مبتلا به Ph+ CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن با مقایسه ایماتینیب مزیلات و نیلوتینیب، احتباس شدید مایعات (درجه 3 یا 4) در 2.5٪ از بیمارانی که ایماتینیب مزیلات دریافت کردند و در 3.9٪ از بیمارانی که nilotinib 300 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، رخ داد. افیوژن (شامل پلورال افیوژن، افیوژن پریکارد، آسیت) یا ادم ریوی در 2.1٪ (هیچکدام درجه 3 یا 4) از بیماران در بازوی imatinib mesylate و 2.2٪ (0.7٪ درجه 3 یا 4) از بیماران در بازوی nilotib دو بار در روز 300in مشاهده شد.

5.2 سمیت خونی درمان با imatinib mesylate با کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی همراه است. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، دو هفته یکبار برای ماه دوم، و پس از آن به صورت دوره ای طبق علائم بالینی (مثلا هر 2 تا 3 ماه) انجام دهید. در CML، بروز این سیتوپنی ها به مرحله بیماری بستگی دارد و در بیماران مبتلا به CML فاز تسریع شده یا بحران بلاست بیشتر از بیماران مبتلا به CML فاز مزمن است. در بیماران CML اطفال شایع ترین سمیت مشاهده شده سیتوپنی درجه 3 یا 4، از جمله نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی بود. اینها عموماً در چند ماه اول درمان رخ می‌دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.14) مراجعه کنید].

5.3 نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ در بیمارانی که ایماتینیب مسیلات مصرف می کنند گزارش شده است. عوارض جانبی قلبی در بیماران با سن بالا یا بیماری های همراه، از جمله سابقه پزشکی قبلی بیماری قلبی، بیشتر بود. در یک مطالعه تصادفی بین‌المللی فاز 3 بر روی 1106 بیمار مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن، نارسایی شدید قلبی و اختلال عملکرد بطن چپ در 0.7 درصد از بیمارانی که ایماتینیب مسیلات مصرف می‌کردند در مقایسه با 0.9 درصد بیمارانی که IFN+Ara-C مصرف می‌کردند، مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی دیگری با بیماران تازه تشخیص داده شده Ph+ CML در فاز مزمن که ایماتینیب مزیلات و نیلوتینیب را مقایسه کرد، نارسایی قلبی در 1.1 درصد از بیماران در بازوی imatinib mesylate و 2.2 درصد از بیماران در بازوی 300 میلی گرم نیلوتینیب دو بار در روز و نارسایی شدید (درجات 3 یا 7 در گروه 0 از بیماران کارت 4) مشاهده شد. بیماران مبتلا به بیماری قلبی یا عوامل خطر نارسایی قلبی یا سابقه نارسایی کلیه را به دقت تحت نظر بگیرید. هر بیمار را با علائم یا علائمی مطابق با نارسایی قلبی یا کلیوی ارزیابی و درمان کنید.

5.4 سمیت کبدی سمیت کبدی، گاهی اوقات شدید، ممکن است با ایماتینیب مزیلات رخ دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی کبدی کشنده و آسیب شدید کبدی که نیاز به پیوند کبد دارند با استفاده کوتاه مدت و طولانی مدت از ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. عملکرد کبد (ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز) را قبل از شروع درمان و به صورت ماهانه یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی را با قطع و/یا کاهش دوز imatinib mesylate مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.13) را ببینید]. هنگامی که ایماتینیب مزیلات با شیمی درمانی ترکیب می شود، سمیت کبدی به شکل افزایش ترانس آمیناز و هیپربیلی روبینمی مشاهده شده است. علاوه بر این، گزارش هایی از نارسایی حاد کبدی وجود دارد. نظارت بر عملکرد کبد توصیه می شود.

5.5 خونریزی در کارآزمایی ایماتینیب مسیلات در مقابل IFN+Ara-C در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، 1.8 درصد از بیماران خونریزی درجه 3/4 داشتند. در فاز 3 مطالعات GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 211 بیمار (12.9٪) خونریزی درجه 3/4 را در هر نقطه گزارش کردند. در فاز 2 مطالعه GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 7 بیمار (5%) در مجموع 8 خونریزی CTC درجه 3/4 داشتند. دستگاه گوارش (GI) (3 بیمار)، داخل تومور (3 بیمار) یا هر دو (1 بیمار). محل های تومور دستگاه گوارش ممکن است منشا خونریزی دستگاه گوارش بوده باشند. در یک کارآزمایی تصادفی بر روی بیماران مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن که به تازگی تشخیص داده شده است و با مقایسه ایماتینیب مزیلات و نیلوتینیب، خونریزی گوارشی در 1.4 درصد از بیماران در بازوی imatinib mesylate و در 2.9 درصد از بیماران در بازوی nilotinib 300 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. هیچ یک از این رویدادها درجه 3 یا 4 در بازوی imatinib mesylate نبودند. 0.7٪ در بازوی نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز درجه 3 یا 4 بودند. علاوه بر این، اکتازی عروقی آنترال معده در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است.

5.6 اختلالات گوارشی Imatinib mesylate گاهی اوقات با تحریک دستگاه گوارش همراه است. قرص ایماتینیب مسیلات باید با غذا و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود تا این مشکل به حداقل برسد. گزارش های نادری از سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است.

5.7 مسمومیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک در بیماران مبتلا به سندرم هیپرائوزینوفیلیک با انفیلتراسیون مخفی سلولهای HES در داخل میوکارد، موارد شوک کاردیوژنیک/اختلال عملکرد بطن چپ با دگرانولاسیون سلولی HES با شروع درمان با ایماتینیب مزیلات همراه بوده است. گزارش شده است که این وضعیت با تجویز استروئیدهای سیستمیک، اقدامات حمایتی گردش خون و قطع موقت ایماتینیب مسیلات قابل برگشت است. بیماری میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو و ماستوسیتوز سیستمیک ممکن است با سطوح بالای ائوزینوفیل همراه باشد. انجام اکوکاردیوگرام و تعیین تروپونین سرم در بیماران مبتلا به HES/CEL و در بیماران مبتلا به MDS/MPD یا ASM مرتبط با سطوح ائوزینوفیل بالا را در نظر بگیرید. اگر هر کدام غیرطبیعی است، استفاده پیشگیرانه از استروئیدهای سیستمیک (1-2 میلی گرم بر کیلوگرم) را به مدت یک تا دو هفته همزمان با ایماتینیب مسیلات در شروع درمان در نظر بگیرید.

5.8 سمیت های پوستی واکنش های پوستی بولوز، از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون، با استفاده از ایماتینیب مزیلات گزارش شده است. در برخی از موارد واکنش‌های پوستی بولوز، از جمله اریتم مولتی‌فرم و سندرم استیونز جانسون که طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده‌اند، یک واکنش پوستی مکرر پس از چالش مجدد مشاهده شد. چندین گزارش پس از بازاریابی خارجی مواردی را توصیف کرده اند که در آن بیماران پس از رفع یا بهبود واکنش بولوز، شروع مجدد درمان با ایماتینیب مزیلات را تحمل کردند. در این موارد، ایماتینیب مسیلات با دوز کمتر از دوزی که در آن واکنش رخ داد از سر گرفته شد و برخی از بیماران نیز درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها یا آنتی هیستامین ها را دریافت کردند.

5.9 کم کاری تیروئید موارد بالینی کم کاری تیروئید در بیماران تیروئیدکتومی که در طی درمان با ایماتینیب مسیلات تحت جایگزینی لووتیروکسین قرار می گیرند، گزارش شده است. سطح TSH را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

5.10 مسمومیت جنینی- جنین Imatinib mesylate می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. Imatinib mesylate هنگامی که در طول اندام زایی در دوزهای تقریباً برابر با حداکثر دوز انسانی 800 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) تجویز شد در موش ها تراتوژن بود. کاهش قابل توجهی پس از لانه گزینی در موش های ماده مشاهده شد که ایماتینیب مسیلات در دوزهای تقریباً نصف حداکثر دوز 800 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA تجویز کردند. به بیماران زن فعال از نظر جنسی با پتانسیل باروری توصیه کنید که هنگام استفاده از ایماتینیب مسیلات و به مدت 14 روز پس از قطع ایماتینیب مسیلات، از پیشگیری موثر از بارداری (روش هایی که منجر به نرخ بارداری کمتر از 1 درصد می شود) استفاده کنند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده می شود یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.11 تأخیر رشد در کودکان و نوجوانان تأخیر رشد در کودکان و نوجوانانی که ایماتینیب مسیلات دریافت می کنند گزارش شده است. اثرات طولانی مدت درمان طولانی مدت با ایماتینیب مسیلات بر رشد کودکان ناشناخته است. بنابراین، رشد کودکان تحت درمان با ایماتینیب مزیلات را کنترل کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.12 سندرم لیز تومور مواردی از سندرم لیز تومور (TLS)، از جمله موارد کشنده، در بیماران مبتلا به CML، GIST، ALL و لوسمی ائوزینوفیلیک دریافت کننده ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. بیمارانی که در معرض خطر TLS هستند، کسانی هستند که تومورهایی دارای نرخ تکثیر بالا یا بار تومور بالا قبل از درمان هستند. این بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید. با توجه به احتمال وقوع TLS، کم آبی قابل توجه بالینی را اصلاح کنید و سطوح بالای اسید اوریک را قبل از شروع ایماتینیب مسیلات درمان کنید.

5.13 اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات تصادفات وسایل نقلیه موتوری در بیماران دریافت کننده ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با ایماتینیب مسیلات ممکن است عوارض جانبی مانند سرگیجه، تاری دید یا خواب آلودگی را تجربه کنند. هنگام رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات احتیاط را توصیه کنید.

5.14 سمیت کلیوی کاهش عملکرد کلیه ممکن است در بیمارانی که ایماتینیب مزیلات دریافت می کنند رخ دهد. مقادیر متوسط تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) در بیمارانی که قرص ایماتینیب مزیلات 400 میلی گرم روزانه برای CML تازه تشخیص داده شده (چهار کارآزمایی تصادفی شده) و GIST بدخیم (یک کارآزمایی تک بازویی) از مقدار پایه 85 میلی‌لیتر/دقیقه/3/1.7119=mL/min/1.7115/1=LM200 کاهش یافت. m2 در 12 ماه (N = 1082) و 69 mL/min/1.73 m2 در 60 ماه (N = 549). عملکرد کلیه را قبل از شروع ایماتینیب مسیلات ارزیابی کنید و در طول درمان، با توجه به عوامل خطرزا برای اختلال عملکرد کلیوی، مانند نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، فشار خون بالا و نارسایی احتقانی قلب، نظارت کنید.

القاء کننده های CYP3A4 ممکن است Cmax قرص imatinib mesylate و ناحیه زیر منحنی (AUC) را کاهش دهند. (2.12، 7.1، 12.3) مهارکننده های CYP3A4 ممکن است Cmax و AUC قرص imatinib mesylate را افزایش دهند. (7.2، 12.3) قرص Imatinib mesylate یک مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 است که ممکن است Cmax و AUC سایر داروها را افزایش دهد. (7.3، 7.4، 12.3) بیمارانی که نیاز به ضد انعقاد دارند باید هپارین با وزن مولکولی کم یا استاندارد دریافت کنند و نه وارفارین. (7.3)

7.1 عواملی که متابولیسم CYP3A را القا می کنند، مصرف همزمان قرص imatinib مسیلات و القا کننده های قوی CYP3A4 ممکن است قرار گرفتن در معرض کل ایماتینیب را کاهش دهد. عوامل جایگزین را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 عوامل بازدارنده متابولیسم CYP3A مصرف همزمان قرص imatinib مسیلات و مهار کننده های قوی CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش قابل توجه قرار گرفتن در معرض ایماتینیب شود. آب گریپ فروت همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی ایماتینیب را افزایش دهد. از آب گریپ فروت اجتناب کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص های CYP3A4 ایماتینیب مزیلات، غلظت پلاسمایی داروهای متابولیزه شده CYP3A4 (مانند تری آزولو بنزودیازپین ها، مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین، برخی مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز و غیره) را افزایش می دهد. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با بسترهای CYP3A4 که دارای پنجره درمانی باریک هستند، احتیاط کنید. از آنجایی که وارفارین توسط CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود، در بیمارانی که نیاز به ضد انعقاد دارند، از هپارین با وزن مولکولی کم یا استاندارد به جای وارفارین استفاده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.4 تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 هنگام تجویز قرص imatinib mesylate با بسترهای CYP2D6 که پنجره درمانی باریکی دارند، احتیاط کنید.

عوامل القا کننده متابولیسم CYP3A قبل از درمان داوطلبان سالم با دوزهای متعدد ریفامپین و به دنبال آن یک دوز قرص ایماتینیب مسیلات، ترخیص کالا از گمرک دوز خوراکی قرص ایماتینیب مسیلات را تا 3.8 برابر افزایش داد که به طور قابل توجهی (p کمتر از 0.05) و میانگین AUC max را کاهش داد. یافته های مشابهی در بیمارانی مشاهده شد که 400 تا 1200 میلی گرم در روز قرص ایماتینیب مزیلات همزمان با داروهای ضد صرع القا کننده آنزیم (EIAED) (مانند کاربامازپین، اکسکاربامازپین، فنی توئین، فسفنی توئین، و فنوباریدونال) دریافت کردند. میانگین دوز نرمال شده AUC برای ایماتینیب در بیماران دریافت کننده EIAED در مقایسه با بیمارانی که EIAED دریافت نمی کردند 73 درصد کاهش یافت. مصرف همزمان قرص imatinib mesylate و St. John’s Wort منجر به کاهش 30٪ در AUC ایماتینیب شد. هنگامی که ریفامپین یا سایر القا کننده های CYP3A4 اندیکاسیون دارند، عوامل درمانی جایگزین با پتانسیل القای آنزیمی کمتر را در نظر بگیرید. دوزهای قرص ایماتینیب مسیلات تا 1200 میلی گرم در روز (600 میلی گرم دو بار در روز) به بیمارانی که همزمان القاء کننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. عوامل مهارکننده متابولیسم CYP3A هنگامی که قرص imatinib مسیلات با یک دوز تک دوز کتوکونازول (یک CYP3A4 inhibitor) تجویز شد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ایماتینیب (میانگین Cmax و AUC به ترتیب 26% و 40% افزایش یافت) در افراد سالم. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و واریکناز) احتیاط می شود. آب گریپ فروت همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی ایماتینیب را افزایش دهد و باید از مصرف آن اجتناب شود. تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص Imatinib مسیلات CYP3A4 میانگین Cmax و AUC سیمواستاتین (سوبسترای CYP3A4) را به ترتیب 2 و 3.5 برابر افزایش می دهد که نشان دهنده مهار CYP3A4 توسط قرص imatinib مسیلات است. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با سوبستراهای CYP3A4 که دارای پنجره درمانی باریک هستند (مانند آلفنتانیل، سیکلوسپورین، دیرگوتامین، ارگوتامین، فنتانیل، پیموزید، کینیدین، سیرولیموس، یا تاکرولیموس) احتیاط خاصی توصیه می شود. قرص ایماتینیب مزیلات غلظت پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده CYP3A4 (به عنوان مثال، تری آزولو بنزودیازپین ها، مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین، برخی از مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز و غیره) را افزایش می دهد. از آنجایی که وارفارین توسط CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود، بیمارانی که نیاز به ضد انعقاد دارند باید به جای وارفارین هپارین با وزن مولکولی کم یا استاندارد دریافت کنند. تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص Imatinib مسیلات CYP2D6 میانگین Cmax و AUC متوپرولول را تقریباً 23% افزایش داد که نشان می دهد قرص های imatinib مسیلات اثر مهاری ضعیفی بر متابولیسم CYP2D6 دارند. هیچ تنظیم دوز لازم نیست، با این حال، هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با بسترهای CYP2D6 که دارای پنجره درمانی باریک هستند، احتیاط توصیه می شود. تداخلات با استامینوفن در شرایط آزمایشگاهی، قرص های ایماتینیب مزیلات مسیر استامینوفن O-گلوکورونیدات (Ki 58.5 میکرومولار) را مهار می کند. مصرف همزمان قرص ایماتینیب مسیلات (400 میلی گرم در روز به مدت 8 روز) با استامینوفن (1000 میلی گرم تک دوز در روز 8) در بیماران مبتلا به CML هیچ تغییری در فارماکوکینتیک استامینوفن ایجاد نکرد. فارماکوکینتیک قرص ایماتینیب مسیلات در حضور تک دوز استامینوفن تغییری نکرد. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد مصرف همزمان قرص ایماتینیب مسیلات در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم در روز یا استفاده مزمن از قرص استامینوفن و ایماتینیب مسیلات وجود ندارد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: احتباس مایعات و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] مسمومیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] سموم پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] کم کاری تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] ] عقب ماندگی رشد در کودکان و نوجوانان. سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.13) ] مسمومیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] اغلب عوارض جانبی گزارش شده (بیشتر یا مساوی 30%) عبارتند از ادم، تهوع، استفراغ، گرفتگی عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، اسهال، درد خستگی، بثورات شکمی، و. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لوسمی مزمن میلوئید اکثر بیمارانی که تحت درمان با ایماتینیب مسیلات قرار گرفتند، در برخی مواقع واکنش های نامطلوب را تجربه کردند. Imatinib mesylate به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 2.4٪ از بیمارانی که imatinib mesylate دریافت کردند در کارآزمایی تصادفی شده با بیماران تازه تشخیص داده شده با Ph+ CML در فاز مزمن با مقایسه ایماتینیب مزیلات در مقابل IFN+Ara-C، و در 12.5٪ از بیمارانی که imatinib mesylate جدید دریافت کرده بودند، متوقف شد. مقایسه بیماران مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن ایماتینیب مسیلات و نیلوتینیب. Imatinib mesylate به دلیل عوارض جانبی مربوط به دارو در 4% بیماران در فاز مزمن پس از شکست درمان با اینترفرون آلفا، در 4% بیماران در فاز تسریع شده و در 5% بیماران در بحران بلاست قطع شد. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با دارو ادم، تهوع و استفراغ، گرفتگی عضلات، درد اسکلتی- عضلانی، اسهال و بثورات پوستی بود (جدول 2 و جدول 3 برای CML تازه تشخیص داده شده، جدول 4 برای سایر بیماران CML). ادم اغلب دور چشم یا در اندام تحتانی بود و با دیورتیک ها، سایر اقدامات حمایتی یا با کاهش دوز ایماتینیب مسیلات کنترل می شد [دوز و نحوه تجویز (2.13) را ببینید] فراوانی ادم سطحی شدید 6-1.5 درصد بود. انواعی از عوارض جانبی نشان دهنده احتباس موضعی یا عمومی مایعات، از جمله افیوژن پلور، آسیت، ادم ریوی و افزایش وزن سریع با یا بدون ادم سطحی است. به نظر می رسد این واکنش ها مربوط به دوز باشد، در مطالعات بحران بلاست و فاز تسریع شده (که دوز 600 میلی گرم در روز بود) شایع تر بوده و در افراد مسن شایع تر است. این واکنش‌ها معمولاً با قطع درمان با ایماتینیب مزیلات و استفاده از دیورتیک‌ها یا سایر اقدامات حمایتی مناسب مدیریت می‌شوند. این واکنش ها ممکن است جدی یا تهدید کننده زندگی باشند. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات گزارش شده است، در جداول 2، 3، و 4 نشان داده شده است. جدول 2: واکنش های نامطلوب بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شده در کارآزمایی بالینی CML جدید تشخیص داده شده در مطالعه Imatinib Mesylate در مقابل IFN+Ara-C (بیشتر یا مساوی 10٪ از بیماران تحت درمان با imatinib mesylate) (همه عوارض جانبی که در بیش از 10٪ بیمارانی که بیش از 10٪ از بیماران تحت درمان با mesylate هستند در نظر گرفته می شوند. ارتباط مشکوک با درمان ) اختصارات: CML، لوسمی میلوئید مزمن. CNS، سیستم عصبی مرکزی؛ CTC، معیارهای اصطلاحات رایج؛ دستگاه گوارش، دستگاه گوارش؛ IFN، اینترفرون آلفا. اصطلاح ترجیحی همه نمرات CTC نمرات NCI معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. 3/4 Imatinib Mesylate N = 551 (%) IFN+Ara-C N = 533 (%) Imatinib Mesylate N = 551 (%) IFN+Ara-C N = 533 (%) احتباس مایع 61.7 11.1 2.5 0.9 - ادم سطحی . واکنش‌های احتباس مایع (سایر واکنش‌های احتباس مایع شامل پلورال افیوژن، آسیت، ادم ریوی، افیوژن پریکارد، آناسارکا، ادم تشدید شده و احتباس مایعات است که به‌طور دیگری مشخص نشده است. ) 6.9 1.9 1.3 0.6 تهوع 49.5 61.5 1.3 5.1 گرفتگی عضلانی 49.2 11.8 2.2 0.2 درد اسکلتی عضلانی 47.0 44.8 5.4 8.6 اسهال 4.3 و اسهال 33.4 45. 40.1 26.1 2.9 2.4 خستگی 38.8 67.0 1.8 25.1 سردرد 37.0 43.3 0.5 3.8 درد مفاصل 31.4 38.1 2.5 7.7 درد شکم 36.4 39.39 225. 8.8 0 0.4 خونریزی 28.9 21.2 1.8 1.7 -- خونریزی گوارشی 1.6 1.1 0.5 0.2 -- CNS خونریزی 0.2 0.4 0 0.4 میالژی 24.1 38.8 1.5 8.3 استفراغ 22.5 27.8 2.0 3.4 سوء هاضمه 18.9 8.3 0 0.8 سرفه 20.0 23.1 8.1 درد Pheal. 11.4 0.2 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 21.2 8.4 0.2 0.4 سرگیجه 19.4 24.4 0.9 3.8 پیرکسی 17.8 42.6 0.9 3.0 افزایش وزن 15.6 2.6 2.6 4.6 2.0 2.3 افسردگی 14.9 35.8 0.5 13.1 آنفولانزا 13.8 6.2 0.2 0.2 درد استخوان 11.3 15.6 1.6 3.4 یبوست 11.4 14.4 0.7 0.2 سینوزیت 11.4 6.0 0.2 0.2 جدول 3: شایع ترین واکنش های نامطلوب غیرهماتولوژیک گزارش شده (بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه) در بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP تازه تشخیص داده شده در مطالعه Imatinib Mesylate در مقابل Nilotinib (بیشتر یا مساوی 10٪ در قرص imatinib mesylate 400 میلی گرم 300 میلی گرم در روز دو بار در روز یا nilotinib 300 mg یک بار در روز). به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی مخفف: Ph+ CML-CP، کروموزوم فیلادلفیا مثبت لوسمی میلوئید مزمن- فاز مزمن. سیستم بدن و بیماران ترم ترجیحی با Ph+ CML-CP Imatinib Mesylate تازه تشخیص داده شده 400 میلی گرم یک بار در روز N = 280 نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز N = 279 قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم یک بار در روز N = 280 Nilotinib 300 میلی گرم N = 280 Nilotinib 2 بار در روز معیارهای اصطلاحی برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. 3/4 (%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات 19 38 2 < 1 خارش 7 21 0 < 1 آلوپسی 7 13 0 0 خشکی پوست 6 12 0 0 اختلالات گوارشی تهوع 41 22 2 2 یبوست 04 04 < 4 2 یبوست 1 استفراغ 27 15 < 1 < 1 درد شکم فوقانی 14 18 < 1 1 درد شکم 12 15 0 2 سوء هاضمه 12 10 0 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 23 32 < 1 3 سرگیجه 11 < 11 اختلال عمومی < شرایط محل تجویز خستگی 20 23 1 1 پیرکسی 13 14 0 < 1 آستنی 12 14 0 < 1 ادم محیطی 20 9 0 < 1 ادم صورت 14 < 1 < 1 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 1 9 درد عضلانی <19 درد عضلانی 1 22 < 1 < 1 اسپاسم عضلانی 34 12 1 0 درد در اندام 16 15 < 1 < 1 کمردرد 17 19 1 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 13 17 0 0 درد اوروفارنکس 6 12 0 0 تنگی نفس 6 11 < 1 2 عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 21 27 0 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 14 17 0 < 1 آنفولانزا 9 13 0 0 گاستروانتریت 10 7 < 1 0 اختلالات چشمی پری یا 1 0 ادم 15 < 1 0 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 9 11 0 0 اختلال عروقی فشار خون بالا 4 10 < 1 1 جدول 4: عوارض جانبی بدون در نظر گرفتن ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شده در سایر کارآزمایی های بالینی CML (بیشتر یا مساوی 10٪ از همه بیماران در هر کارآزمایی) (همه عوارض جانبی که در بیش از 10٪ یا مساوی 10٪ از بیماران رخ می دهد بدون توجه به ارتباط مشکوک با درمان فهرست شده اند. IFN، اینترفرون آلفا. بحران انفجار میلوئید (n = 260) % فاز تسریع شده (n = 235) % فاز مزمن، شکست IFN (n = 532) % ترم ترجیحی همه درجات درجه 3/4 همه درجات درجه 3/4 همه درجات درجه 3/4 احتباس مایعات 72 --66697 فوق العاده 74 3 67 2 -- سایر واکنش های احتباس مایع ( سایر واکنش های احتباس مایع شامل پلورال افیوژن، آسیت، ادم ریوی، افیوژن پریکارد، آنسارکا، ادم تشدید شده، و احتباس مایعات که به طور دیگری مشخص نشده است. ) 22 6 15 4 7 2 تهوع 71 5 73 5 63 3 گرفتگی عضلانی 28 1 47 0.4 62 2 استفراغ 54 4 58 3 36 2 اسهال 43 4 57 5 41 ساعت 48 35 35 -- خونریزی CNS 9 7 3 2 1 -- خونریزی دستگاه گوارش 8 4 6 5 2 0.4 درد عضلانی اسکلتی 42 9 49 9 38 2 خستگی 30 4 46 4 48 1 بثورات پوستی 36 5 74 13 4 4 1 2 آرترالژی 25 5 34 6 40 1 سردرد 27 5 32 2 36 0.6 درد شکم 30 6 33 4 32 1 افزایش وزن 5 1 17 5 32 7 سرفه 14 0.8 27 0.9 20 0 سوء هاضمه 12 0 22 0 27 0 مایالژی 9 0 24 2 27 0.2 نازوفارنژیت 10 0 17 0 251222 0.2 تنگی نفس 15 4 21 7 12 0.9 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 0 12 0.4 19 0 بی اشتهایی 14 2 17 2 7 0 تعریق شبانه 13 0.8 17 1 14 0.2 0.2 1694 یبوست سرگیجه 12 0.4 13 0 16 0.2 فارنژیت 10 0 12 0 15 0 بی خوابی 10 0 14 0 14 0.2 خارش 8 1 14 0.9 14 0.8 هیپوکالمی 13 4 9 2 6 0.8 ذات الریه 13 7 10 7 4 1 اضطراب 8 0.8 12 0 8 0.4 مسمومیت کبدی 5120 مسمومیت ریوی 120 10 12 0.4 10 0 درد قفسه سینه 7 2 10 0.4 11 0.8 آنفولانزا 0.8 0.4 6 0 11 0.2 سینوزیت 4 0.4 11 0.4 9 0.4 هماتولوژیک و بیوشیمیایی، ناهنجاری های خونی و بیوشیمیایی، ناهنجاری های فوقانی و سیتوپنیوم آزمایشگاهی خاص یک یافته ثابت در همه مطالعات، با فرکانس بالاتر در دوزهای بیشتر یا مساوی 750 میلی گرم (مطالعه فاز 1). بروز سیتوپنی در بیماران CML نیز به مرحله بیماری بستگی داشت. در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، سیتوپنی کمتر از سایر بیماران CML بود (جدول 5، 6 و 7 را ببینید). فراوانی نوتروپنی درجه 3 یا 4 و ترومبوسیتوپنی در بحران بلاست و فاز تسریع شده بین 2 تا 3 برابر بیشتر از فاز مزمن بود (جدول 4 و 5 را ببینید). میانگین مدت دوره های نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی به ترتیب از 2 تا 3 هفته و از 2 تا 4 هفته متغیر بود. این واکنش‌ها معمولاً با کاهش دوز یا قطع درمان با ایماتینیب مسیلات قابل کنترل هستند، اما ممکن است نیاز به قطع دائمی درمان داشته باشند. جدول 5: ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی بالینی CML تازه تشخیص داده شده (ایماتینیب مزیلات در مقابل IFN+Ara-C) اختصارات: CML، لوسمی میلوئیدی مزمن. IFN، اینترفرون آلفا؛ SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. Imatinib Mesylate N = 551 % IFN+Ara-C N = 533 % CTC درجه 3 درجه 4 پارامترهای هماتولوژی درجه 3 درجه 4 p کمتر از 0.001 (تفاوت در ناهنجاری های درجه 3 به علاوه 4 بین دو گروه درمانی). -- نوتروپنی 13.1 3.6 20.8 4.5 -- ترومبوسیتوپنی 8.5 0.4 15.9 0.6 -- کم خونی 3.3 1.1 4.1 0.2 پارامترهای بیوشیمی -- کراتینین بالا 0 0 0.4 0.4 bivatli 0 --0 -- قلیایی فسفاتاز بالا 0.2 0 0.8 0 -- SGOT بالا (AST)/SGPT (ALT) 4.7 0.5 7.1 0.4 جدول 6: درصد بروز بالینی مرتبط با درجه 3/4 معیارهای اصطلاحی رایج NCI برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی بالینی CML تازه تشخیص داده شده (imatinib mesylate در مقابل nilotinib) اختصارات: CML، لوسمی میلوئیدی مزمن. SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم یک بار در روز N = 280 (%) نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز N = 279 (%) پارامترهای خونی ترومبوسیتوپنی 9 10 نوتروپنی 22 12 کم خونی 6 4 پارامترهای بیوشیمی هیپوز خون بالا 1Hyperhate 1po4 8 افزایش بیلی روبین (کل) < 1 4 افزایش SGPT (ALT) 3 4 هیپرکالمی 1 2 هیپوناترمی < 1 1 هیپوکالمی 2 < 1 SGOT بالا (AST) 1 1 کاهش آلبومین < 1 0 هیپوکلسمی < 1 < 1 افزایش آلکالین فسفاتاز < 1 0 کراتینین بالا < 1 0 جدول 7: ناهنجاری های آزمایشگاهی در سایر کارآزمایی های بالینی CML اختصارات: CML، لوسمی میلوئیدی مزمن. CTC، معیارهای اصطلاحات رایج؛ IFN، اینترفرون آلفا؛ SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. بحران انفجار میلوئید (n = 260) 600 mg n = 223 400 mg n = 37 % فاز تسریع شده (n = 235) 600 mg n = 158 400 میلی گرم n = 77 % فاز مزمن، IFN شکست TC (n 50% C نوتروپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 0.5-1.0 x 109/L، درجه 4 کمتر از 0.5 x 109/L)، ترومبوسیتوپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 10-50 x 109/L، درجه 4 کمتر از 10/L x 10)، آنمی بزرگتر از 10/L یا 10 65-80 گرم در لیتر، درجه 4 کمتر از 65 گرم در لیتر)، کراتینین بالا (درجه 3 بیشتر از 3-6 x محدوده نرمال حد بالایی [ULN]، درجه 4 بیشتر از 6 x ULN)، بالا بیلی روبین (درجه 3 بیشتر از 3-10 x ULN، درجه 4 بیشتر از 10 x ULN)، آلکالین فسفاتاز بالا (درجه 3 بیشتر از 5-20 x ULN، درجه 4 بیشتر از 20 x ULN)، SGOT یا SGPT 3-2 بزرگتر از 5 (Grade) بیشتر از 20 x ULN). پارامترهای هماتولوژی درجه 3 درجه 4 درجه 3 درجه 3 درجه 4 پارامترهای هماتولوژی -- نوتروپنی 16 48 23 36 27 9 -- ترومبوسیتوپنی 30 33 31 13 21 < 1 -- کم خونی 42 11 314 بیوشیمیاری 7 1.5 0 1.3 0 0.2 0 -- بیلی روبین بالا 3.8 0 2.1 0 0.6 0 -- قلیایی فسفاتاز بالا 4.6 0 5.5 0.4 0.2 0 -- SGOT بالا (AST) 1.9 0 0.3. 2.3 0.4 4.3 0 2.1 0 سمیت کبدی افزایش شدید ترانس آمینازها یا بیلی روبین تقریباً در 5 درصد از بیماران CML رخ داد (جدول 6 و 7 را ببینید) و معمولاً با کاهش یا قطع دوز کنترل می شد (متوسط ​​مدت این دوره ها تقریباً 1 هفته بود). درمان برای همیشه به دلیل ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد در کمتر از 1.0٪ از بیماران CML قطع شد. یکی از بیماران که به طور مرتب برای تب استامینوفن مصرف می کرد، بر اثر نارسایی حاد کبدی فوت کرد. در کارآزمایی فاز 2 GIST، افزایش درجه 3 یا 4 SGPT (ALT) در 6.8 درصد از بیماران و افزایش درجه 3 یا 4 SGOT (AST) در 4.8 درصد از بیماران مشاهده شد. افزایش بیلی روبین در 7/2 درصد بیماران مشاهده شد. واکنش های نامطلوب در درمان تک عاملی جمعیت کودکان: پروفایل ایمنی کلی بیماران اطفال تحت درمان با ایماتینیب مزیلات در 93 کودک مورد مطالعه مشابه با مطالعات انجام شده در بیماران بزرگسال بود، با این تفاوت که درد اسکلتی عضلانی کمتر بود (20.5%) و ادم محیطی گزارش نشد. تهوع و استفراغ شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب فردی گزارش‌شده با شیوع مشابه در بیماران بزرگسال بود. اکثر بیماران در برخی از زمان های مطالعه واکنش های نامطلوب را تجربه کردند. بروز عوارض درجه 3/4 در تمام انواع عوارض جانبی 75٪ بود. حوادث با بالاترین درجه 3/4 بروز در بیماران CML اطفال عمدتا مربوط به سرکوب میلو بود. در ترکیب با شیمی درمانی چند عاملی، بیماران کودکان و بزرگسالان جوان با خطر بسیار بالا ALL، که به عنوان افرادی با بقای بدون رویداد مورد انتظار 5 ساله (EFS) کمتر از 45٪ تعریف می شود، پس از درمان القایی در یک پروتکل آزمایشی گروهی مشارکتی چند مرکزی و غیرتصادفی ثبت نام کردند. جامعه مورد مطالعه شامل بیمارانی با میانگین سنی 10 سال (1 تا 21 سال) بود که 61 درصد از آنها مرد، 75 درصد سفیدپوست، 7 درصد سیاه پوست و 6 درصد ساکن جزیره آسیا/اقیانوسیه بودند. بیماران مبتلا به Ph+ ALL (n = 92) برای دریافت imatinib mesylate قرار گرفتند و در 5 گروه متوالی تحت درمان قرار گرفتند. قرار گرفتن در معرض ایماتینیب به طور سیستماتیک در گروه‌های متوالی با معرفی زودتر و مدت طولانی‌تر افزایش یافت. ایمنی ایماتینیب مسیلات داده شده همراه با شیمی درمانی فشرده با مقایسه بروز عوارض جانبی درجه 3 و 4، نوتروپنی (کمتر از 750/mcL) و ترومبوسیتوپنی (کمتر از 75000/mcL) در 92 بیمار مبتلا به Ph+ ALL که در مقایسه با ALL ALL5 دریافت نکردند، ارزیابی شد. ایماتینیب مسیلات ایمنی همچنین با مقایسه بروز عوارض جانبی در چرخه‌های درمان با یا بدون ایماتینیب مسیلات ارزیابی شد. پروتکل شامل حداکثر 18 سیکل درمان بود. بیماران در مجموع 1425 دوره درمان، 778 دوره با ایماتینیب مزیلات و 647 دوره بدون ایماتینیب مزیلات قرار گرفتند. عوارض جانبی که با بروز 5% یا بیشتر در بیماران مبتلا به Ph+ ALL در مقایسه با Ph-ALL یا با بروز 1% یا بیشتر در چرخه های درمانی که شامل ایماتینیب مسیلات گزارش شده است در جدول 8 ارائه شده است. بیش از 1٪ اختصارات: Ph+ ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا مثبت؛ Ph- ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا منفی. عوارض جانبی درجه 3 و 4 عوارض جانبی به ازای هر بیمار بروز Ph+ ALL با Imatinib Mesylate N = 92 n (%) بروز به ازای هر بیمار Ph- ALL بدون Imatinib Mesylate N = 65 n (%) در هر بیمار در هر چرخه بروز با Imatinib Mesylate به عنوان فراوانی درمان در هر سیکل تعریف شده است. (شامل بیماران مبتلا به Ph+ ALL که سیکل های با ایماتینیب مسیلات). N = 778 n (%) به ازای هر بیمار در هر چرخه بروز Imatinib Mesylate به عنوان فراوانی AEs به ازای هر بیمار در هر سیکل درمانی که شامل imatinib mesylate نمی‌شود (شامل بیماران با Ph+ ALL که چرخه‌های بدون imatinib mesylate و همچنین همه بیماران مبتلا به Ph-ALL که هیچ درمان imatinib me را دریافت نکرده‌اند) تعریف می‌شود. N = 647 n (%) تهوع و/یا استفراغ 15 (16) 6 (9) 28 (4) 8 (1) هیپوکالمی 31 (34) 16 (25) 72 (9) 32 (5) پنومونیت 7 (8) 1 (1) 7 (1) 0 fusion 6 (<efural) (1) 0 درد شکم 8 (9) 2 (3) 9 (1) 3 (< 1) بی اشتهایی 10 (11) 3 (5) 19 (2) 4 (1) خونریزی 11 (12) 4 (6) 17 (2) 8 (1) هیپوکسی 8 (2) (2) (2) <1 5 (5) 0 4 (1) 1 (< 1) استوماتیت 15 (16) 8 (12) 22 (3) 14 (2) اسهال 8 (9) 3 (5) 12 (2) 3 (< 1) بثورات/اختلال پوستی 4 (4) 0 5 (1) 0 عفونت 49 (53) 32 (49) 131 (17) 92 (14) کبدی (ترانس آمیناز و/یا 822 (257) بیلی روبین (22) 113 (17) هیپوتانسیون 10 (11) 5 (8) 16 (2) 6 (1) نوتروپنی سرکوب کننده میلوسکوپی (<750/mcL) 92 (100) 63 (97) 556 (71) 218 (34) Lm (09/07) ترومبوسیت بالا (92) 63 (97) 431 (55) 329 (51) واکنش های نامطلوب در سایر موارد زیرجمعیت ها در بیماران مسن تر (بیشتر یا مساوی 65 سال)، به استثنای ادم، که در آن بیشتر بود، شواهدی دال بر افزایش بروز یا شدت عوارض جانبی وجود نداشت. در زنان افزایش فراوانی نوتروپنی و همچنین ادم سطحی درجه 1/2، سردرد، حالت تهوع، تشنج، استفراغ، بثورات پوستی و خستگی مشاهده شد. هیچ تفاوتی که مربوط به نژاد باشد مشاهده نشد اما زیرمجموعه ها برای ارزیابی مناسب بسیار کوچک بودند. لوسمی لنفوبلاستیک حاد واکنش های جانبی برای Ph+ ALL مشابه Ph+ CML بود. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با دارو گزارش شده در مطالعات Ph+ ALL عبارت بودند از تهوع و استفراغ خفیف، اسهال، میالژی، گرفتگی عضلات و بثورات. ادم سطحی یک یافته رایج در تمام مطالعات بود و در درجه اول به عنوان ادم اطراف چشم یا اندام تحتانی توصیف شد. این ادم‌ها به‌عنوان رویدادهای درجه 3/4 در 3/6 درصد از بیماران گزارش شده‌اند و ممکن است با دیورتیک‌ها، سایر اقدامات حمایتی یا در برخی بیماران با کاهش دوز ایماتینیب مسیلات کنترل شوند. بیماری‌های میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو واکنش‌های جانبی، بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مزیلات برای MDS/MPD در مطالعه فاز 2 گزارش شده‌اند، در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: واکنش های نامطلوب بدون در نظر گرفتن ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شده (بیش از یک بیمار) در بیماران MPD در مطالعه فاز 2 (بیشتر یا مساوی 10٪ همه بیماران) همه درجات مخفف: MPD، Myeloproliferative Disease. ترم ترجیحی N = 7 n (%) تهوع 4 (57.1) اسهال 3 (42.9) کم خونی 2 (28.6) خستگی 2 (28.6) گرفتگی عضلانی 3 (42.9) آرترالژی 2 (28.6) ادم دور چشمی 2 (28.3) ادم پری اوربیتال 2) سیستم تهاجمی آلسیوزیک 28. بیماران ماستوسیتوز (ASM) حداقل یک واکنش نامطلوب را در یک زمان تجربه کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده اسهال، تهوع، آسیت، گرفتگی عضلات، تنگی نفس، خستگی، ادم محیطی، کم خونی، خارش، بثورات پوستی و عفونت دستگاه تنفسی تحتانی بود. هیچ یک از 5 بیمار در مطالعه فاز 2 با ASM مصرف ایماتینیب مزیلات را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو یا مقادیر غیرطبیعی آزمایشگاهی قطع نکردند. سندرم هیپرئوزینوفیلیک و لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن به نظر نمی رسد مشخصات ایمنی در جمعیت بیماران HES/CEL با مشخصات ایمنی imatinib mesylate مشاهده شده در سایر جمعیت های بدخیمی خونی، مانند Ph+ CML متفاوت باشد. همه بیماران حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که شایع ترین آنها اختلالات گوارشی، پوستی و اسکلتی عضلانی بود. ناهنجاری های خونی نیز مکرر بودند، با مواردی از لکوپنی درجه 3 CTC، نوتروپنی، لنفوپنی و کم خونی. درماتوفیبروسارکوم پروتوبرانس واکنش های جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از 12 بیمار تحت درمان با ایماتینیب مسیلات برای DFSP در مطالعه فاز 2 گزارش شده است، در جدول 10 نشان داده شده است. جدول 10: واکنش‌های نامطلوب بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه در بیماران DFSP در مطالعه فاز 2 (بیشتر یا برابر با 10٪ همه بیماران) همه درجات مخفف: DFSP، dermatofibrosarcoma protuberans. ترم ترجیحی N = 12 n (%) حالت تهوع 5 (41.7) اسهال 3 (25.0) استفراغ 3 (25.0) ادم اطراف چشم 4 (33.3) ادم صورت 2 (16.7) بثورات 3 (25.0) خستگی 5 (41.37) پریپیرال. 2 (16.7) ادم چشم 4 (33.3) اشک ریزش افزایش یافته 3 (25.0) تنگی نفس در تلاش 2 (16.7) کم خونی 3 (25.0) رینیت 2 (16.7) بی اشتهایی 2 (16.7) ناهنجاری های بالینی مرتبط یا شدید در موارد ناهنجاری آزمایشگاهی بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات برای DFSP در مطالعه فاز 2 در جدول 11 ارائه شده است. نمرات CTC ( نمرات CTC: نوتروپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 0.5-1.0 x 109/L، درجه 4 کمتر از 0.5 x 109/L)، ترومبوسیتوپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 109×109/L 50-10، درجه 4 کمتر از 10×10×10)، آنمی درجه 4 کمتر از 10×10×10 65-80 گرم در لیتر، درجه 4 کمتر از 65 گرم در لیتر)، کراتینین بالا (گرید 3 بیشتر از 3-6 x محدوده نرمال حد بالایی [ULN]، درجه 4 بیشتر از 6 x ULN). ) N = 12 درجه 3 % درجه 4 % پارامترهای هماتولوژی -- کم خونی 17 0 -- ترومبوسیتوپنی 17 0 -- نوتروپنی 0 8 پارامترهای بیوشیمی -- کراتینین بالا 0 8 تومورهای استرومایی گوارشی غیر قابل برداشتن و/یا Phastatic GIST 3ta بیمارانی که تحت درمان با imatinib مسیلات قرار گرفتند، در برخی مواقع واکنش‌های جانبی را تجربه کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده ادم، خستگی، حالت تهوع، درد شکم، اسهال، بثورات پوستی، استفراغ، میالژی، کم خونی و بی اشتهایی بود. در مجموع 89 بیمار (5.4%) به دلیل عوارض جانبی مصرف دارو قطع شد. ادم سطحی، اغلب ادم اطراف چشم یا اندام تحتانی با دیورتیک ها، سایر اقدامات حمایتی یا با کاهش دوز ایماتینیب مسیلات کنترل شد [دوز و نحوه تجویز (2.13) را ببینید]. ادم شدید (CTC Grade 3/4) در 182 بیمار (11.1%) مشاهده شد. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مزیلات گزارش شده است در جدول 12 نشان داده شده است. به طور کلی، بروز تمام درجات عوارض جانبی و بروز عوارض جانبی شدید (CTC درجه 3 و بالاتر) بین دو گروه درمانی به جز ادم که بیشتر در گروه 800 میلی گرم گزارش شده بود، مشابه بود. جدول 12: تعداد (%) بیماران با واکنش‌های نامطلوب بدون در نظر گرفتن ارتباط با داروی مورد مطالعه که در آن فرکانس در هر یک گروه (مجموعه تجزیه و تحلیل کامل) بیشتر از یا برابر با 10% است در فاز 3 کارآزمایی‌های بالینی متاستاتیک غیرقابل برداشت و/یا بدخیم GIST مخفف‌ها: ANC، مطلق نوتروفیل. دستگاه گوارش، دستگاه گوارش؛ GIST، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش. ترم گزارش شده یا مشخص شده ایماتینیب 400 میلی گرم N = 818 ایماتینیب 800 میلی گرم N = 822 همه درجات % نمرات 3/4/5 % همه درجات % درجات 3/4/5 % ادم 76.7 9.0 86.1 13.1 خستگی/بی حالی، 19.79، بی حالی، . 12.2 تهوع 58.1 9.0 64.5 7.8 درد / گرفتگی شکم 57.2 13.8 55.2 11.8 اسهال 56.2 8.1 58.2 8.6 راش / پوسته پوسته شدن 38.1 7.6 8.3 49. 40.6 7.5 میالژی 32.2 5.6 30.2 3.8 کم خونی 32.0 4.9 34.8 6.4 بی اشتهایی 31.1 6.6 35.8 4.7 سایر سمیت دستگاه گوارش 25.2 8.1 28.1 6.6 سردرد 22.0 5.7 19.7 3.6 سایر دردها (به استثنای تومور) 29.4 درد. سایر مسمومیت های پوستی/پوستی 17.6 5.9 20.1 5.7 لکوپنی 17.0 0.7 19.6 1.6 سایر علائم اساسی 16.7 6.4 15.2 4.4 سرفه 16.1 4.5 14.5 3.2 عفونت 5.2 عفونت . 16.5 5.6 خارش 15.4 5.4 18.9 4.3 سایر مسمومیت های عصبی 15.0 6.4 15.2 4.9 یبوست 14.8 5.1 14.4 4.1 سایر مسمومیت های کلیوی / ادراری تناسلی 14.2 6.5 13.6 5.2 آرترالژی (درد مفاصل 3.1.3.3. تنفس) 13.6 6.8 14.2 5.6 تب در غیاب نوتروپنی (ANC < 1.0 x 10 9 / L) 13.2 4.9 12.9 3.4 تعریق 12.7 4.6 8.5 2.8 خونریزی دیگر .6 افزایش وزن. 1.0 10.6 0.6 آلوپسی 11.9 4.3 14.8 3.2 سوء هاضمه/سوزش سر دل 11.5 0.6 10.9 0.5 نوتروپنی/گرانولوسیتوپنی 11.5 3.1 16.1 4.1 سختی/ لرز 11.0 4.6 3.1 102 سرگیجه. 4.8 10.0 2.8 افزایش کراتینین 10.8 0.4 10.1 0.6 نفخ 10.0 0.2 10.1 0.1 استوماتیت/فارنژیت (موکوزیت دهان/فارنکس) 9.2 5.4 10.0 10.0 penho 4.3 ناهنجاری های بالینی مرتبط یا شدید روتین مقادیر آزمایشگاهی هماتولوژیک یا بیوشیمی در فاز 3 آزمایش GIST گزارش یا ارزیابی نشد. مقادیر غیرطبیعی آزمایشگاهی شدید گزارش شده در کارآزمایی GIST فاز 2 در جدول 13 ارائه شده است. GIST، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش؛ SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. نمرات CTC نمرات CTC: نوتروپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 0.5-1.0 x 109/L، درجه 4 کمتر از 0.5 x 109/L)، ترومبوسیتوپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 109×109/L 50-10، درجه 4 کمتر از 10×10×10)، آنمی درجه 4 کمتر از 10×10×10 65-80 گرم در لیتر، درجه 4 کمتر از 65 گرم در لیتر)، کراتینین بالا (درجه 3 بیشتر از 3-6 x محدوده نرمال حد بالایی [ULN]، درجه 4 بیشتر از 6 x ULN)، بالا بیلی روبین (درجه 3 بیشتر از 3-10 x ULN، درجه 4 بیشتر از 10 x ULN)، آلکالن فسفاتاز بالا، SGOT یا SGPT (درجه 3 بیشتر از 5-20 x ULN، درجه 4 بیشتر از 20 x ULN)، آلبومین کمتر از 20 گرم در لیتر). 400 میلی گرم (n = 73) % 600 میلی گرم (n = 74) % درجه 3 درجه 4 درجه 3 درجه 4 پارامترهای هماتولوژی - کم خونی 3 0 8 1 - ترومبوسیتوپنی 0 0 1 0 - نوتروپنی 7 3 8 3 بیوشیمیایی 0 - کاهش آلبومین 3 0 4 0 - بیلی روبین بالا 1 0 1 3 - افزایش آلکالن فسفاتاز 0 0 3 0 - SGOT (AST) 4 0 3 3 - افزایش SGPT (ALT) 6 0 7 1 درمان GIST مطالعه 1، اکثر بیمارانی که هم imatinib mesylate و هم بیماران تحت درمان با دارونما دریافت کردند، حداقل یک واکنش نامطلوب را در یک زمان تجربه کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده مشابه موارد گزارش شده در سایر مطالعات بالینی در سایر جمعیت های بیمار بود و شامل اسهال، خستگی، حالت تهوع، ادم، کاهش هموگلوبین، بثورات پوستی، استفراغ و درد شکمی بود. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی در مجموعه درمان کمکی GIST گزارش نشده است که قبلاً در سایر جمعیت‌های بیماران، از جمله بیماران مبتلا به GIST متاستاتیک غیرقابل برداشت و/یا بدخیم گزارش نشده بود. دارو برای عوارض جانبی به ترتیب در 57 بیمار (17%) و 11 بیمار (3%) از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات و دارونما متوقف شد. ادم، اختلالات گوارشی (تهوع، استفراغ، اتساع شکم، و اسهال)، خستگی، هموگلوبین پایین و بثورات شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در زمان قطع بودند. در مطالعه 2، قطع درمان به دلیل عوارض جانبی به ترتیب در 15 بیمار (8%) و 27 بیمار (14%) از گروه درمان 12 ماهه و 36 ماهه imatinib mesylate رخ داد. همانند کارآزمایی‌های قبلی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی عبارت بودند از اسهال، خستگی، تهوع، ادم، کاهش هموگلوبین، بثورات پوستی، استفراغ و درد شکمی. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مزیلات گزارش شده است، در جدول 14 (مطالعه 1) و جدول 15 (مطالعه 2) نشان داده شده است. در هیچ یک از کارآزمایی ها هیچ مرگ و میر منتسب به درمان imatinib mesylate وجود نداشت. جدول 14: عوارض جانبی صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شده در مطالعه 1 (بیشتر یا مساوی 5 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات) (همه عوارض جانبی که در بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران رخ می دهند صرف نظر از ارتباط مشکوک با درمان فهرست شده اند. ) اختصارات: CTC، معیارهای اصطلاحات رایج؛ GIST، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش؛ SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. اصطلاح ترجیحی همه نمرات CTC CTC درجه 3 NCI معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. و بالاتر از Imatinib Mesylate (n = 337)٪ دارونما (n = 345) …

8.1 خلاصه خطر حاملگی قرص Imatinib mesylate می تواند بر اساس داده های انسانی و حیوانی به یک زن باردار آسیب برساند. هیچ مطالعه بالینی در مورد استفاده از قرص ایماتینیب مسیلات در زنان باردار وجود ندارد. گزارش‌هایی از سقط جنین‌های خود به خود و ناهنجاری‌های مادرزادی از سوی زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص ایماتینیب مسیلات قرار گرفته‌اند، گزارش شده است. مطالعات باروری در موش‌ها نشان داده‌اند که imatinib mesylate باعث تراتوژنیسیته و افزایش بروز ناهنجاری‌های مادرزادی به دنبال مواجهه دوران بارداری با imatinib mesylate در دوزهای برابر با بالاترین دوز توصیه‌شده انسانی 800 میلی‌گرم در روز بر اساس BSA می‌شود. به زنان توصیه کنید هنگام مصرف قرص ایماتینیب مسیلات از بارداری خودداری کنند. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده مشخص نیست. با این حال، در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های شناخته شده بالینی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوز خوراکی ایماتینیب مسیلات را به ترتیب تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. در موش‌ها، imatinib mesylate در mg/kg/day 100 تراتوژن بود (تقریباً برابر با حداکثر دوز انسانی 800 میلی‌گرم در روز بر اساس BSA)، تعداد جنین‌های مبتلا به انسفالوکول و اگزانسفالی بیشتر از مقادیر کنترل تاریخی بود و این یافته‌ها با جمجمه از دست رفته یا توسعه نیافته همراه بود. میانگین وزن بدن جنین کمتر با استخوان سازی اسکلتی عقب مانده همراه بود. در خرگوش ها، در دوزهای 1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز 800 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA، هیچ تأثیری بر پارامترهای تولید مثلی با توجه به محل لانه گزینی، تعداد جنین های زنده، نسبت جنسی یا وزن جنین مشاهده نشد. معاینه جنین ها هیچ گونه تغییر مورفولوژیکی مرتبط با دارو را نشان نداد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، موش‌های باردار دوز خوراکی ایماتینیب مزیلات را در طول بارداری (ارگانوژنز) و شیردهی تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. پنج حیوان در روزهای 14 یا 15 حاملگی در گروه mg/kg/day 45 ترشحات قرمز رنگ واژن ایجاد کردند که اهمیت آن ناشناخته است زیرا همه ماده ها بسترهای زنده تولید کردند و هیچکدام از دست دادن پس از لانه گزینی افزایش نیافته بود. سایر اثرات مادری که فقط در دوز 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً نیمی از حداکثر دوز 800 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس BSA) ذکر شده‌اند، شامل افزایش تعداد نوزادان مرده و توله‌هایی بود که بین روزهای 0 تا 4 پس از زایمان می‌میرند. در فرزندان F1 در همین سطح دوز، میانگین وزن بدن از بدو تولد تا زمان قربانی شدن پایانی کاهش یافت و تعداد بسترهای دستیابی به معیار جداسازی پرپوتیال اندکی کاهش یافت. هیچ اثر قابل توجه دیگری در پارامترهای رشدی یا تست رفتاری وجود نداشت. باروری F1 تحت تأثیر قرار نگرفت، اما اثرات تولید مثلی در mg/kg/day 45 مشاهده شد، از جمله افزایش تعداد تحلیل‌ها و کاهش تعداد جنین‌های زنده. سطح بدون مشاهده اثر (NOEL) هم برای حیوانات مادر و هم برای نسل F1 mg/kg/day 15 بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ایماتینیب و متابولیت فعال آن در شیر انسان دفع می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از ایماتینیب مسیلات، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان و تا 1 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهد. داده های انسانی بر اساس داده های 3 زن شیرده که از قرص ایماتینیب مسیلات استفاده می کنند، نسبت شیر ​​به پلاسما برای ایماتینیب حدود 0.5 و برای متابولیت فعال حدود 0.9 است. با در نظر گرفتن غلظت ترکیبی ایماتینیب و متابولیت فعال، شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود می تواند تا 10 درصد از دوز درمانی مادر را بر اساس وزن بدن دریافت کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری گزارش‌های پس از بازاریابی انسانی و مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که imatinib mesylate برای جنین در حال رشد مضر است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست وضعیت بارداری در زنان با پتانسیل باروری قبل از شروع درمان با قرص ایماتینیب مسیلات. زنان پیشگیری از بارداری به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه می کنند که هنگام استفاده از قرص ایماتینیب مسیلات در طول درمان و به مدت چهارده روز پس از قطع درمان با قرص ایماتینیب مسیلات از پیشگیری موثر (روش هایی که منجر به نرخ حاملگی کمتر از 1% می شود) استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ناباروری خطر ناباروری در زنان یا مردان بالقوه باروری در انسان مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک مطالعه موش، باروری در نر و ماده تحت تأثیر قرار نگرفت [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص imatinib mesylate در بیماران کودکان مبتلا به CML فاز مزمن Ph+ و Ph+ ALL به تازگی تشخیص داده شده است [به مطالعات بالینی (14.2، 14.4) مراجعه کنید. اطلاعاتی در مورد کودکان زیر 1 سال وجود ندارد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در مطالعات بالینی CML، تقریباً 20% بیماران بالای 65 سال سن داشتند. در مطالعه بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، 6 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. فراوانی ادم در بیماران بالای 65 سال بیشتر از بیماران جوان بود. هیچ تفاوت دیگری در مشخصات ایمنی مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثربخشی قرص ایماتینیب مسیلات در بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. در مطالعه GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 16 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت آشکاری در مشخصات ایمنی یا اثربخشی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما تعداد کمی از بیماران اجازه تجزیه و تحلیل رسمی را نمی‌دهد. در مطالعه کمکی GIST، 221 بیمار (31%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوتی در مشخصات ایمنی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، به استثنای فرکانس بالاتر ادم. اثربخشی قرص ایماتینیب مسیلات در بیماران بالای 65 سال و بیماران جوانتر مشابه بود.

8.6 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک هر دو ایماتینیب و متابولیت اصلی آن، CGP74588، در 84 بیمار مبتلا به سرطان با درجات مختلف نارسایی کبدی در دوزهای ایماتینیب از 100 میلی گرم تا 800 میلی گرم ارزیابی شد. نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی تأثیری بر قرار گرفتن در معرض ایماتینیب و CGP74588 ندارد. در بیماران با نارسایی شدید کبدی، Cmax ایماتینیب و ناحیه زیر منحنی (AUC) 63% و 45% افزایش یافت و CGP74588 Cmax و AUC 56% و 55% نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، دوز را تا 25 درصد کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. جدول 16: طبقه بندی عملکرد کبد مخفف: SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. ULN، حد بالای نرمال برای موسسه. تست عملکرد کبد نرمال (n = 14) خفیف (n = 30) متوسط (n = 20) شدید (n = 20) بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN بزرگتر از 1.0-1.5 برابر ULN بزرگتر از 1.5-3 برابر ULN بزرگتر از 3-10 برابر SULN بیشتر از SULN تا G. (اگر بیلی روبین کل بیشتر از ULN باشد می تواند طبیعی باشد) هر گونه نارسایی کلیوی 8.7 اثر نارسایی کلیوی بر روی فارماکوکینتیک ایماتینیب در 59 بیمار مبتلا به سرطان و درجات مختلف نارسایی کلیوی در دوزهای منفرد و حالت پایدار ایماتینیب از 100 تا 800 میلی گرم در روز ارزیابی شد. میانگین مواجهه با ایماتینیب (AUC نرمال شده با دوز) در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​1.5 تا 2 برابر در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. اطلاعات کافی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.12) مراجعه کنید]. جدول 17: طبقه بندی عملکرد کلیه مخفف: CrCL، کلیرانس کراتینین. اختلال عملکرد کلیه آزمایشات عملکرد کلیه خفیف CrCL = 40-59 میلی لیتر در دقیقه CrCL متوسط ​​= 20-39 میلی لیتر در دقیقه CrCL شدید = کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه

12.1 مکانیسم اثر Imatinib mesylate یک مهارکننده پروتئین تیروزین کیناز است که BCR-ABL تیروزین کیناز را مهار می کند، تیروزین کیناز غیرطبیعی سازنده ایجاد شده توسط ناهنجاری کروموزوم فیلادلفیا در CML. ایماتینیب تکثیر را مهار می کند و آپوپتوز را در رده های سلولی مثبت BCR-ABL و همچنین سلول های لوسمی تازه ناشی از لوسمی میلوئیدی مزمن کروموزوم فیلادلفیا مثبت القا می کند. ایماتینیب در سنجش با استفاده از نمونه‌های خون محیطی و مغز استخوان ex vivo از بیماران CML، تشکیل کلونی را مهار می‌کند. In vivo، ایماتینیب رشد تومور سلول‌های میلوئید موشی ترانسفکت‌شده با BCR-ABL و همچنین خطوط لوسمی مثبت BCR-ABL را که از بیماران CML در بحران بلاست مشتق شده‌اند، مهار می‌کند. ایماتینیب همچنین یک مهارکننده گیرنده تیروزین کیناز برای فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) و فاکتور سلول های بنیادی (SCF)، c-Kit است و رویدادهای سلولی با واسطه PDGF و SCF را مهار می کند. در شرایط آزمایشگاهی، ایماتینیب تکثیر را مهار می‌کند و آپوپتوز را در سلول‌های GIST القا می‌کند، که جهش C-Kit فعال‌کننده را بیان می‌کند.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of imatinib mesylate tablets have been evaluated in studies in healthy subjects and in population pharmacokinetic studies in over 900 patients. The pharmacokinetics of imatinib mesylate tablets are similar in CML and GIST patients. Absorption and Distribution Imatinib is well absorbed after oral administration with Cmax achieved within 2-4 hours post-dose. Mean absolute bioavailability is 98%. Mean imatinib AUC increases proportionally with increasing doses ranging from 25 mg to 1,000 mg. There is no significant change in the pharmacokinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation is 1.5- to 2.5-fold at steady state when imatinib mesylate tablets are dosed once daily. At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins in in vitro experiments is approximately 95%, mostly to albumin and α1-acid glycoprotein. Elimination Metabolism CYP3A4 is the major enzyme responsible for metabolism of imatinib. Other cytochrome P450 enzymes, such as CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, play a minor role in its metabolism. The main circulating active metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, formed predominantly by CYP3A4. It shows in vitro potency similar to the parent imatinib. The plasma AUC for this metabolite is about 15% of the AUC for imatinib. The plasma protein binding of N-demethylated metabolite CGP74588 is similar to that of the parent compound. Human liver microsome studies demonstrated that imatinib mesylate tablets are a potent competitive inhibitor of CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4/5 with K i values of 27, 7.5, and 8 μM, respectively. Excretion Imatinib elimination is predominately in the feces, mostly as metabolites. Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labeled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was eliminated within 7 days, in feces (68% of dose) and urine (13% of dose). Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% feces), the remainder being metabolites. Following oral administration in healthy volunteers, the elimination half-lives of imatinib and its major active metabolite, the N-demethyl derivative (CGP74588), are approximately 18 and 40 hours, respectively. Typically, clearance of imatinib in a 50-year-old patient weighing 50 kg is expected to be 8 L/h, while for a 50-year-old patient weighing 100 kg the clearance will increase to 14 L/h. The inter-patient variability of 40% in clearance does not warrant initial dose adjustment based on body weight and/or age but indicates the need for close monitoring for treatment-related toxicity. Specific Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of both imatinib and its major metabolite, CGP74588, was assessed in 84 patients with cancer and varying degrees of hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ] at imatinib doses ranging from 100 mg to 800 mg. Exposure to both imatinib and CGP74588 was comparable between each of the mildly and moderately hepatically-impaired groups and the normal group. Patients with severe hepatic impairment tend to have higher exposure to both imatinib and its metabolite than patients with normal hepatic function. At steady state, the mean C max /dose and AUC/dose for imatinib increased by about 63% and 45%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. The mean C max /dose and AUC/dose for CGP74588 increased by about 56% and 55%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Dose reductions are necessary for patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.12) ] . Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of imatinib was assessed in 59 cancer patients with varying degrees of renal impairment [see Use in Specific Populations (8.7)] at single and steady state imatinib doses ranging from 100 to 800 mg/day. The mean exposure to imatinib (dose normalized AUC) in patients with mild and moderate renal impairment increased 1.5- to 2-fold compared to patients with normal renal function. The AUCs did not increase for doses greater than 600 mg in patients with mild renal impairment. The AUCs did not increase for doses greater than 400 mg in patients with moderate renal impairment. Two patients with severe renal impairment were dosed with 100 mg/day and their exposures were similar to those seen in patients with normal renal function receiving 400 mg/day. Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.12) ] . Pediatric Use As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in pediatric patients, with a C max of 2-4 hours. Apparent oral clearance was similar to adult values (11.0 L/hr/m 2 in children vs 10.0 L/hr/m 2 in adults), as was the half-life (14.8 hours in children vs 17.1 hours in adults). Dosing in children at both 260 mg/m 2 and 340 mg/m 2 achieved an AUC similar to the 400 mg dose in adults. The comparison of AUC on Day 8 vs Day 1 at 260 mg/m2 and 340 mg/m 2 dose levels revealed a 1.5- and 2.2-fold drug accumulation, respectively, after repeated once-daily dosing. Mean imatinib AUC did not increase proportionally with increasing dose. Based on pooled population pharmacokinetic analysis in pediatric patients with hematological disorders (CML, Ph+ ALL, or other hematological disorders treated with imatinib), clearance of imatinib increases with increasing BSA. After correcting for the BSA effect, other demographics, such as age, body weight, and body mass index did not have clinically significant effects on the exposure of imatinib. The analysis confirmed that exposure of imatinib in pediatric patients receiving 260 mg/m 2 once daily (not exceeding 400 mg once daily) or 340 mg/m 2 once daily (not exceeding 600 mg once daily) were similar to those in adult patients who received imatinib 400 mg or 600 mg once daily. Drug Interactions Agents Inducing CYP3A Metabolism Pretreatment of healthy volunteers with multiple doses of rifampin followed by a single dose of imatinib mesylate tablets, increased imatinib mesylate tablets oral-dose clearance by 3.8-fold, which significantly (p less than 0.05) decreased mean C max and AUC. Similar findings were observed in patients receiving 400 to 1200 mg/day imatinib mesylate tablets concomitantly with enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAED) (e.g., carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, and primidone). The mean dose normalized AUC for imatinib in the patients receiving EIAED’s decreased by 73% compared to patients not receiving EIAED. Concomitant administration of imatinib mesylate tablets and St. John’s Wort led to a 30% reduction in the AUC of imatinib. Consider alternative therapeutic agents with less enzyme induction potential in patients when rifampin or other CYP3A4 inducers are indicated. Imatinib mesylate tablets doses up to 1,200 mg/day (600 mg twice daily) have been given to patients receiving concomitant strong CYP3A4 inducers [see Dosage and Administration (2.12) ] . Agents Inhibiting CYP3A Metabolism There was a significant increase in exposure to imatinib (mean C max and AUC increased by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when imatinib mesylate tablets were coadministered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor). Caution is recommended when administering imatinib mesylate tablets with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, and voriconazole). Grapefruit juice may also increase plasma concentrations of imatinib and should be avoided. Interactions with Drugs Metabolized by CYP3A4 Imatinib mesylate tablets increase the mean C max and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold, respectively, suggesting an inhibition of the CYP3A4 by imatinib mesylate tablets. Particular caution is recommended when administering imatinib mesylate tablets with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window (e.g., alfentanil, cyclosporine, diergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, or tacrolimus). Imatinib mesylate tablets will increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g., triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, certain HMG-CoA reductase inhibitors, etc.). Because warfarin is metabolized by CYP2C9 and CYP3A4, patients who require anticoagulation should receive low-molecular weight or standard heparin instead of warfarin. Interactions with Drugs Metabolized by CYP2D6 Imatinib mesylate tablets increased the mean C max and AUC of metoprolol by approximately 23% suggesting that imatinib mesylate tablets have a weak inhibitory effect on CYP2D6-mediated metabolism. No dose adjustment is necessary, however, caution is recommended when administering imatinib mesylate tablets with CYP2D6 substrates that have a narrow therapeutic window. Interactions with Acetaminophen In vitro , imatinib mesylate tablets inhibit the acetaminophen O-glucuronidate pathway (K i 58.5 μM). Coadministration of imatinib mesylate tablets (400 mg/day for 8 days) with acetaminophen (1,000 mg single dose on Day 8) in patients with CML did not result in any changes in the pharmacokinetics of acetaminophen. Imatinib mesylate tablets pharmacokinetics were not altered in the presence of single-dose acetaminophen. There is no pharmacokinetic or safety data on the concomitant use of imatinib mesylate tablets at doses greater than 400 mg/day or the chronic use of concomitant acetaminophen and imatinib mesylate tablets.

The pharmacokinetics of imatinib mesylate tablets have been evaluated in studies in healthy subjects and in population pharmacokinetic studies in over 900 patients. The pharmacokinetics of imatinib mesylate tablets are similar in CML and GIST patients. Absorption and Distribution Imatinib is well absorbed after oral administration with Cmax achieved within 2-4 hours post-dose. Mean absolute bioavailability is 98%. Mean imatinib AUC increases proportionally with increasing doses ranging from 25 mg to 1,000 mg. There is no significant change in the pharmacokinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation is 1.5- to 2.5-fold at steady state when imatinib mesylate tablets are dosed once daily. At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins in in vitro experiments is approximately 95%, mostly to albumin and α1-acid glycoprotein. Elimination Metabolism CYP3A4 is the major enzyme responsible for metabolism of imatinib. Other cytochrome P450 enzymes, such as CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, play a minor role in its metabolism. The main circulating active metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, formed predominantly by CYP3A4. It shows in vitro potency similar to the parent imatinib. The plasma AUC for this metabolite is about 15% of the AUC for imatinib. The plasma protein binding of N-demethylated metabolite CGP74588 is similar to that of the parent compound. Human liver microsome studies demonstrated that imatinib mesylate tablets are a potent competitive inhibitor of CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4/5 with K i values of 27, 7.5, and 8 μM, respectively. Excretion Imatinib elimination is predominately in the feces, mostly as metabolites. Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labeled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was eliminated within 7 days, in feces (68% of dose) and urine (13% of dose). Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% feces), the remainder being metabolites. Following oral administration in healthy volunteers, the elimination half-lives of imatinib and its major active metabolite, the N-demethyl derivative (CGP74588), are approximately 18 and 40 hours, respectively. Typically, clearance of imatinib in a 50-year-old patient weighing 50 kg is expected to be 8 L/h, while for a 50-year-old patient weighing 100 kg the clearance will increase to 14 L/h. The inter-patient variability of 40% in clearance does not warrant initial dose adjustment based on body weight and/or age but indicates the need for close monitoring for treatment-related toxicity. Specific Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of both imatinib and its major metabolite, CGP74588, was assessed in 84 patients with cancer and varying degrees of hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ] at imatinib doses ranging from 100 mg to 800 mg. Exposure to both imatinib and CGP74588 was comparable between each of the mildly and moderately hepatically-impaired groups and the normal group. Patients with severe hepatic impairment tend to have higher exposure to both imatinib and its metabolite than patients with normal hepatic function. At steady state, the mean C max /dose and AUC/dose for imatinib increased by about 63% and 45%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. The mean C max /dose and AUC/dose for CGP74588 increased by about 56% and 55%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Dose reductions are necessary for patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.12) ] . Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of imatinib was assessed in 59 cancer patients with varying degrees of renal impairment [see Use in Specific Populations (8.7)] at single and steady state imatinib doses ranging from 100 to 800 mg/day. The mean exposure to imatinib (dose normalized AUC) in patients with mild and moderate renal impairment increased 1.5- to 2-fold compared to patients with normal renal function. The AUCs did not increase for doses greater than 600 mg in patients with mild renal impairment. The AUCs did not increase for doses greater than 400 mg in patients with moderate renal impairment. Two patients with severe renal impairment were dosed with 100 mg/day and their exposures were similar to those seen in patients with normal renal function receiving 400 mg/day. Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.12) ] . Pediatric Use As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in pediatric patients, with a C max of 2-4 hours. Apparent oral clearance was similar to adult values (11.0 L/hr/m 2 in children vs 10.0 L/hr/m 2 in adults), as was the half-life (14.8 hours in children vs 17.1 hours in adults). Dosing in children at both 260 mg/m 2 and 340 mg/m 2 achieved an AUC similar to the 400 mg dose in adults. The comparison of AUC on Day 8 vs Day 1 at 260 mg/m2 and 340 mg/m 2 dose levels revealed a 1.5- and 2.2-fold drug accumulation, respectively, after repeated once-daily dosing. Mean imatinib AUC did not increase proportionally with increasing dose. Based on pooled population pharmacokinetic analysis in pediatric patients with hematological disorders (CML, Ph+ ALL, or other hematological disorders treated with imatinib), clearance of imatinib increases with increasing BSA. After correcting for the BSA effect, other demographics, such as age, body weight, and body mass index did not have clinically significant effects on the exposure of imatinib. The analysis confirmed that exposure of imatinib in pediatric patients receiving 260 mg/m 2 once daily (not exceeding 400 mg once daily) or 340 mg/m 2 once daily (not exceeding 600 mg once daily) were similar to those in adult patients who received imatinib 400 mg or 600 mg once daily. Drug Interactions Agents Inducing CYP3A Metabolism Pretreatment of healthy volunteers with multiple doses of rifampin followed by a single dose of imatinib mesylate tablets, increased imatinib mesylate tablets oral-dose clearance by 3.8-fold, which significantly (p less than 0.05) decreased mean C max and AUC. Similar findings were observed in patients receiving 400 to 1200 mg/day imatinib mesylate tablets concomitantly with enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAED) (e.g., carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, and primidone). The mean dose normalized AUC for imatinib in the patients receiving EIAED’s decreased by 73% compared to patients not receiving EIAED. Concomitant administration of imatinib mesylate tablets and St. John’s Wort led to a 30% reduction in the AUC of imatinib. Consider alternative therapeutic agents with less enzyme induction potential in patients when rifampin or other CYP3A4 inducers are indicated. Imatinib mesylate tablets doses up to 1,200 mg/day (600 mg twice daily) have been given to patients receiving concomitant strong CYP3A4 inducers [see Dosage and Administration (2.12) ] . Agents Inhibiting CYP3A Metabolism There was a significant increase in exposure to imatinib (mean C max and AUC increased by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when imatinib mesylate tablets were coadministered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor). Caution is recommended when administering imatinib mesylate tablets with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, and voriconazole). Grapefruit juice may also increase plasma concentrations of imatinib and should be avoided. Interactions with Drugs Metabolized by CYP3A4 Imatinib mesylate tablets increase the mean C max and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold, respectively, suggesting an inhibition of the CYP3A4 by imatinib mesylate tablets. Particular caution is recommended when administering imatinib mesylate tablets with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window (e.g., alfentanil, cyclosporine, diergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, or tacrolimus). Imatinib mesylate tablets will increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g., triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, certain HMG-CoA reductase inhibitors, etc.). Because warfarin is metabolized by CYP2C9 and CYP3A4, patients who require anticoagulation should receive low-molecular weight or standard heparin instead of warfarin. Interactions with Drugs Metabolized by CYP2D6 Imatinib mesylate tablets increased the mean C max and AUC of metoprolol by approximately 23% suggesting that imatinib mesylate tablets have a weak inhibitory effect on CYP2D6-mediated metabolism. No dose adjustment is necessary, however, caution is recommended when administering imatinib mesylate tablets with CYP2D6 substrates that have a narrow therapeutic window. Interactions with Acetaminophen In vitro , imatinib mesylate tablets inhibit the acetaminophen O-glucuronidate pathway (K i 58.5 μM). Coadministration of imatinib mesylate tablets (400 mg/day for 8 days) with acetaminophen (1,000 mg single dose on Day 8) in patients with CML did not result in any changes in the pharmacokinetics of acetaminophen. Imatinib mesylate tablets pharmacokinetics were not altered in the presence of single-dose acetaminophen. There is no pharmacokinetic or safety data on the concomitant use of imatinib mesylate tablets at doses greater than 400 mg/day or the chronic use of concomitant acetaminophen and imatinib mesylate tablets.