ایماتینیب مسیلات

بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML CP (2.2): 400 mg/day بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML AP یا BC (2.2): 600 mg/day کودکان با Ph+ CML CP (2.3): 340 mg/m 2 /day بزرگسالان با Ph+ ALL (2.0 mg/day ALL (2.0 mg/day 5+): ) 340 میلی گرم در متر مربع در بزرگسالان مبتلا به MDS/MPD (2.6): 400 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به ASM (2.7): 100 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز بزرگسالان با HES/CEL (2.8): 100 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به DFSP (2.9): 800 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به متاستاتیک و/یا GIST غیرقابل برداشت (2.10): 400 میلی گرم در روز درمان کمکی بزرگسالان با GIST (2.11): 400 میلی گرم در روز با درمان ناتوان کننده بیمار 2.12): 400 میلی گرم در روز بیماران با نارسایی شدید کبدی (2.12): 300 میلی گرم در روز تمام دوزهای قرص ایماتینیب مسیلات باید با یک وعده غذایی و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود. دوزهای 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) باید یک بار در روز تجویز شود، در حالی که دوز 800 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) باید به صورت 400 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) دو بار در روز تجویز شود. قرص ایماتینیب مسیلات را می توان در آب یا آب سیب برای بیمارانی که در بلع مشکل دارند حل کرد. دوز روزانه 800 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) و بالاتر باید با استفاده از قرص 400 میلی گرمی (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای کاهش مواجهه با آهن انجام شود.

2.1 تجویز دارو دوز تجویز شده باید به صورت خوراکی، همراه با یک وعده غذایی و یک لیوان بزرگ آب تجویز شود. دوزهای 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) باید یک بار در روز تجویز شود، در حالی که دوز 800 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) باید به صورت 400 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) دو بار در روز تجویز شود. برای بیمارانی که قادر به قورت دادن قرص های پوشش داده شده نیستند، قرص ها را می توان در یک لیوان آب یا آب سیب پراکنده کرد. تعداد قرص مورد نیاز باید در حجم مناسب نوشیدنی (تقریبا 50 میلی لیتر برای یک قرص 100 میلی گرمی و 200 میلی لیتر برای یک قرص 400 میلی گرمی) قرار داده شود و با قاشق هم بزنید. سوسپانسیون باید بلافاصله پس از تجزیه کامل قرص یا قرص ها تجویز شود. برای دوز روزانه 800 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) و بالاتر، دوز باید با استفاده از قرص 400 میلی گرمی (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای کاهش مواجهه با آهن انجام شود. درمان ممکن است تا زمانی ادامه یابد که شواهدی از بیماری پیشرونده یا سمیت غیرقابل قبول وجود نداشته باشد.

2.2 بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ CML CP، AP، یا BC دوز توصیه شده قرص imatinib مسیلات 400 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال در فاز مزمن CML و 600 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بالغ در فاز تسریع شده یا بحران بلاست است. در CML، افزایش دوز از 400 میلی گرم به 600 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) در بیماران بالغ مبتلا به بیماری فاز مزمن، یا از 600 میلی گرم به 800 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) (به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران بالغ در فاز تسریع شده یا بحران بلاست ممکن است در صورت عدم وجود واکنش نامطلوب دارویی شدید و غیر مرتبط با دارو در نظر گرفته شود. ترومبوسیتوپنی در موارد زیر شرایط: پیشرفت بیماری (در هر زمان)، عدم دستیابی به پاسخ خونی رضایت بخش پس از حداقل 3 ماه از درمان، عدم دستیابی به پاسخ سیتوژنتیک پس از 6 تا 12 ماه از درمان، یا از دست دادن پاسخ خونی یا سیتوژنتیکی که قبلاً به دست آمده بود.

2.3 بیماران اطفال مبتلا به Ph+ CML CP دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات برای کودکان مبتلا به Ph+ CML 340 میلی گرم در متر مربع در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) است (نه از 600 میلی گرم). درمان قرص ایماتینیب مسیلات را می توان به صورت دوز یک بار در روز تجویز کرد یا دوز روزانه را می توان به دو تا یک قسمت در صبح و یک قسمت در عصر تقسیم کرد. هیچ تجربه ای در مورد درمان با ایماتینیب مسیلات در کودکان زیر 1 سال وجود ندارد.

2.4 بیماران بزرگسال با Ph+ ALL دوز توصیه شده قرص imatinib mesylate 600 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ ALL عودکننده/ مقاوم است.

2.5 بیماران اطفال با Ph+ ALL دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مزیلات برای همراه با شیمی درمانی برای کودکان مبتلا به Ph+ ALL 340 میلی گرم در متر مربع در روز (نه بیش از 600 میلی گرم) است. قرص ایماتینیب مسیلات را می توان به صورت دوز یک بار در روز تجویز کرد.

2.6 بیماران بزرگسال مبتلا به MDS/MPD وضعیت بازآرایی ژن PDGFRb را قبل از شروع درمان تعیین کنید. دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال مبتلا به MDS/MPD است.

2.7 بیماران بزرگسال مبتلا به ASM وضعیت جهش D816V c-Kit را قبل از شروع درمان تعیین کنید. دوز توصیه شده قرص ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال مبتلا به ASM بدون جهش D816V c-Kit است. اگر وضعیت جهش c-Kit شناخته نشده یا در دسترس نباشد، ممکن است درمان با قرص های 400 میلی گرم ایماتینیب مسیلات (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران مبتلا به ASM که به درمان های دیگر به طور رضایت بخشی پاسخ نمی دهند، در نظر گرفته شود. برای بیماران مبتلا به ASM همراه با ائوزینوفیلی، یک بیماری هماتولوژیک کلونال مرتبط با فیوژن کیناز FIP1L1-PDGFRα، دوز اولیه 100 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) توصیه می شود. افزایش دوز از 100 میلی گرم به 400 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای این بیماران ممکن است در صورت عدم وجود عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شود، اگر ارزیابی ها پاسخ ناکافی به درمان را نشان دهند.

2.8 بیماران بزرگسال مبتلا به HES/CEL دوز توصیه شده قرص imatinib مسیلات 400 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال مبتلا به HES/CEL است. برای بیماران HES/CEL با فیوژن کیناز FIP1L1-PDGFRα، دوز اولیه 100 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) توصیه می شود. افزایش دوز از 100 میلی گرم به 400 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای این بیماران ممکن است در صورت عدم وجود عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شود، اگر ارزیابی ها پاسخ ناکافی به درمان را نشان دهند.

2.9 بیماران بزرگسال مبتلا به DFSP دوز توصیه شده قرص imatinib مسیلات 800 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال مبتلا به DFSP است.

2.10 بیماران بزرگسال مبتلا به GIST متاستاتیک و/یا غیرقابل برداشت دوز توصیه شده قرص imatinib mesylate 400 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای بیماران بزرگسال مبتلا به GIST غیرقابل برداشت و/یا متاستاتیک بدخیم است. افزایش دوز تا 800 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) (به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز) ممکن است، همانطور که از نظر بالینی نشان داده می شود، در بیمارانی که علائم یا علائم واضح پیشرفت بیماری را در دوز کمتر و در غیاب واکنش های جانبی شدید دارویی نشان می دهند، در نظر گرفته شود.

2.11 بیماران بزرگسال با GIST کمکی دوز توصیه شده قرص imatinib مسیلات 400 میلی گرم در روز (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) برای درمان کمکی بیماران بزرگسال پس از برداشتن کامل GIST است. در کارآزمایی‌های بالینی، یک سال قرص ایماتینیب مسیلات و سه سال قرص ایماتینیب مسیلات مورد مطالعه قرار گرفت. در جمعیت بیماران تعریف شده در مطالعه 2، سه سال قرص imatinib mesylate توصیه می شود [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. مدت زمان درمان بهینه با قرص ایماتینیب مسیلات مشخص نیست.

2.12 رهنمودهای اصلاح دوز القاء کننده های قوی CYP3A4 همزمان: از استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 باید اجتناب شود (مانند دگزامتازون، فنی توئین، کاربامازپین، ریفامپین، ریفابوتین، ریفامپاسین، فنوباربیتال). اگر بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک به بیماران باید یک القاکننده قوی CYP3A4 تجویز شود، دوز قرص imatinib مسیلات باید حداقل 50٪ افزایش یابد و پاسخ بالینی باید به دقت بررسی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی نیازی به تنظیم دوز ندارند و باید طبق دوز توصیه شده درمان شوند. کاهش 25 درصدی در دوز توصیه شده باید برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی استفاده شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نارسایی کلیه: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CrCL] = 20 تا 39 میلی لیتر در دقیقه) باید 50 درصد دوز اولیه توصیه شده را کاهش دهند و دوزهای بعدی را می توان در صورت تحمل افزایش داد. دوزهای بیشتر از 600 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CrCL = 40 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد) توصیه نمی شود. ایماتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید با احتیاط مصرف شود. دوز 100 میلی گرم در روز در دو بیمار با نارسایی شدید کلیوی تحمل شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید.

2.13 تنظیم دوز برای سمیت کبدی و عوارض جانبی غیرهماتولوژیک اگر افزایش بیلی روبین بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (IULN) یا در ترانس آمینازهای کبدی بیش از 5 برابر IULN رخ دهد، قرص imatinib مسیلات باید کمتر از 1 برابر IULN و 5 برابر IULN برگردد. سطح ترانس آمیناز به کمتر از 2.5 برابر IULN در بزرگسالان، درمان با قرص imatinib مسیلات ممکن است با دوز کاهش یافته روزانه ادامه یابد (یعنی 400 میلی گرم تا 300 میلی گرم، 600 میلی گرم تا 400 میلی گرم، یا 800 میلی گرم تا 600 میلی گرم (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد). (ایماتینیب به عنوان پایه آزاد). اگر یک واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک شدید (مانند سمیت شدید کبدی یا احتباس شدید مایعات) ایجاد شود، مصرف قرص ایماتینیب مزیلات باید تا زمان برطرف شدن این رویداد خودداری شود. پس از آن، بسته به شدت اولیه رویداد، درمان می‌تواند در صورت لزوم از سر گرفته شود.

2.14 تنظیم دوز برای عوارض جانبی هماتولوژیک کاهش دوز یا وقفه های درمان برای نوتروپنی شدید و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. /L و/یا پلاکت کمتر از 50 x 109 /L 1. ایماتینیب مسیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 109 /L و پلاکت‌های بزرگتر یا مساوی 75 x 10 9 /L متوقف شود. mg) ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L1. ایماتینیب مسیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 109/L باشد و پلاکت‌های بزرگتر یا مساوی 75 x 109/L متوقف کنید. و/یا پلاکت کمتر از 10 × 50 در لیتر 1. imatinib mesylate را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 109/L باشد و پلاکت‌های بزرگتر یا مساوی 75 x 109 /L MDS/MPD، ASM و HES/CEL (دوز شروع 400 میلی‌گرم) GIST (دوز شروع 400 میلی‌گرم) در اواخر درمان اولیه با شروع مجدد درمان قطع کنید. 400 میلی گرم 3. در صورت عود ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L، مرحله 1 را تکرار کنید و ایماتینیب مسیلات را با دوز کاهش یافته 300 میلی گرم Ph+ CML: فاز تسریع شده و بحران انفجاری (دوز شروع 600 میلی گرم کمتر از 600 میلی گرم Atarting) از سر بگیرید. 0.5 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 10 × 10 9 / L 1. بررسی کنید که آیا سیتوپنی مربوط به لوسمی است (آسپیراسیون مغز یا بیوپسی). اگر سیتوپنی ربطی به لوسمی ندارد، دوز ایماتینیب مزیلات را به 400 میلی گرم 3 کاهش دهید. اگر سیتوپنی 2 هفته ادامه داشت، به 300 میلی گرم 4 کاهش دهید. اگر سیتوپنی 4 هفته ادامه داشت و همچنان با لوسمی ارتباطی ندارد، ایماتینیب مزیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 109/1 × 1 و پلاکت ها بیشتر یا مساوی 20 × 10 9 در لیتر باشد متوقف کنید و سپس درمان را با 300 میلی گرم DFSP (دوز شروع 100×10 میلی گرم ANC/L یا 800 میلی گرم) از سر بگیرید. پلاکت کمتر از 50 x 10 9 / L 1. ایماتینیب مسیلات را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5×109/L و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 75×109/L باشد متوقف کنید. 2. درمان با ایماتینیب مسیلات را با 600 میلی گرم از سر بگیرید. 3. در صورت عود ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L، مرحله 1 را تکرار کنید و ایماتینیب مسیلات را با دوز کاهش یافته 400 میلی گرم از سر بگیرید. CML فاز مزمن تازه تشخیص داده شده در اطفال (دوز شروع 340 میلی گرم بر متر مربع) ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L 1. Imatinib mesylate را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 9 / 9 یا مساوی 1.5 x 9 / 9 / 1 پلاکت بزرگتر از 7 / 9 / 1 پلاکت باشد متوقف کنید. 2. از سرگیری درمان با ایماتینیب مزیلات در دوز قبلی (یعنی دوز قبل از واکنش جانبی شدید) 3. در صورت عود ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L، مرحله 1 را تکرار کنید و ایماتینیب مسیلات را با دوز کاهش یافته 260 mg/m2 از سر بگیرید. ASM، ماستوسیتوز سیستمیک تهاجمی؛ CEL، لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن؛ CML، لوسمی میلوئیدی مزمن؛ DFSP، درماتوفیبروسارکوم پروتوبرانس؛ HES، سندرم هیپرائوزینوفیلیک؛ MDS/MPD، بیماری های میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو؛ PDGFR، گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت. Ph+ CML، لوسمی میلوئید مزمن کروموزوم فیلادلفیا مثبت؛ Ph+ ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا مثبت.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ادم و احتباس شدید مایع رخ داده است. بیماران را به طور منظم وزن کنید و با قطع دارو و دیورتیک ها، افزایش وزن سریع غیرمنتظره را مدیریت کنید. (5.1، 6.1)
• سیتوپنی، به ویژه کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی رخ داده است. با کاهش دوز، قطع دوز، یا قطع درمان مدیریت کنید. آزمایش خون کامل را به صورت هفتگی برای ماه اول، هر دو هفته یکبار برای ماه دوم و پس از آن به صورت دوره ای انجام دهید. (5.2)
• نارسایی احتقانی قلب شدید و اختلال عملکرد بطن چپ، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری های همراه و عوامل خطر گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری قلبی یا عوامل خطر نارسایی قلبی را کنترل و درمان کنید. (5.3)
• سمیت کبدی شدید، از جمله مرگ و میر ممکن است رخ دهد. ارزیابی عملکرد کبد قبل از شروع درمان و پس از آن هر ماه یا مطابق با اندیکاسیون بالینی. هنگام ترکیب با شیمی درمانی که با اختلال عملکرد کبد همراه است، عملکرد کبد را کنترل کنید. (5.4)
• خونریزی درجه 3/4 در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده و با GIST گزارش شده است. محل های تومور دستگاه گوارش ممکن است منبع خونریزی دستگاه گوارش در GIST باشد. (5.5)
• سوراخ های دستگاه گوارش (GI) که برخی کشنده هستند، گزارش شده است. (5.6)
• شوک کاردیوژنیک/اختلال عملکرد بطن چپ با شروع imatinib mesylate در بیماران مبتلا به شرایط مرتبط با سطوح ائوزینوفیل بالا (مانند HES، MDS/MPD و ASM) همراه بوده است. (5.7)
• واکنش های پوستی بولوز (مانند اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز-جانسون) با استفاده از ایماتینیب مزیلات گزارش شده است. (5.8)
• کم کاری تیروئید در بیماران تیروئیدکتومی که تحت تعویض لووتیروکسین قرار می گیرند گزارش شده است. سطح TSH را در چنین بیمارانی به دقت کنترل کنید. (5.9)
• هنگامی که برای یک زن باردار تجویز می شود، آسیب جنین ممکن است رخ دهد. زنان را از مضرات احتمالی جنین آگاه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. ( 5.10 , 8.1 )
• تأخیر رشد در کودکان و نوجوانان دریافت کننده ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. نظارت دقیق بر رشد در کودکان تحت درمان با ایماتینیب مسیلات توصیه می شود. ( 5.11 , 6.2 )
• سندرم لیز تومور. نظارت دقیق توصیه می شود. (5.12)
• گزارش هایی از تصادفات وسایل نقلیه موتوری در بیماران دریافت کننده ایماتینیب مسیلات دریافت شده است. در مورد رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات به بیماران احتیاط کنید. (5.13)
• سمیت کلیوی ممکن است در بیمارانی که قرص ایماتینیب مسیلات دریافت می کنند، کاهش عملکرد کلیه رخ دهد. ارزیابی عملکرد کلیه در ابتدا و در طول درمان، با توجه به عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه. (5.14)

5.1 احتباس مایعات و ادم Imatinib mesylate اغلب با ادم و گاهی اوقات احتباس مایعات جدی همراه است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های احتباس مایع وزن کرده و تحت نظر بگیرید. افزایش وزن سریع غیرمنتظره را با دقت بررسی کنید و درمان مناسب را ارائه دهید. احتمال ادم با دوز بیشتر imatinib mesylate و سن بیشتر از 65 سال در مطالعات CML افزایش یافت. ادم سطحی شدید در 1.5٪ از بیماران CML تازه تشخیص داده شده که ایماتینیب مزیلات مصرف می کردند و در 2٪ تا 6٪ سایر بیماران CML بالغ که ایماتینیب مسیلات مصرف می کردند، گزارش شد. علاوه بر این، سایر واکنش‌های احتباس شدید مایع (مانند افیوژن پلور، افیوژن پریکارد، ادم ریوی و آسیت) در 1.3٪ از بیماران CML تازه تشخیص داده شده که ایماتینیب مسیلات مصرف می‌کنند، و در 2٪ تا 6٪ از سایر بیماران CML بزرگسالی که ایماتینیب مسیلات مصرف می‌کنند، گزارش شده است. احتباس شدید مایع در 9% تا 13.1% بیمارانی که ایماتینیب مسیلات برای GIST مصرف می کردند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی تصادفی شده روی بیماران مبتلا به Ph+CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن با مقایسه ایماتینیب مزیلات و نیلوتینیب، احتباس شدید مایعات (درجه 3 یا 4) در 2.5٪ از بیمارانی که ایماتینیب مزیلات دریافت می کردند و در 3.9٪ از بیمارانی که nilotinib 300 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، رخ داد. افیوژن (شامل پلورال افیوژن، افیوژن پریکارد، آسیت) یا ادم ریوی در 2.1٪ (هیچکدام درجه 3 یا 4) از بیماران در بازوی imatinib mesylate و 2.2٪ (0.7٪ درجه 3 یا 4) از بیماران در بازوی nilotib دو بار در روز 300in مشاهده شد.

5.2 سمیت خونی درمان با قرص imatinib mesylate با کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی همراه است. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، دو هفته یکبار برای ماه دوم، و پس از آن به صورت دوره ای طبق علائم بالینی (مثلا هر 2 تا 3 ماه) انجام دهید. در CML، بروز این سیتوپنی ها به مرحله بیماری بستگی دارد و در بیماران مبتلا به CML فاز تسریع شده یا بحران بلاست بیشتر از بیماران مبتلا به CML فاز مزمن است. در بیماران CML اطفال شایع ترین سمیت مشاهده شده سیتوپنی درجه 3 یا 4، از جمله نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی بود. اینها عموماً در چند ماه اول درمان رخ می دهند [دوز و نحوه تجویز (2.14) را ببینید].

5.3 نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ در بیمارانی که ایماتینیب مسیلات مصرف می کنند گزارش شده است. عوارض جانبی قلبی در بیماران با سن بالا یا بیماری های همراه، از جمله سابقه پزشکی قبلی بیماری قلبی، بیشتر بود. در یک مطالعه تصادفی بین‌المللی فاز 3 روی 1106 بیمار مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن، نارسایی شدید قلبی و اختلال عملکرد بطن چپ در 0.7 درصد از بیمارانی که ایماتینیب مسیلات مصرف می‌کردند در مقایسه با 0.9 درصد بیمارانی که IFN + Ara-C مصرف می‌کردند، مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی دیگری با بیماران تازه تشخیص داده شده Ph+ CML در فاز مزمن که ایماتینیب مزیلات و نیلوتینیب را مقایسه کرد، نارسایی قلبی در 1.1 درصد از بیماران در بازوی imatinib mesylate و 2.2 درصد از بیماران در بازوی 300 میلی گرم نیلوتینیب دو بار در روز و نارسایی شدید (درجات 3 یا 7 در گروه 0 از بیماران کارت 4) مشاهده شد. بیماران مبتلا به بیماری قلبی یا عوامل خطر نارسایی قلبی یا سابقه نارسایی کلیه را به دقت تحت نظر بگیرید. هر بیمار را با علائم یا علائمی مطابق با نارسایی قلبی یا کلیوی ارزیابی و درمان کنید.

5.4 سمیت کبدی سمیت کبدی، گاهی اوقات شدید، ممکن است با ایماتینیب مزیلات رخ دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی کبدی کشنده و آسیب شدید کبدی که نیاز به پیوند کبد دارند با استفاده کوتاه مدت و طولانی مدت از ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. عملکرد کبد (ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز) را قبل از شروع درمان و به صورت ماهانه یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی را با قطع و/یا کاهش دوز imatinib mesylate مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.13) را ببینید]. هنگامی که ایماتینیب مزیلات با شیمی درمانی ترکیب می شود، سمیت کبدی به شکل افزایش ترانس آمیناز و هیپربیلی روبینمی مشاهده شده است. علاوه بر این، گزارش هایی از نارسایی حاد کبدی وجود دارد. نظارت بر عملکرد کبد توصیه می شود.

5.5 خونریزی در کارآزمایی ایماتینیب مسیلات در مقابل IFN+Ara-C در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، 1.8 درصد از بیماران خونریزی درجه 3/4 داشتند. در فاز 3 مطالعات GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 211 بیمار (12.9٪) خونریزی درجه 3/4 را در هر نقطه گزارش کردند. در فاز 2 مطالعه GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 7 بیمار (5%) در مجموع 8 خونریزی CTC درجه 3/4 داشتند. دستگاه گوارش (GI) (3 بیمار)، داخل تومور (3 بیمار) یا هر دو (1 بیمار). محل های تومور دستگاه گوارش ممکن است منشا خونریزی دستگاه گوارش بوده باشند. در یک کارآزمایی تصادفی بر روی بیماران مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن که به تازگی تشخیص داده شده است و با مقایسه ایماتینیب مزیلات و نیلوتینیب، خونریزی گوارشی در 1.4 درصد از بیماران در بازوی imatinib mesylate و در 2.9 درصد از بیماران در بازوی nilotinib 300 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. هیچ یک از این رویدادها درجه 3 یا 4 در بازوی imatinib mesylate نبودند. 0.7٪ در بازوی نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز درجه 3 یا 4 بودند. علاوه بر این، اکتازی عروقی آنترال معده در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است.

5.6 اختلالات گوارشی Imatinib mesylate گاهی اوقات با تحریک دستگاه گوارش همراه است. قرص ایماتینیب مسیلات باید با غذا و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود تا این مشکل به حداقل برسد. گزارش های نادری از سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است.

5.7 مسمومیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک در بیماران مبتلا به سندرم هیپرائوزینوفیلیک با انفیلتراسیون مخفی سلولهای HES در داخل میوکارد، موارد شوک کاردیوژنیک/اختلال عملکرد بطن چپ با دگرانولاسیون سلولی HES با شروع درمان با ایماتینیب مزیلات همراه بوده است. گزارش شده است که این وضعیت با تجویز استروئیدهای سیستمیک، اقدامات حمایتی گردش خون و قطع موقت ایماتینیب مسیلات قابل برگشت است. بیماری میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو و ماستوسیتوز سیستمیک ممکن است با سطوح بالای ائوزینوفیل همراه باشد. انجام اکوکاردیوگرام و تعیین تروپونین سرم در بیماران مبتلا به HES/CEL و در بیماران مبتلا به MDS/MPD یا ASM مرتبط با سطوح ائوزینوفیل بالا را در نظر بگیرید. اگر هر کدام غیرطبیعی است، استفاده پیشگیرانه از استروئیدهای سیستمیک (1 تا 2 میلی گرم/کیلوگرم) را به مدت یک تا دو هفته همزمان با ایماتینیب مسیلات در شروع درمان در نظر بگیرید.

5.8 سمیت های پوستی واکنش های پوستی بولوز، از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون، با استفاده از ایماتینیب مزیلات گزارش شده است. در برخی از موارد واکنش‌های پوستی بولوز، از جمله اریتم مولتی‌فرم و سندرم استیونز جانسون که طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده‌اند، یک واکنش پوستی مکرر پس از چالش مجدد مشاهده شد. چندین گزارش پس از بازاریابی خارجی مواردی را توصیف کرده اند که در آن بیماران پس از رفع یا بهبود واکنش بولوز، شروع مجدد درمان با ایماتینیب مزیلات را تحمل کردند. در این موارد، ایماتینیب مسیلات با دوز کمتر از دوزی که در آن واکنش رخ داد از سر گرفته شد و برخی از بیماران نیز درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها یا آنتی هیستامین ها را دریافت کردند.

5.9 کم کاری تیروئید موارد بالینی کم کاری تیروئید در بیماران تیروئیدکتومی که در طی درمان با قرص ایماتینیب مسیلات تحت تعویض لووتیروکسین قرار گرفته اند گزارش شده است. سطح TSH را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

5.10 مسمومیت جنینی- جنین Imatinib mesylate می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. Imatinib mesylate هنگامی که در طول اندام زایی در دوزهای تقریباً برابر با حداکثر دوز انسانی 800 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) تجویز شد در موش ها تراتوژن بود. کاهش قابل توجهی پس از لانه گزینی در موش های ماده مشاهده شد که ایماتینیب مسیلات در دوزهای تقریباً نصف حداکثر دوز 800 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA تجویز کردند. به بیماران زن فعال جنسی با پتانسیل باروری توصیه کنید هنگام استفاده از قرص ایماتینیب مسیلات و به مدت 14 روز پس از قطع قرص ایماتینیب مسیلات، از پیشگیری موثر از بارداری (روش هایی که منجر به نرخ بارداری کمتر از 1 درصد می شود) استفاده کنند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده می شود یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.11 تاخیر در رشد در کودکان و نوجوانان تاخیر رشد در کودکان و نوجوانانی که قرص ایماتینیب مسیلات دریافت می کنند گزارش شده است. اثرات طولانی مدت درمان طولانی مدت با ایماتینیب مسیلات بر رشد کودکان ناشناخته است. بنابراین، رشد کودکان تحت درمان با ایماتینیب مسیلات را کنترل کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.12 سندرم لیز تومور مواردی از سندرم لیز تومور (TLS)، از جمله موارد کشنده، در بیماران مبتلا به CML، GIST، ALL و لوسمی ائوزینوفیلیک دریافت کننده قرص ایماتینیب مسیلات گزارش شده است. بیمارانی که در معرض خطر TLS هستند، کسانی هستند که تومورهایی دارای نرخ تکثیر بالا یا بار تومور بالا قبل از درمان هستند. این بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید. با توجه به احتمال وقوع TLS، کم آبی قابل توجه بالینی را اصلاح کنید و سطوح بالای اسید اوریک را قبل از شروع ایماتینیب مسیلات درمان کنید.

5.13 اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات تصادفات وسایل نقلیه موتوری در بیمارانی که قرص ایماتینیب مسیلات دریافت می کنند گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با ایماتینیب مسیلات ممکن است عوارض جانبی مانند سرگیجه، تاری دید یا خواب آلودگی را تجربه کنند. هنگام رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات احتیاط را توصیه کنید.

5.14 سمیت کلیوی کاهش عملکرد کلیه ممکن است در بیمارانی که قرص ایماتینیب مسیلات دریافت می کنند رخ دهد. مقادیر متوسط تخمین زده شده میزان فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) در بیمارانی که قرص imatinib mesylate 400 میلی گرم روزانه برای CML تازه تشخیص داده شده (چهار کارآزمایی تصادفی شده) و GIST بدخیم (یک کارآزمایی تک دستی) از مقدار پایه 85 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 = N m 119 (N173) کاهش یافته است. mL/min/1.73 m2 در 12 ماه (N = 1082) و 69 mL/min/1.73 m2 در 60 ماه (N = 549). عملکرد کلیه را قبل از شروع مصرف قرص ایماتینیب مسیلات ارزیابی کنید و در طول درمان، با توجه به عوامل خطرزا برای اختلال عملکرد کلیوی، مانند نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، فشار خون بالا و نارسایی احتقانی قلب، نظارت کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• احتباس مایعات و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مسمومیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سمیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سموم پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• کم کاری تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• کندی رشد در کودکان و نوجوانان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• مسمومیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 4) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بیشتر یا مساوی 30٪) ادم، تهوع، استفراغ، گرفتگی عضلات، درد اسکلتی عضلانی، اسهال، بثورات، خستگی و درد شکمی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Apotex Corp. به شماره 1-800-706-5575 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لوسمی مزمن میلوئید اکثر بیمارانی که تحت درمان با ایماتینیب مسیلات قرار گرفتند، در برخی مواقع واکنش های نامطلوب را تجربه کردند. ایماتینیب به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 4/2 درصد از بیمارانی که ایماتینیب مزیلات دریافت می کردند در کارآزمایی تصادفی شده با بیماران تازه تشخیص داده شده با Ph+ CML در فاز مزمن که ایماتینیب مسیلات را در مقابل IFN+Ara-C مقایسه می کرد، و در 5/12 درصد از بیمارانی که دارای تری دیگنوسیال جدید با imatinib با دیگنئوال دریافت می کردند، قطع شد. Ph+ CML در فاز مزمن در مقایسه با ایماتینیب مسیلات و نیلوتینیب Imatinib mesylate به دلیل عوارض جانبی مربوط به دارو در 4% بیماران در فاز مزمن پس از شکست درمان با اینترفرون آلفا، در 4% بیماران در فاز تسریع شده و در 5% بیماران در بحران بلاست قطع شد. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با دارو ادم، تهوع و استفراغ، گرفتگی عضلات، درد اسکلتی- عضلانی، اسهال و بثورات پوستی بود (جدول 2 و جدول 3 برای CML تازه تشخیص داده شده، جدول 4 برای سایر بیماران CML). ادم اغلب دور چشم یا در اندام تحتانی بود و با دیورتیک‌ها، سایر اقدامات حمایتی، یا با کاهش دوز ایماتینیب کنترل می‌شد [به دوز و نحوه تجویز (2.13) مراجعه کنید. فراوانی ادم سطحی شدید بین 1.5 تا 6 درصد بود. انواعی از عوارض جانبی نشان دهنده احتباس موضعی یا عمومی مایعات، از جمله افیوژن پلور، آسیت، ادم ریوی و افزایش وزن سریع با یا بدون ادم سطحی است. به نظر می رسد این واکنش ها مربوط به دوز باشد، در مطالعات بحران بلاست و فاز تسریع شده (که دوز 600 میلی گرم در روز بود) شایع تر بوده و در افراد مسن شایع تر است. این واکنش‌ها معمولاً با قطع درمان با ایماتینیب مزیلات و استفاده از دیورتیک‌ها یا سایر اقدامات حمایتی مناسب مدیریت می‌شوند. این واکنش ها ممکن است جدی یا تهدید کننده زندگی باشند. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات گزارش شده است، در جداول 2، 3، و 4 نشان داده شده است. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش‌شده در کارآزمایی بالینی CML تازه تشخیص داده شده در مطالعه Imatinib Mesylate در مقابل IFN+Ara-C (بیشتر یا برابر با 10٪ از بیماران تحت درمان با Imatinib Mesylate-) (1) همه درجات 3+sylate Imatinib/Gramat IF Imatinib mesylate IFN+Ara-C اصطلاح ترجیحی N = 551 (%) N = 533 (%) N = 551 (%) N = 533 (%) احتباس مایع 61.7 11.1 2.5 0.9 - ادم سطحی 59.9 9.6 1.5 0.4 - سایر واکنش های احتباس مایعات 2 6.9 1.9 1.3 0.6 تهوع 49.5 61.5 1.3 5.1 گرفتگی عضلات 49.2 2 درد عضلانی 49.2 11.08. 44.8 5.4 8.6 اسهال 45.4 43.3 3.3 3.2 راش و اصطلاحات مرتبط 40.1 26.1 2.9 2.4 خستگی 38.8 67 1.8 25.1 سردرد 37 43.3 0.5 مفاصل 43.3 0.53 7.7 درد شکم 36.5 25.9 4.2 3.9 نازوفارنژیت 30.5 8.8 0 0.4 خونریزی 28.9 21.2 1.8 1.7 - خونریزی دستگاه گوارش 1.6 1.1 0.5 0.2 - خونریزی CNS 0.2 0.4 0 0.4 میالژی 24.1 38.8 1.5 2.4 8.3 8.3 استفراغ سوء هاضمه 18.9 8.3 0 0.8 سرفه 20 23.1 0.2 0.6 درد حلق و حلق 18.1 11.4 0.2 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 21.2 8.4 0.2 0.4 سرگیجه 19.8.8 19.8. 42.6 0.9 3 افزایش وزن 15.6 2.6 2 0.4 بی خوابی 14.7 18.6 0 2.3 افسردگی 14.9 35.8 0.5 13.1 آنفولانزا 13.8 6.2 0.2 0.2 درد استخوان 11.3 15.6 1.6 3.4 یبوست 11.4 14.4 0.7 0.2 سینوزیت 11.4 ML مزمن 2.4 ML06. سرطان خون؛ CNS، سیستم عصبی مرکزی؛ CTC، معیارهای اصطلاحات رایج؛ دستگاه گوارش، دستگاه گوارش؛ IFN، اینترفرون آلفا. * معیارهای اصطلاحات رایج NCI برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. (1) تمام عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات رخ می دهد، صرف نظر از ارتباط مشکوک با درمان فهرست شده است. (2) سایر واکنش‌های احتباس مایع عبارتند از افیوژن پلور، آسیت، ادم ریوی، افیوژن پریکارد، آناسارکا، ادم تشدید شده و احتباس مایع که به‌طور دیگری مشخص نشده است. جدول 3: شایع ترین واکنش های نامطلوب غیرهماتولوژیک گزارش شده (صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه) در بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP تازه تشخیص داده شده در مطالعه Imatinib Mesylate در مقابل Nilotinib (بیشتر از یا برابر با 10٪ در گروه Imatinib Mesylate 400 mgwith 30M در روز) تجزیه و تحلیل بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP Imatinib mesylate 400 میلی گرم یک بار در روز N = 280 نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز N = 279 ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم یک بار در روز N = 280 نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز N = 279 سیستم بدن و ترم ترجیحی همه درجات (%) CTC درجات b 3/4 (%) 1 اختلالات پوستی و زیر بریدگی خارش 7 21 0 <1 آلوپسی 7 13 0 0 خشکی پوست 6 12 0 0 اختلالات گوارشی تهوع 41 22 2 2 یبوست 8 20 0 <1 اسهال 46 19 4 1 استفراغ 27 15 <1 <1 درد شکم فوقانی 14 18 <1 1 درد شکم 12 15 0 2 سوء هاضمه 12 10 0 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 23 32 <1 3 سرگیجه 11 12 <1 <1 بیماری های عمومی 2 بیماری های عفونی و تجویز 13 14 0 <1 استنی 12 14 0 <1 ادم محیطی 20 9 0 <1 ادم صورت 14 <1 <1 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی 19 19 <1 <1 آرترالژی 17 22 <1 <1 اسپاسم عضلانی 34 12 1 0 درد در اندام 16 15 <1 <1 کمردرد 17 19 1 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 13 17 0 0 درد دهان و حلق 6 12 0 0 تنگی نفس 12 عفونت و عفونت 11 27 0 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 14 17 0 <1 آنفولانزا 9 13 0 0 گاستروانتریت 10 7 <1 0 اختلالات چشم ادم پلک 19 1 <1 0 ادم اطراف چشم 15 <1 0 0 اختلالات روانی بی خوابی 9 11 0 0 اختلال عروقی Hypertension 4 10 <1 1 مخفف: Ph+ CML-CP، کروموزوم فیلادلفیا مثبت لوسمی میلوئید مزمن- فاز مزمن. a به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی. b معیارهای اصطلاحات رایج NCI برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش‌شده در سایر کارآزمایی‌های بالینی CML (بیشتر یا برابر با 10٪ از همه بیماران در هر کارآزمایی) (1) فاز تسریع شده بحران بلاست میلوئید فاز مزمن، IFN (n = 260) (n = 235% ترم قبل از همه) درجه 3/4 همه درجات درجه 3/4 همه نمرات درجه 3/4 احتباس مایعات 72 11 76 6 69 4 -ادم سطحی 66 6 74 3 67 2 -سایر واکنش های احتباس مایعات (2) 22 6 15 4 7 2 تهوع 71 5 73 5 63 3 گرفتگی عضلانی 28 1 47 0.4 62 2 استفراغ 54 4 58 3 36 2 5 اسهال 4 8 5 53 19 49 11 30 2 - خونریزی CNS 9 7 3 3 2 1 - خونریزی دستگاه گوارش 8 4 6 5 2 0.4 درد عضلانی اسکلتی 42 9 49 9 38 2 خستگی 30 4 46 5 4 7 48 پیرکسی 41 7 41 8 21 2 آرترالژی 25 5 34 6 40 1 سردرد 27 5 32 2 36 0.6 درد شکم 30 6 33 4 32 1 افزایش وزن 5 1 17 5 32 7 سرفه 14 0.8 27 0.9 20 0 سوء هاضمه 12 0 22 0 27 0 میالژی 9 0 2702402. 17 0 22 0.2 آستنی 18 5 21 5 15 0.2 تنگی نفس 15 4 21 7 12 0.9 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 0 12 0.4 19 0 بی اشتهایی 14 2 17 2 7 18 شب 0.2 یبوست 16 2 16 0.9 9 0.4 سرگیجه 12 0.4 13 0 16 0.2 فارنژیت 10 0 12 0 15 0 بی خوابی 10 0 14 0 14 0.2 خارش 8 1 14 0.9 14 0.8 هیپوکالمی 13 4 9 2 6 0.8 ذات الریه 13 7 10 108 807. 0.4 سمیت کبدی 10 5 12 6 6 3 تشدید 10 0 12 0.4 10 0 درد قفسه سینه 7 2 10 0.4 11 0.8 آنفولانزا 0.8 0.4 6 0 11 0.2 سینوزیت مزمن 4 0.4 C لوسمی میلوئیدی؛ IFN، اینترفرون آلفا. (1) تمام عوارض جانبی که در بیش از یا مساوی 10٪ از بیماران رخ می دهد، بدون توجه به ارتباط مشکوک با درمان فهرست شده است. (2) سایر واکنش‌های احتباس مایع عبارتند از افیوژن پلور، آسیت، ادم ریوی، افیوژن پریکارد، آناسارکا، ادم تشدید شده و احتباس مایع که به‌طور دیگری مشخص نشده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک و بیوشیمی سیتوپنی ها، و به ویژه نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی، یک یافته ثابت در همه مطالعات بود، با فراوانی بالاتر در دوزهای بیشتر یا مساوی 750 میلی گرم (مطالعه فاز 1). بروز سیتوپنی در بیماران CML نیز به مرحله بیماری بستگی داشت. در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، سیتوپنی کمتر از سایر بیماران CML بود (جدول 5، 6 و 7 را ببینید). فراوانی نوتروپنی درجه 3 یا 4 و ترومبوسیتوپنی در بحران بلاست و فاز تسریع شده بین 2 تا 3 برابر بیشتر از فاز مزمن بود (جدول 4 و 5 را ببینید). میانگین مدت دوره های نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی به ترتیب از 2 تا 3 هفته و از 2 تا 4 هفته متغیر بود. این واکنش‌ها معمولاً با کاهش دوز یا قطع درمان با ایماتینیب مسیلات قابل کنترل هستند، اما ممکن است نیاز به قطع دائمی درمان داشته باشند. جدول 5: ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی بالینی CML تازه تشخیص داده شده (Imatinib Mesylate در مقابل IFN+Ara-C) Imatinib Mesylate N = 551 % IFN+Ara-C N = 533% CTC Grades Grade 3 Grade 3 Grade 4 Netropueni *3 پارامترهای هماتولوژی Netropueni. 20.8 4.5 - ترومبوسیتوپنی* 8.5 0.4 15.9 0.6 - کم خونی 3.3 1.1 4.1 0.2 پارامترهای بیوشیمی - کراتینین بالا 0 0 0.4 0 - افزایش بیلی روبین 20.20. 0. - افزایش آلکالین فسفاتاز 0.2 0 0.8 0 - افزایش SGOT (AST)/SGPT (ALT) 4.7 0.5 7.1 0.4 اختصارات: CML، لوسمی میلوئیدی مزمن. IFN، اینترفرون آلفا؛ SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. *p کمتر از 0.001 (تفاوت در ناهنجاری های درجه 3 به علاوه 4 بین دو گروه درمانی). جدول 6: درصد بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4* از نظر بالینی مرتبط در کارآزمایی بالینی CML تازه تشخیص داده شده (Imatinib Mesylate در مقابل Nilotinib). ایماتینیب مسیلات 400 میلی گرم یک بار در روز N = 280 (%) نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز N = 279 (%) پارامترهای خونی ترومبوسیتوپنی 9 10 نوتروپنی 22 12 کم خونی 6 4 پارامترهای بیوشیمیایی هیپرخونی <19/19 لیپاز خون بالا 10 8 افزایش بیلی روبین (کل) <1 4 افزایش SGPT (ALT) 3 4 هیپرکالمی 1 2 هیپوناترمی <1 1 هیپوکالمی 2 <1 افزایش SGOT (AST) 1 1 کاهش آلبومین <1 0 هیپوکلسمی <1 <1 افزایش آلکالین فسفاتاز <1 0 کراتینین بالا <1 0 اختصارات: CML، لوسمی میلوئید مزمن. SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. * معیارهای اصطلاحات رایج NCI برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. جدول 7: ناهنجاری های آزمایشگاهی در سایر کارآزمایی های بالینی CML بحران میلوئید بلاست فاز تسریع شده فاز مزمن، شکست IFN (n = 260) 600 mg n = 223 400 mg n = 37 % (n = 235) 600 mg n = 158 400 mg n = 158 400 mg n = 158 400 mg n = 158 400 میلی گرم = 4 % TCn درجه 1 درجه 3 درجه 4 درجه 3 درجه 4 درجه 3 درجه 4 پارامترهای هماتولوژی - نوتروپنی 16 48 23 36 27 9 - ترومبوسیتوپنی 30 33 31 13 21 <1 - کم خونی 42 7 11634 پارامترهای بیوشیمی - کراتینین بالا 1.5 0 1.3 0 0.2 0 - بیلی روبین بالا 3.8 0 2.1 0 0.6 0 - آلکالین فسفاتاز 4.6 0 5.5 - 0.4 0.5 0.4 (ASTEvated 0.9 SOT1 0) 0 2.3 0 - افزایش SGPT (ALT) 2.3 0.4 4.3 0 2.1 0 اختصارات: CML، لوسمی میلوئیدی مزمن. CTC، معیارهای اصطلاحات رایج؛ IFN، اینترفرون آلفا؛ SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. 1 درجه CTC: نوتروپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 0.5 تا 1.0 x 10 9 / L، درجه 4 کمتر از 0.5 x 10 9 / L)، ترومبوسیتوپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 10 تا 50 x 10 9 / L، درجه 4 آنمی بزرگتر از 1 x 01) یا برابر با 65 تا 80 گرم در لیتر، درجه 4 کمتر از 65 گرم در لیتر)، کراتینین بالا (گرید 3 بیشتر از 3 تا 6 برابر محدوده نرمال حد بالایی [ULN]، درجه 4 بیشتر از 6 x ULN)، بیلی روبین بالا (درجه 3 بیشتر از 3 تا 10 x ULN، درجه 4 بیشتر از 10 x ULN)، افزایش آلکالین فسفاتاز (درجه 3 بیشتر از 5 تا 20 x ULN، درجه 4 بیشتر از 20 x ULN)، SPTG2 بیشتر از PTG2 x ULN، درجه 4 بیشتر از 20 x ULN). سمیت کبدی افزایش شدید ترانس آمینازها یا بیلی روبین تقریباً در 5 درصد از بیماران CML رخ داد (جدول 6 و 7 را ببینید) و معمولاً با کاهش یا قطع دوز کنترل می شد (متوسط ​​مدت این دوره ها تقریباً 1 هفته بود). درمان برای همیشه به دلیل ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد در کمتر از 1.0٪ از بیماران CML قطع شد. یکی از بیماران که به طور مرتب برای تب استامینوفن مصرف می کرد، بر اثر نارسایی حاد کبدی فوت کرد. در کارآزمایی فاز 2 GIST، افزایش درجه 3 یا 4 SGPT (ALT) در 6.8 درصد از بیماران و افزایش درجه 3 یا 4 SGOT (AST) در 4.8 درصد از بیماران مشاهده شد. افزایش بیلی روبین در 7/2 درصد بیماران مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب در درمان تک‌عاملی جمعیت کودکان نمایه کلی ایمنی بیماران کودکان تحت درمان با ایماتینیب مزیلات در 93 کودک مورد مطالعه مشابه آنچه در مطالعات با بیماران بزرگسال مشاهده شد، با این تفاوت که درد اسکلتی عضلانی کمتر بود (20.5%) و ادم محیطی گزارش نشد. تهوع و استفراغ شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب فردی گزارش‌شده با شیوع مشابه در بیماران بزرگسال بود. اکثر بیماران در برخی از زمان های مطالعه واکنش های نامطلوب را تجربه کردند. بروز عوارض درجه 3/4 در تمام انواع عوارض جانبی 75٪ بود. حوادث با بالاترین درجه 3/4 بروز در بیماران CML اطفال عمدتا مربوط به سرکوب میلو بود. در ترکیب با شیمی درمانی چند عاملی، بیماران کودکان و بزرگسالان جوان با خطر بسیار بالا ALL، که به عنوان افرادی با بقای بدون رویداد مورد انتظار 5 ساله (EFS) کمتر از 45٪ تعریف می شود، پس از درمان القایی در یک پروتکل آزمایشی گروهی مشارکتی چند مرکزی و غیرتصادفی ثبت نام کردند. جامعه مورد مطالعه شامل بیمارانی با میانگین سنی 10 سال (1 تا 21 سال) بود که 61 درصد از آنها مرد، 75 درصد سفیدپوست، 7 درصد سیاه پوست و 6 درصد ساکن جزیره آسیا/اقیانوسیه بودند. بیماران مبتلا به Ph+ ALL (n = 92) برای دریافت قرص ایماتینیب مسیلات اختصاص داده شدند و در 5 گروه متوالی تحت درمان قرار گرفتند. قرار گرفتن در معرض قرص Imatinib مسیلات به طور سیستماتیک در گروه های متوالی با معرفی زودتر و مدت زمان طولانی تر افزایش یافت. ایمنی قرص‌های ایماتینیب مسیلات داده‌شده همراه با شیمی‌درمانی فشرده با مقایسه بروز عوارض جانبی درجه 3 و 4، نوتروپنی (کمتر از 750/mcL) و ترومبوسیتوپنی (کمتر از 75000/mcL) در 92 بیمار با ALL 6+ که در مقایسه با Ph-ALL ALL دریافت نکردند، ارزیابی شد. قرص ایماتینیب مسیلات. ایمنی همچنین با مقایسه بروز عوارض جانبی در چرخه‌های درمان با یا بدون قرص ایماتینیب مسیلات مورد ارزیابی قرار گرفت. پروتکل شامل حداکثر 18 سیکل درمان بود. بیماران در مجموع 1425 دوره درمان، 778 دوره با قرص ایماتینیب مسیلات و 647 دوره بدون قرص ایماتینیب مسیلات قرار گرفتند. عوارض جانبی که با بروز 5% یا بیشتر در بیماران مبتلا به Ph+ ALL در مقایسه با Ph-ALL یا با بروز 1% یا بیشتر در چرخه‌های درمانی شامل قرص ایماتینیب مسیلات گزارش شده‌اند در جدول 8 ارائه شده‌اند. جدول 8: عوارض جانبی بیشتر در بیمارانی که با داروی مورد مطالعه (بیشتر از 5٪) یا در چرخه هایی با داروی مورد مطالعه (بیشتر از 1٪) درمان می شوند گزارش شده است عوارض جانبی درجه 3 و 4 عوارض جانبی در هر بیمارPh+ ALL با قرص Imatinib Mesylate N = 92n% در بیماران مبتلا به بیماری مسیلات (%) قرص N = 65n (%) بروز چرخه هر بیمار با قرص Imatinib Mesylate* N = 778n (%) بروز سیکل هر بیمار بدون قرص Imatinib Mesylate** N = 647n (%) تهوع و/یا استفراغ 15 (16) 6 (9) 28 (4) 8 (1) هیپوکالمی 31 (34) 16 (25) 72 (9) 32 (5 11) (8) Pneum (< 1) پلورال افیوژن 6 (7) 0 6 (1) 0 درد شکم 8 (9) 2 (3) 9 (1) 3 (< 1) بی اشتهایی 10 (11) 3 (5) 19 (2) 4 (1) خونریزی 11 (12) 111 (8) (6) Hypo 2 (3) 12 (2) 2 (< 1) میالژی 5 (5) 0 4 (1) 1 (< 1) استوماتیت 15 (16) 8 (12) 22 (3) 14 (2) اسهال 8 (9) 3 (5) 12 (2) 3 (< 1) راش/اختلالات پوستی 4 (4) 0 5 (1) 4391 (39) 0 عفونت (17) 92 (14) کبدی (ترانس آمیناز و/یا بیلی روبین) 52 (57) 38 (58) 172 (22) 113 (17) فشار خون پایین 10 (11) 5 (8) 16 (2) 6 (1) سرکوب عضلانی 7509/6 نوتروپنی (<L7500/1) (97) 556 (71) 218 (34) ترومبوسیتوپنی (<75000/mcL) 90 (92) 63 (97) 431 (55) 329 (51) اختصارات: Ph+ ALL، لوسمی حاد لنفوبلاستیک کروموزوم فیلادلفیا مثبت. Ph- ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا منفی. *به عنوان فراوانی عوارض جانبی (AEs) به ازای هر بیمار در هر چرخه درمانی که شامل قرص ایماتینیب مسیلات بود (شامل بیماران با Ph+ ALL که چرخه‌هایی با قرص ایماتینیب مسیلات دریافت کردند) تعریف می‌شود. **به عنوان فراوانی AEs به ازای هر بیمار در هر دوره درمانی که شامل قرص ایماتینیب مسیلات نمی شود (شامل بیماران با Ph+ ALL که چرخه های بدون قرص ایماتینیب مسیلات دریافت کرده اند و همچنین تمام بیماران مبتلا به Ph-ALL که قرص ایماتینیب مسیلات را در هیچ چرخه درمانی دریافت نکرده اند) تعریف می شود. عوارض جانبی در زیرجمعیت های دیگر در بیماران مسن تر (بیشتر یا مساوی 65 سال)، به استثنای ادم که در آن بیشتر بود، شواهدی دال بر افزایش بروز یا شدت عوارض جانبی مشاهده نشد. در زنان افزایش فراوانی نوتروپنی و همچنین ادم سطحی درجه 1/2، سردرد، حالت تهوع، تشنج، استفراغ، بثورات پوستی و خستگی مشاهده شد. هیچ تفاوتی که مربوط به نژاد باشد مشاهده نشد اما زیرمجموعه ها برای ارزیابی مناسب بسیار کوچک بودند. لوسمی لنفوبلاستیک حاد واکنش های جانبی برای Ph+ ALL مشابه Ph+ CML بود. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با دارو گزارش شده در مطالعات Ph+ ALL عبارت بودند از تهوع و استفراغ خفیف، اسهال، میالژی، گرفتگی عضلات و بثورات. ادم سطحی یک یافته رایج در تمام مطالعات بود و در درجه اول به عنوان ادم اطراف چشم یا اندام تحتانی توصیف شد. این ادم‌ها به‌عنوان رویدادهای درجه 3/4 در 3/6 درصد از بیماران گزارش شده‌اند و ممکن است با دیورتیک‌ها، سایر اقدامات حمایتی یا در برخی بیماران با کاهش دوز ایماتینیب مسیلات کنترل شوند. بیماری‌های میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو واکنش‌های جانبی، بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مزیلات برای MDS/MPD در مطالعه فاز 2 گزارش شده‌اند، در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: واکنش های نامطلوب بدون توجه به ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شده (بیش از یک بیمار) در بیماران MPD در مطالعه فاز 2 (بیشتر از یا برابر با 10٪ همه بیماران) همه درجات ترم ترجیحی N = 7n (%) تهوع 4 (57.1) چربی 2.93 (4.93) اسهال (293) (28.6) گرفتگی عضلات 3 (42.9) آرترالژی 2 (28.6) ادم اطراف چشم 2 (28.6) مخفف: MPD، بیماری میلوپرولیفراتیو. ماستوسیتوز سیستمیک تهاجمی همه بیماران ماستوسیتوز سیستمیک تهاجمی (ASM) حداقل یک واکنش نامطلوب را در یک زمان تجربه کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده اسهال، تهوع، آسیت، گرفتگی عضلات، تنگی نفس، خستگی، ادم محیطی، کم خونی، خارش، بثورات پوستی و عفونت دستگاه تنفسی تحتانی بود. هیچ یک از 5 بیمار در مطالعه فاز 2 با ASM مصرف ایماتینیب مزیلات را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو یا مقادیر غیرطبیعی آزمایشگاهی قطع نکردند. سندرم هیپرئوزینوفیلیک و لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن به نظر نمی رسد مشخصات ایمنی در جمعیت بیماران HES/CEL با مشخصات ایمنی imatinib mesylate مشاهده شده در سایر جمعیت های بدخیمی خونی، مانند Ph+ CML متفاوت باشد. همه بیماران حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که شایع ترین آنها اختلالات گوارشی، پوستی و اسکلتی عضلانی بود. ناهنجاری های خونی نیز مکرر بودند، با مواردی از لکوپنی درجه 3 CTC، نوتروپنی، لنفوپنی و کم خونی. درماتوفیبروسارکوم پروتوبرانس واکنش های جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از 12 بیمار تحت درمان با ایماتینیب مسیلات برای DFSP در مطالعه فاز 2 گزارش شده است، در جدول 10 نشان داده شده است. جدول 10: واکنش های نامطلوب بدون در نظر گرفتن ارتباط با داروی مورد مطالعه در بیماران DFSP در مطالعه فاز 2 (بیشتر از یا برابر با 10٪ همه بیماران) همه درجات ترم ترجیحی N = 12n (%) تهوع 5 (41.7) اسهال 3 (25) استفراغ از سر (33.3) ادم صورت 2 (16.7) راش 3 (25) خستگی 5 (41.7) ادم محیطی 4 (33.3) پیرکسی 2 (16.7) ادم چشم 4 (33.3) اشک ریزش افزایش یافته 3 (25) Dyspnea exertional 2 (16.7) Anemia 3 (25) Rhinitis 2 (16.7) Anorexia 2 (16.7) مخفف: DFSP، dermatofibrosarcoma protuberans. ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط یا شدید از نظر بالینی در 12 بیمار تحت درمان با ایماتینیب مزیلات برای DFSP در مطالعه فاز 2 در جدول 11 ارائه شده است. جدول 11: ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در بیماران DFSP در فاز 2 مطالعه CTC درجات 1 N = 12 درجه 3% درجه 4% پارامترهای خونی - کم خونی 17 0 - ترومبوسیتوپنی 17 0 - نوتروپنی 0 8 پارامترهای بیوشیمی - معیارهای اختصاراً افزایش یافته در TC8. 1 درجه CTC: نوتروپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 0.5 تا 1.0 × 10 9 / L، درجه 4 کمتر از 0.5 x 10 9 / L)، ترومبوسیتوپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 10 تا 50 x 10 9 / L، درجه 4 0 x 1 / 01 آنمی بزرگتر) بیش از یا مساوی 65 تا 80 گرم در لیتر، درجه 4 کمتر از 65 گرم در لیتر)، کراتینین بالا (درجه 3 بیشتر از 3 تا 6 برابر محدوده طبیعی حد بالایی [ULN]، درجه 4 بیشتر از 6 x ULN). تومورهای استرومایی گوارشی GIST متاستاتیک غیرقابل برداشت و/یا بدخیم در کارآزمایی‌های فاز 3، اکثر بیماران تحت درمان با imatinib مسیلات واکنش‌های نامطلوب را در زمان‌هایی تجربه کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده ادم، خستگی، حالت تهوع، درد شکم، اسهال، بثورات پوستی، استفراغ، میالژی، کم خونی و بی اشتهایی بود. در مجموع 89 بیمار (5.4%) به دلیل عوارض جانبی مصرف دارو قطع شد. ادم سطحی، اغلب ادم اطراف چشم یا اندام تحتانی با دیورتیک ها، سایر اقدامات حمایتی، یا با کاهش دوز ایماتینیب مسیلات [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.13)] مدیریت شد. ادم شدید (CTC Grade 3/4) در 182 بیمار (11.1%) مشاهده شد. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مزیلات گزارش شده است در جدول 12 نشان داده شده است. به طور کلی، بروز تمام درجات عوارض جانبی و بروز عوارض جانبی شدید (CTC درجه 3 و بالاتر) بین دو گروه درمانی به جز ادم که بیشتر در گروه 800 میلی گرم گزارش شده بود، مشابه بود. جدول 12: تعداد (%) بیماران با عوارض جانبی بدون در نظر گرفتن ارتباط با داروی مورد مطالعه که در آن فراوانی بیشتر از یا برابر با 10% در هر یک گروه (مجموعه آنالیز کامل) در فاز 3 کارآزمایی بالینی متاستاتیک غیرقابل برداشت و/یا بدخیم GIST Imatinib 400 mg N2 = Imatinib 400 mg 0 N= نمرات نمرات 3/4/5 همه نمرات نمرات 3/4/5 ترم گزارش شده یا مشخص شده % % % % ادم 76.7 9 86.1 13.1 خستگی/بی حالی، ضعف، آستنیا 69.3 11.7 74.9 12.2 تهوع 58.1 9 64.5 7.8 درد/گرفتگی شکم 57.2 13.8 55.2 11.8 اسهال 56.58 8.1 راش 7.6 49.8 8.9 استفراغ 37.4 9.2 40.6 7.5 درد عضلانی 32.2 5.6 30.2 3.8 کم خونی 32 4.9 34.8 6.4 بی اشتهایی 31.1 6.6 35.8 G281 4.7 سمیت دیگر 6.6 سردرد 22 5.7 19.7 3.6 سایر دردها (به استثنای درد مربوط به تومور) 20.4 5.9 20.8 5 سایر سمیت های پوستی/پوستی 17.6 5.9 20.1 5.7 لکوپنی 17 0.7 19.6 1.6 سایر علائم اساسی 16.7 6.4 15.2 4.4 سرفه 16.1 4.5 . 15.5 6.6 16.5 5.6 خارش 15.4 5.4 18.9 4.3 سایر مسمومیت های عصبی 15 6.4 15.2 4.9 یبوست 14.8 5.1 14.4 4.1 سایر مسمومیت های کلیوی / ادراری .215.2.6. آرترالژی (درد مفاصل) 13.6 4.8 12.3 3 تنگی نفس 13.6 6.8 14.2 5.6 تب در غیاب نوتروپنی (ANC < 1.0 × 10 9 / L) 13.2 4.9 12.9 3.4 عرق کردن 12.7 4.2 ساعت 8.6 همخونی 8.5 دیگر 13.3 6.1 افزایش وزن 12 1 10.6 0.6 آلوپسی 11.9 4.3 14.8 3.2 سوء هاضمه / سوزش سر دل 11.5 0.6 10.9 0.5 نوتروپنی / گرانولوسیتوپنی 11.5 11.1 1.1 1.1.1 3.1. 4.6 10.2 3 سرگیجه/سبکی سر 11 4.8 10 2.8 افزایش کراتینین 10.8 0.4 10.1 0.6 نفخ 10 0.2 10.1 0.1 استوماتیت/فارنژیت (موکوزیت دهان/فارنکس) 9.2 5.4 10 4.3 لنفوپنی 6 0.7 10.1 NC9، absolutiations دستگاه گوارش، دستگاه گوارش؛ GIST، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش. ناهنجاری های مرتبط بالینی یا شدید مقادیر معمول آزمایشگاهی هماتولوژیک یا بیوشیمی در کارآزمایی های فاز 3 GIST گزارش یا ارزیابی نشد. مقادیر غیرعادی شدید آزمایشگاهی گزارش شده در فاز 2 آزمایش GIST در جدول 13 ارائه شده است. جدول 13: ناهنجاری های آزمایشگاهی در فاز 2 کارآزمایی متاستاتیک متاستاتیک غیرقابل برداشت و/یا بدخیم GIST 400 میلی گرم (n = 73)٪ 600 میلی گرم (n = 74)٪ CTC درجه 1 درجه 3 درجه 4 پارامترهای هماتولوژی درجه 3 درجه 4 - کم خونی 1eniah008 -نوتروپنی 7 3 8 3 پارامترهای بیوشیمی -افزایش کراتینین 0 0 3 0 -کاهش آلبومین 3 0 4 0 -بیلی روبین بالا 1 0 1 3 -افزایش آلکالین فسفاتاز 0 0 3 0 -Elevated SGOT (AST) 4 0 3 3 -Elevated SGPT (ALT) 6 0 7 1 اختصارات: CTC، معیارهای اصطلاحات رایج. GIST، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش؛ SGOT، ترانس آمیناز گلوتامیک-اگزالواستیک سرم اکنون به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. SGPT، ترانس آمیناز گلوتامیک-پیروویک سرم اکنون به عنوان آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نامیده می شود. 1 درجه CTC: نوتروپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 0.5-1.0 x 10 9 / L، درجه 4 کمتر از 0.5 x 10 9 / L)، ترومبوسیتوپنی (درجه 3 بزرگتر یا مساوی 10 تا 50 x 10 9 / L، درجه 4 آنمی بزرگتر از 3G109 /L) یا برابر با 65 تا 80 گرم در لیتر، درجه 4 کمتر از 65 گرم در لیتر)، کراتینین بالا (گرید 3 بیشتر از 3 تا 6 برابر محدوده نرمال حد بالایی [ULN]، درجه 4 بیشتر از 6 x ULN)، بیلی روبین بالا (درجه 3 بیشتر از 3 تا 10 x ULN، درجه 4 بیشتر از 10 x ULN)، آلکالین فسفاتاز، SGOT یا SGPT (درجه 3 بیشتر از 5 تا 20 x ULN، درجه 4 بیشتر از 20 x ULN آلبومین) درمان کمکی GIST در مطالعه 1، اکثر بیمارانی که هم imatinib mesylate و هم تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، حداقل یک واکنش نامطلوب را در یک زمان تجربه کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده مشابه موارد گزارش شده در سایر مطالعات بالینی در سایر جمعیت های بیمار بود و شامل اسهال، خستگی، حالت تهوع، ادم، کاهش هموگلوبین، بثورات پوستی، استفراغ و درد شکمی بود. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی در مجموعه درمان کمکی GIST گزارش نشده است که قبلاً در سایر جمعیت‌های بیماران، از جمله بیماران مبتلا به GIST متاستاتیک غیرقابل برداشت و/یا بدخیم گزارش نشده بود. دارو برای عوارض جانبی به ترتیب در 57 بیمار (17%) و 11 بیمار (3%) از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات و دارونما متوقف شد. ادم، اختلالات گوارشی (تهوع، استفراغ، اتساع شکم، و اسهال)، خستگی، هموگلوبین پایین و بثورات شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در زمان قطع بودند. در مطالعه 2، قطع درمان به دلیل عوارض جانبی به ترتیب در 15 بیمار (8٪) و 27 بیمار (14٪) از گروه درمان 12 ماهه و 36 ماهه imatinib mesylate رخ داد. همانند کارآزمایی‌های قبلی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی عبارت بودند از اسهال، خستگی، تهوع، ادم، کاهش هموگلوبین، بثورات پوستی، استفراغ و درد شکمی. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مزیلات گزارش شده است، در جدول 14 (مطالعه 1) و جدول 15 (مطالعه 2) نشان داده شده است. در هیچ یک از کارآزمایی ها هیچ مرگ و میر منتسب به درمان imatinib mesylate وجود نداشت. جدول 14: واکنش های نامطلوب صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شده در مطالعه 1 (بیشتر از یا برابر با 5 درصد از بیماران تحت درمان با ایماتینیب مسیلات) (1) همه درجات CTC CTC درجه 3* و بالاتر از ایماتینیب مزیلات پلاسبو Imatinib Mesylate پلاسبو Imatinib Mesylate Placebon (==33337) (==n) (n=345) ترم ترجیحی % % % % اسهال 59.3 29.3 3 1.4 خستگی 57 40.9 2.1 1.2 تهوع 53.1 27.8 2.4 1.2 ادم دور چشمی 47.2 14.5 1.2 0 هموگلوبین کاهش 46.9 27 0.6 0 ادم محیطی 26.7 14.8 0.3 0 راش (برداشته کننده) 26.1 12.8 2.7 0 استفراغ 25.5 13.9 2.4 0.21 درد شکمی سردرد 19.3 20.3 0.6 0 سوء هاضمه 17.2 13 0.9 0 بی اشتهایی 16.9 8.7 0.3 0 افزایش وزن…

8.1 خلاصه خطر حاملگی قرص Imatinib mesylate می تواند بر اساس داده های انسانی و حیوانی به یک زن باردار آسیب برساند. هیچ مطالعه بالینی در مورد استفاده از قرص ایماتینیب مسیلات در زنان باردار وجود ندارد. گزارش‌هایی از سقط جنین‌های خود به خود و ناهنجاری‌های مادرزادی از سوی زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص ایماتینیب مسیلات قرار گرفته‌اند، گزارش شده است. مطالعات باروری در موش‌ها نشان داده‌اند که imatinib mesylate باعث تراتوژنیسیته و افزایش بروز ناهنجاری‌های مادرزادی به دنبال مواجهه دوران بارداری با imatinib mesylate در دوزهای برابر با بالاترین دوز توصیه‌شده انسانی 800 میلی‌گرم در روز بر اساس BSA می‌شود. به زنان توصیه کنید هنگام مصرف قرص ایماتینیب مسیلات از بارداری خودداری کنند. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده مشخص نیست. با این حال، در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های شناخته شده بالینی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوز خوراکی ایماتینیب مسیلات را به ترتیب تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. در موش‌ها، imatinib mesylate در mg/kg/day 100 تراتوژن بود (تقریباً برابر با حداکثر دوز انسانی 800 میلی‌گرم در روز بر اساس BSA)، تعداد جنین‌های مبتلا به انسفالوکول و اگزانسفالی بیشتر از مقادیر کنترل تاریخی بود و این یافته‌ها با جمجمه از دست رفته یا توسعه نیافته همراه بود. میانگین وزن بدن جنین کمتر با استخوان سازی اسکلتی عقب مانده همراه بود. در خرگوش ها، در دوزهای 1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز 800 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA، هیچ تأثیری بر پارامترهای تولید مثلی با توجه به محل لانه گزینی، تعداد جنین های زنده، نسبت جنسی یا وزن جنین مشاهده نشد. معاینه جنین ها هیچ گونه تغییر مورفولوژیکی مرتبط با دارو را نشان نداد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، موش‌های باردار دوز خوراکی ایماتینیب مزیلات را در طول بارداری (ارگانوژنز) و شیردهی تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. پنج حیوان در روزهای 14 یا 15 حاملگی در گروه mg/kg/day 45 ترشحات قرمز رنگ واژن ایجاد کردند که اهمیت آن ناشناخته است زیرا همه ماده ها بسترهای زنده تولید کردند و هیچکدام از دست دادن پس از لانه گزینی افزایش نیافته بود. سایر اثرات مادری که فقط در دوز 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً نیمی از حداکثر دوز 800 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس BSA) ذکر شده‌اند، شامل افزایش تعداد نوزادان مرده و توله‌هایی بود که بین روزهای 0 تا 4 پس از زایمان می‌میرند. در فرزندان F1 در همین سطح دوز، میانگین وزن بدن از بدو تولد تا زمان قربانی شدن پایانی کاهش یافت و تعداد بسترهای دستیابی به معیار جداسازی پرپوتیال اندکی کاهش یافت. هیچ اثر قابل توجه دیگری در پارامترهای رشدی یا تست رفتاری وجود نداشت. باروری F1 تحت تأثیر قرار نگرفت، اما اثرات تولید مثلی در mg/kg/day 45 مشاهده شد، از جمله افزایش تعداد تحلیل‌ها و کاهش تعداد جنین‌های زنده. سطح بدون مشاهده اثر (NOEL) هم برای حیوانات مادر و هم برای نسل F1 mg/kg/day 15 بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ایماتینیب و متابولیت فعال آن در شیر انسان دفع می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از ایماتینیب مسیلات، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان و تا 1 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهد. داده های انسانی بر اساس داده های سه زن شیرده که قرص ایماتینیب مسیلات مصرف می کنند، شیر: نسبت پلاسما برای ایماتینیب حدود 0.5 و برای متابولیت فعال حدود 0.9 است. با در نظر گرفتن غلظت ترکیبی ایماتینیب و متابولیت فعال، شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود می تواند تا 10 درصد از دوز درمانی مادر را بر اساس وزن بدن دریافت کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری گزارش‌های پس از بازاریابی انسانی و مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که imatinib mesylate برای جنین در حال رشد مضر است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست وضعیت بارداری در زنان با پتانسیل باروری قبل از شروع درمان با قرص ایماتینیب مسیلات. زنان پیشگیری از بارداری به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه می‌کنند که هنگام استفاده از قرص‌های ایماتینیب مسیلات در طول درمان و به مدت چهارده روز پس از قطع درمان با قرص‌های ایماتینیب مسیلات، از پیشگیری موثر (روش‌هایی که منجر به نرخ حاملگی کمتر از 1 درصد می‌شود) استفاده کنند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ناباروری خطر ناباروری در زنان یا مردان بالقوه باروری در انسان مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک مطالعه موش، باروری در نر و ماده تحت تأثیر قرار نگرفت [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص imatinib mesylate در بیماران کودکان مبتلا به CML فاز مزمن Ph+ و Ph+ ALL به تازگی تشخیص داده شده است [به مطالعات بالینی (14.2، 14.4) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد کودکان زیر 1 سال وجود ندارد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در مطالعات بالینی CML، تقریباً 20% بیماران بالای 65 سال سن داشتند. در مطالعه بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، 6 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. فراوانی ادم در بیماران بالای 65 سال بیشتر از بیماران جوان بود. هیچ تفاوت دیگری در مشخصات ایمنی مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثربخشی ایماتینیب مسیلات در بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. در مطالعه GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 16 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت آشکاری در مشخصات ایمنی یا اثربخشی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما تعداد کمی از بیماران اجازه تجزیه و تحلیل رسمی را نمی‌دهد. در مطالعه کمکی GIST، 221 بیمار (31%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوتی در مشخصات ایمنی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، به استثنای فرکانس بالاتر ادم. اثربخشی ایماتینیب مسیلات در بیماران مسن تر از 65 سال و بیماران جوان تر مشابه بود.

8.6 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک هر دو ایماتینیب و متابولیت اصلی آن، CGP74588، در 84 بیمار مبتلا به سرطان با درجات مختلف نارسایی کبدی در دوزهای ایماتینیب از 100 میلی گرم تا 800 میلی گرم ارزیابی شد. نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی تأثیری بر قرار گرفتن در معرض ایماتینیب و CGP74588 ندارد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، Cmax ایماتینیب و ناحیه زیر منحنی (AUC) 63% و 45% افزایش یافت و CGP74588 Cmax و AUC 56% و 55% نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی دوز را تا 25 درصد کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. جدول 16: طبقه بندی عملکرد کبد تست عملکرد کبد نرمال (n = 14) خفیف (n = 30) متوسط (n = 20) شدید (n = 20) بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN بزرگتر از 1.0 تا 1.5 برابر ULN بزرگتر از 1.5 تا 3 برابر کمتر از ULN به ULN0 برابر است. ULN بزرگتر از ULN (اگر بیلی روبین کل بیشتر از ULN باشد می تواند طبیعی باشد) هر گونه مخفف: SGOT، سرم گلوتامیک اگزالواستیک ترانس آمیناز در حال حاضر به عنوان آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نامیده می شود. ULN، حد بالای نرمال برای موسسه.

8.7 نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک ایماتینیب در 59 بیمار مبتلا به سرطان و درجات مختلف نارسایی کلیوی در دوزهای منفرد و حالت ثابت ایماتینیب از 100 تا 800 میلی گرم در روز ارزیابی شد. میانگین مواجهه با ایماتینیب (AUC نرمال شده با دوز) در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​1.5 تا 2 برابر در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. اطلاعات کافی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.12) مراجعه کنید]. جدول 17: طبقه بندی عملکرد کلیه اختلال عملکرد کلیه تست های عملکرد کلیوی خفیف CrCL = 40 تا 59 میلی لیتر در دقیقه متوسط ​​CrCL = 20 تا 39 میلی لیتر در دقیقه CrCL شدید = کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه مخفف: CrCL، کلیرانس کراتینین.

12.1 مکانیسم اثر Imatinib mesylate یک مهارکننده پروتئین تیروزین کیناز است که BCR-ABL تیروزین کیناز را مهار می کند، تیروزین کیناز غیرطبیعی سازنده ایجاد شده توسط ناهنجاری کروموزوم فیلادلفیا در CML. ایماتینیب تکثیر را مهار می کند و آپوپتوز را در رده های سلولی مثبت BCR-ABL و همچنین سلول های لوسمی تازه ناشی از لوسمی میلوئیدی مزمن کروموزوم فیلادلفیا مثبت القا می کند. ایماتینیب در سنجش با استفاده از نمونه‌های خون محیطی و مغز استخوان ex vivo از بیماران CML، تشکیل کلونی را مهار می‌کند. In vivo، ایماتینیب رشد تومور سلول‌های میلوئید موشی ترانسفکت‌شده با BCR-ABL و همچنین خطوط لوسمی مثبت BCR-ABL را که از بیماران CML در بحران بلاست مشتق شده‌اند، مهار می‌کند. ایماتینیب همچنین یک مهارکننده گیرنده تیروزین کیناز برای فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) و فاکتور سلول های بنیادی (SCF)، c-Kit است و رویدادهای سلولی با واسطه PDGF و SCF را مهار می کند. در شرایط آزمایشگاهی، ایماتینیب تکثیر را مهار می‌کند و آپوپتوز را در سلول‌های GIST القا می‌کند که جهش C-Kit فعال‌کننده را بیان می‌کنند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک imatinib mesylate در مطالعات بر روی افراد سالم و در مطالعات فارماکوکینتیک جمعیت در بیش از 900 بیمار ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک ایماتینیب مسیلات در بیماران CML و GIST مشابه است. جذب و توزیع ایماتینیب پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود و C max در 2 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست می آید. میانگین فراهمی زیستی مطلق 98٪ است. میانگین AUC ایماتینیب با افزایش دوزهای 25 میلی گرم تا 1000 میلی گرم به تناسب افزایش می یابد. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک ایماتینیب در دوزهای مکرر وجود ندارد و تجمع آن در حالت پایدار 1.5 تا 2.5 برابر زمانی است که imatinib mesylate یک بار در روز مصرف شود. در غلظت‌های مرتبط بالینی ایماتینیب، اتصال به پروتئین‌های پلاسما در آزمایش‌های آزمایشگاهی تقریباً 95٪ است، عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید. متابولیسم حذف CYP3A4 آنزیم اصلی مسئول متابولیسم ایماتینیب است. سایر آنزیم های سیتوکروم P450 مانند CYP1A2، CYP2D6، CYP2C9 و CYP2C19 نقش جزئی در متابولیسم آن دارند. متابولیت فعال اصلی در گردش در انسان، مشتق پیپرازین N-دمیله شده است که عمدتاً توسط CYP3A4 تشکیل می شود. در شرایط آزمایشگاهی قدرتی مشابه ایماتینیب والدین نشان می دهد. AUC پلاسما برای این متابولیت حدود 15٪ از AUC برای ایماتینیب است. اتصال پروتئین پلاسما متابولیت N-دی متیله CGP74588 شبیه به ترکیب اصلی است. دفع دفع ایماتینیب عمدتاً از طریق مدفوع و بیشتر به صورت متابولیت است. بر اساس بازیابی ترکیب(ها) پس از دوز خوراکی نشاندار شده با 14 C از ایماتینیب، تقریباً 81٪ از دوز در عرض 7 روز در مدفوع (68٪ دوز) و ادرار (13٪ از دوز) حذف شد. ایماتینیب بدون تغییر 25 درصد از دوز (5 درصد ادرار، 20 درصد مدفوع) را تشکیل می دهد که بقیه متابولیت ها هستند. پس از مصرف خوراکی در داوطلبان سالم، نیمه عمر حذف ایماتینیب و متابولیت فعال اصلی آن، مشتق N-demethyl (CGP74588)، به ترتیب تقریباً 18 و 40 ساعت است. به طور معمول، کلیرانس ایماتینیب در یک بیمار 50 ساله با وزن 50 کیلوگرم انتظار می رود 8 لیتر در ساعت باشد، در حالی که برای یک بیمار 50 ساله با وزن 100 کیلوگرم، کلیرانس به 14 لیتر در ساعت افزایش می یابد. تنوع بین بیماران 40 درصد در کلیرانس، تنظیم دوز اولیه بر اساس وزن بدن و/یا سن را تضمین نمی کند، اما نشان دهنده نیاز به نظارت دقیق برای سمیت مرتبط با درمان است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک هر دو ایماتینیب و متابولیت اصلی آن، CGP74588، در 84 بیمار مبتلا به سرطان و درجات مختلف نارسایی کبدی مورد بررسی قرار گرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6 mg) از 8.6 میلی گرم تا 100 دوز imatinib مراجعه کنید. میلی گرم قرار گرفتن در معرض هر دو imatinib و CGP74588 بین هر یک از گروه‌های دارای اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​و گروه عادی قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نسبت به بیمارانی که عملکرد کبدی نرمال دارند، تمایل بیشتری به ایماتینیب و متابولیت آن دارند. در حالت پایدار، میانگین Cmax/دوز و AUC/دوز ایماتینیب در بیماران با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب حدود 63% و 45% افزایش یافت. میانگین Cmax/دوز و AUC/دوز برای CGP74588 به ترتیب حدود 56% و 55% در بیماران با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.12) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک ایماتینیب در 59 بیمار سرطانی با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)] در دوزهای منفرد و حالت پایدار ایماتینیب در محدوده 100 تا 800 میلی گرم در روز. میانگین مواجهه با ایماتینیب (AUC نرمال شده با دوز) در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​1.5 تا 2 برابر در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. AUC در دوزهای بیشتر از 600 میلی گرم در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی افزایش نمی یابد. AUC در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​افزایش پیدا نکرد. دو بیمار با نارسایی شدید کلیوی 100 میلی گرم در روز دوز دریافت کردند و مواجهه آنها مشابه بیمارانی بود که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند و 400 میلی گرم در روز دریافت کردند. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. استفاده در کودکان مانند بیماران بزرگسال، ایماتینیب پس از تجویز خوراکی در بیماران اطفال به سرعت جذب شد و C max بین 2 تا 4 ساعت بود. کلیرانس خوراکی ظاهری مشابه مقادیر بزرگسالان بود (11.0 L/hr/m2 در کودکان در مقابل 10.0 L/hr/m2 در بزرگسالان)، و نیمه عمر نیز مشابه بود (14.8 ساعت در کودکان در مقابل 17.1 ساعت در بزرگسالان). دوز 260 میلی گرم بر متر مربع و 340 میلی گرم بر متر مربع در کودکان به AUC مشابه با دوز 400 میلی گرم در بزرگسالان دست یافت. مقایسه AUC در روز 8 در مقابل روز 1 در سطوح دوز 260 میلی گرم بر متر مربع و 340 میلی گرم بر متر مربع، تجمع دارو را به ترتیب 1.5 و 2.2 برابر پس از تکرار دوز یک بار در روز نشان داد. میانگین AUC ایماتینیب متناسب با افزایش دوز افزایش پیدا نکرد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعی در بیماران کودکان مبتلا به اختلالات خونی (CML، Ph+ ALL، یا سایر اختلالات خونی درمان شده با ایماتینیب)، کلیرانس ایماتینیب با افزایش BSA افزایش می یابد. پس از تصحیح اثر BSA، سایر اطلاعات دموگرافیک مانند سن، وزن بدن و شاخص توده بدنی تأثیرات بالینی قابل توجهی بر مواجهه با ایماتینیب نداشتند. آنالیز تأیید کرد که قرار گرفتن در معرض ایماتینیب در بیماران اطفال دریافت کننده 260 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز (که بیشتر از 400 میلی گرم یک بار در روز نیست) یا 340 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز (حداکثر از 600 میلی گرم یک بار در روز) مشابه بیماران بزرگسالی بود که ایماتینیب 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی عوامل القا کننده متابولیسم CYP3A پیش درمان داوطلبان سالم با دوزهای متعدد ریفامپین و به دنبال آن یک دوز تک دوز قرص imatinib مسیلات، ترخیص کالا از گمرک دوز خوراکی ایماتینیب مسیلات را 3.8 برابر افزایش داد که به طور قابل توجهی کاهش یافت (p کمتر از 0 AUC). یافته های مشابهی در بیمارانی مشاهده شد که 400 تا 1200 میلی گرم در روز قرص ایماتینیب مزیلات همزمان با داروهای ضد صرع القا کننده آنزیم (EIAED) (مانند کاربامازپین، اکسکاربامازپین، فنی توئین، فسفنی توئین، و فنوباریدونال) دریافت کردند. میانگین دوز نرمال شده AUC برای ایماتینیب در بیماران دریافت کننده EIAED در مقایسه با بیمارانی که EIAED دریافت نمی کردند، 73 درصد کاهش یافت. مصرف همزمان قرص imatinib mesylate و St. John’s Wort منجر به کاهش 30٪ در AUC ایماتینیب شد. هنگامی که ریفامپین یا سایر القا کننده های CYP3A4 اندیکاسیون دارند، عوامل درمانی جایگزین با پتانسیل القای آنزیمی کمتر را در نظر بگیرید. دوزهای قرص ایماتینیب مسیلات تا 1200 میلی گرم در روز (600 میلی گرم دو بار در روز) به بیمارانی که همزمان القاء کننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. عوامل مهارکننده متابولیسم CYP3A هنگامی که قرص imatinib مسیلات با یک دوز تک دوز کتوکونازول (یک CYP3A4 inhibitor) تجویز شد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ایماتینیب (میانگین Cmax و AUC به ترتیب 26% و 40% افزایش یافت) در افراد سالم. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و واریکناز) احتیاط می شود. آب گریپ فروت همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی ایماتینیب را افزایش دهد و باید از مصرف آن اجتناب شود. تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص CYP3A4 Imatinib مسیلات میانگین Cmax و AUC سیمواستاتین (سوبسترای CYP3A4) را به ترتیب 2 و 3.5 برابر افزایش می دهد که نشان دهنده مهار CYP3A4 توسط ایماتینیب مزیلات است. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با سوبستراهای CYP3A4 که دارای پنجره درمانی باریک هستند (مانند آلفنتانیل، سیکلوسپورین، دیرگوتامین، ارگوتامین، فنتانیل، پیموزید، کینیدین، سیرولیموس، یا تاکرولیموس) احتیاط خاصی توصیه می شود. قرص ایماتینیب مزیلات غلظت پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده CYP3A4 (به عنوان مثال، تری آزولو بنزودیازپین ها، مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین، برخی از مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز و غیره) را افزایش می دهد. از آنجایی که وارفارین توسط CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود، بیمارانی که نیاز به ضد انعقاد دارند باید به جای وارفارین هپارین با وزن مولکولی کم یا استاندارد دریافت کنند. تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص Imatinib مسیلات CYP2D6 میانگین Cmax و AUC متوپرولول را تقریباً 23% افزایش داد که نشان می دهد ایماتینیب مزیلات دارای اثر مهاری ضعیفی بر متابولیسم با واسطه CYP2D6 است. هیچ تنظیم دوز لازم نیست، با این حال، هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با بسترهای CYP2D6 که دارای پنجره درمانی باریک هستند، احتیاط توصیه می شود. تداخلات با استامینوفن مصرف همزمان قرص ایماتینیب مزیلات (400 میلی گرم در روز به مدت هشت روز) با استامینوفن (1000 میلی گرم تک دوز در روز 8) در بیماران مبتلا به CML هیچ تغییری در فارماکوکینتیک استامینوفن ایجاد نکرد. فارماکوکینتیک Imatinib mesylate در حضور تک دوز استامینوفن تغییری نکرد. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد مصرف همزمان قرص ایماتینیب مسیلات در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم در روز یا استفاده مزمن از قرص استامینوفن و ایماتینیب مسیلات وجود ندارد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP450): ایماتینیب CYP2C9 و CYP2D6 را مهار می‌کند. سیستم های حمل و نقل: Imatinib زیرلایه ای از BCRP، P-gp، OATP1A2، OATP1B3 و OCT1 است. ایماتینیب BCRP، BSEP، P-gp، MATE1، MATE2-K، OCT1 و OCT2 را مهار می کند.

فارماکوکینتیک imatinib mesylate در مطالعات بر روی افراد سالم و در مطالعات فارماکوکینتیک جمعیت در بیش از 900 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفته است. فارماکوکینتیک ایماتینیب مسیلات در بیماران CML و GIST مشابه است. جذب و توزیع ایماتینیب پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود و C max در 2 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست می آید. میانگین فراهمی زیستی مطلق 98٪ است. میانگین AUC ایماتینیب با افزایش دوزهای 25 میلی گرم تا 1000 میلی گرم به تناسب افزایش می یابد. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک ایماتینیب در دوزهای مکرر وجود ندارد و تجمع آن در حالت پایدار 1.5 تا 2.5 برابر زمانی است که imatinib mesylate یک بار در روز مصرف شود. در غلظت‌های مرتبط بالینی ایماتینیب، اتصال به پروتئین‌های پلاسما در آزمایش‌های آزمایشگاهی تقریباً 95٪ است، عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید. متابولیسم حذف CYP3A4 آنزیم اصلی مسئول متابولیسم ایماتینیب است. سایر آنزیم های سیتوکروم P450 مانند CYP1A2، CYP2D6، CYP2C9 و CYP2C19 نقش جزئی در متابولیسم آن دارند. متابولیت فعال اصلی در گردش در انسان، مشتق پیپرازین N-دمیله شده است که عمدتاً توسط CYP3A4 تشکیل می شود. در شرایط آزمایشگاهی قدرتی مشابه ایماتینیب والدین نشان می دهد. AUC پلاسما برای این متابولیت حدود 15٪ از AUC برای ایماتینیب است. اتصال پروتئین پلاسما متابولیت N-دی متیله CGP74588 شبیه به ترکیب اصلی است. دفع دفع ایماتینیب عمدتاً از طریق مدفوع و بیشتر به صورت متابولیت است. بر اساس بازیابی ترکیب(ها) پس از دوز خوراکی نشاندار شده با 14 C از ایماتینیب، تقریباً 81٪ از دوز در عرض 7 روز در مدفوع (68٪ دوز) و ادرار (13٪ از دوز) حذف شد. ایماتینیب بدون تغییر 25 درصد از دوز (5 درصد ادرار، 20 درصد مدفوع) را تشکیل می دهد که بقیه متابولیت ها هستند. پس از مصرف خوراکی در داوطلبان سالم، نیمه عمر حذف ایماتینیب و متابولیت فعال اصلی آن، مشتق N-demethyl (CGP74588)، به ترتیب تقریباً 18 و 40 ساعت است. به طور معمول، کلیرانس ایماتینیب در یک بیمار 50 ساله با وزن 50 کیلوگرم انتظار می رود 8 لیتر در ساعت باشد، در حالی که برای یک بیمار 50 ساله با وزن 100 کیلوگرم، کلیرانس به 14 لیتر در ساعت افزایش می یابد. تنوع بین بیماران 40 درصد در کلیرانس، تنظیم دوز اولیه بر اساس وزن بدن و/یا سن را تضمین نمی کند، اما نشان دهنده نیاز به نظارت دقیق برای سمیت مرتبط با درمان است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک هر دو ایماتینیب و متابولیت اصلی آن، CGP74588، در 84 بیمار مبتلا به سرطان و درجات مختلف نارسایی کبدی مورد بررسی قرار گرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6 mg) از 8.6 میلی گرم تا 100 دوز imatinib مراجعه کنید. میلی گرم قرار گرفتن در معرض هر دو imatinib و CGP74588 بین هر یک از گروه‌های دارای اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​و گروه عادی قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نسبت به بیمارانی که عملکرد کبدی نرمال دارند، تمایل بیشتری به ایماتینیب و متابولیت آن دارند. در حالت پایدار، میانگین Cmax/دوز و AUC/دوز ایماتینیب در بیماران با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب حدود 63% و 45% افزایش یافت. میانگین Cmax/دوز و AUC/دوز برای CGP74588 به ترتیب حدود 56% و 55% در بیماران با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.12) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک ایماتینیب در 59 بیمار سرطانی با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)] در دوزهای منفرد و حالت پایدار ایماتینیب در محدوده 100 تا 800 میلی گرم در روز. میانگین مواجهه با ایماتینیب (AUC نرمال شده با دوز) در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​1.5 تا 2 برابر در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. AUC در دوزهای بیشتر از 600 میلی گرم در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی افزایش نمی یابد. AUC در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​افزایش پیدا نکرد. دو بیمار با نارسایی شدید کلیوی 100 میلی گرم در روز دوز دریافت کردند و مواجهه آنها مشابه بیمارانی بود که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند و 400 میلی گرم در روز دریافت کردند. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. استفاده در کودکان مانند بیماران بزرگسال، ایماتینیب پس از تجویز خوراکی در بیماران اطفال به سرعت جذب شد و C max بین 2 تا 4 ساعت بود. کلیرانس خوراکی ظاهری مشابه مقادیر بزرگسالان بود (11.0 L/hr/m2 در کودکان در مقابل 10.0 L/hr/m2 در بزرگسالان)، و نیمه عمر نیز مشابه بود (14.8 ساعت در کودکان در مقابل 17.1 ساعت در بزرگسالان). دوز 260 میلی گرم بر متر مربع و 340 میلی گرم بر متر مربع در کودکان به AUC مشابه با دوز 400 میلی گرم در بزرگسالان دست یافت. مقایسه AUC در روز 8 در مقابل روز 1 در سطوح دوز 260 میلی گرم بر متر مربع و 340 میلی گرم بر متر مربع، تجمع دارو را به ترتیب 1.5 و 2.2 برابر پس از تکرار دوز یک بار در روز نشان داد. میانگین AUC ایماتینیب متناسب با افزایش دوز افزایش پیدا نکرد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعی در بیماران کودکان مبتلا به اختلالات خونی (CML، Ph+ ALL، یا سایر اختلالات خونی درمان شده با ایماتینیب)، کلیرانس ایماتینیب با افزایش BSA افزایش می یابد. پس از تصحیح اثر BSA، سایر اطلاعات دموگرافیک مانند سن، وزن بدن و شاخص توده بدنی تأثیرات بالینی قابل توجهی بر مواجهه با ایماتینیب نداشتند. آنالیز تأیید کرد که قرار گرفتن در معرض ایماتینیب در بیماران اطفال دریافت کننده 260 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز (که بیشتر از 400 میلی گرم یک بار در روز نیست) یا 340 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز (حداکثر از 600 میلی گرم یک بار در روز) مشابه بیماران بزرگسالی بود که ایماتینیب 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی عوامل القا کننده متابولیسم CYP3A پیش درمان داوطلبان سالم با دوزهای متعدد ریفامپین و به دنبال آن یک دوز تک دوز قرص imatinib مسیلات، ترخیص کالا از گمرک دوز خوراکی ایماتینیب مسیلات را 3.8 برابر افزایش داد که به طور قابل توجهی کاهش یافت (p کمتر از 0 AUC). یافته های مشابهی در بیمارانی مشاهده شد که 400 تا 1200 میلی گرم در روز قرص ایماتینیب مزیلات همزمان با داروهای ضد صرع القا کننده آنزیم (EIAED) (مانند کاربامازپین، اکسکاربامازپین، فنی توئین، فسفنی توئین، و فنوباریدونال) دریافت کردند. میانگین دوز نرمال شده AUC برای ایماتینیب در بیماران دریافت کننده EIAED در مقایسه با بیمارانی که EIAED دریافت نمی کردند، 73 درصد کاهش یافت. مصرف همزمان قرص imatinib mesylate و St. John’s Wort منجر به کاهش 30٪ در AUC ایماتینیب شد. هنگامی که ریفامپین یا سایر القا کننده های CYP3A4 اندیکاسیون دارند، عوامل درمانی جایگزین با پتانسیل القای آنزیمی کمتر را در نظر بگیرید. دوزهای قرص ایماتینیب مسیلات تا 1200 میلی گرم در روز (600 میلی گرم دو بار در روز) به بیمارانی که همزمان القاء کننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.12) را ببینید]. عوامل مهارکننده متابولیسم CYP3A هنگامی که قرص imatinib مسیلات با یک دوز تک دوز کتوکونازول (یک CYP3A4 inhibitor) تجویز شد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ایماتینیب (میانگین Cmax و AUC به ترتیب 26% و 40% افزایش یافت) در افراد سالم. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و واریکناز) احتیاط می شود. آب گریپ فروت همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی ایماتینیب را افزایش دهد و باید از مصرف آن اجتناب شود. تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص CYP3A4 Imatinib مسیلات میانگین Cmax و AUC سیمواستاتین (سوبسترای CYP3A4) را به ترتیب 2 و 3.5 برابر افزایش می دهد که نشان دهنده مهار CYP3A4 توسط ایماتینیب مزیلات است. هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با سوبستراهای CYP3A4 که دارای پنجره درمانی باریک هستند (مانند آلفنتانیل، سیکلوسپورین، دیرگوتامین، ارگوتامین، فنتانیل، پیموزید، کینیدین، سیرولیموس، یا تاکرولیموس) احتیاط خاصی توصیه می شود. قرص ایماتینیب مزیلات غلظت پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده CYP3A4 (به عنوان مثال، تری آزولو بنزودیازپین ها، مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین، برخی از مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز و غیره) را افزایش می دهد. از آنجایی که وارفارین توسط CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود، بیمارانی که نیاز به ضد انعقاد دارند باید به جای وارفارین هپارین با وزن مولکولی کم یا استاندارد دریافت کنند. تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط قرص Imatinib مسیلات CYP2D6 میانگین Cmax و AUC متوپرولول را تقریباً 23% افزایش داد که نشان می دهد ایماتینیب مزیلات دارای اثر مهاری ضعیفی بر متابولیسم با واسطه CYP2D6 است. هیچ تنظیم دوز لازم نیست، با این حال، هنگام تجویز قرص های ایماتینیب مسیلات با بسترهای CYP2D6 که دارای پنجره درمانی باریک هستند، احتیاط توصیه می شود. تداخلات با استامینوفن مصرف همزمان قرص ایماتینیب مزیلات (400 میلی گرم در روز به مدت هشت روز) با استامینوفن (1000 میلی گرم تک دوز در روز 8) در بیماران مبتلا به CML هیچ تغییری در فارماکوکینتیک استامینوفن ایجاد نکرد. فارماکوکینتیک Imatinib mesylate در حضور تک دوز استامینوفن تغییری نکرد. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد مصرف همزمان قرص ایماتینیب مسیلات در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم در روز یا استفاده مزمن از قرص استامینوفن و ایماتینیب مسیلات وجود ندارد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP450): ایماتینیب CYP2C9 و CYP2D6 را مهار می‌کند. سیستم های حمل و نقل: Imatinib زیرلایه ای از BCRP، P-gp، OATP1A2، OATP1B3 و OCT1 است. ایماتینیب BCRP، BSEP، P-gp، MATE1، MATE2-K، OCT1 و OCT2 را مهار می کند.