Inavolisib

بیماران را برای درمان سرطان پستان HR مثبت، HER2 منفی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با ITOVEBI بر اساس وجود یک یا چند جهش PIK3CA در نمونه پلاسما انتخاب کنید. (2.1) دوز توصیه شده: 9 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا. (2.3) برای تغییرات دوز ITOVEBI به دلیل عوارض جانبی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4) دوز شروع را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید کاهش دهید. (2.5)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان سرطان پستان HR مثبت، HER2 منفی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با ITOVEBI بر اساس وجود یک یا چند جهش PIK3CA در نمونه های پلاسما انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های PIK3CA در سرطان پستان در: http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است.

2.2 ارزیابی توصیه شده قبل از شروع ITOVEBI گلوکز پلاسما ناشتا (FPG)/گلوکز خون (FBG) و هموگلوبین A 1C (HbA 1C) را ارزیابی کنید و قند خون را قبل از شروع ITOVEBI و در فواصل منظم در طول درمان و 1 هشدار را ببینید.

2.3 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ITOVEBI 9 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، همراه یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. به بیماران توصیه کنید که ITOVEBI را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنند. قرص(های) ITOVEBI را به طور کامل قورت دهید. قبل از بلعیدن از جویدن، له کردن یا شکافتن خودداری کنید. اگر بیمار یک نوبت را فراموش کرد، به بیمار دستور دهید تا در اسرع وقت ظرف 9 ساعت دوز فراموش شده را مصرف کند. پس از گذشت بیش از 9 ساعت، به بیمار دستور دهید که دوز را حذف کند و دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کند. اگر بیمار یک دوز را استفراغ کرد، به بیماران دستور دهید که دوز اضافی را در آن روز مصرف نکنند و برنامه دوز معمول را روز بعد از سر بگیرند. ITOVEBI را در ترکیب با palbociclib و fulvestrant تجویز کنید. دوز توصیه شده پالبوسیکلیب 125 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی مصرف می شود و پس از آن 7 روز از درمان قطع می شود تا شامل یک چرخه 28 روزه شود. برای اطلاعات دوز به اطلاعات کامل تجویز برای پالبوسیکلیب و فولوسترانت مراجعه کنید. برای زنان قبل از یائسگی و قبل از یائسگی، یک آگونیست هورمون آزادکننده هورمون لوتئینه کننده (LHRH) مطابق با عملکرد بالینی محلی تجویز کنید. برای مردان، تجویز آگونیست LHRH مطابق با عملکرد بالینی محلی را در نظر بگیرید.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی سطوح کاهش دوز توصیه شده ITOVEBI برای عوارض جانبی در جدول 1 فهرست شده است. اگر بیماران قادر به تحمل کاهش دوز دوم نیستند، ITOVEBI را برای همیشه قطع کنید. جدول 1: کاهش دوز برای عوارض جانبی سطح دوز دوز و برنامه زمانبندی دوز شروع توصیه شده 9 میلی گرم در روز کاهش دوز اول 6 میلی گرم در روز کاهش دوز دوم 3 میلی گرم در روز اصلاحات دوز توصیه شده ITOVEBI برای عوارض جانبی در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده برای واکنش‌های جانبی شدت واکنش‌های نامطلوب اصلاح دوز هیپرگلیسمی قبل از شروع درمان با ITOVEBI، سطوح FPG یا FBG و HbA 1C را آزمایش کنید و سطح گلوکز پلاسما/خون را در همه بیماران بهینه کنید. پس از شروع درمان با ITOVEBI، سطوح FPG یا FBG را بر اساس برنامه توصیه شده، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سطوح گلوکز ناشتا (FPG یا FBG) > ULN تا 160 میلی گرم در دسی لیتر (> ULN – 8.9 میلی مول در لیتر) بدون نیاز به تنظیم ITOVEBI. اصلاحات غذایی را در نظر بگیرید و از هیدراتاسیون کافی اطمینان حاصل کنید. شروع یا تشدید داروهای خوراکی ضد هیپرگلیسمی برای بیماران دارای عوامل خطر برای هیپرگلیسمی. سطح گلوکز ناشتا > 160 تا 250 میلی گرم در دسی لیتر (> 8.9 - 13.9 میلی مول در لیتر) ITOVEBI را تا زمانی که FPG یا FBG ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر (≤ 8.9 میلی مول در لیتر) باشد، خودداری کنید. داروهای ضد قند خون را شروع یا تشدید کنید. ITOVEBI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر FPG یا FBG بیش از 200 - 250 mg/dL (> 11.1 - 13.9 mmol/L) به مدت 7 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی باقی ماند، با یک متخصص مراقبت های بهداشتی با تجربه در درمان هیپرگلیسمی مشورت کنید. سطوح گلوکز ناشتا > 250 تا 500 mg/dL (> 13.9 - 27.8 mmol/L) ITOVEBI را خودداری کنید. داروهای ضد قند خون را شروع یا تشدید کنید. در صورت نیاز هیدراتاسیون مناسب انجام دهید. اگر FPG یا FBG طی 7 روز به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر (≤ 8.9 میلی مول در لیتر) کاهش یابد، ITOVEBI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر FPG یا FBG به ≤ 160 mg/dL (≤ 8.9 mmol/L) در مدت 8 روز ≥ کاهش یافت، ITOVEBI را در یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. اگر FPG یا FBG > 250 تا 500 mg/dL (> 13.9 - 27.8 mmol/L) طی 30 روز عود کرد، ITOVEBI را تا زمانی که FPG یا FBG به ≤ 160 mg/dL (≤ 8.9 mmol/L) کاهش یابد، متوقف کنید. ITOVEBI را در یک سطح دوز کمتر از سر بگیرید. سطوح گلوکز ناشتا > 500 mg/dL (> 27.8 mmol/L) از ITOVEBI خودداری کنید. داروهای ضد قند خون را شروع یا تشدید کنید. کاهش حجم و کتوز را ارزیابی کنید و هیدراتاسیون مناسب را اعمال کنید. اگر FPG یا FBG به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر (≤ 8.9 میلی مول در لیتر) کاهش یابد، ITOVEBI را در یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. اگر FPG یا FBG > 500 mg/dL (> 27.8 mmol/L) در عرض 30 روز عود کرد، ITOVEBI را برای همیشه قطع کنید. استوماتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 1 بر اساس نسخه 5.0 CTCAE. نیازی به تنظیم ITOVEBI نیست. درمان دارویی مناسب (مانند دهانشویه حاوی کورتیکواستروئید) را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع یا تشدید کنید. درجه 2 ITOVEBI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. درمان دارویی مناسب را شروع یا تشدید کنید. ITOVEBI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. برای استوماتیت عودکننده درجه 2، ITOVEBI را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس ITOVEBI را در یک سطح دوز پایین‌تر از سر بگیرید. درجه 3 ITOVEBI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. درمان دارویی مناسب را شروع یا تشدید کنید. ITOVEBI را در یک سطح دوز کمتر از سر بگیرید. درجه 4 ITOVEBI را برای همیشه قطع کنید. اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 1 بدون نیاز به تنظیم ITOVEBI. درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. درجه 2 ITOVEBI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید، سپس ITOVEBI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. درمان طبی مناسب را شروع یا تشدید کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. برای اسهال مکرر درجه 2، ITOVEBI را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس ITOVEBI را در یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. درجه 3 ITOVEBI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید، سپس ITOVEBI را در یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. درمان طبی مناسب را شروع یا تشدید کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. درجه 4 ITOVEBI را برای همیشه قطع کنید. مسمومیت های هماتولوژیک [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 1، 2، یا 3 بدون نیاز به تنظیم ITOVEBI. شمارش کامل خون و علائم یا علائم سمیت های خونی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. درجه 4 ITOVEBI را تا زمان بهبودی به درجه 2 خودداری کنید. ITOVEBI را در همان سطح دوز از سر بگیرید یا همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است به یک سطح دوز کمتر کاهش دهید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 1 بدون نیاز به تنظیم ITOVEBI. درجه 2 در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، ITOVEBI را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ خودداری کنید. ITOVEBI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. درجه 3 (اولین رویداد) ITOVEBI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید. بر اساس ارزیابی بالینی ITOVEBI را در همان سطح دوز یا یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. درجه 3 (مکرر) ITOVEBI را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ خودداری کنید. ITOVEBI را در یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. درجه 4 ITOVEBI را برای همیشه قطع کنید.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید دوز توصیه شده ITOVEBI برای بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا < 60 میلی لیتر در دقیقه بر اساس CKD-EPI) 6 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. دوز توصیه شده ITOVEBI برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) 3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرگلیسمی: ITOVEBI می تواند باعث هیپرگلیسمی شدید یا کشنده از جمله کتواسیدوز شود. قبل از شروع درمان با ITOVEBI، گلوکز پلاسما ناشتا (FPG)، HbA1c را آزمایش کنید و گلوکز خون را بهینه کنید. داروهای ضد هیپرگلیسمی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است شروع یا بهینه کنید. در صورت بروز هیپرگلیسمی شدید، ITOVEBI را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا آن را قطع کنید. (2.4، 5.1) استوماتیت: ITOVEBI می تواند باعث استوماتیت شدید شود. در صورت بروز استوماتیت، درمان با دهانشویه حاوی کورتیکواستروئید را در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های استوماتیت تحت نظر بگیرید. بر اساس شدت، مصرف ITOVEBI را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.2) اسهال: ITOVEBI می تواند باعث اسهال شود که ممکن است شدید باشد و منجر به کم آبی بدن و آسیب حاد کلیه شود. به بیماران توصیه کنید که درمان ضد اسهال را شروع کنند، مایعات خوراکی را افزایش دهند و در صورت بروز اسهال شدید به پزشک خود اطلاع دهند. در صورت بروز اسهال شدید، ITOVEBI را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (2.4، 5.3) مسمومیت جنینی- جنینی: ITOVEBI می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3) برای اطلاعات مربوط به بارداری و پیشگیری از بارداری به اطلاعات کامل تجویز پالبوسیکلیب و فولوسترانت مراجعه کنید.

5.1 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی شدید یا کشنده، از جمله کتواسیدوز، می تواند در بیماران تحت درمان با ITOVEBI رخ دهد. کتواسیدوز با پیامد کشنده در شرایط پس از فروش رخ داده است. افزایش گلوکز ناشتا در 85 درصد از بیماران تحت درمان با ITOVEBI رخ داد، از جمله 22 درصد از بیماران با درجه 2 (FPG > 160 تا 250 میلی گرم در دسی لیتر)، 12 درصد با درجه 3 (FPG > 250 تا 500 میلی گرم در دسی لیتر)، و 0.6 درصد با رویدادهای درجه 50 mg/dL (FPG> 500) بیشتر بود. در INAVO120، 46٪ (162/74) از بیمارانی که ITOVEBI دریافت کردند با داروهای خوراکی ضد قند خون و 7٪ (11/162) با انسولین برای مدیریت افزایش گلوکز ناشتا تحت درمان قرار گرفتند. در بیمارانی که افزایش گلوکز ناشتا بیش از 160 میلی‌گرم در دسی‌لیتر را تجربه کردند، 96 درصد (54/52) در گلوکز ناشتا حداقل یک درجه با زمان متوسط ​​تا بهبود 8 روز بهبود یافتند (محدوده: 2 تا 43 روز). در میان بیماران مبتلا به هیپرگلیسمی، میانگین زمان شروع اولین 7 روز (محدوده: 2 تا 955 روز) بود. هایپرگلیسمی در 28 درصد بیماران منجر به قطع دوز، در 2.5 درصد کاهش دوز و در 1.2 درصد از بیماران به قطع ITOVEBI شد. ایمنی ITOVEBI در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا دیابت نوع 2 که نیاز به درمان مداوم ضد هیپرگلیسمی دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است. قبل از شروع درمان با ITOVEBI، سطح گلوکز ناشتا (FPG یا FBG)، سطح HbA 1C را آزمایش کنید و گلوکز ناشتا را بهینه کنید. پس از شروع درمان با ITOVEBI، یا در بیمارانی که پس از شروع درمان با ITOVEBI دچار هیپرگلیسمی می شوند، سطح گلوکز ناشتا را هر 3 روز یک بار در هفته اول (روز 1 تا 7)، سپس هر هفته یک بار برای 3 هفته آینده (روز 8 تا 28)، سپس هر 2 هفته یک بار برای 8 هفته بعد و سپس هر 2 هفته یک بار، هر 8 هفته یک بار و پس از آن به صورت بالینی، کنترل کنید. HbA 1C را هر 3 ماه یکبار و طبق علائم بالینی کنترل کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، با داروهای ضد هیپرگلیسمی کنترل کنید. در طول درمان با داروهای ضد هیپرگلیسمی، به نظارت بر سطح گلوکز ناشتا ادامه دهید. بیماران با سابقه دیابت نوع 2 به خوبی کنترل شده ممکن است به درمان شدید ضد هیپرگلیسمی و نظارت دقیق بر سطح گلوکز ناشتا نیاز داشته باشند. مشاوره با یک متخصص مراقبت های بهداشتی با تجربه در درمان هیپرگلیسمی و شروع پایش گلوکز ناشتا در خانه برای بیمارانی که فاکتورهای خطر هیپرگلیسمی دارند یا مبتلا به هیپرگلیسمی هستند را در نظر بگیرید. به بیماران در مورد علائم و نشانه های هیپرگلیسمی توصیه کنید و به بیماران در مورد تغییرات سبک زندگی مشاوره دهید. بر اساس شدت هیپرگلیسمی، ITOVEBI ممکن است نیاز به قطع، کاهش یا قطع دوز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 استوماتیت استوماتیت شدید در بیماران تحت درمان با ITOVEBI ممکن است رخ دهد. استوماتیت در 51% بیماران تحت درمان با ITOVEBI در ترکیب با پالبوسیکلیب و فولوسترانت رخ داد، از جمله وقایع درجه 3 در 6% بیماران. زمان متوسط ​​تا اولین شروع 13 روز (محدوده: 1 تا 610 روز) بود. استوماتیت در 10 درصد بیماران منجر به قطع دوز، 7/3 درصد کاهش دوز و در 6/0 درصد از بیماران به قطع داروی ITOVEBI شد. در بیمارانی که ITOVEBI را همراه با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند، 38 درصد از دهانشویه حاوی کورتیکواستروئید برای مدیریت یا پیشگیری از استوماتیت استفاده کردند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های استوماتیت تحت نظر بگیرید. ITOVEBI را بر اساس شدت متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 اسهال اسهال شدید، از جمله کم آبی بدن و آسیب حاد کلیه، می تواند در بیماران تحت درمان با ITOVEBI رخ دهد. اسهال در 48 درصد از بیماران تحت درمان با ITOVEBI در ترکیب با پالبوسیکلیب و فولوسترانت رخ داد، از جمله وقایع درجه 3 در 3.7 درصد از بیماران. زمان متوسط ​​تا اولین شروع 15 روز (محدوده: 2 تا 602 روز) بود. اسهال منجر به قطع دوز در 7% بیماران و کاهش دوز در 1.2% از بیماران شد. داروهای ضد اسهال در 28 درصد (162/46) از بیمارانی که ITOVEBI را همراه با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند برای مدیریت علائم استفاده شد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اسهال تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید در حین مصرف ITOVEBI با مشاهده اولین علائم اسهال مایعات خوراکی خود را افزایش داده و درمان ضد اسهال را شروع کنند. ITOVEBI را بر اساس شدت متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، ITOVEBI می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی inavolisib به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی، ناهنجاری‌های ساختاری، و تغییرات در رشد در مواجهه با مادر تقریباً معادل مواجهه انسان با دوز توصیه‌شده 9 میلی‌گرم در روز (بر اساس سطح AUC) شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ITOVEBI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. به بیماران مذکر با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ITOVEBI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید]. ITOVEBI در ترکیب با palbociclib و fulvestrant استفاده می شود. برای اطلاعات بارداری و پیشگیری از بارداری به اطلاعات کامل تجویز پالبوسیکلیب و فولوسترانت مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب توضیح داده شده است: هیپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] استوماتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین (≥ 20٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش سرعت نوتروگلوبین، کاهش سرعت گلوموگلوبین کاهش یافت. پلاکت، کاهش لنفوسیت، استوماتیت، اسهال، کاهش کلسیم، خستگی، کاهش پتاسیم، افزایش کراتینین، افزایش ALT، حالت تهوع، کاهش سدیم، کاهش منیزیم، بثورات پوستی، کاهش اشتها، عفونت COVID-19 و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک موضعی INAVO120 ایمنی ITOVEBI در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (INAVO120) در 324 بیمار مبتلا به جهش یافته با PIK3CA، HR مثبت، HER2 منفی، سرطان پستان به صورت موضعی پیشرفته (11) در مطالعات متاستاتیک (1) مورد بررسی قرار گرفت. بیماران یا ITOVEBI 9 میلی گرم (162=n) یا دارونما (162=n) با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند. میانگین مدت درمان با ITOVEBI 9 ماه (محدوده: 0 تا 39 ماه) در ITOVEBI با بازوی پالبوسیکلیب و فولوسترانت بود. عوارض جانبی جدی در 24 درصد بیمارانی که ITOVEBI را با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کرده بودند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥ 1٪ از بیماران شامل کم خونی (1.9٪)، اسهال (1.2٪)، و عفونت دستگاه ادراری (1.2٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.7٪ از بیمارانی که ITOVEBI را با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کردند، از جمله (0.6٪) سندرم حاد کرونری، خونریزی مغزی، تصادف عروقی مغز، عفونت COVID-19 و خونریزی گوارشی رخ داد. قطع دائم ITOVEBI به دلیل یک واکنش نامطلوب در 6٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم ITOVEBI شد شامل هیپرگلیسمی (1.2%) و (0.6%) استوماتیت، زخم معده، سوراخ شدن روده، آبسه مقعد، افزایش ALT، کاهش وزن، درد استخوان، درد اسکلتی عضلانی، آسیب سلولی انتقالی و کارسینوم حاد کلیه بود. قطع دوز ITOVEBI به دلیل یک واکنش جانبی در 69٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2% از بیماران داشتند شامل هایپرگلیسمی (28%)، نوتروپنی (23%)، عفونت COVID-19 (16%)، استوماتیت (10%)، اسهال (7%)، ترومبوسیتوپنی (4.9%)، کم خونی (4.3%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (4.3%) کاهش تعداد گلبول های سفید خون (4.3%) بود. (3.7%)، تب (3.1%)، تهوع (2.5%) و خستگی (2.5%). کاهش دوز ITOVEBI به دلیل عوارض جانبی در 14 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز ITOVEBI در ≥ 2٪ از بیماران داشت، استوماتیت (3.7٪) و هیپرگلیسمی (2.5٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، افزایش گلوکز ناشتا، کاهش پلاکت ها، کاهش لنفوسیت ها، استوماتیت، اسهال، کاهش کلسیم، خستگی، کاهش پتاسیم، افزایش میزان مصرف، کاهش سدیم، کاهش مصرف، کاهش اسید آلت است. منیزیم، بثورات پوستی، کاهش اشتها، COVID-19 عفونت و سردرد عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در INAVO120 به ترتیب در جدول 3 و جدول 4 خلاصه شده است. علائم گزارش شده توسط بیمار در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب (≥ 10% با ≥ 5% [همه درجات] یا ≥ 2% [درجه 3-4] بروز بالاتر در بازوی ITOVEBI) در INAVO120 واکنش نامطلوب ITOVEBI + Palbociclib + Fulvestrant N=162 Grade 2+Fulvestrant +1% درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی استوماتیت شامل زخم آفتی، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم لب، زخم دهان، التهاب مخاطی و استوماتیت. 51 6 هیچ عارضه جانبی درجه 4 مشاهده نشد. 27 0 اسهال 48 3.7 16 0 تهوع 28 0.6 17 0 استفراغ 15 0.6 5 1.2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 38 1.9 25 1.2 پوست و بافت زیر جلدی شامل سایر اختلالات مربوط به راش است. 26 0 19 0 آلوپسی 19 0 6 0 خشکی پوست شامل پوست خشک، شقاق پوستی، خشکی پوست و خشکی پوست است. 13 0 4.3 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 24 0 9 0 عفونت و هجوم عفونت کووید-19 23 1.9 11 0.6 عفونت دستگاه ادراری 15 1.2 9 0 اختلالات سیستم عصبی کاهش وزن سردرد 140 3.7 0.6 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که ITOVEBI را همراه با پالبوسیکلیب و فولوسترانت دریافت کرده اند رخ می دهد. شامل درد شکمی، خشکی چشم، دیسگوزی و سوء هاضمه بود. جدول 4: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 10% با ≥ 2% [همه گریدها یا درجه 3-4] بروز بالاتر در بازوی ITOVEBI) در INAVO120 ناهنجاری آزمایشگاهی ITOVEBI + Palbociclib + Fulvestrant مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ بر اساس مقدار 2 تا 10 بر اساس تعداد بیماران از 2 تا 10 متغیر است. حداقل یک مقدار پس از درمان Placebo + Palbociclib + Fulvestrant مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 131 تا 161 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) ALT = آلانین آمینوترانسفراز خون شناسی نوتروفیل ها (کل، مطلق) کاهش یافت 95 82 97 79 هموگلوبین کاهش یافت 88 8 هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 4 مشاهده نشد. 85 2.5 پلاکت ها کاهش یافت 84 16 71 3.7 لنفوسیت ها (مطلق) کاهش یافت 72 9 68 14 شیمی گلوکز (ناشتا) درجه بندی طبق CTCAE نسخه 4.03 افزایش یافت. 85 12 43 0 کلسیم کاهش یافت 42 3.1 32 3.7 پتاسیم کاهش یافت 38 6 21 0.6 کراتینین افزایش یافت 38 1.9 30 1.2 ALT افزایش 34 3.1 29 1.2 سدیم کاهش یافت 219 2.5 سدیم کاهش 219 2.5. 21 0 لیپاز (ناشتا) افزایش یافت 16 1.4 7 0 در INAVO120، سمیت های علامتی گزارش شده توسط بیمار (مانند اسهال، تهوع، استفراغ، خستگی، زخم های دهان، کاهش اشتها و بثورات پوستی) از طریق ارزیابی شد. پیامدهای گزارش شده توسط بیمار - معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (PRO-CTCAE) در ابتدا، هر دو هفته تا سیکل 3 روز 15، و سپس روز 1 از هر چرخه 28 روزه دیگر تا پایان درمان. نرخ تکمیل در هر دو بازو > 90 درصد در ابتدا و > 80 درصد در مقاطع زمانی بعدی بود که > 50 درصد از بیماران تصادفی تحت درمان بودند. جدول 5: علائم گزارش شده توسط بیمار ارزیابی شده توسط PRO-CTCAE در INAVO120 ITOVEBI+P+F = ITOVEBI با palbociclib و بازوی fulvestrant. دارونما + P + F = دارونما با بازوی پالبوسیکلیب و فولوسترانت. علامت (ویژگی) امتیاز ویژگی علامت بر اساس مقدار/فرکانس/شدت با نمره 0 = 'اصلا'/'هرگز'/'هیچکدام' تعریف می شود. 1 = 'کمی'/'به ندرت'/'خفیف'; 2 = 'تا حدودی'/'گاهی'/'متوسط'; 3 = 'کمی'/'مکرر'/'شدید'; 4 = 'خیلی زیاد'/'تقریباً دائم'/'خیلی شدید'. هر گونه علامت قبل از درمان (%) درصد بیمارانی که امتیاز علائم آنها قبل از درمان 1-4 بود. هر گونه بدتر شدن در درمان (%) درصد بیمارانی که نمره علائم آنها در طول درمان افزایش یافته است، با توجه به امتیاز آنها قبل از درمان. بدتر شدن به نمره 3 یا 4 (%) درصد بیمارانی که نمره علائم آنها در طول درمان به 3 یا 4 افزایش یافته است، با توجه به امتیاز آنها قبل از درمان. ITOVEBI + P + F (N=148) تعداد بیمارانی که قبل از درمان نمره و حداقل یک نمره حین درمان ارائه کردند. دارونما + P + F (N=152) ITOVEBI + P + F (N=148) دارونما + P + F (N=152) ITOVEBI + P + F (N=148) دارونما + P + F (N=152) اسهال (فرکانس)، % 23 15 72 81 % 49، %3 59 50 20 11 استفراغ (تکرار)، % 9 6 35 26 6 3.3 خستگی (شدت)، % 72 69 72 58 32 22 زخم های دهان (شدت)، % 11 14 74 52 30 9 8 5 درصد (85 درصد کاهش) 26 12 علامت (ویژگی) حضور پایه بعد از شروع ITOVEBI + P + F (N = 148) دارونما + P + F (N = 152) ITOVEBI + P + F (N = 148) دارونما + P + F (N = 152) راش (بله)، % 5 5 50 38 با استفاده از تأثیر توسط بیمار گزارش شده بود که در کل ارزیابی شد (MBI). بیماران پاسخی به «عوارض جانبی درمان آزارم می‌دهند» ارائه کردند و در ابتدا نسبت بیماران با پاسخ MBI «اصلاً» 70 درصد در ITOVEBI با بازوی palbociclib و fulvestrant و 76 درصد در دارونما با بازوی palbociclib و fulvestrant بود. در چرخه 2 روز 15، نسبت بیماران با پاسخ MBI "اصلا" 25٪ در ITOVEBI با بازوی palbociclib و fulvestrant و 53٪ در دارونما با بازوی palbociclib و fulvestrant بود. در طی 31 دوره درمان، بیماران ITOVEBI با بازوی پالبوسیکلیب و فولوسترانت در مقایسه با دارونما با بازوی پالبوسیکلیب و فولوسترانت عوارض جانبی بیشتری را گزارش کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ITOVEBI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کتواسیدوز