اینکلسیران

LEQVIO® به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در: بزرگسالان مبتلا به کلسترول بالا نشان داده شده است. بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH). بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH). کارآزمایی‌های مربوط به پیامدهای قلبی عروقی نشان داده‌اند که کاهش LDL-C خطر عوارض جانبی قلبی عروقی (MACE) را در بزرگسالان در معرض خطر افزایش می‌دهد، هنگام درمان با مهارکننده‌های استاتین یا آنتی‌بادی مونوکلونال پروتئین کانورتاز سوبتیلیسین ککسین نوع 9 (PCSK9) به عنوان مکمل درمان با استاتین. LEQVIO یک RNA مداخله گر کوچک (siRNA) است که به mRNA پروتئین کانورتاز سوبتیلیسین نوع 9 (PCSK9) هدایت می شود که به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در: بزرگسالان مبتلا به کلسترول بالا نشان داده شده است. (1) بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH). (1) بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH). (1) کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی نشان داده‌اند که کاهش LDL-C خطر عوارض جانبی اصلی قلبی عروقی (MACE) را در بزرگسالان در معرض خطر افزایش می‌دهد، وقتی که با استاتین‌ها یا مهارکننده‌های آنتی‌بادی مونوکلونال PCSK9 به عنوان مکمل درمان با استاتین درمان می‌شوند. (1)

دوز توصیه شده LEQVIO برای بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر 284 میلی گرم است که ابتدا به صورت یک تزریق زیر جلدی، مجدداً در 3 ماهگی و سپس هر 6 ماه یکبار تجویز می شود. (2.1) LEQVIO باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. (2.2) LEQVIO را به صورت زیر جلدی در شکم، بازو یا ران تزریق کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده LEQVIO برای بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر 284 میلی گرم است که ابتدا به صورت یک تزریق زیر جلدی، مجدداً در 3 ماه و سپس هر 6 ماه یکبار تجویز می شود. اگر یک دوز برنامه ریزی شده کمتر از 3 ماه فراموش شد، LEQVIO را تجویز کنید و دوز را طبق برنامه اولیه بیمار حفظ کنید. اگر یک دوز برنامه ریزی شده بیش از 3 ماه فراموش شد، با یک برنامه دوز جدید مجدداً شروع کنید - ابتدا LEQVIO را مجدداً در 3 ماه و سپس هر 6 ماه یکبار تجویز کنید. LDL-C را در صورت نیاز بالینی ارزیابی کنید. اثر کاهش دهنده LDL LEQVIO ممکن است 30 روز پس از شروع و در هر زمان پس از آن بدون توجه به زمان دوز اندازه گیری شود.

2.2 دستورالعمل های اجرایی مهم LEQVIO باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. LEQVIO را به صورت زیر جلدی در شکم، بازو یا ران تزریق کنید. در نواحی دارای بیماری یا آسیب پوستی فعال مانند آفتاب سوختگی، بثورات پوستی، التهاب یا عفونت های پوستی تزریق نکنید. قبل از استفاده LEQVIO را به صورت بصری بررسی کنید. باید شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ به نظر برسد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ از آن استفاده نکنید. برای دستورالعمل های دقیق تر در مورد استفاده از سرنگ از پیش پر شده، دستورالعمل استفاده را ببینید.

تزریق: 284 میلی‌گرم در 1.5 میلی‌لیتر (189 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) اینکلیسیران به‌عنوان محلول شفاف و بی‌رنگ تا زرد کم‌رنگ در یک سرنگ از پیش پرشده با یک دوز. تزریق: 284 میلی گرم/1.5 میلی لیتر (189 میلی گرم در میلی لیتر) در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز. (3)

LEQVIO در بیمارانی که قبلاً یک واکنش حساسیت مفرط جدی به اینکلیسیران یا هر یک از مواد کمکی موجود در LEQVIO داشته اند منع مصرف دارد. واکنش‌های حساسیت مفرط جدی شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. واکنش حساسیتی جدی قبلی به اینکلیسیران یا هر یک از مواد کمکی موجود در LEQVIO.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: در بیماران تحت درمان با LEQVIO گزارش شده است. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد توصیه کنید و به بیماران دستور دهید که فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.1)

5.1 واکنش های افزایش حساسیت واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در بیماران تحت درمان با LEQVIO گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد توصیه کنید و به بیماران دستور دهید که به سرعت به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. LEQVIO در بیمارانی که قبلاً یک واکنش حساسیت مفرط جدی به اینکلیسیران یا هر یک از مواد کمکی موجود در LEQVIO داشته اند منع مصرف دارد.

عوارض جانبی زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی رایج در کارآزمایی‌های بالینی (≥ 3%): واکنش محل تزریق، آرترالژی، و برونشیت. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان مبتلا به کلسترول بالا داده‌های جدول 1 از 3 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما مشتق شده‌اند که شامل 1833 بزرگسال مبتلا به کلسترول خون تحت درمان با LEQVIO می‌شد، از جمله 1682 نفر که به مدت 18 ماه در معرض قرار گرفتند (متوسط ​​مدت درمان 77 هفته) (به مطالعات کلینیکی مراجعه کنید). میانگین سنی جمعیت 64 سال بود، 32 درصد جمعیت زن، 92 درصد سفیدپوست، 6 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1 درصد آسیایی و کمتر از 1 درصد سایر نژادها بودند. 6 درصد به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، 12٪ از بیماران تشخیص HeFH و 85٪ بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک بالینی (ASCVD) داشتند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3 درصد از بیماران تحت درمان با LEQVIO، و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما، در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب بیشتر یا برابر با 3% از بزرگسالان تحت درمان با LEQVIO مبتلا به کلسترول خون بالا و بیشتر از دارونما (کارآزمایی‌های 1، 2، و 3) واکنش‌های نامطلوب دارونما (N = 1822) ٪ LEQVIO (3 = 1) شامل موارد زیر است: درد محل تزریق، اریتم و راش واکنش محل تزریق 2 8 آرترالژی 4 5 برونشیت 3 4 واکنش های جانبی منجر به قطع درمان در 2.5 درصد از بیماران تحت درمان با LEQVIO و 1.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما شد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان در بیماران تحت درمان با LEQVIO شد، واکنش های محل تزریق بود (به ترتیب 0.2% در مقابل 0% برای LEQVIO و دارونما). عوارض جانبی در بیماران اطفال مبتلا به HeFH در یک کارآزمایی 24 ماهه دو قسمتی روی 141 بیمار کودک 12 ساله و بالاتر مبتلا به HeFH (کارآزمایی 4)، شامل یک بخش 12 ماهه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (قسمت 1-2-قسمت 1 ماه قبل) 2/سال 2)، 93 بیمار 284 میلی گرم LEQVIO را به صورت زیر جلدی در طول بخش 1 دریافت کردند و 139 بیمار تحت درمان قرار گرفتند. با LEQVIO در طول قسمت 2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در طول بخش 2، 91 بیمار درمان LEQVIO را برای یک سال دوم ادامه دادند و 48 بیمار از دارونما به LEQVIO برای یک سال درمان تغییر دادند. مشخصات ایمنی گزارش شده در بیماران اطفال مبتلا به HeFH با توضیحات بالا برای بیماران بزرگسال مبتلا به کلسترول بالا، به استثنای سردرد، مطابقت داشت. در بیماران اطفال مبتلا به HeFH، بروز سردرد در میان بیمارانی که دارونما دریافت کردند در مقابل 13 درصد از بیماران تحت درمان با LEQVIO در طول دوره مطالعه دوسوکور، 6 درصد بود. عوارض جانبی در بیماران اطفال مبتلا به HoFH در یک کارآزمایی 24 ماهه، دو قسمتی بر روی 13 بیمار کودک 12 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH (کارآزمایی 5)، شامل یک بخش 12 ماهه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (قسمت 1/سال 1-1) 2/سال 2)، 9 بیمار 284 میلی گرم LEQVIO را به صورت زیر جلدی در طول بخش 1 دریافت کردند و 13 بیمار تحت درمان با LEQVIO در طول بخش 2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در طول بخش 2، 9 بیمار درمان LEQVIO را برای سال دوم ادامه دادند و 4 بیمار از دارونما به LEQVIO برای 1 سال درمان تغییر دادند. مشخصات ایمنی گزارش شده در بیماران اطفال با بیماران بزرگسال مبتلا به کلسترول بالا مطابقت داشت.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید LEQVIO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، خارش و کهیر.

خلاصه خطر LEQVIO را با تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. اینکلسیران جذب LDL-C را افزایش می دهد و سطح LDL-C را در گردش خون کاهش می دهد، بنابراین کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، LEQVIO ممکن است بر اساس مکانیسم اثر در بیماران باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترولمی برای اکثر بیماران داشته باشد. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از LEQVIO در بیماران باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها با تجویز زیر جلدی اینکلیسیران در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 5 تا 10 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ پیامد رشد نامطلوبی در فرزندان موش‌های صحرایی که از اندام‌زایی تا شیردهی با 5 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA تجویز شده بودند مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. یک مطالعه ایمنی بارداری برای LEQVIO وجود دارد. با تماس با Novartis به شماره 1-888-669-6682 یا usdrugsafety.operations@novartis.com، بارداری را گزارش دهید. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنینی- جنینی که در موش های صحرایی Sprague-Dawley و خرگوش های سفید نیوزیلندی انجام شد، اینکلیسیران با تزریق زیر جلدی در سطوح دوز 50، 100 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در طول اندام زایی (موش: 1 روز حاملگی تا 6 روز بارداری تا 6 روز) تجویز شد. 19). هیچ مدرکی دال بر سمیت جنینی- جنینی یا تراتوژنیسیته در دوزهای تا 5 و 10 برابر، MRHD بر اساس مقایسه / دوز BSA وجود نداشت. Inclisiran از جفت عبور می کند و در پلاسمای جنین موش صحرایی در غلظت هایی که 65 تا 154 برابر کمتر از سطح مادر بود، شناسایی شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد که بر روی موش‌های Sprague-Dawley انجام شد، اینکلیسیران یک بار در روز با تزریق زیر جلدی در سطوح 50، 100 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی تجویز شد. هیچ تاثیری بر رشد نسل F1، از جمله بقا، رشد، رشد فیزیکی و بازتابی، رفتار، و عملکرد تولیدمثلی در دوزهای تا 5 برابر MRHD، بر اساس مقایسه/دوز BSA وجود نداشت.

ایمنی و اثربخشی LEQVIO به عنوان مکمل رژیم غذایی و سایر درمان های کاهش دهنده LDL-C برای درمان HeFH در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از LEQVIO برای این اندیکاسیون بر اساس داده های یک مطالعه 12 ماهه، تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور در 141 بیمار کودک مبتلا به HeFH است. این نشانه همچنین توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به HeFH پشتیبانی می شود. مشخصات ایمنی گزارش شده در کودکان 12 ساله و بالاتر با HeFH با بیماران بزرگسال مبتلا به کلسترول بالا، به استثنای سردرد، مطابقت داشت [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LEQVIO به عنوان مکمل رژیم غذایی و سایر درمان های کاهش دهنده LDL-C برای درمان HoFH در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از LEQVIO برای این اندیکاسیون بر اساس داده های یک مطالعه 12 ماهه، تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور در 13 بیمار کودک مبتلا به HoFH است [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LEQVIO در کودکان مبتلا به HeFH یا HoFH کمتر از 12 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی LEQVIO در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرکلسترولمی ثابت نشده است.

از 1833 بیمار تحت درمان با LEQVIO در کارآزمایی‌های بالینی، 981 (54%) بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 239 (13%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد.

LEQVIO حاوی سدیم inclisiran، یک RNA مداخله گر کوچک (siRNA) است که به mRNA ژن پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین ککسین نوع 9 (PCSK9) هدایت می شود. اینکلیسیران حاوی یک لیگاند مرتبط کووالانسی حاوی سه باقیمانده N-acetylgalactosamine (GalNAc) برای تسهیل انتقال به سلول‌های کبدی است. با یک استثنا، بخش های 2 ریبوز سدیم اینکلسیران به صورت ریبونوکلئوتید 2'-F یا 2'-OMe وجود دارند. علاوه بر این، شش مورد از ستون فقرات فسفودیستر انتهایی به صورت پیوندهای فسفروتیوات همانطور که در زیر نشان داده شده است وجود دارند. فرمول مولکولی سدیم inclisiran C 529 H 664 F 12 N 176 Na 43 O 316 P 43 S 6 و وزن مولکولی آن 17284.72 گرم بر مول است. این فرمول ساختاری زیر را دارد: اختصارات: Af = adenine 2'-F ribonucleotide; Cf = سیتوزین 2'-F ریبونوکلئوتید. Gf = گوانین 2'-F ریبونوکلئوتید. Am = ریبونوکلئوتید آدنین 2'-OMe. Cm = سیتوزین 2'-OMe ریبونوکلئوتید. Gm = ریبونوکلئوتید 2'-OMe گوانین. Um = اوراسیل 2'-OMe ریبونوکلئوتید. L96 = GalNAc سه گانه (N-acetyl-galactosamine) LEQVIO یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ برای استفاده زیر جلدی در یک سرنگ از پیش پر شده است. هر سرنگ حاوی 1.5 میلی‌لیتر محلول حاوی معادل 284 میلی‌گرم اینکلیسیران (که به صورت نمک سدیم 300 میلی‌گرم اینکلیسیران وجود دارد) است. LEQVIO در آب برای تزریق فرموله شده است و همچنین ممکن است حاوی هیدروکسید سدیم و/یا اسید فسفریک برای تنظیم pH تا pH هدف 7.0 باشد. فرمول مولکولی سدیم اینکلسیران

اینکلیسیران یک اسید ریبونوکلئیک مداخله گر کوچک دو رشته ای (siRNA) است که روی رشته حسی با N-Acetylgalactosamine سه گانه (GalNAc) برای تسهیل جذب توسط سلول های کبدی کونژوگه شده است. در هپاتوسیت ها، inclisiran از مکانیسم تداخل RNA استفاده می کند و تجزیه کاتالیزوری mRNA را برای PCSK9 هدایت می کند. این باعث افزایش بازیافت گیرنده LDL-C و بیان آن در سطح سلول های کبدی می شود که باعث افزایش جذب LDL-C و کاهش سطح LDL-C در گردش خون می شود.

پس از یک بار تزریق زیر جلدی 284 میلی گرم اینکلیسیران، کاهش LDL-C در 14 روز پس از دوز آشکار شد. کاهش میانگین 38% تا 51% برای LDL-C 30 تا 180 روز پس از دوز مشاهده شد. در روز 180، سطوح LDL-C هنوز تقریباً 53٪ کاهش یافت. پس از دوز 284 میلی‌گرم اینکلیسیران در روز 1 و 90، میانگین سطح سرمی PCSK9 به ترتیب در روز 120 و روز 180 تقریباً 75 درصد و 69 درصد کاهش یافت. در آزمایشات بالینی، به دنبال چهار دوز LEQVIO در روز 1، روز 90 (3 ماه)، روز 270 (~ 6 ماه) و روز 450 (~ 12 ماه)، LDL-C، کلسترول تام، ApoB، و غیر HDL-C کاهش یافت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، اینکلیسیران فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

جذب پس از یک بار تزریق زیر جلدی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با اینکلیسیران به صورت خطی و متناسب با دوز در محدوده 25 میلی گرم تا 800 میلی گرم سدیم اینکلیسیران افزایش یافت. در رژیم دوز توصیه شده 284 میلی گرم LEQVIO، غلظت پلاسمایی تقریباً 4 ساعت پس از دوز با میانگین Cmax 509 نانوگرم در میلی لیتر به اوج خود رسید. غلظت ها پس از 24 تا 48 ساعت پس از دوز به سطوح غیرقابل تشخیص رسید. میانگین سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از دوز برون یابی تا بی نهایت 7980 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر بود. یافته های فارماکوکینتیک پس از تجویز زیر جلدی متعدد LEQVIO مشابه تجویز تک دوز بود. توزیع Inclisiran 87٪ پروتئین در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های بالینی پلاسمایی مربوطه متصل می شود. پس از یک دوز 284 میلی گرمی زیر جلدی LEQVIO برای بزرگسالان سالم، حجم ظاهری توزیع تقریباً 500 لیتر است. نشان داده شده است که اینکلیسیران جذب بالایی به داخل و به طور انتخابی برای کبد، اندام هدف برای کاهش کلسترول دارد. حذف نیمه عمر حذف نهایی LEQVIO تقریباً 9 ساعت است و با دوزهای متعدد تجمعی رخ نمی دهد. متابولیسم Inclisiran عمدتاً توسط نوکلئازها به نوکلئوتیدهای کوتاه‌تر با طول‌های مختلف متابولیزه می‌شود. اینکلیسیران بستری برای CYP450 یا حمل کننده ها نیست. دفع تقریباً 16 درصد LEQVIO از طریق کلیه دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن و گروه های نژادی یا قومی تجزیه و تحلیل فارماکودینامیک جمعیت بر روی داده های 4328 بیمار انجام شد. مشخص شد که سن، وزن بدن، جنسیت، نژاد، و کلیرانس کراتینین تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک‌های کلیسیران ندارد. بیماران اطفال فارماکوکینتیک LEQVIO در بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر با HeFH (کارآزمایی 4) یا HoFH (کارآزمایی 5) ارزیابی شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. غلظت پلاسمایی Inclisiran در بیماران اطفال در دوز توصیه شده بالینی مشابه بزرگسالان بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک داده های حاصل از یک مطالعه اختصاصی نارسایی کلیوی افزایش Cmax و AUC را در بیمارانی با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید با عملکرد کلیوی طبیعی به ترتیب 2.3 تا 3.3 برابر و 1.6 تا 2.3 برابر گزارش کردند. با وجود قرار گرفتن در معرض پلاسما بالاتر، کاهش LDL-C در همه گروه ها بر اساس عملکرد کلیوی مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک داده‌های حاصل از یک مطالعه اختصاصی نارسایی کبدی، افزایش در Cmax و AUC را در بیمارانی با اختلال عملکرد کبدی خفیف و متوسط ​​نسبت به نرمال، به ترتیب 1.1 تا 2.1 برابر و 1.3 تا 2.0 برابر گزارش کردند. علیرغم قرار گرفتن در معرض پلاسما با اینکلیسایران بالاتر، کاهش LDL-C بین گروه‌هایی از بیمارانی که اینکلیسیران با عملکرد طبیعی کبد و نارسایی خفیف کبدی دریافت کردند مشابه بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، سطح پایه PCSK9 کمتر و کاهش LDL-C کمتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. LEQVIO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی انجام نشده است. اجزای LEQVIO سوبسترا، بازدارنده یا القاء کننده آنزیم یا ناقل سیتوکروم P450 نیستند. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مصرف همزمان اینکلیسیران تأثیر بالینی قابل توجهی بر غلظت آتورواستاتین یا روزوواستاتین نداشت. انتظار نمی رود که LEQVIO باعث تداخل دارویی و دارویی شود یا تحت تأثیر مهارکننده ها یا القاء کننده های آنزیم یا ناقل سیتوکروم P450 قرار گیرد.

جهش‌زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله، موش‌های Sprague-Dawley دوزهای زیر جلدی 40، 95 یا 250 میلی‌گرم/کیلوگرم هر 28 روز یک‌بار (1، 3 یا 8 برابر MRHD/dose، بر اساس BSA) تجویز شدند. اینکلیسیران تا بالاترین دوز آزمایش شده سرطان زا نبود. در یک مطالعه 26 هفته ای روی موش های RasH2Tg، دوزهای زیر جلدی 300، 600 یا 1500 میلی گرم بر کیلوگرم هر 28 روز یک بار تجویز شد. اینکلیسیران تا بالاترین دوز آزمایش شده سرطان زا نبود. اینکلیسیران در یک باتری استاندارد از آزمایش‌های سمیت ژنی، از جمله سنجش جهش‌زایی باکتری، سنجش انحراف کروموزوم آزمایشگاهی با استفاده از لنفوسیت‌های محیطی انسان، و سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان در موش‌های صحرایی در داخل بدن، جهش‌زا یا کلاستوژنیک نبود. باروری و مطالعات اولیه رشد جنینی در موش‌های صحرایی نر و ماده انجام شد. در موش های صحرایی نر، اینکلیسیران به صورت زیر جلدی در دوزهای 10، 50 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته به مدت 4 هفته قبل از زندگی مشترک از طریق جفت گیری، و تا پایان بین روزهای 64 و 67 تجویز شد. در موش های ماده، اینکلیسیران به صورت زیر جلدی با دوزهای 10، 50 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 روز یک بار از 14 روز قبل از زندگی مشترک و از طریق جفت گیری، به دنبال آن 10، 50 یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در طول دوره بارداری تا روز 7 بارداری تجویز شد. بر اساس مقایسه/دوز BSA تا بالاترین دوز مورد بررسی، مربوط به 8 برابر MRHD، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار بارداری به بیماران باردار و بیمارانی که می توانند باردار شوند در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را از حاملگی شناخته شده یا مشکوک مطلع کنند تا در مورد اینکه آیا LEQVIO باید قطع شود یا خیر [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنانی که در دوران بارداری در معرض LEQVIO قرار دارند، توصیه کنید که یک مطالعه ایمنی بارداری وجود داشته باشد که بر نتایج بارداری نظارت دارد. این بیماران را تشویق کنید تا بارداری خود را به شماره 1-888-669-6682 Novartis یا usdrugsafety.operations@novartis.com گزارش کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که در بیماران تحت درمان با LEQVIO واکنش های حساسیت مفرط جدی از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم گزارش شده است. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد توصیه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های محل تزریق به بیماران توصیه کنید که واکنش‌های محل تزریق ممکن است با LEQVIO رخ دهد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 برای اطلاعات بیشتر، از www.leqvio.com دیدن کنید یا با شماره 1-833-LEQVIO2 (1-833-537-8462) تماس بگیرید. © Novartis T2026-34