ایندومتاسین

ایندومتاسین تزریقی برای بستن مجرای شریانی باز از نظر همودینامیک در نوزادان نارس با وزن بین 500 تا 1750 گرم نشان داده شده است، زمانی که درمان معمول پزشکی 48 ساعته (مانند محدودیت مایعات، دیورتیک ها، دیژیتال، حمایت تنفسی و غیره) بی اثر باشد. شواهد بالینی واضح از وجود مجرای شریانی باز از نظر همودینامیک قابل توجه، مانند دیسترس تنفسی، سوفل مداوم، پرکوردیوم بیش فعال، کاردیومگالی، یا توده ریوی در عکس قفسه سینه باید وجود داشته باشد. ایندومتاسین برای تزریق یک داروی قلبی عروقی است که نشان داده شده است: برای بستن مجرای شریانی باز از نظر همودینامیک در نوزادان نارس با وزن بین 500 تا 1750 گرم. ( 1 ) 2 دوز و مصرف فقط برای تجویز داخل وریدی . توصیه های دوز برای بسته شدن مجرای شریانی به سن نوزاد در زمان درمان بستگی دارد. یک دوره درمانی به صورت سه دوز وریدی ایندومتاسین برای تزریق در فواصل 12 تا 24 ساعته با توجه دقیق به برون ده ادراری تعریف می شود. اگر آنوری یا اولیگوری مشخص (برون ده ادرار <0.6 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت) در زمان برنامه ریزی شده دوز دوم یا سوم ایندومتاسین برای تزریق مشهود است، تا زمانی که مطالعات آزمایشگاهی نشان دهد که عملکرد کلیه به حالت عادی بازگشته است، از دادن دوز اضافی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مقدار مصرف با توجه به سن به شرح زیر است: سن در اولین دوز دوز (mg/kg) کمتر از 48 ساعت 1 0.2 2 0.1 3 0.1 2 تا 7 روز 0.2 0.2 0.2 بیش از 7 روز 0.2 0.25 0.25 اگر فاصله مجرای شریانی از 4 ساعت بسته شود یا کاهش قابل توجهی داشته باشد. اولین دوره تزریقی ایندومتاسین، نیازی به دوزهای بیشتری نیست. اگر مجرای شریانی دوباره باز شود، ممکن است دوره دوم 1 تا 3 دوز داده شود که هر دوز با فاصله 12 تا 24 ساعته همانطور که در بالا توضیح داده شد از هم جدا می شود. اگر نوزاد پس از 2 دوره به درمان با ایندومتاسین برای تزریق پاسخ ندهد، ممکن است برای بسته شدن مجرای شریانی جراحی لازم باشد. مقدار مصرف بستگی به سن نوزاد در زمان درمان دارد. یک دوره درمانی نیاز به دوزهای تزریقی ایندومتاسین در فواصل 12 تا 24 ساعته دارد. سن در اولین دوز دوز (mg/kg) کمتر از 48 ساعت 1st 0.2 2nd 0.1 3 0.1 2 تا 7 روز 0.2 0.2 0.2 بیش از 7 روز 0.2 0.25 0.25 اگر آنوری یا الیگوری مشخص شده در 6/0mL/h زمان برنامه ریزی شده دوز دوم یا سوم ایندومتاسین برای تزریق، تا زمانی که مطالعات آزمایشگاهی نشان دهد که عملکرد کلیه به حالت عادی بازگشته است، از دادن دوز اضافی خودداری کنید. arteriosus بعد از 48 ساعت یا بیشتر از اتمام اولین دوره تزریق ایندومتاسین بسته می‌شود یا اندازه آن به میزان قابل توجهی کاهش می‌یابد، نیازی به دوزهای بیشتری نیست اگر نوزاد پس از 2 دوره به درمان با ایندومتاسین برای تزریق پاسخ ندهد، ممکن است برای بسته شدن مجرای شریانی جراحی لازم باشد. (2.1)

2.1 دستورالعمل استفاده فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول بازسازی شده، pH 6.0 تا 7.5، شفاف، کمی زرد و اساساً عاری از ذرات مرئی است. محلول را با 1 تا 2 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم استریل بدون نگهدارنده، 0.9 درصد یا آب استریل بدون نگهدارنده برای تزریق آماده کنید. بنزیل الکل به عنوان یک نگهدارنده با سمیت در نوزادان همراه است. بنابراین از رقیق کننده های حاوی مواد نگهدارنده استفاده نکنید. اگر 1 میلی لیتر رقیق کننده استفاده شود، غلظت ایندومتاسین در محلول تقریباً برابر با 0.1 میلی گرم در 0.1 میلی لیتر خواهد بود. اگر از 2 میلی لیتر رقیق کننده استفاده شود، غلظت محلول تقریباً 05/0 میلی گرم در 1/0 میلی لیتر خواهد بود. هر قسمت استفاده نشده از محلول را دور بریزید زیرا حاوی مواد نگهدارنده نیست. یک محلول تازه درست قبل از هر تجویز آماده کنید. پس از بازسازی، محلول ایندومتاسین ممکن است به صورت داخل وریدی تزریق شود. در حالی که نرخ بهینه تزریق مشخص نشده است، ادبیات منتشر شده سرعت تزریق را در 20 تا 30 دقیقه پیشنهاد می کند. رقت بیشتر با محلول های انفوزیون داخل وریدی توصیه نمی شود.

فقط برای تجویز داخل وریدی. توصیه های دوز برای بسته شدن مجرای شریانی به سن نوزاد در زمان درمان بستگی دارد. یک دوره درمانی به صورت سه دوز وریدی ایندومتاسین برای تزریق در فواصل 12 تا 24 ساعته با توجه دقیق به برون ده ادراری تعریف می شود. اگر آنوری یا اولیگوری مشخص (برون ده ادرار <0.6 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت) در زمان برنامه ریزی شده دوز دوم یا سوم ایندومتاسین برای تزریق مشهود است، تا زمانی که مطالعات آزمایشگاهی نشان دهد که عملکرد کلیه به حالت عادی بازگشته است، از دادن دوز اضافی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مقدار مصرف با توجه به سن به شرح زیر است: سن در اولین دوز دوز (mg/kg) کمتر از 48 ساعت 1 0.2 2 0.1 3 0.1 2 تا 7 روز 0.2 0.2 0.2 بیش از 7 روز 0.2 0.25 0.25 اگر فاصله مجرای شریانی از 4 ساعت بسته شود یا کاهش قابل توجهی داشته باشد. اولین دوره تزریقی ایندومتاسین، نیازی به دوزهای بیشتری نیست. اگر مجرای شریانی دوباره باز شود، ممکن است دوره دوم 1 تا 3 دوز داده شود که هر دوز با فاصله 12 تا 24 ساعته همانطور که در بالا توضیح داده شد از هم جدا می شود. اگر نوزاد پس از 2 دوره به درمان با ایندومتاسین برای تزریق پاسخ ندهد، ممکن است برای بسته شدن مجرای شریانی جراحی لازم باشد. مقدار مصرف بستگی به سن نوزاد در زمان درمان دارد. یک دوره درمانی نیاز به دوزهای تزریقی ایندومتاسین در فواصل 12 تا 24 ساعته دارد. سن در اولین دوز دوز (mg/kg) کمتر از 48 ساعت 1st 0.2 2nd 0.1 3 0.1 2 تا 7 روز 0.2 0.2 0.2 بیش از 7 روز 0.2 0.25 0.25 اگر آنوری یا الیگوری مشخص شده در 6/0mL/h زمان برنامه ریزی شده دوز دوم یا سوم ایندومتاسین برای تزریق، تا زمانی که مطالعات آزمایشگاهی نشان دهد که عملکرد کلیه به حالت عادی بازگشته است، از دادن دوز اضافی خودداری کنید. arteriosus بعد از 48 ساعت یا بیشتر از اتمام اولین دوره تزریق ایندومتاسین بسته می‌شود یا اندازه آن به میزان قابل توجهی کاهش می‌یابد، نیازی به دوزهای بیشتری نیست اگر نوزاد پس از 2 دوره به درمان با ایندومتاسین برای تزریق پاسخ ندهد، ممکن است برای بسته شدن مجرای شریانی جراحی لازم باشد. (2.1)

ایندومتاسین برای تزریق در ویال های تک دوز حاوی 1 میلی گرم ایندومتاسین به عنوان پودر یا پلاگین لیوفیلیزه استریل برای بازسازی عرضه می شود. ویال های تک دوز 1 میلی گرمی ایندومتاسین به عنوان پودر یا پلاگین استریل، لیوفیلیزه برای بازسازی. (3)

ایندومتاسین برای تزریق در نوزادان منع مصرف دارد: با عفونت اثبات شده یا مشکوک که درمان نشده است. کسانی که خونریزی دارند، به ویژه کسانی که خونریزی داخل جمجمه فعال یا خونریزی گوارشی دارند با ترومبوسیتوپنی یا نقص انعقادی با یا مشکوک به داشتن انتروکولیت نکروزان با اختلال قابل توجه در عملکرد کلیوی با بیماری مادرزادی قلبی برای بیماری های قلبی عروقی ضروری است. جریان خون ریوی یا سیستمیک رضایت بخش (به عنوان مثال، آترزی ریوی، تترالوژی شدید فالوت، کوآرکتاسیون شدید آئورت). ایندومتاسین برای تزریق در نوزادان منع مصرف دارد: با عفونت اثبات شده یا مشکوک که درمان نشده است چه کسانی خونریزی دارند، به ویژه کسانی که خونریزی داخل جمجمه فعال یا خونریزی گوارشی دارند با ترومبوسیتوپنی یا نقایص انعقادی مشکوک به داشتن انتروکولیت نکروزان با اختلال قابل توجه عملکرد کلیوی با بیماری مادرزادی قلبی که در آنها باز بودن arterifactoryوس ضروری است. جریان خون ریوی یا سیستمیک (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ایندومتاسین ممکن است علائم معمول عفونت را بپوشاند. (5.1) برای علائم واکنش های کبدی نظارت کنید. ممکن است لازم باشد مصرف ایندومتاسین برای تزریق قطع شود. (5.2) ایندومتاسین برای تزریق ممکن است تجمع پلاکتی را مهار کند. (5.3) اثرات گوارشی: نوزادان را از نظر وجود خون در مدفوع بررسی کنید. (5.4) اثرات سیستم عصبی مرکزی: نوزادان را از نظر خونریزی داخل بطنی پایش کنید. ( 5.5 ) اثرات کلیوی: عملکرد کلیه و الکترولیت های سرم را کنترل کنید. (5.6)

5.1 عفونت ایندومتاسین ممکن است علائم و نشانه های معمول عفونت را بپوشاند. بنابراین، پزشک باید به طور مستمر در این مورد هوشیار باشد و در صورت وجود عفونت کنترل شده موجود، دارو را با احتیاط بیشتری مصرف کند.

5.2 واکنش های کبدی واکنش های کبدی شدید در بزرگسالانی که به طور مزمن با ایندومتاسین خوراکی برای اختلالات آرتریت درمان شده اند گزارش شده است. [برای اطلاعات بیشتر، درج بسته برای ایندومتاسین خوراکی را ببینید]. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبد در نوزاد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد، تزریق ایندومتاسین را قطع کنید.

5.3 تجمع پلاکتی ایندومتاسین تزریقی ممکن است تجمع پلاکتی را مهار کند. در یک مطالعه کوچک، تجمع پلاکتی پس از درمان با ایندومتاسین (به صورت خوراکی به نوزادان نارس برای بستن مجرای شریانی) به شدت غیر طبیعی بود. تجمع پلاکتی در روز دهم به حالت عادی بازگشت. نوزادان نارس را از نظر علائم خونریزی مشاهده کنید.

5.4 اثرات گوارشی در مطالعه مشترک، خونریزی عمده گوارشی در نوزادانی که ایندومتاسین دریافت می کردند بیشتر از نوزادانی بود که دارونما دریافت می کردند. با این حال، خونریزی جزئی گوارشی (یعنی تشخیص شیمیایی خون در مدفوع) در نوزادانی که تحت درمان با ایندومتاسین قرار داشتند، بیشتر مشاهده شد. اثرات شدید گوارشی در بزرگسالان مبتلا به اختلالات مختلف آرتریت که به طور مزمن با ایندومتاسین خوراکی درمان شده اند گزارش شده است. [برای اطلاعات بیشتر، درج بسته برای ایندومتاسین خوراکی را ببینید].

5.5 اثرات سیستم عصبی مرکزی نارس بودن به خودی خود با افزایش بروز خونریزی داخل بطنی خود به خود همراه است. از آنجایی که ایندومتاسین ممکن است تجمع پلاکتی را مهار کند، ممکن است احتمال خونریزی داخل بطنی افزایش یابد. با این حال، در مطالعه چند مرکزی بزرگ ایندومتاسین برای تزریق، بروز خونریزی داخل بطنی در نوزادان تحت درمان با ایندومتاسین برای تزریق به طور قابل توجهی بیشتر از نوزادان کنترل نبود.

5.6 اثرات کلیوی ایندومتاسین تزریقی ممکن است با افزایش همزمان نیتروژن اوره خون و کراتینین و کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی و کلیرانس کراتینین باعث کاهش قابل توجه برون ده ادرار (50 درصد یا بیشتر) شود. این اثرات در اکثر نوزادان گذرا است و با قطع درمان با ایندومتاسین برای تزریق ناپدید می شود. با این حال، از آنجایی که عملکرد کافی کلیه می تواند به سنتز پروستاگلاندین کلیوی بستگی داشته باشد، ایندومتاسین برای تزریق ممکن است نارسایی کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیه، را به ویژه در نوزادان مبتلا به سایر بیماری ها که ممکن است بر عملکرد کلیوی تأثیر منفی بگذارد (مانند کاهش حجم خارج سلولی به هر دلیل، نارسایی احتقانی قلب، هر گونه استفاده از داروها، نارسایی احتقانی قلب، نارسایی احتقانی قلب، استفاده از سفتی سمی، نارسایی حاد کلیه را تشدید کند). اختلال عملکرد کبد). هنگامی که پس از مصرف دوز ایندومتاسین تزریقی سرکوب قابل توجهی از حجم ادرار رخ می دهد، تا زمانی که برون ده ادرار به سطح نرمال بازگردد، دوز اضافی تجویز نکنید. ایندومتاسین برای تزریق در نوزادان نارس ممکن است دفع آب را به میزان بیشتری نسبت به دفع سدیم سرکوب کند. هنگامی که این اتفاق می افتد، ممکن است کاهش قابل توجهی در مقادیر سدیم سرم (به عنوان مثال، هیپوناترمی) ایجاد شود. عملکرد کلیه و سطح الکترولیت های سرم را در طول درمان با ایندومتاسین برای تزریق کنترل کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

5.7 تجویز ایندومتاسین تزریقی را با دقت تجویز کنید تا از تزریق خارج عروقی یا نشت آن جلوگیری کنید زیرا محلول ممکن است برای بافت تحریک کننده باشد.

از آنجایی که عملکرد کلیوی ممکن است توسط ایندومتاسین برای تزریق کاهش یابد، دوز داروهایی را که برای از بین بردن آنها به عملکرد کافی کلیه وابسته هستند، کاهش دهید. در صورت استفاده همزمان با دیگوکسین، نوزادان را از نظر ایجاد سمیت دیگوکسین تحت نظر بگیرید. (7.1) هنگام افزودن ایندومتاسین به داروهای ضد انعقاد زمان پروترومبین را کنترل کنید. (7.2)

7.1 دیگوکسین از آنجایی که نیمه عمر دیگوکسین (که اغلب به نوزادان نارس با مجرای شریانی باز و نارسایی قلبی مرتبط داده می شود) ممکن است در صورت تجویز همزمان با ایندومتاسین طولانی شود، نوزادانی که همزمان دیگوکسین دریافت می کنند را از نزدیک مشاهده کنید. ECGهای مکرر و سطوح سرمی دیگوکسین ممکن است برای پیشگیری یا تشخیص زودهنگام سمیت دیگوکسین مورد نیاز باشد.

7.2 داروهای ضد انعقاد ایندومتاسین معمولاً بر هیپوپرروترومبینمی تولید شده توسط ضد انعقادها تأثیر نمی گذارد. هنگامی که ایندومتاسین به داروهای ضد انعقاد اضافه می شود، زمان پروترومبین را به دقت کنترل کنید. در تجربه پس از بازاریابی، خونریزی در بیماران تحت درمان همزمان با داروهای ضد انعقاد و ایندومتاسین برای تزریق گزارش شده است.

7.3 فوروزماید درمانی با ایندومتاسین ممکن است اثر ناتریورتیک فوروزماید را کاهش دهد. این پاسخ به مهار سنتز پروستاگلاندین توسط داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نسبت داده شده است. در مطالعه‌ای بر روی 19 نوزاد نارس با مجرای شریانی باز که با ایندومتاسین تزریقی به تنهایی یا ترکیبی از ایندومتاسین تزریقی و فوروزماید درمان شده بودند، نتایج نشان داد که نوزادانی که هم ایندومتاسین تزریقی و هم فوروزماید دریافت می‌کردند برون‌ده ادراری بالاتر، میزان ترشح سدیم و گلولراسیون سدیم بالاتری داشتند. کسانی که ایندومتاسین را به تنهایی برای تزریق دریافت می کردند. در این مطالعه، درمان با فوروزماید به حفظ عملکرد کلیه در نوزاد نارس با افزودن ایندومتاسین برای تزریق کمک کرد.

7.4 آمینوگلیکوزیدها در یک مطالعه روی نوزادان نارس تحت درمان با ایندومتاسین برای تزریق و همچنین دریافت جنتامایسین یا آمیکاسین، هر دو سطح اوج و پایین این آمینوگلیکوزیدها به طور قابل توجهی افزایش یافت.

7.5 داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند در برخی از بیماران با عملکرد کلیوی ضعیف، تجویز همزمان یک NSAID و یک مهارکننده ACE یا آنتاگونیست آنژیوتانسین II ممکن است منجر به وخامت بیشتر عملکرد کلیه شود، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی، که معمولاً برگشت‌پذیر است.

شایع ترین عوارض جانبی مشکلات خونریزی، بروز بیشتر الیگوری گذرا و افزایش کراتینین سرم است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC با شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما روی 405 نوزاد نارس با وزن کمتر یا مساوی 1750 گرم با شواهدی از شانت مجرای بزرگ، در نوزادانی که تحت درمان با ایندومتاسین قرار گرفتند (206=n)، خونریزی‌هایی از جمله خونریزی‌های بسیار بزرگ‌تر از نظر آماری وجود داشت. به دستگاه گوارش، تراوش از پوست پس از سوزن زدن، خونریزی ریوی، و انعقاد داخل عروقی منتشر. تفاوت آماری معنی داری بین گروه های درمانی در خونریزی داخل جمجمه ای وجود نداشت. نوزادانی که تحت درمان با ایندومتاسین تزریقی قرار گرفتند، نسبت به نوزادانی که با دارونما درمان شده بودند، به طور قابل توجهی بروز الیگوری گذرا و افزایش کراتینین سرم (بیشتر یا مساوی 1.8 میلی گرم در دسی لیتر) داشتند. بروز فیبروپلازی رترولنتال (درجات III و IV) و پنوموتوراکس در نوزادانی که تحت درمان با ایندومتاسین تزریقی قرار گرفتند، بیشتر از گروه شاهد پلاسبو نبود و از نظر آماری به طور قابل توجهی کمتر از نوزادان تحت درمان با جراحی بود. واکنش‌های جانبی اضافی زیر در نوزادان از مطالعه مشترک، گزارش‌های موردی حکایتی، از سایر مطالعات با استفاده از ایندومتاسین رکتال، خوراکی یا داخل وریدی برای درمان مجرای شریانی باز یا در استفاده در بازار گزارش شده است. نرخ‌ها از پایگاه‌داده‌ای محاسبه می‌شوند که شامل تجربه 849 نوزاد تحت درمان با ایندومتاسین است که در متون پزشکی گزارش شده‌اند، صرف‌نظر از مسیر تجویز. پیگیری یک ساله روی 175 نوزاد در دسترس است و هیچ عارضه طولانی مدتی را که بتوان به ایندومتاسین نسبت داد، نشان نداد. در مطالعات بالینی کنترل‌شده، فقط عدم تعادل الکترولیت و اختلال عملکرد کلیه (از واکنش‌های ذکر شده در زیر) از نظر آماری به‌طور معنی‌داری بیشتر پس از تزریق ایندومتاسین نسبت به دارونما رخ داد. واکنش‌های مشخص شده با یک ستاره (*) در 3 تا 9 درصد از نوزادان تحت درمان با ایندومتاسین رخ داد. مواردی که با یک ستاره دوتایی (**) مشخص شده اند در 3 تا 9 درصد از نوزادان تحت درمان با ایندومتاسین و دارونما رخ داده است. واکنش های بدون علامت در کمتر از 3 درصد از نوزادان رخ داد. کلیه: نارسایی کلیه، اختلال عملکرد کلیه در 41 درصد از نوزادان، از جمله یک یا چند مورد از موارد زیر: کاهش برون ده ادرار. کاهش سدیم، کلرید یا پتاسیم ادرار، اسمولالیته ادرار، پاکسازی آب آزاد، یا میزان فیلتراسیون گلومرولی. افزایش کراتینین سرم یا BUN؛ اورمی قلبی عروقی: خونریزی داخل جمجمه**، فشار خون ریوی. دستگاه گوارش: خونریزی گوارشی*، استفراغ، اتساع شکم، ایلئوس گذرا، سوراخ شدن معده، سوراخ(های) موضعی روده کوچک و/یا بزرگ، انتروکولیت نکروزان. متابولیک: هیپوناترمی*، افزایش پتاسیم سرم*، کاهش قند خون، از جمله هیپوگلیسمی، افزایش وزن (احتباس مایعات). انعقاد: کاهش تجمع پلاکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر نیز در نوزادان تحت درمان با ایندومتاسین گزارش شده است، با این حال، رابطه علت و معلولی با درمان با ایندومتاسین برای تزریقی ثابت نشده است: قلبی عروقی: برادی کاردی. تنفسی: آپنه، تشدید عفونت ریوی از قبل موجود. متابولیک: اسیدوز/آلکالوز. هماتولوژیک: انعقاد داخل عروقی منتشر، ترومبوسیتوپنی. چشمی: فیبروپلازی رترولنتال.** پوست: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بزرگسالانی که با ایندومتاسین خوراکی برای آرتریت روماتوئید متوسط ​​تا شدید، استئوآرتریت، اسپوندیلیت انکیلوزان، آرتریت حاد دردناک شانه و آرتریت حاد نقرسی تحت درمان با ایندومتاسین خوراکی قرار گرفته‌اند، گزارش شده است. و سایر اظهارات احتیاطی). ارتباط آنها با نوزاد نارس دریافت کننده ایندومتاسین برای مجرای شریانی باز ناشناخته است، با این حال، این احتمال وجود دارد که این تجربیات ممکن است با استفاده از ایندومتاسین برای تزریق در نوزادان نارس مرتبط باشد.

ایندومتاسین استریل برای تزریق برای تزریق داخل وریدی ایندومتاسین لیوفیلیزه برای تزریق است. هر ویال ایندومتاسین برای تزریق حاوی 1 میلی گرم ایندومتاسین است. 0.29 میلی گرم فسفات سدیم مونوبازیک، 0.41 میلی گرم فسفات سدیم دوبازیک و حداکثر 0.24 میلی گرم هیدروکسید سدیم (که برای تبدیل پایه ایندومتاسین به نمک سدیم استفاده می شود) به عنوان پودر یا پلاگین لیوفیلیزه سفید به زرد. تغییرات در اندازه پلاگین لیوفیلیزه و شدت رنگ ارتباطی با کیفیت یا مقدار ایندومتاسین موجود در ویال ندارد. در صورت لزوم، اسید هیدروکلریک (q.s.) و هیدروکسید سدیم (q.s.) به عنوان تنظیم کننده pH اضافه می شوند. محلول بازسازی شده، pH 6.0 تا 7.5، شفاف، کمی زرد و اساساً عاری از ذرات مرئی است. pH محصول با مونوگراف USP مطابقت ندارد [قانون FD&C فصل V، SEC. 501. [21USC §351](b)]. ایندومتاسین از نظر شیمیایی به عنوان اسید 1-(4-کلروبنزوئیل)-5-متوکسی-2-متیل-1H-ایندول-3-استیک تعیین می شود. فرمول ساختاری: فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر اگرچه مکانیسم دقیق اثر که از طریق آن ایندومتاسین باعث بسته شدن مجرای شریانی باز می شود شناخته نشده است، اعتقاد بر این است که از طریق مهار سنتز پروستاگلاندین انجام می شود.

12.2 فارماکودینامیک نشان داده شده است که ایندومتاسین یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن. در نوزادان انسان با ناهنجاری های مادرزادی قلب، PGE 1 مجرای شریانی را گشاد می کند. در بره های جنینی و تازه متولد شده، پروستاگلاندین های نوع E نیز باز بودن مجرا را حفظ می کنند و مانند نوزادان انسان، ایندومتاسین باعث انقباض آن می شود. مطالعات بر روی حیوانات جوان سالم و در نوزادان نارس با مجرای شریانی باز نشان داد که پس از اولین دوز ایندومتاسین داخل وریدی، کاهش گذرا در سرعت جریان خون مغزی و جریان خون مغزی وجود داشت. کاهش مشابهی در جریان خون مزانتریک و سرعت مشاهده شده است. اهمیت بالینی این اثرات ثابت نشده است. در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مورد ایندومتاسین برای تزریق در 460 نوزاد نارس کوچک با وزن 1750 گرم یا کمتر، نوزادانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، میزان بسته شدن مجرا بعد از 48 ساعت 25 تا 30 درصد داشتند، در حالی که آنهایی که تحت درمان با ایندومتاسین 80 تا 5 درصد بودند. در یکی از این مطالعات، یک مطالعه چند مرکزی، شامل 405 نوزاد نارس، بازگشایی بعدی مجرای شریانی در 26 درصد از نوزادان تحت درمان با ایندومتاسین برای تزریق اتفاق افتاد، اما 70 درصد از آنها بدون نیاز به جراحی یا ایندومتاسین اضافی بسته شدند.

12.3 فارماکوکینتیک وضعیت ایندومتاسین به دنبال تجویز داخل وریدی (0.2 میلی گرم بر کیلوگرم) در نوزادان نارس با مجرای شریانی باز به طور گسترده ارزیابی نشده است. حتی اگر نیمه عمر پلاسمایی ایندومتاسین در میان نوزادان نارس متغیر بود، نشان داده شد که با سن و وزن پس از تولد به طور معکوس متفاوت است. در یک مطالعه، از 28 نوزادی که می‌توانستند مورد ارزیابی قرار گیرند، نیمه عمر پلاسمایی در افراد کمتر از 7 روز به طور متوسط ​​20 ساعت بود (محدوده: 3 تا 60 ساعت، 18=n). در نوزادان بالای 7 روز، میانگین نیمه عمر پلاسمایی ایندومتاسین 12 ساعت بود (محدوده: 4 تا 38 ساعت، 10=n). گروه بندی نوزادان بر اساس وزن، میانگین نیمه عمر پلاسما در آنهایی که وزن کمتر از 1000 گرم داشتند 21 ساعت بود (محدوده: 9 تا 60 ساعت، n=10)؛ در نوزادان با وزن بیش از 1000 گرم، میانگین نیمه عمر پلاسما 15 ساعت (محدوده: 3 تا 52 ساعت، 18=n) بود. پس از تجویز داخل وریدی در بزرگسالان، ایندومتاسین از طریق دفع کلیوی، متابولیسم و ​​دفع صفراوی دفع می شود. ایندومتاسین تحت گردش خون روده کبدی قابل توجهی قرار می گیرد. میانگین نیمه عمر پلاسمایی ایندومتاسین 4.5 ساعت است. در صورت عدم وجود گردش خون کبدی 90 دقیقه است. ایندومتاسین از سد خونی مغزی و جفت عبور می کند. در بزرگسالان، حدود 99 درصد از ایندومتاسین به پروتئین موجود در پلاسما در محدوده مورد انتظار غلظت های پلاسمایی درمانی متصل می شود. درصد محدود شده در نوزادان مطالعه نشده است. با این حال، در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در نوزادان نارس، هیچ شواهدی از جابجایی بیلی روبین مشاهده نشده است که با افزایش بروز آنسفالوپاتی بیلی روبین (کرنیکتروس) مشهود است.

اگرچه مکانیسم دقیق اثری که از طریق آن ایندومتاسین باعث بسته شدن مجرای شریانی باز می شود شناخته نشده است، اعتقاد بر این است که از طریق مهار سنتز پروستاگلاندین انجام می شود.

نشان داده شده است که ایندومتاسین یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن است. در نوزادان انسان با ناهنجاری های مادرزادی قلب، PGE 1 مجرای شریانی را گشاد می کند. در بره های جنینی و تازه متولد شده، پروستاگلاندین های نوع E نیز باز بودن مجرا را حفظ می کنند و مانند نوزادان انسان، ایندومتاسین باعث انقباض آن می شود. مطالعات بر روی حیوانات جوان سالم و در نوزادان نارس با مجرای شریانی باز نشان داد که پس از اولین دوز ایندومتاسین داخل وریدی، کاهش گذرا در سرعت جریان خون مغزی و جریان خون مغزی وجود داشت. کاهش مشابهی در جریان خون مزانتریک و سرعت مشاهده شده است. اهمیت بالینی این اثرات ثابت نشده است. در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مورد ایندومتاسین برای تزریق در 460 نوزاد نارس کوچک با وزن 1750 گرم یا کمتر، نوزادانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، میزان بسته شدن مجرا بعد از 48 ساعت 25 تا 30 درصد داشتند، در حالی که آنهایی که تحت درمان با ایندومتاسین 80 تا 5 درصد بودند. در یکی از این مطالعات، یک مطالعه چند مرکزی، شامل 405 نوزاد نارس، بازگشایی بعدی مجرای شریانی در 26 درصد از نوزادان تحت درمان با ایندومتاسین برای تزریق اتفاق افتاد، اما 70 درصد از آنها بدون نیاز به جراحی یا ایندومتاسین اضافی بسته شدند.

وضعیت ایندومتاسین پس از تجویز داخل وریدی (0.2 میلی گرم بر کیلوگرم) در نوزادان نارس با مجرای شریانی باز به طور گسترده مورد ارزیابی قرار نگرفته است. حتی اگر نیمه عمر پلاسمایی ایندومتاسین در میان نوزادان نارس متغیر بود، نشان داده شد که با سن و وزن پس از تولد به طور معکوس متفاوت است. در یک مطالعه، از 28 نوزادی که می‌توانستند مورد ارزیابی قرار گیرند، نیمه عمر پلاسمایی در افراد کمتر از 7 روز به طور متوسط ​​20 ساعت بود (محدوده: 3 تا 60 ساعت، 18=n). در نوزادان بالای 7 روز، میانگین نیمه عمر پلاسمایی ایندومتاسین 12 ساعت بود (محدوده: 4 تا 38 ساعت، 10=n). گروه بندی نوزادان بر اساس وزن، میانگین نیمه عمر پلاسما در آنهایی که وزن کمتر از 1000 گرم داشتند 21 ساعت بود (محدوده: 9 تا 60 ساعت، n=10)؛ در نوزادان با وزن بیش از 1000 گرم، میانگین نیمه عمر پلاسما 15 ساعت (محدوده: 3 تا 52 ساعت، 18=n) بود. پس از تجویز داخل وریدی در بزرگسالان، ایندومتاسین از طریق دفع کلیوی، متابولیسم و ​​دفع صفراوی دفع می شود. ایندومتاسین تحت گردش خون روده کبدی قابل توجهی قرار می گیرد. میانگین نیمه عمر پلاسمایی ایندومتاسین 4.5 ساعت است. در صورت عدم وجود گردش خون کبدی 90 دقیقه است. ایندومتاسین از سد خونی مغزی و جفت عبور می کند. در بزرگسالان، حدود 99 درصد از ایندومتاسین به پروتئین موجود در پلاسما در محدوده مورد انتظار غلظت های پلاسمایی درمانی متصل می شود. درصد محدود شده در نوزادان مطالعه نشده است. با این حال، در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در نوزادان نارس، هیچ شواهدی از جابجایی بیلی روبین مشاهده نشده است که با افزایش بروز آنسفالوپاتی بیلی روبین (کرنیکتروس) مشهود است.

16.2 ذخیره سازی در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) با گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتیگراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. از نور محافظت کنید. تا زمانی که محتویات آن استفاده نشود، ظرف را در کارتن نگهداری کنید. PREMIERProRx ® یک علامت تجاری ثبت شده Premier Healthcare Alliance، L.P است که تحت مجوز استفاده می شود.