ایماتینیب خوراکی

بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML CP (2.2): 400 mg/day بزرگسالان مبتلا به Ph+ CML AP یا BC (2.2): 600 mg/day کودکان با Ph+ CML CP (2.3): 340 mg/m 2 /day بزرگسالان با Ph+ ALL (2.0 mg/day ALL (2.0 mg/day 5+): ): 340 میلی گرم در متر مربع در بزرگسالان مبتلا به MDS/MPD (2.6): 400 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به ASM (2.7): 100 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز بزرگسالان با HES/CEL (2.8): 100 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به DFSP (2.9): 800 میلی گرم در روز بزرگسالان مبتلا به متاستاتیک و/یا GIST غیرقابل برداشت (2.10): 400 میلی گرم در روز درمان کمکی بزرگسالان با GIST (2.11): 400 میلی گرم در روز با درمان ناتوان کننده بیمار 2.12): 400 میلی گرم در روز بیماران با نارسایی شدید کبدی (2.12): 300 میلی گرم در روز همه دوزهای ایمکلدی باید با یک وعده غذایی و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود. دوزهای 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم باید یک بار در روز تجویز شود، در حالی که دوز 800 میلی گرم باید به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود. ایمکلدی فقط برای استفاده خوراکی در نظر گرفته شده است. مهم است که ایمکلدی با یک دستگاه اندازه گیری دقیق اندازه گیری شود. قاشق چایخوری خانگی وسیله اندازه گیری دقیقی نیست. یک داروساز می‌تواند یک آداپتور مناسب بطری و سرنگ خوراکی تهیه کند و می‌تواند دستورالعمل‌هایی را برای اندازه‌گیری دوز صحیح ارائه دهد. (2.1، 5.15)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم همه دوزهای ایمکلدی باید با یک وعده غذایی و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود. دوزهای 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم باید یک بار در روز و دوز 800 میلی گرم باید به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود. در صورت فراموشی یک نوبت، بیمار باید تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی صبر کند و دو دوز را همزمان مصرف نکند. ایمکلدی فقط برای استفاده خوراکی در نظر گرفته شده است. مهم است که Imkeldi با یک دستگاه اندازه گیری دقیق اندازه گیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)، دستورالعمل استفاده مراجعه کنید]. قاشق چایخوری خانگی وسیله اندازه گیری دقیقی نیست. یک داروساز می‌تواند یک آداپتور بطری و سرنگ خوراکی تهیه کند و دستورالعمل‌هایی را برای اندازه‌گیری دوز صحیح ارائه دهد. توصیه‌هایی برای گرد کردن دوز، در صورت لزوم، هر دوز را به نزدیک‌ترین علامت درجه‌بندی قابل اندازه‌گیری روی سرنگ خوراکی گرد کنید [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید]. درمان را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دهید. ایمکلدی یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید 1.

2.2 بیماران بالغ با Ph+ CML CP، AP، یا BC دوز توصیه شده ایمکلدی برای بیماران بزرگسال در فاز مزمن CML و 600 میلی گرم در روز برای بیماران بالغ در فاز تسریع شده یا بحران بلاست است. در CML، افزایش دوز از 400 میلی گرم به 600 میلی گرم در بیماران بالغ مبتلا به بیماری فاز مزمن، یا از 600 میلی گرم به 800 میلی گرم (به عنوان 400 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران بالغ در فاز تسریع شده یا بحران بلاست ممکن است در غیاب واکنش نامطلوب دارویی شدید و نوتروپنی یا ترومبوسی شدید غیر مرتبط با سرطان خون در نظر گرفته شود: پیشرفت بیماری (در هر زمانی)، عدم دستیابی به پاسخ خونی رضایت بخش پس از حداقل 3 ماه از درمان، عدم دستیابی به پاسخ سیتوژنتیک پس از 6 تا 12 ماه از درمان، یا از دست دادن پاسخ خونی یا سیتوژنتیکی که قبلاً به دست آمده بود.

2.3 بیماران اطفال مبتلا به Ph+ CML CP دوز توصیه شده ایمکلدی برای بیماران اطفال مبتلا به Ph+ CML 340 میلی گرم بر متر مربع در روز است (نه از 600 میلی گرم). درمان Imkeldi را می توان به صورت دوز یک بار در روز تجویز کرد یا دوز روزانه ممکن است به دوزهای دو تا یک در صبح و یک قسمت در عصر تقسیم شود. هیچ تجربه ای در مورد درمان با ایمکلدی در کودکان زیر 1 سال وجود ندارد. توصیه های مربوط به گرد کردن دوز را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

2.4 بیماران بزرگسال با Ph+ ALL دوز توصیه شده Imkeldi 600 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ ALL عودکننده/ مقاوم است.

2.5 بیماران اطفال با Ph+ ALL دوز توصیه شده ایمکلدی برای همراه با شیمی درمانی برای بیماران اطفال با Ph+ ALL 340 میلی گرم در متر مربع در روز (نه از 600 میلی گرم) است. درمان Imkeldi را می توان به صورت دوز یک بار در روز تجویز کرد. توصیه های مربوط به گرد کردن دوز را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

2.6 بیماران بزرگسال مبتلا به MDS/MPD وضعیت بازآرایی ژن PDGFRb را قبل از شروع درمان تعیین کنید. دوز توصیه شده ایمکلدی 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به MDS/MPD است.

2.7 بیماران بزرگسال مبتلا به ASM وضعیت جهش D816V c-Kit را قبل از شروع درمان تعیین کنید. دوز توصیه شده ایمکلدی 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به ASM بدون جهش D816V c-Kit است. اگر وضعیت جهش کیت شناخته نشده یا در دسترس نباشد، درمان با ایمکلدی 400 میلی گرم در روز ممکن است برای بیماران مبتلا به ASM که به درمان های دیگر پاسخ رضایت بخشی ندارند در نظر گرفته شود. برای بیماران مبتلا به ASM مرتبط با ائوزینوفیلی، یک بیماری هماتولوژیک کلونال مرتبط با فیوژن کیناز FIP1L1-PDGFRα، دوز اولیه 100 میلی گرم در روز توصیه می شود. در صورتی که ارزیابی ها پاسخ ناکافی به درمان را نشان دهند، ممکن است افزایش دوز از 100 میلی گرم به 400 میلی گرم برای این بیماران در صورت عدم وجود عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شود.

2.8 بیماران بزرگسال مبتلا به HES/CEL دوز توصیه شده ایمکلدی 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به HES/CEL است. برای بیماران HES/CEL با فیوژن کیناز FIP1L1-PDGFRα، دوز اولیه 100 میلی گرم در روز توصیه می شود. در صورتی که ارزیابی ها پاسخ ناکافی به درمان را نشان دهند، ممکن است افزایش دوز از 100 میلی گرم به 400 میلی گرم برای این بیماران در صورت عدم وجود عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شود.

2.9 بیماران بزرگسال مبتلا به DFSP دوز توصیه شده Imkeldi 800 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به DFSP است.

2.10 بیماران بزرگسال مبتلا به GIST متاستاتیک و/یا غیرقابل برداشت دوز توصیه شده ایمکلدی 400 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگسال مبتلا به GIST بدخیم غیرقابل برداشت و/یا متاستاتیک است. افزایش دوز تا 800 میلی گرم در روز (به صورت 400 میلی گرم دو بار در روز) ممکن است، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، در بیمارانی که علائم یا علائم واضح پیشرفت بیماری را در دوز پایین تر و در غیاب واکنش های جانبی شدید دارویی نشان می دهند، در نظر گرفته شود.

2.11 بیماران بزرگسال با GIST کمکی دوز توصیه شده ایمکلدی 400 میلی گرم در روز برای درمان کمکی بیماران بزرگسال پس از برداشتن کامل GIST است. در آزمایشات بالینی، یک سال ایماتینیب و سه سال ایماتینیب مورد مطالعه قرار گرفت. در جمعیت بیماران تعریف شده در مطالعه 2، سه سال Imkeldi توصیه می شود [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. مدت زمان درمان بهینه با ایمکلدی مشخص نیست.

2.12 تغییر دوز برای تداخلات دارویی، نارسایی کبدی و نارسایی کلیوی تداخلات دارویی همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 (مانند دگزامتازون، فنی توئین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، ریفاسین، کارباتینپ) فنوباربیتال) با ایمکلدی. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز ایمکلدی باید حداقل 50 درصد افزایش یابد و پاسخ بالینی باید به دقت بررسی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل ˃3 تا 10 برابر حد بالای نرمال [ULN] و هر مقدار برای AST) باید از دوز توصیه شده تایید شده Imkeldi کاهش 25 درصدی استفاده شود. بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین تام ≤ ULN و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] > ULN، یا بیلی روبین تام ˃1 تا 1.5 برابر ULN و هر مقدار برای AST) و نارسایی متوسط کبدی (مقدار بیلی روبین کل ≤ 3 برابر برای aASTN 1.5 نیازی نیست و مقدار بیلی روبین تام 3 برابر برای ULN نیاز ندارد) و باید طبق دوز توصیه شده تایید شده درمان شود. نارسایی کلیوی Imkeldi باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] = 20-39 میلی لیتر در دقیقه) باید 50٪ کاهش در دوز اولیه توصیه شده دریافت کنند و دوزهای بعدی را می توان در صورت تحمل افزایش داد. دوزهای بیشتر از 600 میلی گرم در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr = 40-59 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​توصیه نمی شود.

2.13 تغییرات دوز برای سمیت کبدی و عوارض جانبی غیرهماتولوژیک اگر افزایش بیلی روبین بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (IULN) یا ترانس آمینازهای کبدی بیش از 5 برابر IULN رخ دهد، Imkeldi باید تا زمانی که سطح بیلی روبین کمتر از 5 برابر aULN برگردد، متوقف شود. به کمتر از 2.5 برابر IULN. در بزرگسالان، درمان با ایمکلدی ممکن است با دوز کاهش یافته روزانه (یعنی 400 میلی گرم تا 300 میلی گرم، 600 میلی گرم تا 400 میلی گرم، یا 800 میلی گرم تا 600 میلی گرم) ادامه یابد. در کودکان، دوزهای روزانه را می توان تحت شرایط مشابه از 340 میلی گرم بر متر مربع در روز به 260 میلی گرم بر متر مربع در روز کاهش داد. اگر یک واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک شدید (مانند سمیت شدید کبدی یا احتباس شدید مایعات) ایجاد شود، تا زمانی که این رویداد برطرف نشده است، باید از مصرف ایمکلدی خودداری شود. پس از آن، بسته به شدت اولیه واکنش، درمان را می توان به صورت مناسب از سر گرفت.

2.14 تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب هماتولوژیک کاهش دوز یا وقفه های درمان برای نوتروپنی شدید و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: تنظیم دوز برای نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی ASM مرتبط با ائوزینوفیلی (دوز شروع 100 میلی گرم) ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L Imkeldi را متوقف کنید تا ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 5 x 1 پلاکت و یا مساوی 1.5 x 1 / 1 پلاکت باشد. 10 9 /L درمان با Imkeldi را با دوز قبلی (یعنی دوز قبل از واکنش شدید جانبی) از سر بگیرید HES/CEL با FIP1L1-PDGFRα فیوژن کیناز (دوز شروع 100 میلی گرم) ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L Imkeldi را متوقف کنید تا ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 × 10 9 / L و برابر با 10 9 / 1 پلاکت بیشتر از 7 / 1 / L درمان شود. Imkeldi در دوز قبلی (یعنی دوز قبل از واکنش شدید جانبی) CML فاز مزمن (دوز شروع 400 میلی گرم) MDS/MPD، ASM و HES/CEL (شروع دوز 400 میلی گرم) GIST (دوز شروع 400 میلی گرم) ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L Imkeldi را متوقف کنید تا ANC بیشتر یا مساوی 1.5 x 10 9 / L و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 109 / 109 / L و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 109 / 109 / L درمان اصلی دوز شروع 400 میلی گرم در صورت عود ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L، مرحله 1 را تکرار کرده و از سر بگیرید. Imkeldi با دوز کاهش یافته 300 میلی گرم Ph+ CML: فاز تسریع شده و بحران انفجار (دوز شروع 600 میلی گرم) Ph+ ALL (دوز شروع 600 میلی گرم) ANC کمتر از 0.5 x 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 10 × 10 / L بررسی کنید که آیا سیتوپنی مربوط به لوسمی، ایزوتوپ سینه ای کاهش یافته یا بیوپسی است. اگر سیتوپنی 2 هفته ادامه داشت تا 400 میلی گرم، اگر سیتوپنی 4 هفته ادامه داشت و همچنان ادامه داشت، مقدار آن را به 300 میلی گرم کاهش دهید. غیرمرتبط با لوسمی، Imkeldi را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1 × 10 9 / L و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 20 × 10 9 / L متوقف شود و سپس درمان را با 300 میلی گرم DFSP (دوز شروع 800 میلی گرم) ANC کمتر از 1 × 10 9 / 19 پلاکت در لیتر از سر بگیرید و یا 5 ایمکلدی تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 9 /L و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 75 x 10 9 /L باشد درمان را از سر بگیرید. با Imkeldi در 600 میلی گرم در صورت عود ANC کمتر از 1 x 10 9 / L و / یا پلاکت کمتر از 50 x 10 9 / L، مرحله 1 را تکرار کنید و Imkeldi را با دوز کاهش یافته 400 میلی گرم از سر بگیرید. 9 /L و / یا پلاکت کمتر از 50 x 10 9 / L توقف Imkeldi تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1.5 x 10 9 /L و پلاکت ها باشد بزرگتر یا مساوی 75×109/L درمان با Imkeldi را با دوز قبلی از سر بگیرید (یعنی دوز قبل از واکنش شدید جانبی) در صورت عود ANC کمتر از 1×109/L و/یا پلاکت کمتر از 50×109/L، مرحله 1 را تکرار کنید و با کاهش mg/L6، مرحله 1 را تکرار کنید و 20 mg/m را کاهش دهید. اختصارات: ANC، تعداد مطلق نوتروفیل. ASM، ماستوسیتوز سیستمیک تهاجمی؛ CEL، لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن؛ CML، لوسمی میلوئیدی مزمن؛ DFSP، درماتوفیبروسارکوم پروتوبرانس؛ HES، سندرم هیپرائوزینوفیلیک؛ MDS/MPD، بیماری های میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو؛ PDGFR، گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت. Ph+ CML، لوسمی میلوئید مزمن کروموزوم فیلادلفیا مثبت؛ Ph+ ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد کروموزوم فیلادلفیا مثبت.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی احتباس مایعات و ادم: ادم و احتباس شدید مایع رخ داده است. بیماران را به طور منظم وزن کنید و با قطع دارو و دیورتیک ها، افزایش وزن سریع غیرمنتظره را مدیریت کنید. (5.1، 6.1) سمیت خونی: سیتوپنی، به ویژه کم خونی، نوتروپنی، و ترومبوسیتوپنی رخ داده است. با کاهش دوز، قطع دوز، یا قطع درمان مدیریت کنید. آزمایش خون کامل را به صورت هفتگی برای ماه اول، هر دو هفته یکبار برای ماه دوم و پس از آن به صورت دوره ای انجام دهید. (5.2) نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ: نارسایی احتقانی قلب شدید و اختلال عملکرد بطن چپ، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری های همراه و عوامل خطر گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری قلبی یا عوامل خطر نارسایی قلبی را کنترل و درمان کنید. (5.3) سمیت کبدی: سمیت کبدی شدید، از جمله مرگ و میر ممکن است رخ دهد. ارزیابی عملکرد کبد قبل از شروع درمان و پس از آن هر ماه یا مطابق با اندیکاسیون بالینی. هنگام ترکیب با شیمی درمانی که با اختلال عملکرد کبد همراه است، عملکرد کبد را کنترل کنید. (5.4) خونریزی: خونریزی درجه 3/4 در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده و با GIST گزارش شده است. محل های تومور دستگاه گوارش ممکن است منبع خونریزی دستگاه گوارش در GIST باشد. (5.5) اختلالات گوارشی: سوراخ های دستگاه گوارش (GI) که برخی کشنده هستند گزارش شده است. (5.6) سمیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک: شوک کاردیوژنیک/اختلال عملکرد بطن چپ با شروع Imkeldi در بیماران مبتلا به شرایط مرتبط با سطوح ائوزینوفیل بالا (مانند HES، MDS/MPD و ASM) همراه بوده است. (5.7) سموم پوستی: واکنش‌های پوستی بولوز (مانند اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون) با استفاده از ایمکلدی گزارش شده‌اند. ( 5.8 ) کم کاری تیروئید: کم کاری تیروئید در بیماران تیروئیدکتومی که تحت تعویض لووتیروکسین قرار می گیرند گزارش شده است. سطح TSH را در چنین بیمارانی به دقت کنترل کنید. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.10، 8.1) تأخیر رشد در کودکان و نوجوانان: تأخیر رشد در کودکان و پیش از نوجوانان دریافت کننده ایمکلدی گزارش شده است. نظارت دقیق بر رشد کودکان تحت درمان با ایمکلدی توصیه می شود. (5.11، 6.2) سندرم لیز تومور: نظارت دقیق توصیه می شود. (5.12) اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات: تصادفات وسایل نقلیه موتوری در بیماران دریافت کننده ایماتینیب گزارش شده است. در مورد رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات به بیماران احتیاط کنید. (5.13) سمیت کلیوی: کاهش عملکرد کلیه ممکن است در بیمارانی که ایمکلدی دریافت می کنند رخ دهد. ارزیابی عملکرد کلیه در ابتدا و در طول درمان، با توجه به عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه. (5.14) دستگاه اندازه گیری: به بیماران توصیه کنید IMKELDI را با یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری اندازه گیری کنند. به بیماران اطلاع دهید که یک قاشق چای خوری خانگی وسیله اندازه گیری دقیقی نیست و می تواند منجر به مصرف بیش از حد شود که می تواند منجر به عوارض جانبی جدی شود. به بیماران توصیه کنید که از داروساز خود بخواهند که آداپتور مناسب بطری و سرنگ خوراکی و دستورالعمل اندازه گیری دوز صحیح را توصیه کند. (5.15)

5.1 احتباس مایعات و ادم ایماتینیب می تواند باعث ادم و گاهی اوقات احتباس مایعات جدی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های احتباس مایع وزن کرده و تحت نظر بگیرید. افزایش وزن سریع غیرمنتظره را با دقت بررسی کنید و درمان مناسب را ارائه دهید. احتمال ادم با دوز بالاتر ایماتینیب و سن بیشتر از 65 سال در مطالعات CML افزایش یافت. ادم سطحی شدید در 1.5٪ از بیماران CML تازه تشخیص داده شده که ایماتینیب مصرف می کردند و در 2٪ تا 6٪ سایر بیماران CML بزرگسالی که ایماتینیب مصرف می کردند گزارش شد. علاوه بر این، سایر واکنش‌های احتباس شدید مایعات (مانند افیوژن پلور، افیوژن پریکارد، ادم ریوی و آسیت) در 1.3٪ از بیماران CML تازه تشخیص داده شده که ایماتینیب مصرف می‌کنند و در 2٪ تا 6٪ سایر بیماران CML بزرگسالی که ایماتینیب مصرف می‌کنند، گزارش شده است. احتباس شدید مایع در 9% تا 13.1% بیمارانی که ایماتینیب برای GIST مصرف می کردند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی تصادفی شده بر روی بیماران مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن که به تازگی تشخیص داده شده است، با مقایسه ایماتینیب و نیلوتینیب، احتباس شدید مایعات (درجه 3 یا 4) در 2.5٪ از بیماران دریافت کننده ایماتینیب و در 3.9٪ از بیمارانی که nilotinib 300 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، رخ داد. افیوژن (شامل افیوژن پلور، افیوژن پریکارد، آسیت) یا ادم ریوی در 2.1٪ (هیچکدام درجه 3 یا 4) از بیماران در بازوی ایماتینیب و 2.2٪ (0.7٪ درجه 3 یا 4) از بیماران در بازوی nilotinib دو بار در روز مشاهده شد.

5.2 سمیت خونی درمان با ایماتینیب می تواند باعث کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی شود. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، دو هفته یکبار برای ماه دوم، و پس از آن به صورت دوره ای طبق علائم بالینی (مثلا هر 2 تا 3 ماه) انجام دهید. در CML، بروز این سیتوپنی ها به مرحله بیماری بستگی دارد و در بیماران مبتلا به CML فاز تسریع شده یا بحران بلاست بیشتر از بیماران مبتلا به CML فاز مزمن است. در بیماران CML اطفال شایع ترین سمیت مشاهده شده سیتوپنی درجه 3 یا 4، از جمله نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی بود. اینها عموماً در چند ماه اول درمان رخ می‌دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.14) مراجعه کنید].

5.3 نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ در بیمارانی که ایماتینیب مصرف می کنند گزارش شده است. عوارض جانبی قلبی در بیماران با سن بالا یا بیماری های همراه، از جمله سابقه پزشکی قبلی بیماری قلبی، بیشتر بود. در یک مطالعه تصادفی بین المللی فاز 3 در 1106 بیمار مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن، نارسایی شدید قلبی و اختلال عملکرد بطن چپ در 0.7٪ از بیمارانی که ایماتینیب مصرف می کردند در مقایسه با 0.9٪ از بیمارانی که IFN + Ara-C مصرف می کردند، مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی دیگری با بیماران تازه تشخیص داده شده Ph+ CML در فاز مزمن که ایماتینیب و نیلوتینیب را مقایسه کرد، نارسایی قلبی در 1.1 درصد از بیماران در بازوی ایماتینیب و 2.2 درصد از بیماران در بازوی نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز و نارسایی شدید (درجه 3 یا 4) در هر گروه 0 مشاهده شد. بیماران مبتلا به بیماری قلبی یا عوامل خطر نارسایی قلبی یا سابقه نارسایی کلیه را به دقت تحت نظر بگیرید. هر بیمار را با علائم یا علائمی مطابق با نارسایی قلبی یا کلیوی ارزیابی و درمان کنید.

5.4 سمیت کبدی سمیت کبدی، گاهی اوقات شدید، ممکن است با ایمکلدی رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی کبدی کشنده و آسیب شدید کبدی که نیاز به پیوند کبد دارند با استفاده کوتاه مدت و طولانی مدت از ایماتینیب گزارش شده است. عملکرد کبد (ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز) را قبل از شروع درمان و به صورت ماهانه یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی را با قطع و/یا کاهش دوز Imkeldi مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.13) را ببینید]. هنگامی که ایماتینیب با شیمی درمانی ترکیب می شود، سمیت کبدی به شکل افزایش ترانس آمیناز و هیپربیلی روبینمی مشاهده شده است. علاوه بر این، گزارش هایی از نارسایی حاد کبدی وجود دارد. نظارت بر عملکرد کبد توصیه می شود.

5.5 خونریزی در کارآزمایی ایماتینیب در مقابل IFN+Ara-C در بیماران مبتلا به CML تازه تشخیص داده شده، 1.8 درصد از بیماران خونریزی درجه 3/4 داشتند. در فاز 3 مطالعات GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 211 بیمار (12.9٪) خونریزی درجه 3/4 را در هر نقطه گزارش کردند. در فاز 2 مطالعه GIST غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، 7 بیمار (5%) در مجموع 8 خونریزی CTC درجه 3/4 داشتند. دستگاه گوارش (GI) (3 بیمار)، داخل تومور (3 بیمار) یا هر دو (1 بیمار). محل های تومور دستگاه گوارش ممکن است منشا خونریزی دستگاه گوارش بوده باشند. در یک کارآزمایی تصادفی شده در بیماران مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن که به تازگی تشخیص داده شده است، در مقایسه ایماتینیب و نیلوتینیب، خونریزی دستگاه گوارش در 1.4 درصد از بیماران در بازوی ایماتینیب و در 2.9 درصد از بیماران در بازوی نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. هیچ یک از این رویدادها درجه 3 یا 4 در بازوی imatinib نبودند. 0.7٪ در بازوی نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز درجه 3 یا 4 بودند. علاوه بر این، اکتازی عروقی آنترال معده در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است.

5.6 اختلالات گوارشی ایماتینیب می تواند باعث تحریک دستگاه گوارش شود. ایمکلدی باید با غذا و یک لیوان بزرگ آب مصرف شود تا این مشکل به حداقل برسد. گزارش های نادری از سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است.

5.7 سمیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک در بیماران مبتلا به سندرم هیپرائوزینوفیلیک با نفوذ پنهان سلولهای HES در میوکارد، موارد شوک کاردیوژنیک/اختلال عملکرد بطن چپ با دگرانولاسیون سلولی HES با شروع درمان با ایمکلدی همراه بوده است. گزارش شده است که این وضعیت با تجویز استروئیدهای سیستمیک، اقدامات حمایتی گردش خون و توقف موقت ایمکلدی قابل برگشت است. بیماری میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو و ماستوسیتوز سیستمیک ممکن است با سطوح بالای ائوزینوفیل همراه باشد. انجام اکوکاردیوگرام و تعیین تروپونین سرم در بیماران مبتلا به HES/CEL و در بیماران مبتلا به MDS/MPD یا ASM مرتبط با سطوح ائوزینوفیل بالا را در نظر بگیرید. اگر هر یک غیر طبیعی است، استفاده پیشگیرانه از استروئیدهای سیستمیک (2-1 میلی گرم بر کیلوگرم) را به مدت یک تا دو هفته همزمان با ایمکلدی در شروع درمان در نظر بگیرید.

5.8 سموم درماتولوژیک واکنش های پوستی بولوز، از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون، با استفاده از ایماتینیب گزارش شده است. در برخی از موارد واکنش‌های پوستی بولوز، از جمله اریتم مولتی‌فرم و سندرم استیونز جانسون که طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده‌اند، یک واکنش پوستی مکرر پس از چالش مجدد مشاهده شد. چندین گزارش پس از بازاریابی خارجی مواردی را توصیف کرده اند که در آن بیماران پس از رفع یا بهبود واکنش بولوز، شروع مجدد درمان با ایماتینیب را تحمل کردند. در این موارد، ایماتینیب با دوز کمتر از دوزی که در آن واکنش رخ داد از سر گرفته شد و برخی از بیماران نیز درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها یا آنتی هیستامین ها را دریافت کردند.

5.9 کم کاری تیروئید موارد بالینی کم کاری تیروئید در بیماران تیروئیدکتومی که در طول درمان با ایماتینیب تحت تعویض لووتیروکسین قرار گرفته اند گزارش شده است. سطح TSH را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

5.10 مسمومیت جنینی- جنین Imkeldi می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. Imatinib mesylate هنگامی که در طول اندام زایی در دوزهای تقریباً برابر با حداکثر دوز انسانی 800 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) تجویز شد در موش ها تراتوژن بود. کاهش قابل توجهی پس از لانه گزینی در موش های ماده مشاهده شد که ایماتینیب مسیلات در دوزهای تقریباً نصف حداکثر دوز 800 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA تجویز کردند. به زنان دارای توان باروری توصیه کنید هنگام استفاده از ایمکلدی و به مدت 14 روز پس از قطع دارو از پیشگیری از بارداری موثر (روش هایی که منجر به نرخ بارداری کمتر از 1 درصد می شود) استفاده کنند. زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.11 تأخیر رشد در کودکان و نوجوانان تأخیر رشد در کودکان و نوجوانان پیش از نوجوانی که ایماتینیب دریافت می کنند گزارش شده است. اثرات طولانی مدت درمان طولانی مدت با ایمکلدی بر رشد کودکان ناشناخته است. بنابراین، رشد کودکان تحت درمان با ایمکلدی را کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.12 سندرم لیز تومور مواردی از سندرم لیز تومور (TLS)، از جمله موارد کشنده، در بیماران مبتلا به CML، GIST، ALL و لوسمی ائوزینوفیلیک دریافت کننده ایماتینیب گزارش شده است. بیمارانی که در معرض خطر TLS هستند، کسانی هستند که تومورهایی دارای نرخ تکثیر بالا یا بار تومور بالا قبل از درمان هستند. این بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید. با توجه به احتمال وقوع TLS، کم آبی قابل توجه بالینی را اصلاح کنید و سطوح بالای اسید اوریک را قبل از شروع Imkeldi درمان کنید.

5.13 اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات تصادفات وسایل نقلیه موتوری در بیماران دریافت کننده ایماتینیب گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با ایمکلدی ممکن است عوارض جانبی مانند سرگیجه، تاری دید یا خواب آلودگی را تجربه کنند. هنگام رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات احتیاط را توصیه کنید.

5.14 سمیت کلیوی کاهش عملکرد کلیه ممکن است در بیمارانی که ایمکلدی دریافت می کنند رخ دهد. مقادیر متوسط تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) در بیمارانی که ایماتینیب 400 میلی گرم روزانه دریافت می کنند برای CML تازه تشخیص داده شده (چهار کارآزمایی تصادفی شده) و GIST بدخیم (یک کارآزمایی تک بازویی) از مقدار پایه 85 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 میلی لیتر / 1.73 m 2 در m29 / 00 L / 171 = کاهش یافته است. 12 ماه (N = 1082) و 69 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در 60 ماه (N = 549). عملکرد کلیه را قبل از شروع Imkeldi ارزیابی کنید و در طول درمان، با توجه به عوامل خطرساز اختلال عملکرد کلیه، مانند نارسایی کلیوی از قبل، دیابت شیرین، فشار خون بالا و نارسایی احتقانی قلب، نظارت کنید.

5.15 دستگاه اندازه گیری به بیماران توصیه کنید که ایمکلدی را با یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری اندازه گیری کنند. به بیماران اطلاع دهید که یک قاشق چای خوری خانگی وسیله اندازه گیری دقیقی نیست و می تواند منجر به مصرف بیش از حد شود که می تواند منجر به عوارض جانبی جدی شود. به بیماران توصیه کنید که از داروساز خود بخواهند آداپتور بطری مناسب و سرنگ خوراکی و دستورالعمل اندازه گیری دوز صحیح را توصیه کند [دستورالعمل مصرف را ببینید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: احتباس مایعات و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نارسایی احتقانی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] مسمومیت قلبی هیپرئوزینوفیلیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] سموم پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] کم کاری تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] ] عقب ماندگی رشد در کودکان و نوجوانان. سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] اختلالات مربوط به رانندگی و استفاده از ماشین آلات [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.13) ] سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] اغلب عوارض جانبی گزارش شده (≥30%) عبارتند از ادم، تهوع، استفراغ، گرفتگی عضلانی، درد اسکلتی-عضلانی، اسهال، بثورات پوستی، درد شکمی و خستگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Shorla Oncology به شماره 844-9-SHORLA یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Chronic Myeloid Leukemia The majority of imatinib-treated patients experienced adverse reactions at some time. Imatinib was discontinued due to drug-related adverse reactions in 2.4% of patients receiving imatinib in the randomized trial of newly diagnosed patients with Ph+ CML in chronic phase comparing imatinib versus IFN+Ara-C, and in 12.5% of patients receiving imatinib in the randomized trial of newly diagnosed patients with Ph+ CML in chronic phase comparing imatinib and nilotinib. Imatinib was discontinued due to drug-related adverse reactions in 4% of patients in chronic phase after failure of interferon-alpha therapy, in 4% of patients in accelerated phase and in 5% of patients in blast crisis. The most frequently reported drug-related adverse reactions were edema, nausea and vomiting, muscle cramps, musculoskeletal pain, diarrhea and rash (Table 2 and Table 3 for newly diagnosed CML, Table 4 for other CML patients). Edema was most frequently periorbital or in lower limbs and was managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of imatinib [see Dosage and Administration (2.13) ] . The frequency of severe superficial edema was 1.5%-6%. A variety of adverse reactions represent local or general fluid retention, including pleural effusion, ascites, pulmonary edema, and rapid weight gain with or without superficial edema. These reactions appear to be dose related, were more common in the blast crisis and accelerated phase studies (where the dose was 600 mg/day), and are more common in the elderly. These reactions were usually managed by interrupting imatinib treatment and using diuretics or other appropriate supportive care measures. These reactions may be serious or life threatening. Adverse reactions, regardless of relationship to study drug, that were reported in at least 10% of the imatinib-treated patients are shown in Tables 2, 3, and 4. Table 2: Adverse Reactions Regardless of Relationship to Study Drug Reported in Newly Diagnosed CML Clinical Trial in the Imatinib Versus IFN+Ara-C Study (Greater Than or Equal to 10% of Imatinib-Treated Patients) All adverse reactions occurring in greater than or equal to 10% of imatinib-treated patients are listed regardless of suspected relationship to treatment. All Grades CTC Grades NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. 3/4 Preferred term Imatinib N = 551 (%) IFN+Ara-C N = 533 (%) Imatinib N = 551 (%) IFN+Ara-C N = 533 (%) Fluid retention 61.7 11.1 2.5 0.9 - Superficial edema 59.9 9.6 1.5 0.4 - Other fluid retention reactions Other fluid retention reactions include pleural effusion, ascites, pulmonary edema, pericardial effusion, anasarca, edema aggravated, and fluid retention not otherwise specified. 6.9 1.9 1.3 0.6 Nausea 49.5 61.5 1.3 5.1 Muscle cramps 49.2 11.8 2.2 0.2 Musculoskeletal pain 47.0 44.8 5.4 8.6 Diarrhea 45.4 43.3 3.3 3.2 Rash and related terms 40.1 26.1 2.9 2.4 Fatigue 38.8 67.0 1.8 25.1 Headache 37.0 43.3 0.5 3.8 Joint pain 31.4 38.1 2.5 7.7 Abdominal pain 36.5 25.9 4.2 3.9 Nasopharyngitis 30.5 8.8 0 0.4 Hemorrhage 28.9 21.2 1.8 1.7 - GI hemorrhage 1.6 1.1 0.5 0.2 - CNS hemorrhage 0.2 0.4 0 0.4 Myalgia 24.1 38.8 1.5 8.3 Vomiting 22.5 27.8 2.0 3.4 Dyspepsia 18.9 8.3 0 0.8 Cough 20.0 23.1 0.2 0.6 Pharyngolaryngeal pain 18.1 11.4 0.2 0 Upper respiratory tract infection 21.2 8.4 0.2 0.4 Dizziness 19.4 24.4 0.9 3.8 Pyrexia 17.8 42.6 0.9 3.0 Weight increased 15.6 2.6 2.0 0.4 Insomnia 14.7 18.6 0 2.3 Depression 14.9 35.8 0.5 13.1 Influenza 13.8 6.2 0.2 0.2 Bone pain 11.3 15.6 1.6 3.4 Constipation 11.4 14.4 0.7 0.2 Sinusitis 11.4 6.0 0.2 0.2 Abbreviations: CML, chronic myeloid leukemia; CNS, central nervous system; CTC, common terminology criteria; GI, gastrointestinal; IFN, Interferon-alpha. Table 3: Most Frequently Reported Non-Hematologic Adverse Reactions (regardless of relationship to study drug) in Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP in the Imatinib Versus Nilotinib Study (Greater Than or Equal to 10% in Imatinib 400 mg Once Daily or Nilotinib 300 mg Twice Daily Groups) 60-Month Analysis Excluding laboratory abnormalities. Patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP Imatinib 400 mg once daily N = 280 Nilotinib 300 mg twice daily N = 279 Imatinib 400 mg once daily N = 280 Nilotinib 300 mg twice daily N = 279 Body system and preferred term All Grades (%) CTC Grades NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. 3/4 (%) Skin and subcutaneous tissue disorders Rash > 19 38 2 < 1 Pruritus 7 21 0 < 1 Alopecia 7 13 0 0 Dry skin 6 12 0 0 Gastrointestinal disorders Nausea 41 22 2 2 Constipation 8 20 0 < 1 Diarrhea 46 19 4 1 Vomiting 27 15 < 1 < 1 Abdominal pain upper 14 18 < 1 1 Abdominal pain 12 15 0 2 Dyspepsia 12 10 0 0 Nervous system disorders Headache 23 32 < 1 3 Dizziness 11 12 < 1 < 1 General disorders and administration-site conditions Fatigue 20 23 1 1 Pyrexia 13 14 0 < 1 Asthenia 12 14 0 < 1 Peripheral edema 20 9 0 < 1 Face edema 14 < 1 < 1 0 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 19 19 < 1 < 1 Arthralgia 17 22 < 1 < 1 Muscle spasms 34 12 1 0 Pain in extremity 16 15 < 1 < 1 Back pain 17 19 1 1 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 13 17 0 0 Oropharyngeal pain 6 12 0 0 Dyspnea 6 11 < 1 2 Infections and infestations Nasopharyngitis 21 27 0 0 Upper respiratory tract infection 14 17 0 < 1 Influenza 9 13 0 0 Gastroenteritis 10 7 < 1 0 Eye disorders Eyelid edema 19 1 < 1 0 Periorbital edema 15 < 1 0 0 Psychiatric disorders Insomnia 9 11 0 0 Vascular disorder Hypertension 4 10 < 1 1 Abbreviation: Ph+ CML-CP, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia-chronic phase. Table 4: Adverse Reactions Regardless of Relationship to Study Drug Reported in Other CML Clinical Trials (Greater Than or Equal to 10% of All Patients in Any Trial) All adverse reactions occurring in greater than or equal to 10% of patients are listed regardless of suspected relationship to treatment. Myeloid blast Crisis (n = 260) Accelerated phase (n = 235) Chronic phase, IFN failure (n = 532) % % % Preferred term All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Fluid retention 72 11 76 6 69 4 -Superficial edema 66 6 74 3 67 2 -Other fluid retention reactions Other fluid retention reactions include pleural effusion, ascites, pulmonary edema, pericardial effusion, anasarca, edema aggravated, and fluid retention not otherwise specified. 22 6 15 4 7 2 Nausea 71 5 73 5 63 3 Muscle cramps 28 1 47 0.4 62 2 Vomiting 54 4 58 3 36 2 Diarrhea 43 4 57 5 48 3 Hemorrhage 53 19 49 11 30 2 - CNS hemorrhage 9 7 3 3 2 1 - GI hemorrhage 8 4 6 5 2 0.4 Musculoskeletal pain 42 9 49 9 38 2 Fatigue 30 4 46 4 48 1 Skin rash 36 5 47 5 47 3 Pyrexia 41 7 41 8 21 2 Arthralgia 25 5 34 6 40 1 Headache 27 5 32 2 36 0.6 Abdominal pain 30 6 33 4 32 1 Weight increased 5 1 17 5 32 7 Cough 14 0.8 27 0.9 20 0 Dyspepsia 12 0 22 0 27 0 Myalgia 9 0 24 2 27 0.2 Nasopharyngitis 10 0 17 0 22 0.2 Asthenia 18 5 21 5 15 0.2 Dyspnea 15 4 21 7 12 0.9 Upper respiratory tract infection 3 0 12 0.4 19 0 Anorexia 14 2 17 2 7 0 Night sweats 13 0.8 17 1 14 0.2 Constipation 16 2 16 0.9 9 0.4 Dizziness 12 0.4 13 0 16 0.2 Pharyngitis 10 0 12 0 15 0 Insomnia 10 0 14 0 14 0.2 Pruritus 8 1 14 0.9 14 0.8 Hypokalemia 13 4 9 2 6 0.8 Pneumonia 13 7 10 7 4 1 Anxiety 8 0.8 12 0 8 0.4 Liver toxicity 10 5 12 6 6 3 Rigors 10 0 12 0.4 10 0 Chest pain 7 2 10 0.4 11 0.8 Influenza 0.8 0.4 6 0 11 0.2 Sinusitis 4 0.4 11 0.4 9 0.4 Abbreviations: CML, chronic myeloid leukemia; IFN, Interferon-alpha. Hematologic and Biochemistry Laboratory Abnormalities Cytopenias, and particularly neutropenia and thrombocytopenia, were a consistent finding in all studies, with a higher frequency at doses greater than or equal to 750 mg (Phase 1 study). The occurrence of cytopenias in CML patients was also dependent on the stage of the disease. In patients with newly diagnosed CML, cytopenias were less frequent than in the other CML patients (see Tables 5, 6, and 7). The frequency of Grade 3 or 4 neutropenia and thrombocytopenia was between 2- and 3-fold higher in blast crisis and accelerated phase compared to chronic phase (see Tables 4 and 5). The median duration of the neutropenic and thrombocytopenic episodes varied from 2 to 3 weeks, and from 2 to 4 weeks, respectively. These reactions can usually be managed with either a reduction of the dose or an interruption of treatment with imatinib, but may require permanent discontinuation of treatment. Table 5: Laboratory Abnormalities in Newly Diagnosed CML Clinical Trial (Imatinib Versus IFN+Ara-C) Imatinib N = 551 IFN+Ara-C N = 533 % % CTC Grades Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hematology parameters p less than 0.001 (difference in Grade 3 plus 4 abnormalities between the two treatment groups). - Neutropenia * 13.1 3.6 20.8 4.5 - Thrombocytopenia * 8.5 0.4 15.9 0.6 - Anemia 3.3 1.1 4.1 0.2 Biochemistry parameters - Elevated creatinine 0 0 0.4 0 - Elevated bilirubin 0.9 0.2 0.2 0 - Elevated alkaline phosphatase 0.2 0 0.8 0 - Elevated SGOT (AST)/SGPT (ALT) 4.7 0.5 7.1 0.4 Abbreviations: CML, chronic myeloid leukemia; IFN, Interferon-alpha; SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase is now referred to as aspartate aminotransferase (AST); SGPT, serum glutamic-pyruvic transaminase is now referred to as alanine aminotransferase (ALT). Table 6: Percent Incidence of Clinically Relevant Grade 3/4 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. Laboratory Abnormalities in the Newly Diagnosed CML Clinical Trial (Imatinib Versus Nilotinib) Imatinib 400 mg once daily Nilotinib 300 mg twice daily N = 280 N = 279 (%) (%) Hematologic parameters Thrombocytopenia 9 10 Neutropenia 22 12 Anemia 6 4 Biochemistry parameters Elevated lipase 4 9 Hyperglycemia < 1 7 Hypophosphatemia 10 8 Elevated bilirubin (total) < 1 4 Elevated SGPT (ALT) 3 4 Hyperkalemia 1 2 Hyponatremia < 1 1 Hypokalemia 2 < 1 Elevated SGOT (AST) 1 1 Decreased albumin < 1 0 Hypocalcemia < 1 < 1 Elevated alkaline phosphatase < 1 0 Elevated creatinine < 1 0 Abbreviations: CML, chronic myeloid leukemia; SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase is now referred to as aspartate aminotransferase (AST); SGPT, serum glutamic-pyruvic transaminase is now referred to as alanine aminotransferase (ALT). Table 7: Laboratory Abnormalities in Other CML Clinical Trials Myeloid blast crisis Accelerated phase Chronic phase, IFN failure (n = 260) (n = 235) (n = 532) 600 mg n = 223 600 mg n = 158 400 mg n = 37 400 mg n = 77 400 mg % % % CTC Grades CTC Grades: neutropenia (Grade 3 greater than or equal to 0.5-1.0 x 10 9 /L, Grade 4 less than 0.5 x 10 9 /L), thrombocytopenia (Grade 3 greater than or equal to 10-50 x 10 9 /L, Grade 4 less than 10 x 10 9 /L), anemia (hemoglobin greater than or equal to 65-80 g/L, Grade 4 less than 65 g/L), elevated creatinine (Grade 3 greater than 3-6 x upper limit normal range [ULN], Grade 4 greater than 6 x ULN), elevated bilirubin (Grade 3 greater than 3-10 x ULN, Grade 4 greater than 10 x ULN), elevated alkaline phosphatase (Grade 3 greater than 5-20 x ULN, Grade 4 greater than 20 x ULN), elevated SGOT or SGPT (Grade 3 greater than 5-20 x ULN, Grade 4 greater than 20 x ULN). Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hematology parameters - Neutropenia 16 48 23 36 27 9 - Thrombocytopenia 30 33 31 13 21 < 1 - Anemia 42 11 34 7 6 1 Biochemistry parameters - Elevated creatinine 1.5 0 1.3 0 0.2 0 - Elevated bilirubin 3.8 0 2.1 0 0.6 0 - Elevated alkaline phosphatase 4.6 0 5.5 0.4 0.2 0 - Elevated SGOT (AST) 1.9 0 3.0 0 2.3 0 - Elevated SGPT (ALT) 2.3 0.4 4.3 0 2.1 0 Abbreviations: CML, chronic myeloid leukemia; CTC, common terminology criteria; IFN, Interferon-alpha; SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase is now referred to as aspartate aminotransferase (AST); SGPT, serum glutamic-pyruvic transaminase is now referred to as alanine aminotransferase (ALT). Hepatotoxicity Severe elevation of transaminases or bilirubin occurred in approximately 5% of CML patients (see Tables 6 and 7) and were usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately 1 week). Treatment was discontinued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1.0% of CML patients. One patient, who was taking acetaminophen regularly for fever, died of acute liver failure. In the Phase 2 GIST trial, Grade 3 or 4 SGPT (ALT) elevations were observed in 6.8% of patients and Grade 3 or 4 SGOT (AST) elevations were observed in 4.8% of patients. Bilirubin elevation was observed in 2.7% of patients. Adverse Reactions in Pediatric Population Single-Agent Therapy The overall safety profile of pediatric patients treated with imatinib in 93 children studied was similar to that found in studies with adult patients, except that musculoskeletal pain was less frequent (20.5%) and peripheral edema was not reported. Nausea and vomiting were the most commonly reported individual adverse reactions with an incidence similar to that seen in adult patients. Most patients experienced adverse reactions at some time during the study. The incidence of Grade 3/4 events across all types of adverse reactions was 75%; the events with the highest Grade 3/4 incidence in CML pediatric patients were mainly related to myelosuppression. In Combination with Multi-Agent Chemotherapy Pediatric and young adult patients with very high risk ALL, defined as those with an expected 5 year event-free survival (EFS) less than 45%, were enrolled after induction therapy on a multicenter, non-randomized cooperative group pilot protocol. The study population included patients with a median age of 10 years (1 to 21 years), 61% of whom were male, 75% were White, 7% were Black, and 6% were Asian/Pacific Islander. Patients with Ph+ ALL (n = 92) were assigned to receive imatinib and treated in 5 successive cohorts. Imatinib exposure was systematically increased in successive cohorts by earlier introduction and more prolonged duration. The safety of imatinib given in combination with intensive chemotherapy was evaluated by comparing the incidence of Grade 3 and 4 adverse events, neutropenia (less than 750/mcL) and thrombocytopenia (less than 75,000/mcL) in the 92 patients with Ph+ ALL compared to 65 patients with Ph- ALL enrolled on the trial who did not receive imatinib. The safety was also evaluated comparing the incidence of adverse events in cycles of therapy administered with or without imatinib. The protocol included up to 18 cycles of therapy. Patients were exposed to a cumulative total of 1425 cycles of therapy, 778 with imatinib, and 647 without imatinib. The adverse events that were reported with a 5% or greater incidence in patients with Ph+ ALL compared to Ph- ALL or with a 1% or greater incidence in cycles of therapy that included imatinib are presented in Table 8. Table 8: Adverse Reactions Reported More Frequently in Patients Treated With Study Drug (Greater Than 5%) or in Cycles With Study Drug (Greater Than 1%) Adverse event Per patient incidence Ph+ ALL with Imatinib N = 92 n (%) Per patient incidence Ph- ALL no Imatinib N = 65 n (%) Per patient per cycle incidence with Imatinib Defined as the frequency of adverse events (AEs) per patient per treatment cycles that included imatinib (includes patients with Ph+ ALL that received cycles with imatinib). N = 778 n (%) Per patient per cycle incidence no Imatinib Defined as the frequency of AEs per patient per treatment cycles that did not include imatinib (includes patients with Ph+ ALL that received cycles without imatinib as well as all patients with Ph- ALL who did not receive imatinib in any treatment cycle). N = 647 n (%) Grade 3 and 4 adverse events Nausea and/or vomiting 15 (16) 6 (9) 28 (4) 8 (1) Hypokalemia 31 (34) 16 (25) 72 (9) 32 (5) Pneumonitis 7 (8) 1 (1) 7 (1) 1 (< 1) Pleural effusion 6 (7) 0 6 (1) 0 Abdominal pain 8 (9) 2 (3) 9 (1) 3 (< 1) Anorexia 10 (11) 3 (5) 19 (2) 4 (1) Hemorrhage 11 (12) 4 (6) 17 (2) 8 (1) Hypoxia 8 (9) 2 (3) 12 (2) 2 (< 1) Myalgia 5 (5) 0 4 (1) 1 (< 1) Stomatitis 15 (16) 8 (12) 22 (3) 14 (2) Diarrhea 8 (9) 3 (5) 12 (2) 3 (< 1) Rash/Skin disorder 4 (4) 0 5 (1) 0 Infection 49 (53) 32 (49) 131 (17) 92 (14) Hepatic (transaminase and/or bilirubin) 52 (57) 38 (58) 172 (22) 113 (17) Hypotension 10 (11) 5 (8) 16 (2) 6 (1) Myelosuppression Neutropenia (< 750/mcL) 92 (100) 63 (97) 556 (71) 218 (34) Thrombocytopenia (< 75,000/mcL) 90 (92) 63 (97) 431 (55) 329 (51) Abbreviations: Ph+ ALL, Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia; Ph- ALL, Philadelphia chromosome negative acute lymphoblastic leukemia. Adverse Reactions in Other Subpopulations In older patients (greater than or equal to 65 years old), with the exception of edema, where it was more frequent, there was no evidence of an increase in the incidence or severity of adverse reactions. In women there was an increase in the frequency of neutropenia, as well as Grade 1/2 superficial edema, headache, nausea, rigors, vomiting, rash, and fatigue. No differences were seen that were related to race but the subsets were too small for proper evaluation. Acute Lymphoblastic Leukemia The adverse reactions were similar for Ph+ ALL as for Ph+ CML. The most frequently reported drug-related adverse reactions reported in the Ph+ ALL studies were mild nausea and vomiting, diarrhea, myalgia, muscle cramps, and rash. Superficial edema was a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb edemas. These edemas were reported as Grade 3/4 events in 6.3% of the patients and may be managed with diuretics, other supportive measures, or in some patients by reducing the dose of imatinib. Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases Adverse reactions, regardless of relationship to study drug, that were reported in at least 10% of the patients treated with imatinib for MDS/MPD in the Phase 2 study, are shown in Table 9. Table 9: Adverse Reactions Regardless of Relationship to Study Drug Reported (More Than One Patient) in MPD Patients in the Phase 2 Study (Greater Than or Equal to 10% All Patients) All Grades N = 7 Preferred term n (%) Nausea 4 (57.1) Diarrhea 3 (42.9) Anemia 2 (28.6) Fatigue 2 (28.6) Muscle cramp 3 (42.9) Arthralgia 2 (28.6) Periorbital edema 2 (28.6) Abbreviation: MPD, myeloproliferative disease. Aggressive Systemic Mastocytosis All aggressive systemic mastocytosis (ASM) patients experienced at least one adverse reaction at some time. The most frequently reported adverse reactions were diarrhea, nausea, ascites, muscle cramps, dyspnea, fatigue, peripheral edema, anemia, pruritus, rash, and lower respiratory tract infection. None of the 5 patients in the Phase 2 study with ASM discontinued imatinib due to drug-related adverse reactions or abnormal laboratory values. Hypereosinophilic Syndrome and Chronic Eosinophilic Leukemia The safety profile in the HES/CEL patient population does not appear to be different from the safety profile of imatinib observed in other hematologic malignancy populations, such as Ph+ CML. All patients experienced at least one adverse reaction, the most common being GI, cutaneous and musculoskeletal disorders. Hematological abnormalities were also frequent, with instances of CTC Grade 3 leukopenia, neutropenia, lymphopenia, and anemia. Dermatofibrosarcoma Protuberans Adverse reactions, regardless of relationship to study drug, that were reported in at least 10% of the 12 patients treated with imatinib for DFSP in the Phase 2 study are shown in Table 10. Table 10: Adverse Reactions Regardless of Relationship to Study Drug Reported in DFSP Patients in the Phase 2 Study (Greater Than or Equal to 10% All Patients) All Grades N = 12 Preferred term n (%) Nausea 5 (41.7) Diarrhea 3 (25.0) Vomiting 3 (25.0) Periorbital edema 4 (33.3) Face edema 2 (16.7) Rash 3 (25.0) Fatigue 5 (41.7) Peripheral edema 4 (33.3) Pyrexia 2 (16.7) Eye edema 4 (33.3) Lacrimation increased 3 (25.0) Dyspnea exertional 2 (16.7) Anemia 3 (25.0) Rhinitis 2 (16.7) Anorexia 2 (16.7) Abbreviation: DFSP, dermatofibrosarcoma protuberans. Clinically relevant or severe laboratory abnormalities in the 12 patients treated with imatinib for DFSP in the Phase 2 study are presented in Table 11. Table 11: Laboratory Abnormalities Reported in DFSP Patients in the Phase 2 Study N = 12 CTC Grades CTC Grades: neutropenia (Grade 3 greater than or equal to 0.5-1.0 x 10 9 /L, Grade 4 less than 0.5 x 10 9 /L), thrombocytopenia (Grade 3 greater than or equal to 10-50 x 10 9 /L, Grade 4 less than 10 x 10 9 /L), anemia (Grade 3 greater than or equal to 65-80 g/L, Grade 4 less than 65 g/L), elevated creatinine (Grade 3 greater than 3-6 x upper limit normal range [ULN], Grade 4 greater than 6 x ULN). Grade 3 % Grade 4 % Hematology parameters - Anemia 17 0 - Thrombocytopenia 17 0 - Neutropenia 0 8 Biochemistry parameters - Elevated creatinine 0 8 Abbreviation: CTC, common terminology criteria. Gastrointestinal Stromal Tumors Unresectable and/or Malignant Metastatic GIST In the Phase 3 trials, the majority of imatinib-treated patients experienced adverse reactions at some time. The most frequently reported adverse reactions were edema, fatigue, nausea, abdominal pain, diarrhea, rash, vomiting, myalgia, anemia, and anorexia. Drug was discontinued for adverse reactions in a total of 89 patients (5.4%). Superficial edema, most frequently periorbital or lower extremity edema was managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of imatinib [see Dosage and Administration (2.13) ] . Severe (CTC Grade 3/4) edema was observed in 182 patients (11.1%). Adverse reactions, regardless of relationship to study drug, that were reported in at least 10% of the patients treated with imatinib are shown in Table 12. Overall the incidence of all grades of adverse reactions and the incidence of severe adverse reactions (CTC Grade 3 and above) were similar between the two treatment arms except for edema, which was reported more frequently in the 800 mg group. Table 12: Number (%) of Patients With Adverse Reactions Regardless of Relationship to Study Drug Where Frequency is Greater Than or Equal to 10% in any One Group (Full Analysis Set) in the Phase 3 Unresectable and/or Malignant Metastatic GIST Clinical Trials Imatinib 400 mg N = 818 Imatinib 800 mg N = 822 All Grades Grades 3/4/5 All Grades Grades 3/4/5 Reported or specified term % % % % Edema 76.7 9.0 86.1 13.1 Fatigue/lethargy, malaise, asthenia 69.3 11.7 74.9 12.2 Nausea 58.1 9.0 64.5 7.8 Abdominal pain/cramping 57.2 13.8 55.2 11.8 Diarrhea 56.2 8.1 58.2 8.6 Rash/desquamation 38.1 7.6 49.8 8.9 Vomiting 37.4 9.2 40.6 7.5 Myalgia 32.2 5.6 30.2 3.8 Anemia 32.0 4.9 34.8 6.4 Anorexia 31.1 6.6 35.8 4.7 Other GI toxicity 25.2 8.1 28.1 6.6 Headache 22.0 5.7 19.7 3.6 Other pain (excluding tumor related pain) 20.4 5.9 20.8 5.0 Other dermatology/skin toxicity 17.6 5.9 20.1 5.7 Leukopenia 17.0 0.7 19.6 1.6 Other constitutional symptoms 16.7 6.4 15.2 4.4 Cough 16.1 4.5 14.5 3.2 Infection (without neutropenia) 15.5 6.6 16.5 5.6 Pruritus 15.4 5.4 18.9 4.3 Other neurological toxicity 15.0 6.4 15.2 4.9 Constipation 14.8 5.1 14.4 4.1 Other renal/genitourinary toxicity 14.2 6.5 13.6 5.2 Arthralgia (joint pain) 13.6 4.8 12.3 3.0 Dyspnea (shortness of breath) 13.6 6.8 14.2 5.6 Fever in absence of neutropenia (ANC < 1.0 x 10 9 /L) 13.2 4.9 12.9 3.4 Sweating 12.7 4.6 8.5 2.8 Other hemorrhage 12.3 6.7 13.3 6.1 Weight gain 12.0 1.0 10.6 0.6 Alopecia 11.9 4.3 14.8 3.2 Dyspepsia/heartburn 11.5 0.6 10.9 0.5 Neutropenia/granulocytopenia 11.5 3.1 16.1 4.1 Rigors/chills 11.0 4.6 10.2 3.0 Dizziness/lightheadedness 11.0 4.8 10.0 2.8 Creatinine increase 10.8 0.4 10.1 0.6 Flatulence 10.0 0.2 10.1 0.1 Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis) 9.2 5.4 10.0 4.3 Lymphopenia 6.0 0.7 10.1 1.9 Abbreviations: ANC, absolute neutrophil count; GI, gastrointestinal; GIST, gastrointestinal stromal tumors. Clinically relevant or severe abnormalities of routine hematologic or biochemistry laboratory values were not reported or evaluated in the Phase 3 GIST trials. Severe abnormal laboratory values reported in the Phase 2 GIST trial are presented in Table 13. Table 13: Laboratory Abnormalities in the Phase 2 Unresectable and/or Malignant Metastatic GIST Trial 400 mg (n = 73) % 600 mg (n = 74) % CTC Grades CTC Grades: neutropenia (Grade 3 greater than or equal to 0.5-1.0 x 10 9 /L, Grade 4 less than 0.5 x 10 9 /L), thrombocytopenia (Grade 3 greater than or equal to 10-50 x 10 9 /L, Grade 4 less than 10 x 10 9 /L), anemia (Grade 3 greater than or equal to 65-80 g/L, Grade 4 less than 65 g/L), elevated creatinine (Grade 3 greater than 3-6 x upper limit normal range [ULN], Grade 4 greater than 6 x ULN), elevated bilirubin (Grade 3 greater than 3-10 x ULN, Grade 4 greater than 10 x ULN), elevated alkaline phosphatase, SGOT or SGPT (Grade 3 greater than 5-20 x ULN, Grade 4 greater than 20 x ULN), albumin (Grade 3 less than 20 g/L). Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hematology parameters - Anemia 3 0 8 1 - Thrombocytopenia 0 0 1 0 - Neutropenia 7 3 8 3 Biochemistry parameters - Elevated creatinine 0 0 3 0 - Reduced albumin 3 0 4 0 - Elevated bilirubin 1 0 1 3 - Elevated alkaline phosphatase 0 0 3 0 - Elevated SGOT (AST) 4 0 3 3 - Elevated SGPT (ALT) 6 0 7 1 Abbreviations: CTC, common terminology criteria; GIST, gastrointestinal stromal tumors; SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase is now referred to as aspartate aminotransferase (AST); SGPT, serum glutamic-pyruvic transaminase is now referred to as alanine aminotransferase (ALT). Adjuvant Treatment of GIST In Study 1, the majority of both imatinib and placebo-treated patients experienced at least one adverse reaction at some time. The most frequently reported adverse reactions were similar to those reported in other clinical studies in other patient populations and include diarrhea, fatigue, nausea, edema, decreased hemoglobin, rash, vomiting, and abdominal pain. No new adverse reactions were reported in the adjuvant GIST-treatment setting that had not been previously reported in other patient populations, including patients with unresectable and/or malignant metastatic GIST. Drug was discontinued for adverse reactions in 57 patients (17%) and 11 patients (3%) of the imatinib and placebo-treated patients, respectively. Edema, GI disturbances (nausea, vomiting, abdominal distention, and diarrhea), fatigue, low hemoglobin, and rash were the most frequently reported adverse reactions at the time of discontinuation. In Study 2, discontinuation of therapy due to adverse reactions occurred in 15 patients (8%) and 27 patients (14%) of the imatinib 12-month, and 36-month treatment arms, respectively. As in previous trials the most common adverse reactions were diarrhea, fatigue, nausea, edema, decreased hemoglobin, rash, vomiting, and abdominal pain. Adverse reactions, regardless of relationship to study drug, that were reported in at least 5% of the patients treated with imatinib are shown in Table 14 (Study 1) and Table 15 (Study 2). There were no deaths attributable to imatinib treatment in either trial. Table 14: Adverse Reactions Regardless of Relationship to Study Drug Reported in Study 1 (Greater Than or Equal to 5% of Imatinib-Treated Patients) All adverse reactions occurring in greater than or equal to 5% of patients are listed regardless of suspected relationship to treatment. A patient with multiple occurrences of an adverse reaction is counted only once in the adverse reaction category. All CTC Grades CTC Grade 3 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. and Above Imatinib Placebo Imatinib Placebo (n = 337) (n = 345) (n = 337) (n = 345) Preferred term % % % % Diarrhea 59.3 29.3 3.0 1.4 Fatigue 57.0 40.9 2.1 1.2 Nausea 53.1 27.8 2.4 1.2 Periorbital edema 47.2 14.5 1.2 0 Hemoglobin decreased 46.9 27.0 0.6 0 Peripheral edema 26.7 14.8 0.3 0 Rash (Exfoliative) 26.1 12.8 2.7 0 Vomiting 25.5 13.9 2.4 0.6 Abdominal pain 21.1 22.3 3.0 1.4 Headache 19.3 20.3 0.6 0 Dyspepsia 17.2 13.0 0.9 0 Anorexia 16.9 8.7 0.3 0 Weight increased 16.9 11.6 0.3 0 Liver enzymes (ALT) increased 16.6 13.0 2.7 0 Muscle spasms 16.3 3.3 0 0 Neutrophil count decreased 16.0 6.1 3.3 0.9 Arthralgia 15.1 14.5 0 0.3 White blood cell count decreased 14.5 4.3 0.6 0.3 Constipation 12.8 17.7 0 0.3 Dizziness 12.5 10.7 0 0.3 Liver enzymes (AST) increased 12.2 7.5 2.1 0 Myalgia 12.2 11.6 0 0.3 Blood creatinine increased …

Lactation: Advise not to breastfeed.( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Imkeldi can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on human and animal data. There are no clinical studies regarding use of Imkeldi in pregnant women. There have been postmarket reports of spontaneous abortions and congenital anomalies from women who have been exposed to imatinib during pregnancy. Reproductive studies in rats have demonstrated that imatinib mesylate induced teratogenicity and increased incidence of congenital abnormalities following prenatal exposure to imatinib mesylate at doses equal to the highest recommended human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is not known; however, in the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects of clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20%. Data Animal Data In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, pregnant animals received oral doses of imatinib mesylate up to 100 mg/kg/day and 60 mg/kg/day, respectively, during the period of organogenesis. In rats, imatinib mesylate was teratogenic at 100 mg/kg/day (approximately equal to the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA), the number of fetuses with encephalocele and exencephaly was higher than historical control values and these findings were associated with missing or underdeveloped cranial bones. Lower mean fetal body weights were associated with retarded skeletal ossifications. In rabbits, at doses 1.5 times higher than the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA, no effects on the reproductive parameters with respect to implantation sites, number of live fetuses, sex ratio or fetal weight were observed. The examinations of the fetuses did not reveal any drug related morphological changes. In a pre- and postnatal development study in rats, pregnant rats received oral doses of imatinib mesylate during gestation (organogenesis) and lactation up to 45 mg/kg/day. Five animals developed a red vaginal discharge in the 45 mg/kg/day group on Days 14 or 15 of gestation, the significance of which is unknown since all females produced viable litters and none had increased post-implantation loss. Other maternal effects noted only at the dose of 45 mg/kg/day (approximately one-half the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA) included an increased number of stillborn pups and pups dying between postpartum Days 0 and 4. In the F1 offspring at this same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased. There were no other significant effects in developmental parameters or behavioral testing. F1 fertility was not affected but reproductive effects were noted at 45 mg/kg/day, including an increased number of resorptions and a decreased number of viable fetuses. The no-observed-effect level (NOEL) for both maternal animals and the F1 generation was 15 mg/kg/day.

8.2 Lactation Risk Summary Imatinib and its active metabolite are excreted into human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed children from Imkeldi, advise a lactating woman not to breastfeed during treatment and for 1 month after the last dose. Human Data Based on data from 3 breastfeeding women taking imatinib, the milk:plasma ratio is about 0.5 for imatinib and about 0.9 for the active metabolite. Considering the combined concentration of imatinib and active metabolite, a breastfed child could receive up to 10% of the maternal therapeutic dose based on body weight.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on human postmarketing reports and animal studies, Imkeldi can cause fetal harm [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females with reproductive potential prior to the initiation of treatment with Imkeldi. Contraception Females Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) when using Imkeldi during treatment and for fourteen days after stopping treatment with Imkeldi [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Infertility The risk of infertility in females or males of reproductive potential has not been studied in humans. In a rat study, the fertility in males and females was not affected [see Nonclinical Toxicology (13) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of Imkeldi have been established in pediatric patients with newly diagnosed Ph+ chronic phase CML and Ph+ ALL [see Clinical Studies (14.2 , 14.4) ] . There are no data in pediatric patients under 1 year of age. The safety and efficacy of Imkeldi have not been established in pediatric patients for all other indications [see Indications and Usage (1) ].

8.5 Geriatric Use In the CML clinical studies, approximately 20% of patients were older than 65 years. In the study of patients with newly diagnosed CML, 6% of patients were older than 65 years. The frequency of edema was higher in patients older than 65 years as compared to younger patients; no other difference in the safety profile was observed [see Warnings and Precautions (5.1) ] . The efficacy of imatinib was similar in older and younger patients. In the unresectable or metastatic GIST study, 16% of patients were older than 65 years. No obvious differences in the safety or efficacy profile were noted in patients older than 65 years as compared to younger patients, but the small number of patients does not allow a formal analysis. In the adjuvant GIST study, 221 patients (31%) were older than 65 years. No difference was observed in the safety profile in patients older than 65 years as compared to younger patients, with the exception of a higher frequency of edema. The efficacy of imatinib was similar in patients older than 65 years and younger patients.

8.6 Hepatic Impairment Reduce the dose by 25% for patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.12) ] . Patients with mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ upper limit of normal [ULN] and aspartate aminotransferase [AST] >ULN, or total bilirubin ˃1 to 1.5 times ULN and any value for AST) and moderate hepatic impairment (total bilirubin ˃ 1.5 to 3 times ULN and any value for AST) do not require a dose adjustment. The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of both imatinib and its major metabolite, CGP74588, was assessed in 84 patients with cancer with varying degrees of hepatic impairment at imatinib doses ranging from 100 mg to 800 mg. Mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and aspartate aminotransferase [AST] > ULN, or total bilirubin ˃1 to 1.5 times ULN and any value for AST) and moderate hepatic impairment (total bilirubin ˃1.5 to 3 times ULN and any value for AST) do not influence exposure to imatinib and CGP74588. In patients with severe hepatic impairment, (total bilirubin ˃ 3 to 10 times ULN and any value for AST), the imatinib C max and area under curve (AUC) increased by 63% and 45% and the CGP74588 C max and AUC increased by 56% and 55%, relative to patients with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.7 Renal Impairment Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.12) ] . The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of imatinib was assessed in 59 patients with cancer and varying degrees of renal impairment at single and steady state imatinib doses ranging from 100 to 800 mg/day. The mean exposure to imatinib (dose normalized AUC) in patients with mild (CLcr = 40-59 mL/min) and moderate renal impairment (CLcr = 20-39 mL/min) increased 1.5- to 2-fold compared to patients with normal renal function. There are not sufficient data in patients with severe renal impairment (CLcr = less than 20 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

12.1 Mechanism of Action Imatinib mesylate is a protein-tyrosine kinase inhibitor that inhibits the BCR-ABL tyrosine kinase, the constitutive abnormal tyrosine kinase created by the Philadelphia chromosome abnormality in CML. Imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in BCR-ABL positive cell lines as well as fresh leukemic cells from Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Imatinib inhibits colony formation in assays using ex vivo peripheral blood and bone marrow samples from CML patients. In vivo, imatinib inhibits tumor growth of BCR-ABL transfected murine myeloid cells as well as BCR-ABL positive leukemia lines derived from CML patients in blast crisis. Imatinib is also an inhibitor of the receptor tyrosine kinases for platelet-derived growth factor (PDGF) and stem cell factor (SCF), c-Kit, and inhibits PDGF- and SCF-mediated cellular events. In vitro, imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in GIST cells, which express an activating c-Kit mutation.

12.2 Pharmacodynamics Imatinib exposure-response relationships and the time course of pharmacodynamic response are unknown.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of imatinib have been evaluated in studies in healthy subjects and in population pharmacokinetic studies in over 900 patients. No clinically significant difference in imatinib pharmacokinetics were observed between CML and GIST patients. Imatinib AUC increases proportionally with increasing doses ranging from 25 mg to 1000 mg (0.06 to 1.25 times the approved recommended dosage of 400 mg). Imatinib accumulation is 1.5- to 2.5- fold at steady state when imatinib is dosed once daily. Absorption Imatinib mean absolute bioavailability is 98%. Imatinib is well absorbed after oral administration with maximum concentration (C max ) achieved within 2-4 hours post-dose. Distribution Imatinib and the N-demethylated metabolite (CGP74588) plasma protein binding is approximately 95% in vitro, mostly to albumin and α1-acid glycoprotein. Elimination The elimination half-life is approximately 18 hours for imatinib and 40 hours for the N-demethyl derivative metabolite (CGP74588), following oral administration in healthy volunteers. Typical imatinib clearance in a 50-year-old patient weighing 50 kg is expected to be 8 L/h, while for a 50-year-old patient weighing 100 kg the clearance will increase to 14 L/h. The inter-patient variability of 40% in clearance does not warrant initial dose adjustment based on body weight and/or age but indicates the need for close monitoring for treatment-related toxicity. Metabolism CYP3A4 is the major enzyme responsible for metabolism of imatinib. Other cytochrome P450 enzymes, such as CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, play a minor role in its metabolism. The main circulating active metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative (CGP74588), formed predominantly by CYP3A4. It shows in vitro potency similar to the parent imatinib. The plasma AUC for this metabolite is about 15% of the AUC for imatinib. Excretion Imatinib elimination is predominately in the feces, mostly as metabolites. Following an oral radio-labeled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was eliminated within 7 days, in feces (68% of dose) and urine (13% of dose). Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% feces), the remainder being metabolites. Specific Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of both imatinib and its major metabolite, CGP74588, was assessed in 84 patients with cancer and varying degrees of hepatic impairment at imatinib doses ranging from 100 mg to 800 mg. Exposure to both imatinib and CGP74588 was comparable between each of the mildly (total bilirubin ≤ upper limit of normal [ULN] and aspartate aminotransferase [AST] > ULN, or total bilirubin ˃1 to 1.5 times ULN) and moderately (total bilirubin ˃ 1.5 to 3 times ULN and any value for AST) hepatically-impaired groups and the normal group. Patients with severe hepatic impairment (Total bilirubin ˃ 3 to 10 times ULN and any value for AST) tend to have higher exposure to both imatinib and CGP74588 than patients with normal hepatic function. At steady state, the mean C max /dose and AUC/dose for imatinib increased by about 63% and 45%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. The mean C max /dose and AUC/dose for CGP74588 increased by about 56% and 55%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of imatinib was assessed in 59 cancer patients with varying degrees of renal impairment at single and steady state imatinib doses ranging from 100 to 800 mg/day. The mean exposure to imatinib (AUC/dose) in patients with mild (CLcr = 40-59 mL/min) and moderate (CLcr = 20-39 mL/min) renal impairment increased 1.5- to 2-fold compared to patients with normal renal function. The AUCs did not increase for doses greater than 600 mg in patients with mild renal impairment. The AUCs did not increase for doses greater than 400 mg in patients with moderate renal impairment. Two patients with severe renal impairment (CLcr = less than 20 mL/min) were dosed with 100 mg/day and their exposures were similar to those seen in patients with normal renal function receiving 400 mg/day. Pediatric Use Dosing in a limited number of children at both 260 mg/m 2 and 340 mg/m 2 (0.76 and 1 times the approved recommended dosage) achieved an AUC similar to the 400 mg dose in adults. The comparison of AUC on Day 8 vs Day 1 at 260 mg/m 2 and 340 mg/m 2 dose levels revealed a 1.5- and 2.2-fold drug accumulation, respectively, after repeated once-daily dosing. Mean imatinib AUC did not increase proportionally with increasing dose. Another analysis suggested that exposure of imatinib in pediatric patients receiving 260 mg/m 2 once daily (not exceeding 400 mg once daily) or 340 mg/m 2 once daily (not exceeding 600 mg once daily) were similar to those in adult patients who received imatinib 400 mg or 600 mg once daily. Imatinib time to C max is 2-4 hours in pediatric patients which is similar to adult patients. Apparent oral clearance was also similar to adult values (11.0 L/hr/m 2 in children vs 10.0 L/hr/m 2 in adults), as was the half-life (14.8 hours in children vs 17.1 hours in adults). Imatinib clearance increases with increasing BSA in pediatric patients with hematological disorders (CML, Ph+ ALL, or other hematological disorders treated with imatinib). After correcting for this BSA effect, other demographics, such as age, body weight, and body mass index did not have clinically significant effects on the exposure of imatinib. Drug Interactions Clinical Studies Agents Inducing CYP3A Metabolism Imatinib oral-dose clearance increased by 3.8-fold, which significantly (p less than 0.05) decreased mean C max and AUC, following pretreatment of healthy volunteers with multiple doses of rifampin followed by a single dose of imatinib. Similar findings were observed in patients receiving 400 to 1200 mg/day imatinib concomitantly with enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAED) (e.g., carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, and primidone). The mean dose normalized AUC for imatinib in the patients receiving EIAED’s decreased by 73% compared to patients not receiving EIAED. Concomitant administration of imatinib and St. John’s Wort led to a 30% reduction in the AUC of imatinib. Agents Inhibiting CYP3A Metabolism There was a significant increase in imatinib exposure (mean C max increased by 26% and mean AUC increased by 40%) in healthy subjects following concomitant use of imatinib with a single dose of ketoconazole (CYP3A4 inhibitor). Interactions with Drugs Metabolized by CYP3A4 Simvastatin (CYP3A4 substrate) mean C max increased 2-fold and AUC 3.5-fold, following concomitant use with imatinib. Interactions with Drugs Metabolized by CYP2D6 Metoprolol (CYP2D6 substrate) mean C max and AUC increased by approximately 23% following concomitant use with imatinib. Interactions with Acetaminophen Imatinib inhibits the acetaminophen O-glucuronidate pathway in vitro. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of acetaminophen or imatinib were observed when acetaminophen (1,000 mg single dose on Day 8) was used concomitantly with imatinib (400 mg/day for 8 days) in patients with CML. There is no pharmacokinetic or safety data on the concomitant use of imatinib at doses greater than 400 mg/day or the chronic use of concomitant acetaminophen and imatinib. In vitro Studies CYP450 Metabolism: Imatinib is a substrate of CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19. Imatinib is a competitive inhibitor of CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4/5.

The pharmacokinetics of imatinib have been evaluated in studies in healthy subjects and in population pharmacokinetic studies in over 900 patients. No clinically significant difference in imatinib pharmacokinetics were observed between CML and GIST patients. Imatinib AUC increases proportionally with increasing doses ranging from 25 mg to 1000 mg (0.06 to 1.25 times the approved recommended dosage of 400 mg). Imatinib accumulation is 1.5- to 2.5- fold at steady state when imatinib is dosed once daily. Absorption Imatinib mean absolute bioavailability is 98%. Imatinib is well absorbed after oral administration with maximum concentration (C max ) achieved within 2-4 hours post-dose. Distribution Imatinib and the N-demethylated metabolite (CGP74588) plasma protein binding is approximately 95% in vitro, mostly to albumin and α1-acid glycoprotein. Elimination The elimination half-life is approximately 18 hours for imatinib and 40 hours for the N-demethyl derivative metabolite (CGP74588), following oral administration in healthy volunteers. Typical imatinib clearance in a 50-year-old patient weighing 50 kg is expected to be 8 L/h, while for a 50-year-old patient weighing 100 kg the clearance will increase to 14 L/h. The inter-patient variability of 40% in clearance does not warrant initial dose adjustment based on body weight and/or age but indicates the need for close monitoring for treatment-related toxicity. Metabolism CYP3A4 is the major enzyme responsible for metabolism of imatinib. Other cytochrome P450 enzymes, such as CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19, play a minor role in its metabolism. The main circulating active metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative (CGP74588), formed predominantly by CYP3A4. It shows in vitro potency similar to the parent imatinib. The plasma AUC for this metabolite is about 15% of the AUC for imatinib. Excretion Imatinib elimination is predominately in the feces, mostly as metabolites. Following an oral radio-labeled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was eliminated within 7 days, in feces (68% of dose) and urine (13% of dose). Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% feces), the remainder being metabolites. Specific Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of both imatinib and its major metabolite, CGP74588, was assessed in 84 patients with cancer and varying degrees of hepatic impairment at imatinib doses ranging from 100 mg to 800 mg. Exposure to both imatinib and CGP74588 was comparable between each of the mildly (total bilirubin ≤ upper limit of normal [ULN] and aspartate aminotransferase [AST] > ULN, or total bilirubin ˃1 to 1.5 times ULN) and moderately (total bilirubin ˃ 1.5 to 3 times ULN and any value for AST) hepatically-impaired groups and the normal group. Patients with severe hepatic impairment (Total bilirubin ˃ 3 to 10 times ULN and any value for AST) tend to have higher exposure to both imatinib and CGP74588 than patients with normal hepatic function. At steady state, the mean C max /dose and AUC/dose for imatinib increased by about 63% and 45%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. The mean C max /dose and AUC/dose for CGP74588 increased by about 56% and 55%, respectively, in patients with severe hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of imatinib was assessed in 59 cancer patients with varying degrees of renal impairment at single and steady state imatinib doses ranging from 100 to 800 mg/day. The mean exposure to imatinib (AUC/dose) in patients with mild (CLcr = 40-59 mL/min) and moderate (CLcr = 20-39 mL/min) renal impairment increased 1.5- to 2-fold compared to patients with normal renal function. The AUCs did not increase for doses greater than 600 mg in patients with mild renal impairment. The AUCs did not increase for doses greater than 400 mg in patients with moderate renal impairment. Two patients with severe renal impairment (CLcr = less than 20 mL/min) were dosed with 100 mg/day and their exposures were similar to those seen in patients with normal renal function receiving 400 mg/day. Pediatric Use Dosing in a limited number of children at both 260 mg/m 2 and 340 mg/m 2 (0.76 and 1 times the approved recommended dosage) achieved an AUC similar to the 400 mg dose in adults. The comparison of AUC on Day 8 vs Day 1 at 260 mg/m 2 and 340 mg/m 2 dose levels revealed a 1.5- and 2.2-fold drug accumulation, respectively, after repeated once-daily dosing. Mean imatinib AUC did not increase proportionally with increasing dose. Another analysis suggested that exposure of imatinib in pediatric patients receiving 260 mg/m 2 once daily (not exceeding 400 mg once daily) or 340 mg/m 2 once daily (not exceeding 600 mg once daily) were similar to those in adult patients who received imatinib 400 mg or 600 mg once daily. Imatinib time to C max is 2-4 hours in pediatric patients which is similar to adult patients. Apparent oral clearance was also similar to adult values (11.0 L/hr/m 2 in children vs 10.0 L/hr/m 2 in adults), as was the half-life (14.8 hours in children vs 17.1 hours in adults). Imatinib clearance increases with increasing BSA in pediatric patients with hematological disorders (CML, Ph+ ALL, or other hematological disorders treated with imatinib). After correcting for this BSA effect, other demographics, such as age, body weight, and body mass index did not have clinically significant effects on the exposure of imatinib. Drug Interactions Clinical Studies Agents Inducing CYP3A Metabolism Imatinib oral-dose clearance increased by 3.8-fold, which significantly (p less than 0.05) decreased mean C max and AUC, following pretreatment of healthy volunteers with multiple doses of rifampin followed by a single dose of imatinib. Similar findings were observed in patients receiving 400 to 1200 mg/day imatinib concomitantly with enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAED) (e.g., carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, and primidone). The mean dose normalized AUC for imatinib in the patients receiving EIAED’s decreased by 73% compared to patients not receiving EIAED. Concomitant administration of imatinib and St. John’s Wort led to a 30% reduction in the AUC of imatinib. Agents Inhibiting CYP3A Metabolism There was a significant increase in imatinib exposure (mean C max increased by 26% and mean AUC increased by 40%) in healthy subjects following concomitant use of imatinib with a single dose of ketoconazole (CYP3A4 inhibitor). Interactions with Drugs Metabolized by CYP3A4 Simvastatin (CYP3A4 substrate) mean C max increased 2-fold and AUC 3.5-fold, following concomitant use with imatinib. Interactions with Drugs Metabolized by CYP2D6 Metoprolol (CYP2D6 substrate) mean C max and AUC increased by approximately 23% following concomitant use with imatinib. Interactions with Acetaminophen Imatinib inhibits the acetaminophen O-glucuronidate pathway in vitro. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of acetaminophen or imatinib were observed when acetaminophen (1,000 mg single dose on Day 8) was used concomitantly with imatinib (400 mg/day for 8 days) in patients with CML. There is no pharmacokinetic or safety data on the concomitant use of imatinib at doses greater than 400 mg/day or the chronic use of concomitant acetaminophen and imatinib. In vitro Studies CYP450 Metabolism: Imatinib is a substrate of CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19. Imatinib is a competitive inhibitor of CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4/5.