اینکوبوتولینوم توکسین

سیالوره مزمن: سیالوره مزمن در بزرگسالان: دوز کلی توصیه شده 100 واحد در هر جلسه درمانی است که شامل 30 واحد در هر غده پاروتید و 20 واحد در هر غده زیر فکی است، نه زودتر از هر 16 هفته (2.2) در بیماران مبتلا به سیالوره مزمن: دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است که در نسبت دوز 3:2 در غدد بناگوشی و زیر فکی به ترتیب، زودتر از هر 16 هفته تجویز می شود. راهنمایی سونوگرافی توصیه می شود (2.2) اسپاستیسیتی اندام فوقانی، دیستونی دهانه رحم و بلفارواسپاسم: دوز، فرکانس و تعداد بهینه محل تزریق در عضله(های) تحت درمان باید بر اساس شدت و پاسخ درمانی قبلی در بیمارانی باشد که قبلاً با سم بوتولینوم درمان شده اند. تعیین دوز برای هر بیمار: اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بزرگسالان: دوز کلی توصیه شده حداکثر تا 400 واحد است که بین عضلات آسیب دیده تقسیم می شود (2.3) اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بیماران اطفال: دوز کلی توصیه شده 8 واحد بر کیلوگرم (حداکثر 200 واحد) در هر اندام فوقانی تکی یا 16 واحد در کیلوگرم (حداکثر 400 واحد) در هر دو اندام فوقانی، تقسیم بر عضلات آسیب دیده (2.3) دیستونی دهانه رحم: دوز اولیه توصیه شده 120 واحد در هر جلسه درمانی است. دوز اولیه توصیه شده 50 واحد (25 واحد در هر چشم) است (2.5) خطوط فوقانی صورت (خطوط گلابلار، خطوط پیشانی افقی، و خطوط کانتال جانبی): هنگام درمان همزمان هر سه ناحیه (خطوط گلابلار، خطوط افقی پیشانی، و خطوط کانتال جانبی حداکثر 6). در صورت عدم درمان همزمان: خطوط گلابلار: چهار واحد در هر یک از پنج سایت، برای حداکثر دوز 20 واحد خطوط پیشانی افقی که به طور همزمان با خطوط گلابلار درمان می شوند: برای HFL چهار واحد در هر یک از پنج سایت (20 واحد) و چهار واحد در هر یک از پنج سایت GL (20 واحد)، برای حداکثر دوز 40 واحد لاتر: چهار واحد در هر یک از سه محل در هر طرف (در مجموع شش محل تزریق)، برای حداکثر دوز 12 واحد در هر طرف (در مجموع 24 واحد) درمان مجدد با XEOMIN را بیش از هر سه ماه یکبار انجام دهید. XEOMIN بازسازی شده: فقط برای تزریق عضلانی یا داخل غده ای در غدد پاروتید و زیر فکی در نظر گرفته شده است (2.7) فقط برای یک جلسه تزریق و فقط برای یک بیمار استفاده شود (2.7) دستورالعمل ها برای ویال های 50 واحدی، 100 واحدی و 200 واحدی (در دمای 2.7 درجه سانتیگراد تا 8 درجه سانتیگراد) در یخچال نگهداری شود (2.7 درجه سانتیگراد تا 2 ساعت استفاده مجدد) (2.7)

2.1 دستورالعمل استفاده ایمن واحدهای قدرت XEOMIN برای تزریق مختص روش آماده سازی و سنجش مورد استفاده است. واحدهای فعالیت بیولوژیکی XEOMIN را نمی توان با واحدهای دیگر محصولات سم بوتولینوم ارزیابی شده با هر روش سنجش خاص دیگری مقایسه یا تبدیل به واحدها کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و توضیحات (11) مراجعه کنید. XEOMIN بازسازی شده فقط برای تزریق عضلانی یا داخل غدد بزاقی در نظر گرفته شده است. برای هر نشانه ای از حداکثر دوز تجمعی توصیه شده در یک جلسه درمانی تجاوز نکنید.

2.2 دوز توصیه شده برای سیالوره مزمن سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال دوز کلی توصیه شده در هر جلسه درمانی 100 واحد است. XEOMIN به غدد پاروتید و زیر فکی در هر دو طرف تزریق می شود (یعنی 4 محل تزریق در هر جلسه درمان). دوز کلی توصیه شده در هر جلسه درمانی 100 واحد است. دوز با نسبت 3:2 بین غدد پاروتید و زیر فکی تقسیم می شود (جدول 1). شکل 1: غدد تزریقی در سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال در صورت تعیین محل غدد بزاقی با استفاده از نشانه های آناتومیک از دستورالعمل های زیر استفاده کنید: 1) برای تزریق غده پاروتید، نقطه میانی را در خط اتصال تراگوس و زاویه فک پایین (به ترتیب محل A و B، شکل 1)، تقریباً در ارتفاع لوب گوش پیدا کنید. تزریق را به عرض یک انگشت جلوی این محل انجام دهید (ستاره 1، شکل 1). 2) برای تزریق غده زیر فکی، نقطه وسط بین زاویه فک پایین و نوک چانه را بیابید (به ترتیب محل B و C، شکل 1). تزریق را به عرض یک انگشت در سطح تحتانی فک پایین در این محل انجام دهید (ستاره 2، شکل 1). جدول 1: دوز توسط غده برای درمان سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال واحد غدد در هر طرف کل غده پاروتید 30 واحد 60 واحد غدد زیر فکی 20 واحد 40 واحد هر دو غده 50 واحد واحد/0.1 میلی لیتر. زمان تکرار درمان را بر اساس نیاز بالینی واقعی هر بیمار و زودتر از هر 16 هفته تعیین کنید. شکل 1 سیالوره مزمن در بیماران اطفال XEOMIN به غدد پاروتید و زیر فکی در دو طرف تزریق می شود (یعنی 4 محل تزریق در هر جلسه درمانی). تصویربرداری اولتراسوند برای هدایت قرار دادن سوزن در غدد بزاقی توصیه می شود. دوز تنظیم شده با وزن بدن با نسبت 3:2 بین غدد پاروتید و زیر فکی تقسیم می شود (جدول 2). XEOMIN در کودکان با وزن کمتر از 12 کیلوگرم مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. شکل 2: غدد تزریقی در سیالوره مزمن در بیماران اطفال جدول 2: دوز بر اساس طبقه وزن بدن برای درمان سیالوره مزمن در بیماران اطفال وزن بدن غده پاروتید، هر طرف غده زیر فکی، هر طرف دوز کل، هر دو غدد، هر دو طرف دوز در هر غده حجم در هر تزریق دوز در هر غده حجم در هر تزریق . 0.16 میلی لیتر 20 واحد 15 کیلوگرم یا بیشتر تا کمتر از 19 کیلوگرم 9 واحد 0.36 میلی لیتر 6 واحد 0.24 میلی لیتر 30 واحد 19 کیلوگرم یا بیشتر تا کمتر از 23 کیلوگرم 12 واحد 0.48 میلی لیتر 8 واحد 0.32 میلی لیتر 40 واحد 23 کیلوگرم یا بیشتر تا کمتر از 27 کیلوگرم 15 واحد 0.6 میلی لیتر 10 واحد 0.4 میلی لیتر 50 کیلوگرم واحد کمتر از 8 واحد 0.72 میلی لیتر 12 واحد 0.48 میلی لیتر 60 واحد 30 کیلوگرم یا بیشتر 22.5 واحد 0.9 میلی لیتر 15 واحد 0.6 میلی لیتر 75 واحد غلظت مورد استفاده در مطالعه بالینی پس از بازسازی 2.5 واحد در 0.1 میلی لیتر بود. زمان تکرار درمان را بر اساس نیاز بالینی واقعی هر بیمار و زودتر از هر 16 هفته تعیین کنید. شکل 2 2.3 دوز توصیه شده برای اسپاستیسیته اندام فوقانی اسپاستیسیته اندام فوقانی در بیماران بزرگسال، دوز، دفعات و تعداد محل های تزریق را بر اساس اندازه، تعداد و محل عضلات مورد درمان، شدت اسپاستیسیته، وجود ضعف عضلانی موضعی با سابقه XE و پاسخ عضلانی AINOM به بیمار اختصاص دهید. تکرار درمان های XEOMIN را زودتر از هر 12 هفته انجام دهید. در بیمارانی که قبلاً با سم بوتولینوم درمان نشده اند، دوز اولیه را در انتهای محدوده دوز توصیه شده شروع کنید و در صورت لزوم تیتر کنید. اکثر بیماران در مطالعات بالینی بین 12 تا 14 هفته درمان شدند. جدول 3: دوز XEOMIN توسط ماهیچه برای درمان اسپاستیسیته اندام فوقانی بزرگسالان الگوی بالینی واحدهای عضلانی (محدوده) تعداد محل تزریق در هر عضله مشت گره کرده فلکسور انگشتی سطحی 25 واحد - 100 واحد 2 فلکسور انگشتی عمقی - 120 بدون فلکسیت radialis 25 Units-100 Units 1-2 Flexor carpi ulnaris 20 Units-100 Units 1-2 Flexed Elbow Brachioradialis 25 Units-100 Units 1-3 Biceps 50 Units-200 Units 1-4 Brachialis 25 Units-100 Units 1-2 Pronated Forearm Pronator quadratus 10 Units-50 Units 1 Pronator teres 25 Units-100 Units pollicis longus 10 Units-50 Units 1 Adductor pollicis 5 Units-30 Units 1 Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis 5 Units-30 Units 1 شکل 3: ماهیچه های درگیر در اسپاستیسیتی اندام فوقانی بزرگسالان شکل 3 اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بیماران اطفال دوز دقیق، دفعات و تعداد محل های تزریق را بر اساس اندازه، تعداد و محل عضلات درگیر به بیمار اختصاص دهید. شدت اسپاستیسیته؛ و وجود ضعف عضلانی موضعی. حداکثر دوز توصیه شده 8 واحد بر کیلوگرم است که بین عضلات آسیب دیده تقسیم می شود، تا حداکثر دوز 200 واحد در هر اندام فوقانی تکی. اگر هر دو اندام فوقانی درمان شوند، از دوز کلی XEOMIN 16 واحد بر کیلوگرم، حداکثر تا حداکثر 400 واحد تجاوز نکنید. بر اساس دوز انتخاب شده، یک محلول بازسازی شده با غلظت بین 1.25 واحد در 0.1 میلی لیتر و 5 واحد در 0.1 میلی لیتر توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بر اساس نیاز بالینی بیمار، زمان تکرار درمان را تعیین کنید. تکرار درمان ها را زودتر از هر 12 هفته انجام دهید. اکثر بیماران در مطالعات بالینی بین 12 تا 16 هفته درمان شدند. جدول 4 شامل محدوده دوز توصیه شده برای درمان الگوهای بالینی خم شدن آرنج، مچ دست خمیده، ساعد پرانتزی، مشت گره کرده و شست در کف دست است. جدول 4: دوز XEOMIN توسط عضله برای درمان اسپاستیسیته اندام فوقانی کودکان الگوی بالینی دوز عضله تعداد محل های تزریق در هر محدوده عضلانی (واحد/کیلوگرم) حداکثر (واحد) آرنج خم شده براکیورادیالیس 1-2 50 1-2 عضله دو سر 2-1-3-125 75 مچ خم دار Flexor carpi radialis 1 25 1 Flexor carpi ulnaris 1 25 1 Pronated Forearm Pronator quadratus 0.5 12.5 1 Pronator teres 1-2 50 1-2 مشت گره کرده خم کننده انگشتان سطحی 1 25 1 فلکسور انگشتی جلویی 1 25 1 خم کننده انگشت شست در کف دست فلکسور بلندی 1 25 1 اضافی کننده پولیسیس 0.5 12.5 1 فلکسور پولیسیس .51120 4: عضلات تزریق شده برای اسپاستیسیتی اندام فوقانی کودکان شکل 4 2.4 دوز توصیه شده برای دیستونی دهانه رحم دوز اولیه توصیه شده XEOMIN برای دیستونی دهانه رحم 120 واحد است. در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند، هنگام تعیین دوز XEOMIN باید دوز قبلی، پاسخ به درمان، مدت اثر و سابقه عوارض جانبی در نظر گرفته شود. در درمان دیستونی دهانه رحم، XEOMIN معمولاً به استرنوکلیدوماستوئید، کتف بالابرنده، اسپلنیوس کاپیتیس، اسکالنوس و/یا عضله(های) ذوزنقه ای تزریق می شود (شکل 5 را ببینید). این فهرست کامل نیست، زیرا هر یک از عضلات مسئول کنترل وضعیت سر ممکن است نیاز به درمان داشته باشند [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. دوز و تعداد محل های تزریق در هر عضله تحت درمان باید بر اساس تعداد و محل عضله(های) مورد درمان، درجه اسپاستیسیته/دیستونی، توده عضلانی، وزن بدن و پاسخ به هر گونه تزریق قبلی سم بوتولینوم مشخص شود. دفعات تکرار درمان‌های XEOMIN باید بر اساس پاسخ بالینی تعیین شود، اما معمولاً نباید بیشتر از هر 12 هفته تکرار شود [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. شکل 5: عضلات درگیر در دیستونی دهانه رحم شکل 5 2.5 دوز توصیه شده برای بلفارواسپاسم در بیمارانی که درمان نکرده اند، دوز اولیه توصیه شده XEOMIN 50 واحد (25 واحد در هر چشم) است. در بیمارانی که قبلاً با سم بوتولینوم A درمان شده‌اند، هنگام تعیین دوز XEOMIN، دوز قبلی، پاسخ به درمان، مدت اثر و سابقه عوارض جانبی را در نظر بگیرید. از مجموع دوز XEOMIN 100 واحد در هر جلسه درمانی (50 واحد در هر چشم) تجاوز نکنید. XEOMIN را به عضله چشمی چشمی جانبی و داخلی پلک بالایی تزریق کنید. کانتوس جانبی و عضله چشمی چشمی جانبی پلک پایینی. و در صورت لزوم عضله موجدار (شکل 6 را ببینید). تعداد و محل تزریق ممکن است در پاسخ به عوارض جانبی یا بر اساس پاسخ بیمار به درمان تغییر کند، اما از دوز کل 50 واحد در هر چشم تجاوز نکنید. شکل 6: محل های تزریق برای بلفارواسپاسم فرکانس تکرار درمان های XEOMIN را بر اساس پاسخ بالینی تعیین کنید، اما تکرار درمان ها را بیش از هر 12 هفته انجام دهید [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. شکل 6 2.6 دوز توصیه شده برای خطوط فوقانی صورت (خطوط گلابلار، خطوط افقی پیشانی و خطوط کانتال جانبی) حداکثر دوز توصیه شده XEOMIN برای درمان همزمان خطوط فوقانی صورت [به عنوان مثال، خطوط گلابلار (GL)، خطوط افقی پیشانی (LCHFLL) و خطوط افقی پیشانی (LCHFLL) در بیماران بزرگسال است. 64 واحد، متشکل از 20 واحد برای GL، 20 واحد برای HFL، و 24 واحد برای LCL. درمان مجدد با XEOMIN را بیش از هر سه ماه یکبار انجام دهید. هنگامی که خطوط فوقانی صورت (GL، HFL، و LCL) را به طور همزمان در بیماران بالغ درمان نمی کنید، به دستورالعمل های زیر مراجعه کنید: خطوط گلابلار به طور مساوی درمان GL را به پنج تزریق داخل عضلانی مساوی از هر کدام 4 واحد تقسیم کنید. 4 واحد از XEOMIN بازسازی شده را به صورت داخل عضلانی به هر یک از 5 محل تزریق کنید، 2 واحد در هر عضله موجدار و 1 در عضله پروسروس برای حداکثر دوز توصیه شده 20 واحد (شکل 7 را ببینید). برای کاهش عوارض پتوز مراحل زیر را انجام دهید: از تزریق در نزدیکی بالابر palpebrae superioris، به ویژه در بیمارانی که کمپلکس‌های بزرگ‌تر کاهش دهنده ابرو دارند، خودداری کنید. تزریق های موجدار را حداقل 1 سانتی متر بالاتر از برجستگی استخوانی فوق اوربیتال قرار دهید. خطوط افقی پیشانی در ارتباط با خطوط گلابلار HFL را همراه با GL درمان کنید تا پتانسیل پتوز ابرو را به حداقل برسانید. حداکثر دوز توصیه شده برای درمان HFL (20 واحد) همراه با GL (20 واحد) 40 واحد است. درمان HFL را به طور مساوی در 5 محل تزریق عضلانی جهت افقی (هر کدام 4 واحد) در عضله فرونتالیس، حداقل 2 سانتی متر بالاتر از لبه اربیتال توزیع کنید (شکل 7 را ببینید). خطوط Canthal Lateral 4 واحد از XEOMIN بازسازی شده را به 3 محل در هر طرف (6 محل تزریق کل) در عضله چشمی چشمی جانبی برای مجموع 12 واحد در هر طرف تزریق می کنند (کلاً 24 واحد). یک تزریق را در امتداد افقی کانتوس جانبی تقریباً 1 سانتی متر از لبه استخوانی مداری قرار دهید. دو تزریق دیگر را تقریباً 1 سانتی متر بالاتر و زیر ناحیه اولین تزریق قرار دهید (شکل 7 را ببینید). تزریق را با نوک مورب سوزن به سمت بالا و دور از چشم انجام دهید. برای جلوگیری از پتوز لب از تزریق خیلی نزدیک به عضله زیگوماتیکوس ماژور خودداری کنید. شکل 7: محل های تزریق برای خطوط فوقانی صورت (خطوط گلابلار، خطوط افقی پیشانی، و خطوط کانتال جانبی) شکل 7 2.7 روش آماده سازی و بازسازی قبل از تزریق، هر ویال XEOMIN را با مواد استریل، بدون مواد نگهدارنده، [Soedium. شکل دوز و نقاط قوت (3) ] . سوزن مورب کوتاه گیج 20-27 برای بازسازی توصیه می شود. مقدار مناسبی از تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP را در یک سرنگ بکشید (جدول 5 را ببینید). قبل از وارد کردن سوزن، قسمت باز شده درپوش لاستیکی ویال را با الکل (70%) تمیز کنید. پس از وارد کردن عمودی سوزن از طریق درپوش لاستیکی، خلاء نمک نمک را به داخل ویال می کشد. برای جلوگیری از تشکیل کف، نمک باقی مانده را به آرامی داخل ویال تزریق کنید. اگر وکیوم نمک نمک را به داخل ویال نمی کشد، XEOMIN باید دور ریخته شود. سرنگ را از ویال خارج کرده و XEOMIN را با محلول نمکی با چرخاندن دقیق و برعکس کردن/برگرداندن ویال مخلوط کنید – به شدت تکان ندهید. XEOMIN بازسازی شده محلولی شفاف و بی رنگ بدون ذرات است. اگر محلول بازسازی شده ظاهری کدر دارد یا حاوی لخته یا ذرات است، از XEOMIN استفاده نکنید. پس از بازسازی، XEOMIN را فقط برای یک جلسه تزریق و فقط برای یک بیمار استفاده کنید. XEOMIN مجدداً ظرف 24 ساعت پس از رقیق سازی تجویز شود. در طول این بازه زمانی، XEOMIN بازسازنده استفاده نشده را در ظرف اصلی در یخچال 2-8 درجه سانتیگراد (36-46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت تا زمان استفاده نگهداری کنید. ویال های XEOMIN فقط برای تک دوز هستند. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. حجم رقیق کننده برای بازسازی XEOMIN در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: حجم رقیق کننده برای بازسازی XEOMIN حجم تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، ویال 50 واحد USP: دوز حاصل بر حسب واحد در واحد هر 0.1 میلی لیتر در هر 0.1 میلی لیتر در هر نوبت: ویال 0.1 میلی لیتری 200 واحدی: دوز حاصل در واحد در هر 0.1 میلی لیتر 0.25 میلی لیتر 20 واحد - - 0.5 میلی لیتر 10 واحد 20 واحد 40 واحد 1 میلی لیتر 5 واحد 10 واحد 20 واحد 1.25 میلی لیتر 4 واحد 8 واحد 2 واحد 5 واحد 16 لیتر 10 واحد 2.5 میلی لیتر 2 واحد 4 واحد 8 واحد 4 میلی لیتر 1.25 واحد 2.5 واحد 5 واحد 5 میلی لیتر 1 واحد 2 واحد 4 واحد 8 میلی لیتر هنگام استفاده از 8 میلی لیتر رقیق کننده برای 100 واحد یا 200 واحد X، مراحل زیر را کامل کنید: یک ویال 100 واحدی یا 200 واحدی XEOMIN را با 4 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP، طبق دستورالعمل های بالا بازسازی کنید. 4 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP را در یک سرنگ با اندازه مناسب برای مجموع 8 میلی لیتر خارج کنید. با استفاده از همان سرنگ، 4 میلی لیتر محلول XEOMIN را از ویال آماده شده بیرون آورده و به آرامی مخلوط کنید. - 1.25 واحد 2.5 واحد 16 میلی لیتر هنگام استفاده از 16 میلی لیتر رقیق کننده برای یک ویال 200 واحدی XEOMIN، مراحل زیر را کامل کنید: یک ویال 200 واحدی XEOMIN را با 4 میلی لیتر از 0.9 درصد سدیم کلرید بدون مواد نگهدارنده، دستورالعمل های زیر، دوباره بسازید. 12 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP را در یک سرنگ با اندازه مناسب برای مجموع 16 میلی لیتر خارج کنید. با استفاده از همان سرنگ، 4 میلی لیتر محلول XEOMIN را از ویال آماده شده بیرون آورده و به آرامی مخلوط کنید. - - 1.25 واحد 2.8 تجویز XEOMIN بازسازی شده فقط برای تزریق عضلانی یا داخل غدد بزاقی در نظر گرفته شده است. اگر محل‌های تزریق پیشنهادی با قلم مشخص شده‌اند، XEOMIN را از طریق علامت‌های قلم تزریق نکنید. در غیر این صورت یک اثر خالکوبی دائمی ممکن است رخ دهد. برای تزریق‌های عضلانی، تعداد محل‌های تزریق به اندازه عضله تحت درمان و حجم XEOMIN بازسازی شده بستگی دارد. XEOMIN را با دقت در محل های نزدیک به ساختارهای حساس مانند شریان کاروتید، اپیکوس ریه و مری تزریق کنید. قبل از تجویز XEOMIN، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید با آناتومی بیمار و هرگونه تغییر آناتومیک، به عنوان مثال، به دلیل اقدامات جراحی قبلی، آشنا باشد. سیالوره مزمن سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال از یک سوزن استریل (به عنوان مثال، گیج 27-30 (قطر 0.30-0.40 میلی متر)، طول 12.5 میلی متر) برای تجویز داخل غدد بزاقی برای درمان سیالوره مزمن استفاده کنید. XEOMIN را نزدیک مرکز غده تزریق کنید. غدد بزاقی را می توان با استفاده از تصویربرداری اولتراسوند یا نشانه های آناتومیک سطحی قرار داد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. سیالوره مزمن در بیماران اطفال از یک سوزن استریل (مانند گیج 27-30 (قطر 0.30-0.40 میلی متر)، طول 12.5 میلی متر) برای تجویز داخل غدد بزاقی برای درمان سیالوره مزمن استفاده کنید. XEOMIN را نزدیک مرکز غده تزریق کنید. راهنمایی اولتراسوند برای محلی سازی غدد بزاقی درگیر توصیه می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اسپاستیسیتی اندام فوقانی اسپاستیسیته اندام فوقانی در بیماران بالغ از سوزن استریل (مثلاً 26 گیج (قطر 0.45 میلی متر)، طول 37 میلی متر برای عضلات سطحی استفاده کنید. یا گیج 22 (قطر 0.70 میلی متر)، طول 75 میلی متر برای ماهیچه های عمیق تر) در تجویز عضلانی در درمان اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بزرگسالان. محلی سازی عضلات درگیر با هدایت الکترومیوگرافی، تحریک عصبی یا تکنیک های اولتراسوند توصیه می شود. اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بیماران اطفال از سوزن استریل (مثلاً گیج 30 (قطر 0.30 میلی متر)، طول 25 میلی متر برای عضلات سطحی؛ یا گیج 27 (قطر 0.40 میلی متر)، طول 37 میلی متر برای عضله های عمیق تر) در تزریق داخل عضلانی در بیماران اسپاسمی لیف بالا استفاده کنید. محلی سازی عضلات درگیر با تکنیک هایی مانند هدایت الکترومیوگرافی، تحریک عصبی یا سونوگرافی توصیه می شود. دیستونی دهانه رحم از یک سوزن استریل (مثلاً 26 گیج (قطر 0.45 میلی متر)، طول 37 میلی متر برای عضلات سطحی؛ یا گیج 22 (قطر 0.70 میلی متر)، طول 75 میلی متر برای عضلات عمیق تر) در تزریق عضلانی در درمان دیستونی دهانه رحم استفاده کنید. محلی سازی عضلات درگیر با هدایت الکترومیوگرافی، سونوگرافی یا تکنیک های تحریک عصبی ممکن است مفید باشد. بلفارواسپاسم از یک سوزن استریل (مثلاً گیج 30 (قطر 0.40 میلی متر)، به طول 12.5 میلی متر) در تزریق عضلانی در درمان بلفارواسپاسم استفاده کنید. خطوط فوقانی صورت (خطوط گلابلار، خطوط افقی پیشانی، و خطوط کانتال جانبی) از یک سوزن استریل [به عنوان مثال، گیج 30-33 (قطر 0.3-0.2 میلی متر)]، به طول 13 میلی متر) برای تزریق عضلانی در درمان خطوط فوقانی صورت استفاده کنید.

2.9 نظارت برای ارزیابی اثربخشی میانگین شروع اثر درمان XEOMIN طی دو تا هفت روز پس از تزریق رخ می دهد. مدت زمان معمول اثر هر درمان تا 12-16 هفته است. با این حال، مدت اثر ممکن است در بیماران فردی متفاوت باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مشکلات تنفسی، گفتاری یا بلع: افزایش خطر در صورت نیاز به تزریق دو طرفه عضلات گردن، یا با اختلالات عضلانی از قبل موجود. ممکن است نیاز به مراقبت فوری پزشکی باشد (5.1، 5.4) واحدهای قدرت XEOMIN را نمی توان با واحدهای دیگر فرآورده های سم بوتولینوم مقایسه یا تبدیل به واحدهای آن کرد.

5.1 گسترش اثر سم داده های ایمنی پس از بازاریابی از XEOMIN و سایر سموم بوتولینوم تایید شده نشان می دهد که اثرات سم بوتولینوم ممکن است در برخی موارد فراتر از محل تزریق موضعی مشاهده شود. علائم با مکانیسم اثر سم بوتولینوم مطابقت دارد و ممکن است شامل استنی، ضعف عضلانی عمومی، دوبینی، تاری دید، پتوز، دیسفاژی، دیسفونی، دیزآرتری، بی اختیاری ادرار و مشکلات تنفسی باشد. این علائم ساعت ها تا هفته ها پس از تزریق گزارش شده است. مشکلات بلع و تنفس می تواند تهدید کننده زندگی باشد و گزارش هایی از مرگ مرتبط با گسترش اثرات سمی وجود دارد. احتمالاً خطر علائم در کودکانی که برای اسپاستیسیتی درمان می‌شوند، بیشتر است، اما علائم می‌تواند در بزرگسالانی که برای اسپاستیسیتی و سایر بیماری‌ها درمان می‌شوند، و به‌ویژه در بیمارانی که شرایط زمینه‌ای دارند که آنها را مستعد ابتلا به این علائم می‌کند، رخ دهد. در مصارف غیرمجاز، از جمله اسپاستیسیتی اندام تحتانی در کودکان، و در اندیکاسیون‌های تایید شده، علائمی مطابق با گسترش اثر سم در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای مورد استفاده برای درمان دیستونی دهانه رحم گزارش شده است. در صورت بروز اختلالات بلع، گفتار یا تنفس باید به بیماران یا مراقبان توصیه شود که فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.2 عدم هم ارزی واحد بین محصولات سم بوتولینوم واحدهای قدرت XEOMIN مختص روش آماده سازی و سنجش مورد استفاده است. واحدهای فعالیت بیولوژیکی XEOMIN را نمی توان با واحدهای دیگر محصولات سم بوتولینوم ارزیابی شده با هر روش سنجش خاص دیگری مقایسه یا تبدیل کرد [به توضیحات (11) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های شدید حساسیت مفرط با محصولات سم بوتولینوم گزارش شده است. واکنش های افزایش حساسیت شامل آنافیلاکسی، بیماری سرمی، کهیر، ادم بافت نرم و تنگی نفس است. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و/یا فوری، تزریق بیشتر XEOMIN را قطع کرده و فوراً درمان دارویی مناسب را آغاز کنید. استفاده از XEOMIN در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به هر نوروتوکسین بوتولینوم یا هر یک از مواد کمکی (آلبومین انسانی، ساکارز)، می تواند منجر به یک واکنش آلرژیک تهدید کننده زندگی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 دیسفاژی و مشکلات تنفسی درمان با XEOMIN و سایر محصولات سم بوتولینوم می تواند منجر به مشکلات بلع یا تنفس شود. بیمارانی که از قبل مشکلات بلع یا تنفس دارند ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به این عوارض باشند. در بیشتر موارد، این نتیجه ضعیف شدن عضلات در ناحیه تزریق است که در تنفس یا بلع نقش دارند. هنگامی که اثرات دور رخ می دهد، ماهیچه های تنفسی اضافی ممکن است درگیر شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مرگ و میر به عنوان عارضه دیسفاژی شدید پس از درمان با سم بوتولینوم گزارش شده است. دیسفاژی ممکن است برای چندین ماه ادامه داشته باشد و برای حفظ تغذیه و هیدراتاسیون کافی نیاز به استفاده از لوله تغذیه داشته باشد. آسپیراسیون ممکن است ناشی از دیسفاژی شدید باشد و در درمان بیمارانی که بلع یا عملکرد تنفسی در آنها مختل شده است، خطر خاصی است. درمان دیستونی دهانه رحم با سموم بوتولینوم ممکن است عضلات گردن را که به عنوان عضلات کمکی تهویه عمل می کنند، ضعیف کند. این ممکن است منجر به از دست دادن بحرانی ظرفیت تنفس در بیماران مبتلا به اختلالات تنفسی شود که ممکن است به این عضلات کمکی وابسته شده باشند. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از مشکلات تنفسی جدی، از جمله نارسایی تنفسی، در بیماران مبتلا به دیستونی دهانه رحم تحت درمان با محصولات سم بوتولینوم وجود دارد. گزارش شده است که بیماران با توده عضلانی گردن کوچکتر و بیمارانی که نیاز به تزریق دوطرفه در عضلات استرنوکلیدوماستوئید دارند، در معرض خطر بیشتری برای دیسفاژی هستند. به طور کلی، محدود کردن دوز تزریق شده به عضله استرنوکلیدوماستوئید ممکن است بروز دیسفاژی را کاهش دهد. بیمارانی که با سم بوتولینوم درمان می‌شوند، در صورت بروز مشکلاتی در زمینه بلع، گفتار یا اختلالات تنفسی، ممکن است به مراقبت‌های پزشکی فوری نیاز داشته باشند. این واکنش‌ها می‌توانند ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از تزریق سم بوتولینوم رخ دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به اختلالات عصبی عضلانی با بیماری‌های نوروپاتیک حرکتی محیطی، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، یا اختلالات عصبی عضلانی (مانند میاستنی گراویس یا سندرم لامبرت-ایتون) ممکن است در معرض خطر ابتلا به دیسفاژی شدید و اختلال تنفسی ناشی از دوزهای معمول XEOMIN باشند.

5.5 قرار گرفتن در معرض قرنیه، زخم قرنیه و اکتروپیون در بیماران تحت درمان برای بلفارواسپاسم کاهش پلک زدن ناشی از تزریق محصولات سم بوتولینوم در عضله اربیکولاریس می تواند منجر به قرار گرفتن در معرض قرنیه، نقص اپیتلیال مداوم و زخم قرنیه، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات عصبی VII شود. از آنجایی که بیماران با جراحی قبلی چشم ممکن است احساس قرنیه را کاهش دهند، قبل از درمان، حس قرنیه را به دقت ارزیابی کنید. درمان شدید هر گونه نقص اپیتلیال قرنیه باید به کار گرفته شود. این ممکن است نیاز به قطره های محافظ، پماد، لنزهای تماسی نرم درمانی یا بستن چشم با چسب زدن یا وسایل دیگر داشته باشد. به دلیل اثرات آنتی کولینرژیک، XEOMIN باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر ابتلا به گلوکوم با زاویه باریک استفاده شود. برای کاهش خطر اکتروپیون، XEOMIN نباید در ناحیه داخلی پلک پایین تزریق شود. اکیموز به راحتی در بافت های نرم پلک ایجاد می شود. فشار ملایم فوری در محل تزریق می تواند اندازه را محدود کند.

5.6 خطر پتوز در بیماران تحت درمان با خطوط گلابلار از دوز و دفعات تجویز XEOMIN تجاوز نکنید. به منظور کاهش عوارض پتوز مراحل زیر باید انجام شود: از تزریق در نزدیکی بالابر palpebrae superioris، به ویژه در بیمارانی که کمپلکس‌های بزرگ‌تر کاهش دهنده ابرو دارند، خودداری کنید. تزریق کورگیاتور باید حداقل 1 سانتی متر بالاتر از برجستگی استخوانی فوق اوربیتال قرار گیرد.

5.7 آلبومین انسانی و انتقال بیماری های ویروسی این محصول حاوی آلبومین مشتق شده از خون انسان است. بر اساس غربالگری موثر اهداکننده و فرآیندهای تولید محصول، خطر بسیار دوری برای انتقال بیماری‌های ویروسی و نوع بیماری کروتزفلد-جاکوب (vCJD) دارد. یک خطر نظری برای انتقال بیماری کروتسفلد-جاکوب (CJD) وجود دارد، اما اگر این خطر واقعا وجود داشته باشد، خطر انتقال نیز بسیار دور در نظر گرفته می شود. هیچ موردی از انتقال بیماری‌های ویروسی، CJD یا vCJD برای آلبومین مجاز یا آلبومین موجود در سایر محصولات دارای مجوز شناسایی نشده است.

5.8 شرایط از قبل موجود در محل تزریق هنگام استفاده از XEOMIN در جایی که عضله مورد نظر ضعف یا آتروفی بیش از حد را نشان می دهد احتیاط کنید. هنگام استفاده از XEOMIN در بیمارانی که عدم تقارن مشخص صورت دارند، با تغییرات جراحی در آناتومی صورت، پتوز از قبل پلک یا ابرو، هنگامی که ضعف یا آتروفی بیش از حد در عضلات هدف وجود دارد، درماتوکالاز بیش از حد، اسکارهای عمیق پوستی، ضخیم شدن پوست زیر پوستی، ضخیم شدن پوست زیر پوستی، احتیاط کنید. خطوط حتی با پخش فیزیکی آنها جدا).

واکنش‌های نامطلوب زیر به XEOMIN با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: انتشار اثرات سم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] فقدان برابری واحد بین محصولات سم بوتولینوم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] (5.4) ] قرار گرفتن در معرض قرنیه، زخم قرنیه، و اکتروپیون در بیماران تحت درمان با XEOMIN برای بلفارواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] خطر پتوز در بیماران تحت درمان برای خطوط گلابلار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] آلبومین انسانی و انتقال بیماری‌های ویروسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. عبارتند از: سیالوره مزمن: سیالوره مزمن در بزرگسالان (≥4٪ بیماران): کشیدن دندان، خشکی دهان، اسهال و فشار خون بالا (6.1) سیالوره مزمن در بیماران اطفال (≥1٪ از بیماران): برونشیت، سردرد، و تهوع/استفراغ (6.1) اسپاستیسیتی: اسپاستیسیته اندام فوقانی در بزرگسالان، خشکی دهان در بزرگسالان، خشکی دهان (≥2%) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (6.1) اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بیماران اطفال (≥3٪ از بیماران): نازوفارنژیت و برونشیت (6.1) دیستونی دهانه رحم (≥5٪ بیماران): دیسفاژی، گردن درد، ضعف عضلانی، درد محل تزریق و درد اسکلتی عضلانی (6.1) بلفارواسپاسم (≥10٪ از بیماران): افتادگی پلک، خشکی پلک، 6، پتوز بینایی، خشکی چشم، 6. خطوط صورت (خطوط گلابلار، خطوط پیشانی افقی و خطوط کانتال جانبی): (بیش از 1 درصد بیماران): کبودی محل تزریق (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merz Pharmaceuticals، LLC به شماره 888-493-6646 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. سیالوره مزمن سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال جدول 6 عوارض جانبی را فهرست می کند که در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با XEOMIN در مرحله دوسوکور و کنترل شده با دارونما مطالعه در بیماران بزرگسال مبتلا به سیالوره مزمن رخ داده است [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1)]. شایع ترین عوارض جانبی (≥4%) کشیدن دندان، خشکی دهان، اسهال و فشار خون بالا بود. در بخش کنترل شده این مطالعه، 74 بیمار 100 واحد XEOMIN و 36 بیمار دارونما دریافت کردند. بیماران تحت درمان با XEOMIN 21 تا 80 سال (میانگین 65 سال) و عمدتاً مرد (71٪) و سفید (99.5٪) بودند. جدول 6: عوارض جانبی (≥3%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور مطالعه سیالوره مزمن بزرگسالان کنترل شده با دارونما واکنش نامطلوب XEOMIN 100 واحد (N = 74) % دارونما (N = 36) % کشیدن دندان 5 0 خشکی دهان 4 0 اسهال 4 3 فشار خون بالا 4 3303 فشار خون بالا 0 کمردرد 3 0 خشکی چشم 3 0 سیالوره مزمن در بیماران اطفال جدول 7 عوارض جانبی را فهرست می کند که در 1% از بیماران 6 تا 17 تحت درمان با XEOMIN رخ داده است. سال‌ها در بخش دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به سیالوره مزمن [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. از بین بیماران 6 تا 17 ساله، 148 بیمار یک دوز XEOMIN بر اساس وزن بدن و 72 بیمار دارونما دریافت کردند. سی و پنج بیمار 2 تا 5 ساله دوز برچسب باز XEOMIN را بر اساس وزن بدن دریافت کردند. بیماران تحت درمان با XEOMIN 2-17 سال (میانگین 10 سال)، عمدتاً مرد (63٪) و سفید (100٪) بودند. جدول 7: عوارض جانبی (≥1%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور مطالعه سیالوره مزمن اطفال کنترل شده با دارونما واکنش نامطلوب XEOMIN (6-17 سال) (N = 148) % دارونما (6-17 سال) (N = 72) % برونشیت 1 0 سردرد 1 0 تهوع / 0 واکنش نامطلوب در 5 سال بیشتر گزارش شده است. پس از تزریق XEOMIN نازوفارنژیت (6%) بود. در دوره تمدید برچسب باز، 222 بیمار 2-17 ساله تا سه درمان اضافی با XEOMIN هر 2±16 هفته دریافت کردند. مشخصات ایمنی XEOMIN در طول دوره تمدید برچسب باز مشابه با آنچه در مرحله دوسوکور مطالعه سیالوره مزمن کودکان با کنترل دارونما مشاهده شد بود. اسپاستیسیتی اندام فوقانی اسپاستیسیته اندام فوقانی در بیماران بزرگسال جدول 8 عوارض جانبی را که در 2% از بیماران تحت درمان با XEOMIN در دو مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسپاسم اندام فوقانی رخ داده است، فهرست می کند. مطالعه 1 و مطالعه 2 هر دو مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما، با پسوند برچسب باز بودند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در بخش کنترل شده این مطالعات، 283 بیمار ≥120 واحد تا 400 واحد دریافت کردند که از این تعداد 217 بیمار حداقل 400 واحد XEOMIN و 182 بیمار دارونما دریافت کردند. بیماران تحت درمان با XEOMIN 20 تا 79 سال (میانگین 56 سال) بودند و عمدتاً مرد (58٪) و سفید (84٪) بودند. جدول 8: عوارض جانبی (≥2%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور اسپاستیسیته اندام فوقانی بزرگسالان کنترل شده با دارونما مطالعه 1 و مطالعه 2 واکنش نامطلوب XEOMIN 400 واحد (N = 217) % دارونما (N = 182) % تشنج 3 0 نازوفارنژیت 2 0 عفونت دهان خشکی 2 1 عفونت مجاری تنفسی Upper 2 بیماران اطفال جدول 9 عوارض جانبی را که در 2% از بیماران تحت درمان با XEOMIN در مطالعه 1 در بیماران اطفال رخ داده است فهرست می کند. 2 سال به بالا با اسپاستیسیتی اندام فوقانی. در بخش کنترل‌شده مطالعه 1، 350 بیمار به‌صورت تصادفی به یکی از سه دوز XEOMIN تقسیم شدند: 87 بیمار 2 واحد بر کیلوگرم به ازای هر اندام فوقانی مبتلا، 87 بیمار 6 واحد بر کیلوگرم به ازای هر اندام فوقانی مبتلا، و 176 بیمار 8 واحد بر کیلوگرم به ازای هر اندام فوقانی مبتلا دریافت کردند. بیماران تحت درمان با XEOMIN 2 تا 17 سال (میانگین 7 سال)، 63٪ مرد و 90٪ سفید بودند. هیچ ارتباطی بین افزایش دوز و افزایش بروز عوارض جانبی مشاهده نشد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با XEOMIN) در دوز توصیه شده XEOMIN (8 واحد بر کیلوگرم) نازوفارنژیت و برونشیت بود. جدول 9: عوارض جانبی (≥2%) در بیماران تحت درمان با XEOMIN 2 واحد در کیلوگرم یا 8 واحد در کیلوگرم: فاز دوسوکور مطالعه 1 در اسپاستیسیته اندام فوقانی کودکان واکنشهای نامطلوب XEOMIN 2 واحد/کیلوگرم N=87% XEOMIN 8 واحد/کیلوگرم N=176% عفونتها و آلودگیها نازوفارنژیت 6 3 برونشیت 2 3 التهاب فارنگوتون و التهاب لوزه. تونسیلیت 2 2 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 2 عفونت دستگاه تنفسی ویروسی 1 2 آسیب، مسمومیت و رویه عوارض پاییز 0 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد در اندام 0 2 دیستونی دهانه رحم داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض یک دوز عضلانی XEOMIN در یک کارآزمایی فاز 3 کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیستونی گردن رحم است [به مطالعات بالینی 3 مراجعه کنید]. در این مطالعه 159 بیمار XEOMIN دریافت کردند (78 نفر برای دریافت دوز کلی 120 واحد و 81 بیمار برای دریافت دوز کلی 240 واحد تصادفی شدند). بیماران تحت درمان با XEOMIN 18 تا 79 سال (میانگین 53 سال) و عمدتاً زن (66٪) و قفقازی (91٪) بودند. در شروع مطالعه، تقریباً 25% دارای دیستونی خفیف، 50% متوسط ​​و 25% دیستونی شدید دهانه رحم بودند. تقریباً 61 درصد از بیماران تحت درمان با XEOMIN قبلاً محصول دیگری از سم بوتولینوم نوع A دریافت کرده بودند. جدول 10 عوارض جانبی را در 5% از بیماران تحت درمان با XEOMIN (در هر گروه درمانی) و بیشتر از دارونما فهرست می کند. جدول 10: عوارض جانبی (≥5%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور مطالعه دیستونی سرویکال کنترل شده با دارونما واکنش نامطلوب XEOMIN 120 واحد (N=77) % XEOMIN 240 واحد (N=82) % دارونما (N=74) % اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 23 32 71115 ضعف عضلانی 715 درد اسکلتی عضلانی 7 4 1 اختلالات گوارشی 18 24 4 دیسفاژی 13 18 3 اختلالات سیستم عصبی 16 17 7 اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق 16 11 11 درد محل تزریق 9 4 7 عفونت ها و آلودگی ها 14 13 11 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 13 10 3 بلفارواسپاسم مطالعه 1 یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود که فقط شامل بیماران تحت مطالعه [4] بود. در بخش کنترل شده، 22 بیمار XEOMIN 25 واحد، 19 بیمار 50 واحد و 20 بیمار دارونما دریافت کردند. سن بیماران تحت درمان با XEOMIN 23 تا 78 سال (میانگین 55 سال) بود. 59 درصد از بیماران زن، 77 درصد آسیایی و 23 درصد سفیدپوست بودند. هیچ بیماری به دلیل یک عارضه جانبی زودتر از موعد کناره گیری نکرد. جدول 11 عوارض جانبی را که در بیش از 6 درصد از بیماران تحت درمان با XEOMIN و بیشتر از دارونما رخ داده است، فهرست می کند. جدول 11: عوارض جانبی (≥6%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور مطالعه بلفارواسپاسم کنترل‌شده با دارونما 1 واکنش نامطلوب XEOMIN 50 U (N=19) % دارونما (N=20) % اختلالات چشمی 21 10 پتوز پلک 16 0 مطالعه 2 یک مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، با یک دوره باز کردن EXLAX بود. این مطالعه فقط شامل بیمارانی بود که قبلاً با onabotulinumtoxinA (بوتاکس) درمان شده بودند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در بخش کنترل شده، 74 بیمار XEOMIN را با دوز متوسط ​​تقریباً 33 واحد در هر چشم (حداقل 10 واحد، حداکثر 50 واحد) دریافت کردند. بیماران تحت درمان با XEOMIN 22 تا 79 سال (میانگین 62 سال)، عمدتا زن (65%) و قفقازی (60%) بودند. جدول 12 عوارض جانبی را که در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با XEOMIN و بیشتر از دارونما رخ داده است، فهرست می کند. جدول 12: عوارض جانبی (≥5%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور مطالعه بلفارواسپاسم کنترل شده با دارونما 2 واکنش نامطلوب XEOMIN (N=74) % دارونما (N=34) % اختلالات چشمی 38 21 پتوز پلک 19 9 خشکی چشم 16 12 اختلال بینایی شامل اختلال بینایی 6 تاری دهان 12 16 3 اسهال 8 0 عفونت و هجوم 20 15 نازوفارنژیت 5 3 عفونت مجاری تنفسی 5 3 اختلالات سیستم عصبی 14 9 سردرد 7 3 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 11 9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 11 3 تنگی نفس 5 3 خطوط فوقانی صورت [خطوط گلابلار (GL)، خطوط پیشانی افقی (HFL) و خطوط کانتال جانبی (LCL)] در دو نفر بزرگسال سه نفره با دارونما در 7 شاهد (GL، HFL، و LCL)، 545 نفر تا 64 واحد XEOMIN و 185 واحد دریافت کردند. افراد دارونما دریافت کردند. افراد تحت درمان با XEOMIN 19 تا 76 ساله و عمدتاً زن (82%) بودند. عوارض جانبی برای 62 نفر از 545 مورد تحت درمان با XEOMIN (11٪) و برای 14 نفر از 185 فرد تحت درمان با دارونما (8٪) گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی ≥1% و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما در جدول 13 ارائه شده است. جدول 13: عوارض جانبی (≥1%) و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما: فاز دوسوکور خطوط فوقانی صورت کنترل شده با دارونما (GL، HFL، و LCL) کارآزمایی خطوط فوقانی صورت (GL، HFL، و LCL) واکنش نامطلوب XEOMIN N=545 % دارونما N=185 % محل تزریق کبودی 2 1 در ناحیه تحت کنترل با پلاسبو، در ناحیه برونشیت، 0% برای بیماران مبتلا به نارسایی ضایعه، 0% (0.6٪) همچنین برای XEOMIN بیشتر از افراد تحت درمان با دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی با دوز مکرر خطوط بالای صورت (GL، HFL، و LCL) با حداکثر سه درمان XEOMIN، عوارض جانبی برای 123 نفر از 720 نفر (17٪) گزارش شد. هماتوم محل تزریق شایع ترین واکنش نامطلوب بود که در 8% از افراد گزارش شده بود، پس از آن سردرد (3%)، کبودی محل تزریق (3%) و پتوز ابرو (1%). بروز این عوارض جانبی با درمان های بعدی کاهش می یابد. در هر دو کارآزمایی، همه افراد تصادفی شده به مدت 120 روز پیگیری شدند تا بتوانند وارد دوره تمدید برچسب باز (OLEX) شوند که شامل دو چرخه درمانی اضافی، با مدت زمان هر کدام 120 روز به علاوه تا 30 روز برای ارزیابی مجدد واجد شرایط بودن در هر چرخه است. در طول دوره OLEX، افراد واجد شرایط، تزریق همزمان XEOMIN خطوط فوقانی صورت را با دوز کلی 64 U در هر سه ناحیه صورت دریافت کردند (20 U در GL، 20 U در HFL، و 24 U در ناحیه LCL). خطوط گلابلار در سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما بر روی 803 فرد بالغ با خطوط گلابلار، 535 نفر یک دوز واحد 20 واحد XEOMIN و 268 نفر دارونما دریافت کردند. افراد تحت درمان با XEOMIN 24 تا 74 ساله بودند و عمدتاً زن (88٪) بودند. شایع ترین واکنش های جانبی ≥1% و بیشتر برای XEOMIN نسبت به دارونما در جدول 14 ارائه شده است. فاز دوسوکور آزمایشات خطوط گلابلار کنترل شده با دارونما واکنش نامطلوب XEOMIN N=535% دارونما N=263% اختلالات سیستم عصبی سردرد 5 2 در کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما، فلج صورت (0.7%)، هماتوم محل تزریق (0.6%) نیز به طور مکرر برای هماتوم چشم (0.6%) گزارش شد. XEOMIN نسبت به افراد تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های برچسب باز و با دوز چندگانه، عوارض جانبی برای 105 نفر از 800 نفر (13%) گزارش شد. سردرد شایع ترین واکنش نامطلوب بود که در 7% از افراد گزارش شد و پس از آن هماتوم محل تزریق (1%) بود. عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 1% از افراد عبارت بودند از: فلج صورت (پتوز ابرو)، اختلال عضلانی (بالا بودن ابرو)، درد محل تزریق و ادم پلک.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید XEOMIN گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: درماتیت آلرژیک، دیس آرتری، دیسفاژی، تورم چشم، ادم پلک، علائم شبیه آنفولانزا، تبخال زوستر، حساسیت مفرط، درد محل تزریق، واکنش محل تزریق، واکنش‌های آلرژیک موضعی (مانند تورم، ادم، اریتم، خارش، سوزش عضلانی، ضعف عضلانی، خارش، سوزش عضلانی، ضعف عضلانی). خشکی مداوم دهان (بیش از 110 روز).

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از XEOMIN در زنان باردار وجود ندارد. XEOMIN فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. XEOMIN در موش‌ها جنینی سمی بود و با دوزهای بالاتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) برای دیستونی دهانه رحم (120 واحد)، بر اساس وزن بدن، سقط جنین را در خرگوش‌ها افزایش داد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی هنگامی که XEOMIN به صورت عضلانی در موش های باردار در طول اندام زایی تجویز شد (3 واحد بر کیلوگرم، 10 واحد بر کیلوگرم، یا 30 واحد بر کیلوگرم در روزهای حاملگی [GDs] 6، 12 و 19؛ یا 7 واحد در کیلوگرم در GDs؛ 6 تا 6 یا 2 واحد/کیلوگرم، 6 واحد/کیلوگرم، یا 18 واحد/کیلوگرم در GDs 6، 9، 12، 16، و 19)، کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی اسکلتی در دوزهایی که برای مادر نیز سمی بودند مشاهده شد. سطح بدون اثر سمیت جنینی در موش 6 واحد بر کیلوگرم (3 برابر MRHD برای دیستونی دهانه رحم بر اساس وزن بدن) بود. تجویز داخل عضلانی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (25/1 واحد/کیلوگرم، 5/2 واحد/کیلوگرم، یا 0/5 واحد/کیلوگرم در GDs 6، 18 و 28) منجر به افزایش نرخ سقط در بالاترین دوز شد که برای مادر نیز سمی بود. در خرگوش‌ها، سطح بی‌اثری برای افزایش سقط 2.5 واحد بر کیلوگرم (مشابه MRHD برای دیستونی دهانه رحم بر اساس وزن بدن) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود XEOMIN در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به XEOMIN و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از XEOMIN یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XEOMIN در بیماران اطفال برای درمان اسپاستیسیتی اندام تحتانی، دیستونی گردن رحم و بلفارواسپاسم یا بهبود موقتی در ظاهر خطوط فوقانی صورت ثابت نشده است: خطوط گلابلار متوسط ​​تا شدید مرتبط با فعالیت عضلات موجدار و/یا پروسروس خطوط افقی متوسط ​​تا شدید پیشانی مرتبط با فعالیت عضله فرونتالیس خطوط کانتال جانبی متوسط ​​تا شدید مرتبط با فعالیت عضله چشمی چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سیالوره مزمن در بیماران اطفال ایمنی و اثربخشی XEOMIN با شواهدی از یک مطالعه کافی و کنترل شده روی XEOMIN در بیماران 6 تا 17 ساله مبتلا به سیالوره مزمن ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. استفاده از XEOMIN در بیماران 2 تا 5 ساله با یافته های اثربخشی و ایمنی در بیماران 6 سال و بالاتر مبتلا به سیالوره مزمن و داده های ایمنی در بیماران 2 تا 5 ساله پشتیبانی می شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بیماران اطفال ایمنی و اثربخشی XEOMIN برای درمان اسپاستیسیتی اندام فوقانی با شواهدی از یک مطالعه کافی و کنترل شده روی XEOMIN در بیماران کودکان 2 تا 17 ساله ثابت شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، (6.1) و عوارض جانبی (6.1) و عوارض جانبی مراجعه کنید. ]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعه‌ای که در آن موش‌های صحرایی جوان تزریق عضلانی زئومین (0، 5، 10، یا 30 واحد بر کیلوگرم) را هر هفته از روز 21 پس از زایمان به مدت 10 هفته دریافت کردند، کاهش استفاده از اندام‌ها، کاهش افزایش وزن بدن، آتروفی عضلات اسکلتی در تمام رشد و کاهش عملکرد مشاهده شد. هیستوپاتولوژی اندام تناسلی مردانه (آتروفی اپیتلیوم ژرمینال بیضه، همراه با هیپوسپرمی) در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد و رفتار جفت گیری در دوز بالا مختل شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد در حیوانات جوان ایجاد نشد. کمترین دوز آزمایش شده (5 واحد بر کیلوگرم) کمتر از دوز انسانی 400 واحد بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) است.

8.5 استفاده از دوران سالمندی سیالوره مزمن از مجموع 184 بیمار در مطالعه کنترل شده با دارونما در مورد سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 107 نفر 65 سال و بالاتر بودند (46 مورد تحت درمان با XEOMIN 100، 100 واحد XEOMIN، 100 واحد XEOMIN، 17 OM، 7 واحد درمان شده، دارونما دریافت کرد). هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. سایر مطالعات بالینی تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن‌تر و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما افزایش حساسیت در بیماران مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. اسپاستیسیته اندام فوقانی از مجموع 283 بیمار در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد اسپاستیسیته اندام فوقانی در بیماران بالغ [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 118 بیمار 65 سال و بالاتر بودند (70 تحت درمان با XEOMIN و 48 دارونما دریافت کردند)، که شامل 12 بیمار با سن بالای 75 سال و INOM تحت درمان بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. سایر مطالعات بالینی تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما افزایش حساسیت در بیماران مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. دیستونی دهانه رحم از مجموع 233 بیمار در مطالعه کنترل شده با دارونما در مورد دیستونی دهانه رحم [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، 29 نفر 65 سال و بالاتر بودند (19 نفر تحت درمان با XEOMIN و 10 دارونما دریافت کردند). از این تعداد، ده بیمار تحت درمان با XEOMIN و چهار بیمار تحت درمان با دارونما یک عارضه جانبی را تجربه کردند. برای بیماران 65 سال و بالاتر که تحت درمان با XEOMIN قرار گرفتند، شایع ترین عوارض جانبی دیسفاژی (21%) و آستنی (11%) بود. بلفارواسپاسم از مجموع 169 بیمار در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد بلفارواسپاسم [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، 61 نفر 65 سال و بالاتر بودند (45 نفر تحت درمان با XEOMIN و 16 دارونما دریافت کردند). تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. خطوط فوقانی صورت (خطوط گلابلار، خطوط پیشانی افقی و خطوط کانتال جانبی) از تعداد کل 547 نفر در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما برای خطوط گلابلار [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]، 21 نفر 65 سال و بالاتر داشتند. از تعداد کل 730 نفر در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما برای خطوط فوقانی صورت GL، HFL، و LCL [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]، 46 نفر 65 سال و بالاتر بودند. کارآزمایی‌های بالینی XEOMIN هیچ افزایشی در بروز عوارض جانبی مربوط به درمان با XEOMIN در بیماران 65 ساله و بالاتر نشان نداد، اما کارآزمایی‌ها تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نشد.

12.1 مکانیسم عمل XEOMIN با مهار آزادسازی استیل کولین از انتهای عصب کولینرژیک محیطی، انتقال کولینرژیک را در محل اتصال غدد عصبی عصبی عضلانی و بزاقی مسدود می کند. این مهار طبق ترتیب زیر رخ می دهد: اتصال نوروتوکسین به پایانه های عصبی کولینرژیک، درونی شدن نوروتوکسین به انتهای عصبی، انتقال بخش زنجیره سبک مولکول به سیتوزول انتهای عصبی، و برش آنزیمی SNAP25، یک پروتئین هدف پیش سیناپسی ضروری برای آزادسازی استیل کولین. هم در ماهیچه ها و هم در غدد، انتقال تکانه با تشکیل پایانه های عصبی جدید دوباره برقرار می شود.

12.3 فارماکوکینتیک با استفاده از فناوری تحلیلی موجود در حال حاضر، تشخیص XEOMIN در خون محیطی پس از تزریق عضلانی یا داخل غده ای در دوزهای توصیه شده ممکن نیست.

12.6 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات XEOMIN، جلوگیری می‌کند. از 2649 بیمار تحت درمان با XEOMIN در کارآزمایی‌های بالینی [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 9 بیمار (0.3%) از نظر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده پس از درمان مثبت بودند که وضعیت آنتی‌بادی‌شان در ابتدا ناشناخته بود و 4 بیمار (0.2٪) دیگر پس از درمان آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ایجاد کردند. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده را نشان نداد. سیالوره مزمن سیالوره مزمن در بیماران بزرگسال از 180 بیمار تحت درمان با XEOMIN در مرحله اصلی و دوره تمدید کارآزمایی بالینی سیالوره مزمن بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 1 بیمار (0.6٪) از نظر آنتی بادی های خنثی کننده پس از درمان مثبت بود. بیمار در ابتدا وضعیت آنتی بادی ناشناخته داشت و در 12 ماه قبل از ثبت نام در مطالعه، درمان با سم بوتولینوم دریافت نکرده بود. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه را به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد. سیالوره مزمن در بیماران اطفال از 252 بیمار تحت درمان با XEOMIN در فاز اصلی و دوره تمدید برچسب باز کارآزمایی بالینی سیالوره مزمن کودکان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، اندازه گیری آنتی بادی فقط در بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بیشتر در بیماران با وزن پایه 30 کیلوگرم یا بیشتر انجام شد. تست آنتی بادی های خنثی کننده سه بیمار در ابتدا مثبت بود و در پایان مطالعه مثبت باقی ماندند. هیچ بیمار دیگری آنتی بادی خنثی کننده ایجاد نکرد و هیچ یک از بیماران فقدان ثانویه پاسخ درمانی را نشان ندادند. اسپاستیسیته اندام فوقانی اسپاستیسیته اندام فوقانی در بیماران بالغ از 456 بیمار تحت درمان با XEOMIN در فاز اصلی و دوره باز کردن آزمایشات بالینی اسپاستیسیتی اندام فوقانی بزرگسالان (مطالعه 1 و مطالعه 2) [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]، 4 بیمار دیگر در خط پایه خنثی کننده بودند. وضعیت آنتی بادی ناشناخته در ابتدا) پس از درمان مثبت بودند. هر دو بیمار در 12 ماه قبل از ثبت نام در مطالعات، درمان با سم بوتولینوم دریافت نکرده بودند. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه را به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد. اسپاستیسیتی اندام فوقانی در بیماران اطفال از 907 بیمار تحت درمان با XEOMIN در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان اسپاستیسیتی کودکان [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 7 بیمار از نظر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در ابتدا مثبت بودند و 4 (0.4%) بیمار اضافی (با وضعیت آنتی‌بادی ناشناخته پس از درمان در ابتدا) مثبت بودند. همه این بیماران قبل از ثبت نام در مطالعه با onabotulinumtoxinA و/یا abobotulinumtoxinA تحت درمان قرار گرفتند. بیمارانی که هرگز تحت درمان با سم بوتولینوم قرار نگرفته بودند، پس از درمان با XEOMIN، آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد نکردند. اندازه گیری آنتی بادی در بیماران با وزن کمتر از 21 کیلوگرم انجام نشد. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه را به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد. دیستونی دهانه رحم از 227 بیمار تحت درمان با XEOMIN در فاز اصلی و دوره باز برچسب باز کارآزمایی بالینی دیستونی دهانه رحم [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، 5 بیمار برای آنتی بادی های خنثی کننده در ابتدا مثبت بودند، 1 بیمار (0.4٪) (با وضعیت آنتی بادی ناشناخته پس از درمان خنثی کننده مثبت بودند. آنتی بادی ها پس از درمان همه این بیماران قبل از ثبت نام در مطالعه با انابوتولینوم توکسینA و/یا ابوبوتولینومتوکسینA پیش درمان شدند. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه را به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد. بلفارواسپاسم از 163 بیمار تحت درمان با XEOMIN در مرحله اصلی و دوره باز برچسب باز آزمایشات بالینی بلفارواسپاسم (مطالعه 1 و مطالعه 2) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، 1 (0.6٪) بیمار (با وضعیت آنتی بادی ناشناخته در ابتدا) پس از درمان از نظر آنتی بادی های خنثی کننده مثبت بود. بیمار در 12 ماه قبل از ثبت نام در مطالعات، درمان با سم بوتولینوم دریافت نکرده بود. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه را به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد. خطوط گلابلار از 464 بیمار تحت درمان با XEOMIN در فاز اصلی و دوره گسترش برچسب باز آزمایشات بالینی خطوط گلابلار (GL-1 و GL-2) [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]، هیچ بیماری پس از درمان آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد نکرد. هیچ بیمار عدم پاسخ درمانی ثانویه را به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده نشان نداد.