ایمی پنم بدون آب، سیلاستاتین و رلباکتام بی آب

بیماران بزرگسال: دوز توصیه شده از RECARBRIO 1.25 گرم (ایمی پنم 500 میلی گرم، سیاستاتین 500 میلی گرم، رلباکتام 250 میلی گرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 30 دقیقه هر 6 ساعت به بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین زیاد یا 90 میلی گرم در دقیقه تجویز می شود. (2.1) بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم: دوز توصیه شده RECARBRIO برای بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم بر اساس وزن و سن بیمار متفاوت است، با توصیه های دوز خاصی که در جدول زیر نشان داده شده است (2.2): دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم محدوده سنی وزن بدن دوز دوز فرکانس انفوزیون مدت زمان تولد بیماران اطفال از بدو تولد (شامل بیماران اطفال حداقل 37 هفته پس از قاعدگی) تا کمتر از 3 ماه. 2 کیلوگرم یا بیشتر. میلی گرم بر کیلوگرم سیاستاتین و 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم رلباکتام میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت و 60 دقیقه 3 ماه تا کمتر از 18 سال کمتر از 30 کیلوگرم RECARBRIO 37.5 میلی گرم / کیلوگرم هر 6 ساعت 60 دقیقه 3 ماه تا کمتر از 18 سال 30 کیلوگرم یا بیشتر RECARBRIO 1.25 ارائه 500 میلی گرم ایمی پنم، 500 میلی گرم سیستاتین، و 250 میلی گرم سیالاستاتین و 250 میلی گرم کاهش در هر 6 دقیقه Relebact برای بزرگسالان لازم است. کودکان (با وزن حداقل 30 کیلوگرم) مبتلا به نارسایی کلیوی. (2.3، 2.4) RECARBRIO را برای بزرگسالان با CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه تجویز نکنید، مگر اینکه همودیالیز ظرف 48 ساعت پس از تجویز دوز انجام شود. (2.3) RECARBRIO را به بیماران اطفال با وزن حداقل 30 کیلوگرم با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع تجویز نکنید، مگر اینکه همودیالیز ظرف 48 ساعت پس از تجویز دوز انجام شود. (2.4) برای دستورالعمل‌های مربوط به تشکیل پودر خشک عرضه‌شده و رقت‌سازی مورد نیاز بعدی، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.5) برای سازگاری و ناسازگاری داروها به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 2.7 , 2.8 )

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده از RECARBRIO 1.25 گرم (ایمی پنم 500 میلی گرم، سیالستاتین 500 میلی گرم و رلباکتام 250 میلی گرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) بیش از 30 دقیقه هر 6 ساعت در بیماران بالغ هر 6 ساعت در هر 6 ساعت در هر دقیقه کلیرانس (کلیرانس CL/00 میلی لیتر) انجام می شود. بزرگتر). مدت زمان توصیه شده درمان با RECARBRIO 4 روز تا 14 روز است. طول مدت درمان باید بر اساس شدت و محل عفونت و پاسخ بالینی تعیین شود.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم بر اساس وزن و سن بیمار متفاوت است، با توصیه های دوز مشخص در جدول 1 نشان داده شده است. مدت زمان توصیه شده درمان با RECARBRIO 4 روز تا 14 روز است. طول مدت درمان باید بر اساس شدت و محل عفونت و پاسخ بالینی تعیین شود. RECARBRIO در کودکان کمتر از 37 هفته پس از قاعدگی (سن حاملگی در بدو تولد به اضافه سن پس از زایمان) توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. RECARBRIO برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به دوز و تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم محدوده سنی وزن بدن دوز دوز فرکانس انفوزیون مدت زمان تولد بیماران اطفال از بدو تولد (شامل بیماران اطفال حداقل 37 هفته پس از قاعدگی) تا کمتر از 3 ماه. 2 کیلوگرم یا بیشتر. میلی گرم بر کیلوگرم سیاستاتین و 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم رلباکتام میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت و 60 دقیقه 3 ماه تا کمتر از 18 سال کمتر از 30 کیلوگرم RECARBRIO 37.5 mg/kg هر 6 ساعت 60 دقیقه 3 ماه تا کمتر از 18 سال 30 کیلوگرم یا بیشتر RECARBRIO 1.25 حاوی 500 میلی گرم ایمی پنم، 500 میلی گرم سیستاتین، و 250 میلی گرم ریل استاتین، 250 میلی گرم 3 دقیقه رلباکت، 30 میلی گرم، 6 دقیقه رلباکت. دوز در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی بیماران بزرگسالی که CLcr کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه دارند نیاز به کاهش دوز دارند. RECARBRIO. دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی پاکسازی کراتینین (CLcr) ([mL/min)] CLcr محاسبه شده با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault برای بیماران بزرگسال. دوز RECARBRIO به صورت یک ویال منفرد در یک ترکیب با دوز ثابت ارائه می شود. دوز برای هر جزء در طول آماده سازی به طور مساوی تنظیم می شود [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. فرکانس دوز مدت انفوزیون 60 تا 89 RECARBRIO 1 گرم حاوی 400 میلی گرم ایمی پنم، 400 میلی گرم سیستاتین و 200 میلی گرم رلباکتام هر 6 ساعت و 30 دقیقه 30 تا 59 RECARBRIO 0.75 گرم، 300 میلی گرم، 300 میلی گرم، 30 میلی گرم، 300 میلی گرم، 30 میلی گرم و 30 میلی گرم یمی پنم را ارائه می دهد. رلباکتام هر 6 ساعت 30 دقیقه 15 تا 29 بدون همودیالیز RECARBRIO 0.5 گرم 200 میلی گرم ایمی پنم، 200 میلی گرم سیلاتین و 100 میلی گرم رلباکتام ارائه می کند. هر 6 ساعت و 30 دقیقه یکبار دریافت همودیالیز، تجویز باید برای پیگیری همودیالیز و در فواصل زمانی از پایان آن جلسه همودیالیز باشد. RECARBRIO 0.5 گرم هر 6 ساعت و 30 دقیقه کمتر از 15 عدم همودیالیز توصیه نمی شود. RECARBRIO را به بیماران بالغ با CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه تجویز نکنید، مگر اینکه همودیالیز ظرف 48 ساعت پس از تجویز دوز انجام شود. ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام در طی همودیالیز از گردش خون پاک می شوند. برای بیماران بزرگسالی که تحت همودیالیز قرار دارند، دوز توصیه شده RECARBRIO را پس از همودیالیز و در فواصل زمانی که از پایان آن جلسه همودیالیز تعیین شده است، تجویز کنید. اطلاعات کافی برای توصیه دوز RECARBRIO برای بزرگسالان تحت دیالیز صفاقی وجود ندارد.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران اطفال با وزن حداقل 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی بیماران کودکان با وزن حداقل 30 کیلوگرم که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، نیاز به کاهش دوز RECARBRIO دارند. دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران کودکان با وزن حداقل 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی در جدول 3 نشان داده شده است. اطلاعات کافی برای توصیه دوز RECARBRIO برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 30 کیلوگرم با هر درجه ای از نارسایی کلیوی وجود ندارد. جدول 3. دوز توصیه شده RECARBRIO در بیماران اطفال با وزن حداقل 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی eGFR (mL/min/1.73 متر مربع) محاسبه شده با استفاده از معادله تخمین GFR که در بیماران کودکان با وزن حداقل 30 کیلوگرم معتبر است. دوز توصیه شده RECARBRIO به صورت یک ویال در یک ترکیب با دوز ثابت ارائه می شود. دوز برای هر جزء در طول آماده سازی به طور مساوی تنظیم می شود [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. فرکانس دوز مدت انفوزیون 60 تا 89 RECARBRIO 1 گرم حاوی 400 میلی گرم ایمی پنم، 400 میلی گرم سیستاتین و 200 میلی گرم رلباکتام هر 6 ساعت و 30 دقیقه 30 تا 59 RECARBRIO 0.75 گرم، 300 میلی گرم، 300 میلی گرم، 30 میلی گرم، 300 میلی گرم، 30 میلی گرم و 30 میلی گرم یمی پنم را ارائه می دهد. رلباکتام هر 6 ساعت 30 دقیقه 15 تا 29 بدون همودیالیز RECARBRIO 0.5 گرم 200 میلی گرم ایمی پنم، 200 میلی گرم سیلاتین و 100 میلی گرم رلباکتام ارائه می کند. هر 6 ساعت و 30 دقیقه یکبار دریافت همودیالیز، تجویز باید برای پیگیری همودیالیز و در فواصل زمانی از پایان آن جلسه همودیالیز باشد. RECARBRIO 0.5 گرم هر 6 ساعت و 30 دقیقه کمتر از 15 عدم همودیالیز توصیه نمی شود. RECARBRIO را برای بیماران کودکان با وزن حداقل 30 کیلوگرم با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع تجویز نکنید، مگر اینکه همودیالیز در 48 ساعت پس از تجویز انجام شود. ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام در طی همودیالیز از گردش خون پاک می شوند. برای بیماران اطفال با وزن حداقل 30 کیلوگرم که تحت همودیالیز هستند، دوز توصیه شده از RECARBRIO را پس از همودیالیز و در فواصل زمانی از پایان آن جلسه همودیالیز تجویز کنید. اطلاعات کافی برای توصیه دوز RECARBRIO برای بیماران اطفال تحت دیالیز صفاقی وجود ندارد.

2.5 تهیه محلول RECARBRIO برای تزریق داخل وریدی RECARBRIO به صورت پودر خشک در یک ویال تک دوز عرضه می شود که باید با استفاده از روش آسپتیک قبل از انفوزیون داخل وریدی ساخته و رقیق شود. برای تهیه محلول تزریق، محتویات ویال باید با رقیق کننده مناسب مطابق دستورالعمل زیر ساخته شود. لیستی از رقیق کننده های مناسب به شرح زیر است: تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق دکستروز USP 5٪، تزریق دکستروز USP 5٪، تزریق کلرید سدیم + 0.9٪، تزریق دکستروز 5٪، USP + 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، تزریق کلرید سدیم 0.45٪، تزریق کلرور سدیم 5٪، USP 0.2٪ دکستروز تزریق، USP RECARBRIO دارای حلالیت آبی کم است. برای اطمینان از انحلال کامل RECARBRIO، رعایت دستورالعمل های زیر مهم است: مرحله 1) برای رقیق‌کننده‌های موجود در کیسه‌های تزریق از قبل پرشده 100 میلی‌لیتری، به مرحله 2 بروید. برای رقیق‌کننده‌هایی که در کیسه‌های تزریق از قبل پرشده 100 میلی‌لیتری موجود نیستند، 100 میلی‌لیتر از رقیق‌کننده مورد نظر را به‌صورت آسپتیک خارج کرده و به کیسه انفوزیون خالی منتقل کنید، سپس به مرحله 2 بروید. مرحله 2) 20 میلی لیتر (به عنوان دو مقدار 10 میلی لیتری) رقیق کننده را از کیسه انفوزیون مناسب خارج کنید و ویال را با یک سهم 10 میلی لیتری از رقیق کننده بسازید. سوسپانسیون ساخته شده برای انفوزیون داخل وریدی تنها پس از رقیق شدن در محلول انفوزیون مناسب است. مرحله 3) پس از تهیه، ویال را به خوبی تکان دهید و سوسپانسیون حاصل را به 80 میلی لیتر باقیمانده کیسه انفوزیون منتقل کنید. مرحله 4) مقدار 10 میلی لیتر دوم رقیق کننده انفوزیون را به ویال اضافه کنید و خوب تکان دهید تا از انتقال کامل محتویات ویال اطمینان حاصل کنید. قبل از تجویز، سوسپانسیون حاصل را به محلول انفوزیون منتقل کنید. مخلوط به دست آمده را هم بزنید تا شفاف شود. محلول های تشکیل شده از RECARBRIO از بی رنگ تا زرد متغیر است. تنوع رنگ در این محدوده تاثیری بر قدرت محصول ندارد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر تغییر رنگ یا ذرات قابل مشاهده مشاهده شد، دور بیندازید. دستورالعمل های فوق برای تهیه محلول RECARBRIO برای تجویز داخل وریدی باید برای همه بیماران صرف نظر از عملکرد کلیه، سن یا وزن بیمار مورد نظر رعایت شود. حجم این محلول RECARBRIO آماده شده برای تجویز در بیماران بزرگسال و اطفال (با وزن حداقل 30 کیلوگرم) بر اساس تخمین عملکرد کلیه تعیین می شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. حجم محلول RECARBRIO آماده شده برای تجویز در بیماران اطفال با وزن 2 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم با عملکرد طبیعی کلیه بر اساس وزن بیمار با استفاده از فرمول زیر محاسبه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]: برای دستیابی به حجم انفوزیون مناسب، مقدار اضافی (100 میلی لیتر) منهای 0 میلی لیتر حجم انفوزیون آماده شده را بردارید و دور بریزید. حجم باقیمانده حجم انفوزیون مناسب است. شکل 2.6 تهیه محلول RECARBRIO برای تجویز داخل وریدی در بیماران بزرگسال و اطفال با وزن حداقل 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی، دوز کاهش یافته RECARBRIO (1 گرم، 0.75 گرم، یا 0.5 گرم) را تهیه کنید (به 223.1، دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید). محلول میلی لیتری حاوی 1.25 گرم همانطور که در بالا توضیح داده شد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید] سپس مصرف کنید. و دور انداختن مازاد بر طبق جدول 4 . جدول 4: تهیه دوزهای کاهش یافته RECARBRIO برای تجویز داخل وریدی در بیماران بزرگسال و اطفال با وزن حداقل 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی تخمینی عملکرد کلیوی ترخیص کالا از گمرک کراتینین (mL/min) محاسبه شده با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault برای بیماران بزرگسال یا تخمین زده شده گلومرولار گلومرولار (mL2FM1/mL3/mLFR1. ) با استفاده از یک معادله تخمین GFR که در اطفال معتبر است محاسبه می شود بیماران با وزن حداقل 30 کیلوگرم دوز پس از آماده سازی طبق دستورالعمل بالا، از کیسه آماده شده 100 میلی لیتری، حجم نشان داده شده در زیر را از کیسه آماده شده خارج کنید و حجم حاصل را که دوز کاهش یافته نشان داده شده را فراهم می کند دور بریزید. 60 تا 89. RECARBRIO 0.75 گرم حاوی 300 میلی گرم ایمی پنم، 300 میلی گرم سیستاتین و 150 میلی گرم رلباکتام 40 میلی لیتر 60 میلی لیتر 15 تا 29 بدون همودیالیز RECARBRIO 0.5 گرم ارائه می کند 200 میلی گرم ایمی پنم، 200 میلی گرم سیستاتین و 100 میلی گرم رلباکتام 60 میلی لیتر 40 میلی لیتر دریافت کننده همودیالیز mL40BRIO RECAR5 میلی لیتر 2.7 ذخیره سازی محلول تشکیل شده RECARBRIO، همانطور که در ویال های شیشه ای تک دوز عرضه می شود پس از تهیه با رقیق کننده مناسب و پس از رقیق شدن بیشتر در انفوزیون کیسه، قدرت رضایت بخش را حداقل به مدت 2 ساعت در دمای اتاق (تا 30 درجه سانتیگراد) یا حداقل به مدت 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حفظ می کند. محلول های RECARBRIO را منجمد نکنید.

2.8 محصولات دارویی قابل تزریق سازگار محصولات دارویی سازگار سازگاری فیزیکی RECARBRIO با محصولات دارویی تزریقی منتخب در دو رقیق کننده معمول در دسترس ارزیابی شد. داروهای سازگار با رقیق کننده سازگار مربوطه (به عنوان مثال، تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP) در زیر فهرست شده است. RECARBRIO نباید از طریق یک خط داخل وریدی (یا کانولا)، با سایر محصولات دارویی که در زیر ذکر نشده است، تجویز شود، زیرا هیچ اطلاعات سازگاری در دسترس نیست. برای تایید سازگاری مصرف همزمان، به اطلاعات مربوط به تجویز دارو(های) تجویز شده مراجعه کنید. فهرست داروهای تزریقی سازگار برای استفاده با 5% دکستروز USP یا 0.9% کلرید سدیم تزریق USP به عنوان رقیق کننده دکسمدتومیدین دوپامین اپی نفرین فنتانیل هپارین میدازولام نوراپی نفرین فنیل افرین 2.9 RECIO Incompatible injectable Drugs از نظر فیزیکی با پروپوفول در 5% دکستروز USP یا 0.9% کلرید سدیم USP ناسازگار است.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است. واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تشنج و سایر واکنش‌های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افزایش احتمال تشنج به دلیل تداخل با والپروئیک اسید اسهال (CDAD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] بیماران بزرگسال HABP/VABP: شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده که در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با RECARBRIO رخ می دهد، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کم خونی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، اسهال، هیپوکالمی و هیپوناترمی بود. (6) بیماران cUTI و cIAI بزرگسالان: شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2 درصد از بیماران تحت درمان با ایمی پنم/سیلاستاتین به همراه رلباکتام 250 میلی گرم، اجزای RECARBRIO، شامل اسهال، تهوع، سردرد، استفراغ، افزایش واکنش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش محل آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آمینوترانسفوزیس و آمینوترانسفراز، فشار خون بالا (6) بیماران HABP/VABP، cUTI و cIAI اطفال: شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده که در بیش از 3 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با RECARBRIO رخ می دهد، استفراغ، اسهال، تهوع، سردرد، فلبیت/ واکنش های محل انفوزیون و راش بود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بررسی اجمالی بیماران بزرگسال از ارزیابی ایمنی RECARBRIO در بیماران بزرگسال ایمنی اساساً در سه کارآزمایی دوسوکور با کنترل فعال در HABP/VABP، cUTI و cIAI (به ترتیب کارآزمایی‌های 1، 2 و 3) مورد ارزیابی قرار گرفت. در کارآزمایی HABP/VABP (کارآزمایی 1)، بیماران با RECARBRIO یا پیپراسیلین و تازوباکتام (4.5 گرم) تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی cUTI (کارآزمایی 2) و کارآزمایی cIAI (کارآزمایی 3)، بیماران در گروه‌های درمان با ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 500 میلی‌گرم و رلباکتام 250 میلی‌گرم یا ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 500 میلی‌گرم و 5 میلی‌گرم در بیماران تحت درمان با 5 میلی‌گرم دوز و 5 میلی‌گرم در بیماران تحت درمان با رلباکتام 1 مورد تایید قرار گرفتند. ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه دارونما (ورم سالین IV). در کارآزمایی‌های 2 و 3، میانگین مدت درمان IV در بیماران تحت درمان با ایمی‌پنم/سیلاستاتین به همراه رلباکتام 250 میلی‌گرم تقریباً 7 روز بود. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به HABP/VABP کارآزمایی 1 شامل 266 بیمار بزرگسال تحت درمان با RECARBRIO و 269 بیمار تحت درمان با پیپراسیلین و تازوباکتام (4.5 گرم) که به صورت داخل وریدی بیش از 30 دقیقه هر 6 ساعت تجویز شدند. میانگین سنی 60 سال، 43 درصد بیماران 65 سال و بالاتر، 31 درصد زن و 22 درصد عفونت چند میکروبی داشتند. میانگین نمره فیزیولوژی حاد و ارزیابی سلامت مزمن (APACHE) II 15 بود و 48 درصد از بیماران نمره APACHE II در ابتدا یا بیشتر از 15 داشتند. به طور کلی، 260 (49٪) بیمار در هنگام ثبت نام تهویه شدند، از جمله 194 (36٪) بیمار با VABP و 66 (12٪) بیمار با HABP تهویه شده. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به cUTI شامل، کارآزمایی پیلونفریت 2 شامل 198 بیمار بزرگسال تحت درمان با ایمی پنم/سیلاستاتین و رلباکتام (99 بیمار هر کدام با ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه رلباکتام 125 میلی گرم یا 150 میلی گرم رلباکتام و بیماران تحت درمان با 250 میلی گرم رلباکتام) 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم، به صورت داخل وریدی طی 30 دقیقه هر 6 ساعت تجویز می شود. پس از حداقل 4 روز درمان IV، بیماران می توانند به صلاحدید محقق به سیپروفلوکساسین خوراکی (500 میلی گرم در روز هر 12 ساعت) برای تکمیل دوره درمان 4 تا 14 روزه در مجموع (IV بعلاوه خوراکی) تغییر دهند. میانگین سنی 56 سال، 40 درصد بیماران 65 سال به بالا، 16 درصد 75 سال و بالاتر، 50 درصد زن و تقریبا 18 درصد نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید داشتند. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به cIAI کارآزمایی 3 شامل 233 بیمار بزرگسال تحت درمان با ایمی پنم/سیلاستاتین به همراه رلباکتام (116 نفر با ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم و رلباکتام 125 میلی گرم و 117 نفر با ایمی پنم/سیلاستاتین به اضافه 500 میلی گرم و 117 نفر با ایمی پنم 50 میلی گرم/سیلاستاتین). 250 میلی گرم)، و 114 بیمار تحت درمان با ایمی پنم 500 میلی گرم / سیلاستاتین 500 میلی گرم، تزریق داخل وریدی بیش از 30 هر 6 ساعت یکبار به مدت 4 تا 14 روز با تشخیص بازپرس. میانگین سنی بیماران 49 سال، 23 درصد بیماران 65 سال و بالاتر، 9.8 درصد 75 سال و بالاتر و 42 درصد زن بودند. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به قطع در بیماران بزرگسال در کارآزمایی 1، عوارض جانبی جدی در 27% (71/266) از بیماران دریافت کننده RECARBRIO و 32% (86/269) از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین و تازوباکتام رخ داد. عوارض جانبی منجر به مرگ در 15% (40/266) از بیماران دریافت کننده RECARBRIO و 21% (57/269) از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین و تازوباکتام گزارش شده است. عوارض جانبی منجر به قطع در 5.6٪ (15/266) از بیمارانی که ایمی پنم 500 میلی گرم / سیلاستاتین 500 میلی گرم / رلباکتام 250 میلی گرم دریافت می کردند و 8.2٪ (22/269) از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین و تازوباکتام رخ داد. در کارآزمایی‌های 2 و 3، عوارض جانبی جدی در 3.2٪ (7/216) از بیمارانی که ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 500 میلی‌گرم به همراه رلباکتام 250 میلی‌گرم دریافت می‌کردند و 5.1 درصد (214/11) از بیماران دریافت‌کننده ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 50 میلی‌گرم رخ داد. هیچ مرگ و میر در بیمارانی که ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه رلباکتام 250 میلی گرم یا ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به تنهایی دریافت می کردند گزارش نشده است. مرگ و میر در 1.4٪ (3/215) از بیمارانی که ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه رلباکتام 125 میلی گرم دریافت می کردند (دوز تایید نشده) گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع در 1.9٪ (4/216) از بیمارانی که ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه رلباکتام 250 میلی گرم دریافت می کردند و 2.3٪ (5/214) از بیماران دریافت کننده ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم رخ داد. عوارض جانبی متداول در بیماران بزرگسال در کارآزمایی 1، در 85% (226/266) از بیماران دریافت کننده RECARBRIO و 87% (233/269) و در بیمارانی که تازوباکتام دریافت می کردند، در طول دوره پیگیری مشخص شده توسط پروتکل، که درمان IV به اضافه 14 روز پس از اتمام درمان بود، عوارض جانبی رخ داد. جدول 5 شایع ترین عوارض جانبی را که در ≥4٪ از بیماران دریافت کننده ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم/ رلباکتام 250 میلی گرم یا پیپراسیلین و تازوباکتام در کارآزمایی 1 نشان می دهد. RECARBRIO در کارآزمایی 1 واکنش نامطلوب RECARBRIO RECARBRIO، IV هر 6 ساعت. (N=266) نیتروژن (%) Piperacillin/Tazobactam Piperacillin 4000 mg و Tazobactam 500 mg (4.5 گرم)، IV هر 6 ساعت. (N=269) N (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 28 (10.5%) 27 (10.0%) اختلالات گوارشی یبوست 11 (4.1%) 3 (1.1%) اسهال 21 (7.9%) 30 (11.2%) (11.2%) اختلالات عمومی (4/11%) (2/11%) (1/11%) اختلالات عمومی و محل تجویز بررسی های آزمایشگاهی آلانین آمینوترانسفراز افزایش 26 (9.8%) 19 (7.1%) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 31 (11.7%) 20 (7.4%) متابولیسم و اختلالات تغذیه هیپوکالمی هیپوکالمی شامل هیپوکالمی و کاهش پتاسیم خون است. 21 (7.9%) 26 (9.7%) هیپوناترمی هیپوناترمی شامل هیپوناترمی و کاهش سدیم خون است. 17 (6.4%) 3 (1.1%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش بثورات شامل راش، بثورات اریتماتوز و بثورات عمومی است. 11 (4.1%) 5 (1.9%) عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کارآزمایی 1 واکنش جانبی منتخب زیر در افراد تحت درمان با RECARBRIO با نرخ کمتر از 4% گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی در کارآزمایی‌های 2 و 3، واکنش‌های جانبی در طول دوره پیگیری مشخص شده در پروتکل، که درمان IV به اضافه 14 روز پس از اتمام درمان بود، در 39٪ (216/85) از بیماران دریافت کننده ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 500 میلی‌گرم به اضافه 214 میلی‌گرم در بیماران دریافت‌کننده رلباکتام (77 میلی‌گرم/7 رلباکتام 250 درصد) رخ داد. 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم. جدول 6 شایع ترین عوارض جانبی را که در ≥1٪ از بیماران دریافت کننده ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه رلباکتام 250 میلی گرم یا ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم در کارآزمایی های 2 و 3 نشان می دهد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب بیشتر یا برابر با 1% بیماران بزرگسال cUTI و cIAI که ایمی‌پنم/سیلاستاتین به همراه رلباکتام 250 میلی‌گرم یا ایمی‌پنم/سیلاستاتین دریافت می‌کنند در کارآزمایی‌های 2 و 3 واکنش نامطلوب Imipenem/Cilastatinmg/CilastatinmCilastatinem250 (500 میلی گرم/500 میلی گرم) + رلباکتام (250 میلی گرم)، IV هر 6 ساعت. (N=216) N (%) IMI + دارونما ایمی پنم/سیلاستاتین (500 میلی گرم/500 میلی گرم) + دارونما، IV هر 6 ساعت. (N=214) N (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی کم خونی شامل کم خونی و کاهش هموگلوبین است. 2 (1%) 4 (2%) اختلالات گوارشی 12 (6%) 9 (4%) تهوع 12 (6%) 12 (6%) استفراغ 7 (3%) 4 (2%) اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق فلبیت/واکنش‌های محل انفوزیون واکنش‌های محل انفوزیون شامل فلبیت در محل انفوزیون، درد در محل انفوزیون، فلبیتیس، محل انفوزیون است. 5 (2%) 3 (1%) پیرکسی 5 (2%) 3 (1%) بررسی های آزمایشگاهی آلانین آمینوترانسفراز افزایش 7 (3%) 4 (2%) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 6 (3%) 3 (1%) لیپاز افزایش 3 (1%) 4 (2%) کراتینین خون افزایش 1 (1% اختلالات N4% در مقابل 1% اختلالات N% Heche) 5 (2%) عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی شامل بی قراری، بی تفاوتی، حالت های گیج، هذیان، بی نظمی، گفتار آهسته و خواب آلودگی. 2 (1%) 5 (2%) اختلالات عروقی فشار خون بالا فشار خون بالا شامل فشار خون بالا و افزایش فشار خون است. 4 (2%) 6 (3%) سایر عوارض جانبی مرتبط با ایمی پنم/سیلاستاتین واکنش های نامطلوب گزارش شده با ایمی پنم/سیلاستاتین، جزء RECARBRIO، در مطالعات بالینی یا در طول تجربه پس از بازاریابی در زیر فهرست شده است. این عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با RECARBRIO در کارآزمایی 1 یا ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم به همراه رلباکتام 250 میلی گرم در کارآزمایی 2 و 3 در بالا ذکر نشده است. اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، افزایش ائوزینوفیل ها، کم خونی همولیتیک اختلالات سیستم عصبی: تشنج اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی، زردی بررسی های آزمایشگاهی: افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، تست کومبس مثبت، تعداد ائوزینوفیل افزایش یافته است. تجربه کارآزمایی بالینی بیماران اطفال در بیماران اطفال مبتلا به HABP/VABP، cUTI و cIAI RECARBRIO در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، کنترل شده با فعال، با چند دوز، فاز 2/3 (کارآزمایی 4) باز برچسب باز در بیماران اطفال از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال با HBUA، CVAIP مورد ارزیابی قرار گرفت. [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. در مجموع 85 بیمار با RECARBRIO و 28 بیمار با یک عامل مقایسه کننده درمان شدند (انتخاب محقق از لیست مشخصی از مقایسه کننده ها). RECARBRIO به صورت داخل وریدی به عنوان دوز بر اساس وزن 37.5 میلی گرم بر کیلوگرم (ایمی پنم 15 میلی گرم بر کیلوگرم، سیستاتین 15 میلی گرم بر کیلوگرم، و رلباکتام 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم) هر 6 ساعت یا 8 ساعت، یا دوز ثابت 1.25 میلی گرم، 0 میلی گرم، 0 میلی گرم بر کیلوگرم و 1.25 میلی گرم، 0 میلی گرم بر کیلوگرم (1.25 میلی گرم، 0 میلی گرم، 0 میلی گرم بر کیلوگرم) و رلباکتام 250 میلی گرم) هر 6 ساعت. در کارآزمایی 4، عوارض جانبی با آنهایی که در بزرگسالان مشاهده شد قابل مقایسه بود. هیچ بیمار در هیچ یک از دو گروه مداخله در مطالعه تا روز 28 فوت نکرد. شایع‌ترین عوارض جانبی که در بیش از 3 درصد از بیماران اطفال دریافت کننده RECARBRIO رخ داد، استفراغ (15%)، اسهال (9%)، تهوع (7%)، سردرد (6%)، واکنش‌های فلبیت/محل انفوزیون (از جمله محل انفوزیون، محل انفوزیون، ناحیه انفوزیون، phlebitis)، اکستروازاسیون، درماتیت سایت دستگاه پزشکی؛ 5٪، و بثورات (شامل راش، راش اریتماتوز، بثورات ماکولوپاپولار؛ 4٪).

8.1 خلاصه خطر بارداری از دست دادن جنین در میمون‌هایی که با ایمی پنم/سیلاستاتین درمان شده بودند مشاهده شد و ناهنجاری‌های جنینی در موش‌های تحت درمان با رلباکتام مشاهده شد. بنابراین، زنان باردار را از خطرات احتمالی بارداری و جنین آگاه کنید. داده های انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین با RECARBRIO، ایمی پنم، سیلاستاتین، یا رلباکتام در زنان باردار وجود دارد وجود ندارد. مطالعات سمیت رشدی با ایمی پنم و سیلاستاتین (به تنهایی یا به صورت ترکیبی) که به صورت تزریقی در طول ارگانوژنز به موش، موش، خرگوش و میمون در دوزهای 1 تا 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم روزانه هر 6 ساعت برای توتال استاتیم دوز 0000 mg/000 mg/000 mg/000 6 ساعت استاتیم). 2000 میلی گرم) بر اساس مقایسه سطح بدن، هیچ نشان داد ناهنجاری های جنینی ناشی از دارو مطالعات رشد جنینی با ایمی پنم/سیلاستاتین که در دوزهای مشابه MRHD (بر اساس مقایسه سطح بدن) به میمون‌های سینومولگوس تجویز شد، افزایش از دست دادن جنین را نشان داد. در یک مطالعه جنینی، تجویز والدین رلباکتام در موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با افزایش غیر پاسخگوی دوز در بروز شکاف کام در مواجهه با رلباکتام پلاسما، تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD (250 میلی‌گرم در هر 6 ساعت در هر 6 ساعت و افزایش 10 میلی‌گرم در هر 6 ساعت دوز روزانه) بود. ناهنجاری های اسکلتی در مواجهه با پلاسما تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD. مطالعات تولیدمثلی با رلباکتام که به صورت تزریقی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه با پلاسما به ترتیب تا 7 و 24 برابر تجویز شد، قرار گرفتن در معرض پلاسما در انسان در MRHD هیچ اثر نامطلوبی بر بارداری یا رشد جنینی نشان نداد. رلباکتام تجویز شده به موش‌ها در طول بارداری تا شیردهی با سمیت جنینی، تأخیر در رشد، یا اختلال در تولید مثل در فرزندان نسل اول در مواجهه با پلاسما معادل 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD ارتباط نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده است. داده های حیوانی ایمی پنم و سیلاستاتین مطالعات سمیت تولید مثلی با ایمی پنم و سیلاستاتین (به تنهایی یا در ترکیب) که به صورت تزریقی در موش، موش صحرایی و خرگوش تجویز شد، هیچ شواهدی از اثرات روی رشد جنینی (موش، موش صحرایی، و خرگوش) یا قبل از تولد (موش) نشان نداد. در مطالعات رشد جنینی، ایمی پنم به صورت داخل وریدی در موش‌ها (روزهای بارداری (GD) 7 تا 17) و خرگوش‌ها (GD 6 تا 18)، به ترتیب تا 900 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 4 و 0.6 برابر مساحت سطح بدن (بر اساس مقایسه MRHD) به صورت داخل وریدی تجویز شد. سیلاستاتین به صورت زیر جلدی به موش‌ها (GD 6 تا 17) و به صورت داخل وریدی برای خرگوش‌ها (GD 6 تا 18) با دوزهای حداکثر 1000 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 5 و 3 برابر MRHD (بر اساس مقایسه سطح بدن) تجویز شد. ایمی‌پنم/سیلاستاتین به صورت داخل وریدی در موش‌ها با دوزهای حداکثر 320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 تا 15 GD) که تقریباً معادل MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن است، و به موش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 تا 6 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز زیر جلدی) تجویز شد. 17). در یک مطالعه جداگانه قبل از تولد، موش‌ها به صورت زیر جلدی ایمی‌پنم/سیلاستاتین با دوزهای تا 320 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (GD 15 تا روز 21 پس از زایمان) تجویز شدند. دوز زیر جلدی mg/kg/day 320 در موش‌ها تقریباً دو برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن است. ایمی پنم/سیلاستاتین به صورت داخل وریدی به میمون‌های سینومولگوس باردار در طول اندام‌زایی (GD 21 تا 50) با 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، دوز تقریباً معادل MRHD (بر اساس مقایسه سطح بدن)، با سرعت انفوزیون که تقلید از اختلالات بالینی جنین است، با افزایش نسبی استفاده از جنین همراه نبود، اما از دست دادن جنین با اختلالات بالینی انسان مرتبط نبود. ایمی‌پنم/سیلاستاتین تجویز شده به میمون‌های باردار سینومولگوس در طول اندام‌زایی با دوز 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز با تزریق داخل وریدی بولوس باعث سمیت قابل‌توجه مادری از جمله مرگ و از دست دادن جنین شد. رلباکتام در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار، رلباکتام به‌صورت زیر جلدی در دوزهای 80، 200 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (GD 6 تا 17) با دوزهای تا 450 میلی‌گرم در کیلوگرم با سمیت مادری همراهی نداشت. با این حال، اگرچه ناهنجاری‌های اسکلتی فردی تنها به‌عنوان موارد منفرد در گروه دوز بالا ظاهر شد، درصد بروز ناهنجاری‌های اسکلتی کل (جمجمه و مهره‌ها) در گروه با دوز بالا (21 درصد بروز بستر) در مقایسه با مقدار کنترل همزمان (5.3 درصد بروز بستر) افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض پلاسما رلباکتام برای دوز بالا مرتبط با افزایش ناهنجاری های اسکلتی تقریباً 6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در MRHD بر اساس مقایسه AUC بود. همچنین، موش‌هایی که کمترین دوز تجویز شده رلباکتام، 80 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز را دریافت کردند، درصد بیشتری از بروز بستر (15 درصد بروز بستر) شکاف کام (یک ناهنجاری نادر در موش‌ها) را در مقایسه با مقدار کنترل همزمان (0 درصد بروز بستر) و مقادیر کنترل تاریخی (تا 1 درصد) نشان دادند. این یافته به صورت وابسته به دوز با درصد بروز بستر 0٪ و 5.3٪ به ترتیب در گروه های با دوز متوسط ​​و بالا افزایش نمی یابد. قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما برای دوز پایین رلباکتام مرتبط با افزایش شکاف کام تقریباً معادل AUC پلاسمای انسانی در MRHD بود. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، رلباکتام داخل وریدی در دوزهای 50، 150 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها در دوزهای 35، 275 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌ها تزریق شد. در این مطالعات، رلباکتام تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز به موش‌های باردار (GD 6 تا 20) و خرگوش‌ها (GD 7 تا 20) با سمیت مادر یا جنینی در دوزهای تا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مرتبط با مواجهه با AUC پلاسما، تقریباً 24 برابر AUC پلاسما و تقریباً 7 برابر AUC پلاسما، ارتباطی نداشت. MRHD. در یک مطالعه رشد پس از تولد، رلباکتام به صورت داخل وریدی در دوزهای 65، 200 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها از GD 6 تا روز شیردهی (LD) تجویز شد. قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما تقریباً 8 برابر پلاسما قرار گرفتن در معرض AUC در انسان در MRHD. مطالعات بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها نشان داد که رلباکتام از طریق جفت به جنین منتقل می‌شود و غلظت پلاسمایی جنین بین 5 تا 6 درصد غلظت مادر در GD 20 مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات کافی در مورد وجود ایمی پنم/سیلاستاتین و رلباکتام در شیر انسان وجود ندارد و هیچ داده ای در مورد اثرات روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. رلباکتام در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RECARBRIO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از RECARBRIO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Relebactam به صورت داخل وریدی در موش های شیرده با دوز 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (GD 6 تا LD 14) تجویز شد، با غلظت تقریباً 5 درصد غلظت پلاسمایی مادر در شیر دفع شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RECARBRIO برای درمان HABP/VABP، و برای درمان cUTI و cIAI در بیمارانی که گزینه‌های درمانی جایگزین محدودی دارند یا هیچ گزینه‌ای برای درمان جایگزین ندارند، در بیماران کودکان با وزن حداقل 2 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از RECARBRIO در بیماران اطفال با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و خوب کنترل شده از RECARBRIO در بزرگسالان مبتلا به HABP/VABP، کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به cUTI و cIAI، و داده‌های فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی اضافی از کارآزمایی‌های کودکان پشتیبانی می‌شود. 14.2 و 14.3) ] . مشخصات ایمنی RECARBRIO در بیماران اطفال از کارآزمایی‌های اطفال با بزرگسالان تحت درمان با RECARBRIO قابل مقایسه بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. RECARBRIO در کودکان کمتر از 37 هفته پس از قاعدگی (سن حاملگی در بدو تولد به اضافه سن پس از زایمان) یا با وزن کمتر از 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی RECARBRIO برای درمان HABP/VABP، cUTI یا cIAI در کودکان با وزن کمتر از 2 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 266 بیمار تحت درمان با RECARBRIO در کارآزمایی 1، 113 (42.5%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند، از جمله 55 (20.7%) بیمار 75 سال و بالاتر. از 216 بیمار تحت درمان با ایمی پنم/سیلاستاتین به همراه 250 میلی گرم رلباکتام در کارآزمایی های 2 و 3، 67 نفر (31.0%) 65 سال یا بیشتر داشتند، از جمله 25 (11.6%) بیمار 75 سال و بالاتر. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. شناخته شده است که RECARBRIO به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن لازم نیست. تنظیم دوز برای بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی کاهش دوز RECARBRIO در بیماران بزرگسال با CLcr کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه و در بیماران کودکان با وزن حداقل 30 کیلوگرم با eGFR کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع [دوز و تجویز (2.3، 2.3] و Clinical 2.4) را ببینید. RECARBRIO در کودکان با وزن کمتر از 30 کیلوگرم با نارسایی کلیوی توصیه نمی شود.

خطر خلاصه از دست دادن جنین در میمون های تحت درمان با ایمی پنم/سیلاستاتین مشاهده شد، و ناهنجاری های جنینی در موش های تحت درمان با رلباکتام مشاهده شد. بنابراین، زنان باردار را از خطرات احتمالی بارداری و جنین آگاه کنید. داده های انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین با RECARBRIO، ایمی پنم، سیلاستاتین، یا رلباکتام در زنان باردار وجود دارد وجود ندارد. مطالعات سمیت رشدی با ایمی پنم و سیلاستاتین (به تنهایی یا به صورت ترکیبی) که به صورت تزریقی در طول ارگانوژنز به موش، موش، خرگوش و میمون در دوزهای 1 تا 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD ایمی پنم 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم/سیلاستاتین 500 میلی گرم روزانه هر 6 ساعت برای توتال استاتیم دوز 0000 mg/000 mg/000 mg/000 6 ساعت استاتیم). 2000 میلی گرم) بر اساس مقایسه سطح بدن، هیچ نشان داد ناهنجاری های جنینی ناشی از دارو مطالعات رشد جنینی با ایمی پنم/سیلاستاتین که در دوزهای مشابه MRHD (بر اساس مقایسه سطح بدن) به میمون‌های سینومولگوس تجویز شد، افزایش از دست دادن جنین را نشان داد. در یک مطالعه جنینی، تجویز والدین رلباکتام در موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با افزایش غیر پاسخگوی دوز در بروز شکاف کام در مواجهه با رلباکتام پلاسما، تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD (250 میلی‌گرم در هر 6 ساعت در هر 6 ساعت و افزایش 10 میلی‌گرم در هر 6 ساعت دوز روزانه) بود. ناهنجاری های اسکلتی در مواجهه با پلاسما تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD. مطالعات تولیدمثلی با رلباکتام که به صورت تزریقی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه با پلاسما به ترتیب تا 7 و 24 برابر تجویز شد، قرار گرفتن در معرض پلاسما در انسان در MRHD هیچ اثر نامطلوبی بر بارداری یا رشد جنینی نشان نداد. رلباکتام تجویز شده به موش‌ها در طول بارداری تا شیردهی با سمیت جنینی، تأخیر در رشد، یا اختلال در تولید مثل در فرزندان نسل اول در مواجهه با پلاسما معادل 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD ارتباط نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده است. داده های حیوانی ایمی پنم و سیلاستاتین مطالعات سمیت تولید مثلی با ایمی پنم و سیلاستاتین (به تنهایی یا در ترکیب) که به صورت تزریقی در موش، موش صحرایی و خرگوش تجویز شد، هیچ شواهدی از اثرات روی رشد جنینی (موش، موش صحرایی، و خرگوش) یا قبل از تولد (موش) نشان نداد. در مطالعات رشد جنینی، ایمی پنم به صورت داخل وریدی در موش‌ها (روزهای بارداری (GD) 7 تا 17) و خرگوش‌ها (GD 6 تا 18)، به ترتیب تا 900 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 4 و 0.6 برابر مساحت سطح بدن (بر اساس مقایسه MRHD) به صورت داخل وریدی تجویز شد. سیلاستاتین به صورت زیر جلدی به موش‌ها (GD 6 تا 17) و به صورت داخل وریدی برای خرگوش‌ها (GD 6 تا 18) با دوزهای حداکثر 1000 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 5 و 3 برابر MRHD (بر اساس مقایسه سطح بدن) تجویز شد. ایمی‌پنم/سیلاستاتین به صورت داخل وریدی در موش‌ها با دوزهای حداکثر 320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 تا 15 GD) که تقریباً معادل MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن است، و به موش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 تا 6 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز زیر جلدی) تجویز شد. 17). در یک مطالعه جداگانه قبل از تولد، موش‌ها به صورت زیر جلدی ایمی‌پنم/سیلاستاتین با دوزهای تا 320 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (GD 15 تا روز 21 پس از زایمان) تجویز شدند. دوز زیر جلدی mg/kg/day 320 در موش‌ها تقریباً دو برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن است. ایمی پنم/سیلاستاتین به صورت داخل وریدی به میمون‌های سینومولگوس باردار در طول اندام‌زایی (GD 21 تا 50) با 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، دوز تقریباً معادل MRHD (بر اساس مقایسه سطح بدن)، با سرعت انفوزیون که تقلید از اختلالات بالینی جنین است، با افزایش نسبی استفاده از جنین همراه نبود، اما از دست دادن جنین با اختلالات بالینی انسان مرتبط نبود. ایمی‌پنم/سیلاستاتین تجویز شده به میمون‌های باردار سینومولگوس در طول اندام‌زایی با دوز 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز با تزریق داخل وریدی بولوس باعث سمیت قابل‌توجه مادری از جمله مرگ و از دست دادن جنین شد. رلباکتام در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار، رلباکتام به‌صورت زیر جلدی در دوزهای 80، 200 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (GD 6 تا 17) با دوزهای تا 450 میلی‌گرم در کیلوگرم با سمیت مادری همراهی نداشت. با این حال، اگرچه ناهنجاری‌های اسکلتی فردی تنها به‌عنوان موارد منفرد در گروه دوز بالا ظاهر شد، درصد بروز ناهنجاری‌های اسکلتی کل (جمجمه و مهره‌ها) در گروه با دوز بالا (21 درصد بروز بستر) در مقایسه با مقدار کنترل همزمان (5.3 درصد بروز بستر) افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض پلاسما رلباکتام برای دوز بالا مرتبط با افزایش ناهنجاری های اسکلتی تقریباً 6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در MRHD بر اساس مقایسه AUC بود. همچنین، موش‌هایی که کمترین دوز تجویز شده رلباکتام، 80 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز را دریافت کردند، درصد بیشتری از بروز بستر (15 درصد بروز بستر) شکاف کام (یک ناهنجاری نادر در موش‌ها) را در مقایسه با مقدار کنترل همزمان (0 درصد بروز بستر) و مقادیر کنترل تاریخی (تا 1 درصد) نشان دادند. این یافته به صورت وابسته به دوز با درصد بروز بستر 0٪ و 5.3٪ به ترتیب در گروه های با دوز متوسط ​​و بالا افزایش نمی یابد. قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما برای دوز پایین رلباکتام مرتبط با افزایش شکاف کام تقریباً معادل AUC پلاسمای انسانی در MRHD بود. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، رلباکتام داخل وریدی در دوزهای 50، 150 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها در دوزهای 35، 275 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌ها تزریق شد. در این مطالعات، رلباکتام تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز به موش‌های باردار (GD 6 تا 20) و خرگوش‌ها (GD 7 تا 20) با سمیت مادر یا جنینی در دوزهای تا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مرتبط با مواجهه با AUC پلاسما، تقریباً 24 برابر AUC پلاسما و تقریباً 7 برابر AUC پلاسما، ارتباطی نداشت. MRHD. در یک مطالعه رشد پس از تولد، رلباکتام به صورت داخل وریدی در دوزهای 65، 200 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها از GD 6 تا روز شیردهی (LD) تجویز شد. قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما تقریباً 8 برابر پلاسما قرار گرفتن در معرض AUC در انسان در MRHD. مطالعات بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها نشان داد که رلباکتام از طریق جفت به جنین منتقل می‌شود و غلظت پلاسمایی جنین بین 5 تا 6 درصد غلظت مادر در GD 20 مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر RECARBRIO یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک برای ایمی پنم، درصد زمان فاصله دوز که غلظت پلاسمایی غیر متصل ایمی پنم از حداقل غلظت مهاری ایمی پنم/رلباکتام (MIC) (% f T>MIC) در برابر ارگانیسم عفونی فراتر می رود، بهترین ارتباط را با فعالیت ضد باکتریایی در مدل های حیوانی و آزمایشگاهی عفونت دارد. برای رلباکتام، نسبت رلباکتام AUC پلاسمایی 24 ساعته به ایمی پنم/ رلباکتام MIC (f AUC 0-24 ساعت / MIC) به بهترین وجه فعالیت رلباکتام را در مدل های حیوانی و آزمایشگاهی عفونت پیش بینی می کند. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 4.6 برابر دوز توصیه شده، رلباکتام فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر)، پس از انفوزیون های داخل وریدی 30 دقیقه ای RECARBRIO که هر 7 ساعت یک بار تجویز می شود، خلاصه می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک برای تجویز تک دوز و چند دوز به دلیل حداقل تجمع مشابه بود. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران اطفال در جدول 9 توضیح داده شده است. بیماران بزرگسال پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار ایمی پنم و رلباکتام در بیماران مبتلا به عفونت باکتریایی فعال با CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر پس از تجویز دوز توصیه شده در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: میانگین حالت پایدار مبتنی بر مدل فارماکوکینتیک جمعیت (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی ایمی پنم و رلباکتام پس از انفوزیون های داخل وریدی چند دقیقه ای ایمی پنم/سیلاستاتین و رلباکتام به صورت انفوزیون های جداگانه به صورت همزمان یا به صورت ترکیبی ثابت (RECARIO) تجویز شد. ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 500 میلی‌گرم و رلباکتام 250 میلی‌گرم هر 6 ساعت در بیماران بزرگسال با CLcr 90 میلی‌لیتر در دقیقه یا پارامترهای PK بیشتر. غلظت CL = کلیرانس پلاسما ایمی پنم AUC 0-24 ساعت (μM-hr) 570.6 (253.3) 771 (342.3) C max (μM) 116.1 (52.4) 122.7 (56.8) CL (L/hr) 14 (6.1) 10.4 (4.5) رلباکتام AUC 0-24 ساعت (μM-hr) 415.8 (212.6) 692.9 (354.3) C max (μM) 62.1 (24.7) 80 (33.3) CL (L/h/h) اتصال ایمی پنم و سیاستاتین به پروتئین های پلاسمای انسانی به ترتیب تقریباً 20% و 40% است. اتصال رلباکتام به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 22٪ است و مستقل از غلظت در محدوده 5 تا 50 میکرومولار است. نفوذ ایمی پنم و رلباکتام به مایع پوششی اپیتلیال ریوی مشابه است، با غلظت‌های حدود 55% و 54% غلظت‌های پلاسمایی غیر متصل ایمی‌پنم و رلباکتام. حجم توزیع حالت پایدار ایمی‌پنم، سیلاستاتین و رلباکتام به ترتیب 24.3 لیتر، 13.8 لیتر و 19.0 L است، در افرادی که پس از انفوزیون دوزهای متعدد طی 30 دقیقه هر 6 ساعت انجام می‌شوند. دفع ایمی پنم و رلباکتام به ترتیب با نیمه عمر متوسط ​​(±SD) 1 (0.5±) ساعت و 1.2 (±0.7) ساعت توسط کلیه ها از بدن دفع می شوند. متابولیسم ایمی پنم، هنگامی که به تنهایی تجویز می شود، در کلیه ها توسط دهیدروپپتیداز متابولیزه می شود و در نتیجه سطوح پایین ایمی پنم در ادرار انسان بازیابی می شود. سیلاستاتین، یک مهارکننده این آنزیم، به طور موثری از متابولیسم کلیوی جلوگیری می کند، به طوری که وقتی ایمی پنم و سیلاستاتین به طور همزمان تجویز می شوند، غلظت کافی از ایمی پنم در ادرار به دست می آید تا فعالیت ضد باکتریایی را فعال کند. رلباکتام به حداقل متابولیزه می شود. رلباکتام بدون تغییر تنها جزء مرتبط با دارو بود که در پلاسمای انسان شناسایی شد. دفع ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند. پس از تجویز دوزهای متعدد ایمی پنم 500 میلی گرم، سیالاستاتین 500 میلی گرم و رلباکتام 250 میلی گرم به افراد مرد سالم، تقریباً 63 درصد از دوز ایمی پنم تجویز شده و 77 درصد از دوز تجویز شده سیالاستاتین به عنوان داروهای اصلی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. دفع کلیوی ایمی پنم و سیاستاتین شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال می شود. بیش از 90٪ از دوز تجویز شده رلباکتام بدون تغییر در ادرار انسان دفع می شود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی رلباکتام بیشتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی است، که نشان می دهد علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی، ترشح لوله ای فعال در حذف کلیوی نیز دخالت دارد که حدود 30 درصد از کل کلیرانس را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ایمی پنم، سیستاتین، یا رلباکتام بر اساس سن، جنس، یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک کارآزمایی با تک دوز که اثر نارسایی کلیوی را بر روی PK رلباکتام 125 میلی گرم تزریق همزمان با ایمی پنم/سیلاستاتین 250 میلی گرم (نصف دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) ارزیابی می کرد، میانگین AUC در افراد با CLcr 15-85-30 و 60-859,30-30 بالاتر بود. میلی لیتر در دقیقه، به ترتیب، در مقایسه با افراد سالم با CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر (جدول 8). در افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تحت همودیالیز، ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام با همودیالیز با ضرایب استخراج 66 تا 87 درصد برای ایمی پنم، 46 تا 56 درصد برای سیستاتین و 67 تا 87 درصد برای رلباکتام حذف می شوند. جدول 8: میانگین افزایش AUC در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد با CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا CLcr تخمینی بیشتر (mL/min) ایمی پنم سیلاستاتین رلباکتام 60 تا 89 1.1 برابر 1.2 برابر 1.2 تا 1.2 تا 5 برابر 2.0 برابر 2.2 برابر 15 تا 29 2.6 برابر 5.5 برابر 4.7 برابر برای حفظ مواجهه سیستمیک مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، تنظیم دوز برای بیماران توصیه می شود. با نارسایی کلیوی [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران ESRD تحت همودیالیز باید RECARBRIO را بعد از جلسه همودیالیز دریافت کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ایمی پنم، سیلاستاتین و رلباکتام عمدتاً از طریق کلیوی پاک می شوند. بنابراین، نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه با RECARBRIO ندارد. بیماران اطفال فارماکوکینتیک ایمی پنم و رلباکتام در دو مطالعه بالینی (N = 131) در بیماران اطفال از بدو تولد (شامل بیماران اطفال حداقل 37 هفته پس از قاعدگی) تا سن کمتر از 18 سال که RECARBRIO دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهای PK حالت پایدار ایمی‌پنم و رلباکتام در بیماران مبتلا به HABP/VABP، cUTI، یا cIAI (eGFR ≥90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) به دنبال دوز توصیه‌شده برای کودکان [دوز و تجویز (2.2، 2.4) زیر را ببینید] در T قابل مشاهده است. جدول 9: پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما مبتنی بر مدل فارماکوکینتیک جمعیتی میانگین حالت پایدار (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما پس از تجویز رژیم‌های دوز توصیه‌شده RECARBRIO در بیماران اطفال HABP/VABP، cUTI یا cIAI (بیماران اطفال تولد از بدو تولد (شامل بیماران اطفال کمتر از 18 سال پس از زایمان) عملکرد طبیعی کلیه وزن بدن (WT) سن ایمی پنم Relebactam AUC 0-24h (μM.hr) C max (μM) CL/WT (L/hr/kg) AUC 0-24h (μM.hr) C max (μM) CL/WT (L/hr/kg) AUC 0-24h =منطقه تحت غلظت زمان حداکثر غلظت پلاسما 0x2 منحنی حداکثر CL= ترخیص ≥30 کیلوگرم <18 سال 702 (272) 119 (27.80) 0.246 (0.0636) 461 (207) 63.2 (17.20) 0.165 (0.0475) <30 کیلوگرم ≥ 37 سال تا 30 (15.90) 0.289 (0.0699) 516 (257) 58.6 (13.60) 0.193 (0.0634) <30 کیلوگرم تولد* تا کمتر از 3 ماه 765 (165) 112 (14.80) 0.205 (0.0413) 592 (263) 61.2 (13.20) 0.149 0.149 مطالعات بین المللی (0. در یک مطالعه بالینی در افراد سالم، تداخل دارویی-دارو بین ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ایمی پنم یا رلباکتام هنگام استفاده همزمان از RECARBRIO با پروبنسید (مهارکننده آنیون انتقال دهنده آلی 3 (OAT3)) مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP رلباکتام CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4 را مهار نمی‌کند یا CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را در انسان القا نمی‌کند. Relebactam سیستم های انتقال دهنده OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT2، P-gp، BCRP، MATE1، MATE2K یا BSEP را مهار نمی کند. رله‌باکتام سوبسترای ناقل‌های OAT1، OCT2، P-gp، BCRP، MRP2 یا MRP4 نیست، بلکه بستری از ناقل‌های OAT3، OAT4، MATE1 و MATE2K است. داروهای ضد باکتری و ضد قارچی زیر (پیپراسیلین/تازوباکتام، سیپروفلوکساسین، فلوکونازول، آمپی سیلین، لووفلوکساسین، مترونیدازول، وانکومایسین، لینزولید، داپتومایسین و سفازولین) به طور قابل توجهی از افزایش رلباکتام با واسطه OAT3 جلوگیری نکردند.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی RECARBRIO ترکیبی از ایمی پنم/سیلاستاتین و رلباکتام است. ایمی پنم یک داروی ضد باکتری پنم است، سیالاستاتین سدیم یک مهارکننده دهیدروپپتیداز کلیوی و رلباکتام یک مهارکننده بتالاکتاماز است. سیلاستاتین متابولیسم کلیوی ایمی پنم را محدود می کند و فعالیت ضد باکتریایی ندارد. فعالیت باکتری کش ایمی پنم از اتصال به PBP 2 و PBP 1B در انتروباکترال ها و سودوموناس آئروژینوزا و متعاقب آن مهار پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین (PBPs) ناشی می شود. مهار PBPs منجر به اختلال در سنتز دیواره سلولی باکتری می شود. ایمی پنم در حضور برخی بتالاکتامازها پایدار است. رلباکتام فعالیت ضد باکتریایی ذاتی ندارد. رله‌باکتام ایمی‌پنم را از تخریب توسط سرین بتالاکتامازهای خاص مانند سولفیدریل متغیر (SHV)، تمونیرا (TEM)، سفوتاکسیماز مونیخ (CTX-M)، انتروباکتر کلوآکا P99 (P99)، سفالوسپوریناز مشتق از سودوموناس، و سفالوسپوریناز (PDC) محافظت می‌کند. کلبسیلا-پنومونیه کارباپنماز (KPC). ایزوله‌های بالینی مقاومت ممکن است چندین بتالاکتاماز تولید کنند، سطوح مختلفی از بتالاکتامازها را بیان کنند، دارای تغییرات توالی اسید آمینه باشند، یا مکانیسم‌های مقاومت دیگری داشته باشند که هنوز شناسایی نشده‌اند. در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی باید اطلاعات کشت و حساسیت و اپیدمیولوژی موضعی در نظر گرفته شود. مکانیسم های مقاومت به بتالاکتام در ارگانیسم های گرم منفی شامل تولید بتالاکتامازها، افزایش تنظیم پمپ های خروجی و از بین رفتن پورین های غشای خارجی است. ایمی پنم / رلباکتام در حضور پمپ های جریان آزمایش شده فعالیت خود را حفظ می کند. ایمی پنم/ رلبکتام در برابر برخی از ایزوله های P فعالیت خود را نشان داده است. aeruginosa و Enterobacterales که همزمان با از دست دادن پورین های ورودی، بتالاکتامازهای حساس به رلباکتام تولید می کنند. ایمی پنم/ رلباکتام در برابر بیشتر ایزوله های حاوی متالو-بتالاکتامازها (MBL)، برخی اگزاسیلینازها با فعالیت کارباپنماز و همچنین آلل های خاصی از GES فعال نیست. ایمی‌پنم/رلباکتام فعالیت آزمایشگاهی را علیه برخی از جدایه‌های انتروباکترال نشان داد که به طور ژنوتیپی برای برخی بتالاکتامازها و بتالاکتامازهای طیف گسترده (ESBLs) از گروه‌های زیر مشخص می‌شوند: KPC، TEM، SHV، CTX-M، CMY، DHA، و ACT/MIR. بسیاری از ایزوله‌های انتروباکترال که نسبت به ایمی‌پنم-رلباکتام حساس نبودند، از نظر ژنوتیپی مشخص شدند و ژن‌های کدکننده MBL یا اگزاسی‌لینازهای خاص وجود داشتند. ایمی پنم/ رلباکتام فعالیت آزمایشگاهی را در برابر جدایه‌های P. aeruginosa با مشخصه ژنوتیپی حاوی فاکتورهای مقاومت شناخته شده مشخص نشان داد: برخی از آلل‌های PDC کروموزومی با ESBLs، و برخی با از دست دادن پورین غشای خارجی (OprD) با یا بدون بیان همزمان پمپ‌های جریان بالا تنظیم‌شده (MexAB، MexCD، MexJK، و MexXY). جدایه های P. aeruginosa با مشخصه ژنوتیپی که به ایمی پنم/رلباکتام حساس نبودند، برخی از آلل های MBL، KPC، PER، GES، VEB و PDC را کدگذاری کردند. استافیلوکوک های مقاوم به متی سیلین باید به ایمی پنم مقاوم در نظر گرفته شوند. ایمی پنم در شرایط آزمایشگاهی در برابر انتروکوکوس فاسیوم، استنوتروفوموناس مالتوفیلیا و برخی از جدایه های Burkholderia cepacia غیر فعال است. هیچ مقاومت متقاطع با سایر کلاس های ضد میکروبی شناسایی نشده است. برخی از ایزوله های مقاوم به کارباپنم ها (از جمله ایمی پنم) و سفالوسپورین ها ممکن است به RECARBRIO حساس باشند. تداخل با سایر ضد میکروبی ها مطالعات آزمایشگاهی هیچ تضادی بین ایمی پنم/رلباکتام و آمیکاسین، آزیترومایسین، آزترئونام، کولیستین، جنتامایسین، لووفلوکساسین، لینزولید، تیژسیکلین، توبرامایسین، یا وانکومایسین نشان نداده است. فعالیت در برابر باکتری‌های غیر حساس به ایمی پنم در مدل‌های عفونت حیوانی رلباکتام فعالیت ایمی‌پنم/سیلاستاتین را در مدل‌های حیوانی عفونت (مانند عفونت منتشر شده در موش، عفونت ران موش و عفونت ریوی موش) که توسط ایمی‌پنم-غیرحساس‌کننده و تحریک‌کننده‌های پتاسیم غیرقابل تحریک به ایمی‌پنم ایجاد می‌شود، احیا کرد. P غیر حساس به ایمی پنم. aeruginosa (به دلیل تولید PDC کروموزومی و از بین رفتن پورین OprD غیر حساس به ایمی پنم). فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که RECARBRIO در برابر بیشتر ایزوله‌های باکتری‌های زیر، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی فعال است [به موارد مصرف و موارد مصرف (1.1) و (1.2) مراجعه کنید]. پنومونی باکتریایی اکتسابی بیمارستانی و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور (HABP/VABP) باکتری هوازی گرم منفی باکتری اسینتوباکتر calcoaceticus-baumannii کمپلکس Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophiliellabs اکسی توکا کلبسیلا پنومونیه سودوموناس آئروژینوزا Serratia marcescens عفونت های پیچیده دستگاه ادراری (cUTI) هوازی باکتری‌های گرم منفی باکتری‌های کلبسیلا آئروژنز انتروباکتر کلواکه اشریشیا کلی کلبسیلا پنومونیه سودوموناس آئروژینوزا عفونت‌های پیچیده داخل شکمی (cIAI) باکتری‌های گرم منفی باکتری‌های گرم منفی باکتری‌ها انتروباکتر کلوآکا اشرشیاکلی کلبسیلا اکسی توکا کلبسیلا پنومونیه سودوموناس آئروژینوزا باکتری های بی هوازی گرم منفی باکتری Bacteroides caccae Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus Bacteroides stercoris Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Fusobacterium nucleatum Parabacteroides distasonis داده های آزمایشگاهی زیر در دسترس هستند، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر یک MIC در شرایط آزمایشگاهی کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس RECARBRIO در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه نشان می‌دهند. با این حال، کارآیی RECARBRIO در درمان عفونت‌های بالینی ناشی از این باکتری‌ها در کارآزمایی‌های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های هوازی گرم مثبت باکتری های انتروکوکوس فکالیس استافیلوکوکوس اورئوس حساس به متی سیلین استرپتوکوک آنژینوس استرپتوکوکوس پنومونیه استرپتوکوکوس پنومونیه باکتری های گرم منفی سیتروباکتر کوسری انتروباکتر آنتروبیاکروپوسوم Eggerthella lenta Parvimonas micra Peptoniphilus harei Peptostreptococcus anaerobius باکتری های گرم منفی Fusobacterium necrophorum Fusobacterium varium Parabacteroides goldsteinii Parabacteroides merdae Prevotella bivia Veillonella parvula روش‌های تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد روش‌های تست حساسیت، معیارهای تفسیری، و روش‌های تست مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای RECARgovBRIO، لطفاً مراجعه کنید.

پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر)، پس از انفوزیون های داخل وریدی 30 دقیقه ای RECARBRIO که هر 6 ساعت یکبار تجویز می شود، در جدول 7 خلاصه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک برای تجویز تک دوز و چند دوز به دلیل حداقل تجمع مشابه بود. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران اطفال در جدول 9 توضیح داده شده است. بیماران بزرگسال پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار ایمی پنم و رلباکتام در بیماران مبتلا به عفونت باکتریایی فعال با CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر پس از تجویز دوز توصیه شده در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: میانگین حالت پایدار مبتنی بر مدل فارماکوکینتیک جمعیت (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی ایمی پنم و رلباکتام پس از انفوزیون های داخل وریدی چند دقیقه ای ایمی پنم/سیلاستاتین و رلباکتام به صورت انفوزیون های جداگانه به صورت همزمان یا به صورت ترکیبی ثابت (RECARIO) تجویز شد. ایمی‌پنم 500 میلی‌گرم/سیلاستاتین 500 میلی‌گرم و رلباکتام 250 میلی‌گرم هر 6 ساعت در بیماران بزرگسال با CLcr 90 میلی‌لیتر در دقیقه یا پارامترهای PK بیشتر. غلظت CL = کلیرانس پلاسما ایمی پنم AUC 0-24 ساعت (μM-hr) 570.6 (253.3) 771 (342.3) C max (μM) 116.1 (52.4) 122.7 (56.8) CL (L/hr) 14 (6.1) 10.4 (4.5) رلباکتام AUC 0-24 ساعت (μM-hr) 415.8 (212.6) 692.9 (354.3) C max (μM) 62.1 (24.7) 80 (33.3) CL (L/h/h) اتصال ایمی پنم و سیاستاتین به پروتئین های پلاسمای انسانی به ترتیب تقریباً 20% و 40% است. اتصال رلباکتام به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 22٪ است و مستقل از غلظت در محدوده 5 تا 50 میکرومولار است. نفوذ ایمی پنم و رلباکتام به مایع پوششی اپیتلیال ریوی مشابه است، با غلظت‌های حدود 55% و 54% غلظت‌های پلاسمایی غیر متصل ایمی‌پنم و رلباکتام. حجم توزیع حالت پایدار ایمی‌پنم، سیلاستاتین و رلباکتام به ترتیب 24.3 لیتر، 13.8 لیتر و 19.0 L است، در افرادی که پس از انفوزیون دوزهای متعدد طی 30 دقیقه هر 6 ساعت انجام می‌شوند. دفع ایمی پنم و رلباکتام به ترتیب با نیمه عمر متوسط ​​(±SD) 1 (0.5±) ساعت و 1.2 (±0.7) ساعت توسط کلیه ها از بدن دفع می شوند. متابولیسم ایمی پنم، هنگامی که به تنهایی تجویز می شود، در کلیه ها توسط دهیدروپپتیداز متابولیزه می شود و در نتیجه سطوح پایین ایمی پنم در ادرار انسان بازیابی می شود. سیلاستاتین، یک مهارکننده این آنزیم، به طور موثری از متابولیسم کلیوی جلوگیری می کند، به طوری که وقتی ایمی پنم و سیلاستاتین به طور همزمان تجویز می شوند، غلظت کافی از ایمی پنم در ادرار به دست می آید تا فعالیت ضد باکتریایی را فعال کند. رلباکتام به حداقل متابولیزه می شود. رلباکتام بدون تغییر تنها جزء مرتبط با دارو بود که در پلاسمای انسان شناسایی شد. دفع ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند. پس از تجویز دوزهای متعدد ایمی پنم 500 میلی گرم، سیالاستاتین 500 میلی گرم و رلباکتام 250 میلی گرم به افراد مرد سالم، تقریباً 63 درصد از دوز ایمی پنم تجویز شده و 77 درصد از دوز تجویز شده سیالاستاتین به عنوان داروهای اصلی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. دفع کلیوی ایمی پنم و سیاستاتین شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال می شود. بیش از 90٪ از دوز تجویز شده رلباکتام بدون تغییر در ادرار انسان دفع می شود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی رلباکتام بیشتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی است، که نشان می دهد علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی، ترشح لوله ای فعال در حذف کلیوی نیز دخالت دارد که حدود 30 درصد از کل کلیرانس را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ایمی پنم، سیستاتین، یا رلباکتام بر اساس سن، جنس، یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک کارآزمایی با تک دوز که اثر نارسایی کلیوی را بر روی PK رلباکتام 125 میلی گرم تزریق همزمان با ایمی پنم/سیلاستاتین 250 میلی گرم (نصف دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) ارزیابی می کرد، میانگین AUC در افراد با CLcr 15-85-30 و 60-859,30-30 بالاتر بود. میلی لیتر در دقیقه، به ترتیب، در مقایسه با افراد سالم با CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر (جدول 8). در افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تحت همودیالیز، ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام با همودیالیز با ضرایب استخراج 66 تا 87 درصد برای ایمی پنم، 46 تا 56 درصد برای سیستاتین و 67 تا 87 درصد برای رلباکتام حذف می شوند. جدول 8: میانگین افزایش AUC در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد با CLcr 90 میلی لیتر در دقیقه یا CLcr تخمینی بیشتر (mL/min) ایمی پنم سیلاستاتین رلباکتام 60 تا 89 1.1 برابر 1.2 برابر 1.2 تا 1.2 تا 5 برابر 2.0 برابر 2.2 برابر 15 تا 29 2.6 برابر 5.5 برابر 4.7 برابر برای حفظ مواجهه سیستمیک مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، تنظیم دوز برای بیماران توصیه می شود. با نارسایی کلیوی [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران ESRD تحت همودیالیز باید RECARBRIO را بعد از جلسه همودیالیز دریافت کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ایمی پنم، سیلاستاتین و رلباکتام عمدتاً از طریق کلیوی پاک می شوند. بنابراین، نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه با RECARBRIO ندارد. بیماران اطفال فارماکوکینتیک ایمی پنم و رلباکتام در دو مطالعه بالینی (N = 131) در بیماران اطفال از بدو تولد (شامل بیماران اطفال حداقل 37 هفته پس از قاعدگی) تا سن کمتر از 18 سال که RECARBRIO دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهای PK حالت پایدار ایمی‌پنم و رلباکتام در بیماران مبتلا به HABP/VABP، cUTI، یا cIAI (eGFR ≥90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) به دنبال دوز توصیه‌شده برای کودکان [دوز و تجویز (2.2، 2.4) زیر را ببینید] در T قابل مشاهده است. جدول 9: پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما مبتنی بر مدل فارماکوکینتیک جمعیتی میانگین حالت پایدار (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما پس از تجویز رژیم‌های دوز توصیه‌شده RECARBRIO در بیماران اطفال HABP/VABP، cUTI یا cIAI (بیماران اطفال تولد از بدو تولد (شامل بیماران اطفال کمتر از 18 سال پس از زایمان) عملکرد طبیعی کلیه وزن بدن (WT) سن ایمی پنم Relebactam AUC 0-24h (μM.hr) C max (μM) CL/WT (L/hr/kg) AUC 0-24h (μM.hr) C max (μM) CL/WT (L/hr/kg) AUC 0-24h =منطقه تحت غلظت زمان حداکثر غلظت پلاسما 0x2 منحنی حداکثر CL= ترخیص ≥30 کیلوگرم <18 سال 702 (272) 119 (27.80) 0.246 (0.0636) 461 (207) 63.2 (17.20) 0.165 (0.0475) <30 کیلوگرم ≥ 37 سال تا 30 (15.90) 0.289 (0.0699) 516 (257) 58.6 (13.60) 0.193 (0.0634) <30 کیلوگرم تولد* تا کمتر از 3 ماه 765 (165) 112 (14.80) 0.205 (0.0413) 592 (263) 61.2 (13.20) 0.149 0.149 مطالعات بین المللی (0. در یک مطالعه بالینی در افراد سالم، تداخل دارویی-دارو بین ایمی پنم، سیستاتین و رلباکتام مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ایمی پنم یا رلباکتام هنگام استفاده همزمان از RECARBRIO با پروبنسید (مهارکننده آنیون انتقال دهنده آلی 3 (OAT3)) مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP رلباکتام CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4 را مهار نمی‌کند یا CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را در انسان القا نمی‌کند. Relebactam سیستم های انتقال دهنده OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT2، P-gp، BCRP، MATE1، MATE2K یا BSEP را مهار نمی کند. رله‌باکتام سوبسترای ناقل‌های OAT1، OCT2، P-gp، BCRP، MRP2 یا MRP4 نیست، بلکه بستری از ناقل‌های OAT3، OAT4، MATE1 و MATE2K است. داروهای ضد باکتری و ضد قارچی زیر (پیپراسیلین/تازوباکتام، سیپروفلوکساسین، فلوکونازول، آمپی سیلین، لووفلوکساسین، مترونیدازول، وانکومایسین، لینزولید، داپتومایسین و سفازولین) به طور قابل توجهی از افزایش رلباکتام با واسطه OAT3 جلوگیری نکردند.