ایندومتاسین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبد یا در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، آن را متوقف کنید. (5.3) پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از استفاده از کپسول های طولانی مدت رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. (5.6) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.7) تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. (5.8) واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کنید. (5.9) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی. (5.10) مسمومیت جنینی: به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین، استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین، از مصرف NSAIDها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. (5.11، 8.1) مسمومیت هماتولوژیک: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیماران با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی کنترل کنید. ( 5.12 , 7 )

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چند NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند ایندومتاسین، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از استفاده از کپسول های طولانی مدت رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله ایندومتاسین، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. در صورت مشکوک شدن به یک عارضه جانبی جدی GI، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید، و مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را تا رد یک عارضه جانبی جدی GI قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله ایندومتاسین رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، مصرف کپسول طولانی رهش ایندومتاسین را فوراً قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ایندومتاسین ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر قرار دهید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین ممکن است باعث تسریع پیشرفت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود شود. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف کپسول‌های طولانی‌رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می‌رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیوی باشد. اگر از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. گزارش شده است که افزودن دیورتیک نگهدارنده پتاسیم، تریامترن، به برنامه نگهداری ایندومتاسین منجر به نارسایی حاد کلیوی قابل برگشت در دو نفر از چهار داوطلب سالم شد. ایندومتاسین و تریامترن نباید با هم تجویز شوند. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است. هم ایندومتاسین و هم دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم ممکن است با افزایش سطح سرمی پتاسیم همراه باشند. اثرات بالقوه ایندومتاسین و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم بر سطح پتاسیم و عملکرد کلیه باید در صورت تجویز همزمان این داروها در نظر گرفته شود.

5.7 واکنش های آنافیلاکتیک ایندومتاسین با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ایندومتاسین و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین همراه بوده است [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) را ببینید]. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.9 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله ایندومتاسین، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کنید. کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در بیمارانی که واکنش های جدی پوستی قبلی به NSAID ها دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از داروهای NSAID مانند کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین استفاده می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف کپسول طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کرده و بلافاصله بیمار را ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، استفاده از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. در صورتی که درمان با کپسول طولانی رهش ایندومتاسین بیش از 48 ساعت طول بکشد، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین علائم یا نشانه های کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، ممکن است خطر بروز حوادث خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه، مانند اختلالات انعقادی، یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت فارماکولوژیک کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در کاهش التهاب و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی، و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.6) مراجعه کنید.

5.15 اثرات سیستم عصبی مرکزی کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین ممکن است افسردگی یا سایر اختلالات روانپزشکی، صرع و پارکینسونیسم را تشدید کند و در بیماران مبتلا به این شرایط باید با احتیاط قابل توجهی استفاده شود. در صورت بروز عوارض جانبی شدید CNS، مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کنید. کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین ممکن است باعث خواب آلودگی شوند. بنابراین، بیماران را در مورد شرکت در فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند، مانند رانندگی با ماشین، احتیاط کنید. ایندومتاسین نیز ممکن است باعث سردرد شود. سردردی که با وجود کاهش دوز ادامه می یابد، مستلزم قطع درمان با کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین است.

5.16 اثرات چشمی رسوب قرنیه و اختلالات شبکیه، از جمله ماکولا، در برخی از بیمارانی که درمان طولانی مدت با کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین دریافت کرده بودند، مشاهده شده است. نسبت به ارتباط احتمالی بین تغییرات ذکر شده و کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین هوشیار باشید. در صورت مشاهده چنین تغییراتی توصیه می شود که درمان را قطع کنید. تاری دید ممکن است یک علامت قابل توجه باشد و نیاز به معاینه کامل چشم پزشکی دارد. از آنجایی که این تغییرات ممکن است بدون علامت باشند، معاینه چشم پزشکی در فواصل دوره ای در بیمارانی که درمان طولانی مدت دریافت می کنند، مطلوب است. کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین برای درمان طولانی مدت اندیکاسیون ندارند.

5.17 خطر واکنش های آلرژیک ناشی از تارترازین این محصول حاوی FD&C زرد شماره 5 (tartrazine) است که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

برای تداخلات دارویی مهم با ایندومتاسین به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای ایندومتاسین که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: ایندومتاسین و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان ایندومتاسین و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، داروهای ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، و مهارکننده های بازجذب مجدد سروتونین نوراپی نفرین (Serotonin) (5.12) ] . تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و دوزهای ضد درد آسپرین معمولاً به دلیل افزایش خطر خونریزی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیستند. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا: NSAIDها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: در طول استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و مهارکننده های ACE، ARB ها یا مسدود کننده های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می آید. در طول استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و مهارکننده های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. گزارش شده است که افزودن تریامترن به برنامه نگهداری کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین منجر به نارسایی حاد کلیه برگشت پذیر در دو نفر از چهار داوطلب سالم شد. کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و تریامترن نباید با هم تجویز شوند. هم کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و هم دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم ممکن است با افزایش سطح پتاسیم سرم مرتبط باشند. اثرات بالقوه کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم بر سطح پتاسیم و عملکرد کلیه باید در صورت تجویز همزمان این داروها در نظر گرفته شود. مداخله: ایندومتاسین و تریامترن نباید با هم تجویز شوند. در طول استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه مشاهده کنید. توجه داشته باشید که ایندومتاسین و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم ممکن است هر دو با افزایش سطح پتاسیم سرم مرتبط باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان ایندومتاسین با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول استفاده همزمان با کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان ایندومتاسین با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیزال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. استفاده ترکیبی با دیفلونیزال ممکن است به ویژه خطرناک باشد زیرا دیفلونیزال باعث افزایش قابل توجه سطوح پلاسمایی ایندومتاسین می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در برخی از بیماران، استفاده ترکیبی از ایندومتاسین و دیفلونیزال با خونریزی معده و روده کشنده همراه بوده است. مداخله: مصرف همزمان ایندومتاسین با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها، به ویژه دیفلونیزال، توصیه نمی شود. تاثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب عضلانی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. تاثیر بالینی پروبنسید: هنگامی که ایندومتاسین به بیماران دریافت کننده پروبنسید داده می شود، سطح پلاسمایی ایندومتاسین احتمالاً افزایش می یابد. مداخله: در طول مصرف همزمان کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و پروبنسید، دوز کلی کمتر روزانه ایندومتاسین ممکن است اثر درمانی رضایت بخشی ایجاد کند. هنگامی که دوز ایندومتاسین افزایش می یابد، باید با دقت و با افزایش های کوچک انجام شود. اثرات روی آزمایشات آزمایشگاهی ایندومتاسین فعالیت رنین پایه پلاسما (PRA) و همچنین افزایش PRA ناشی از تجویز فوروزماید یا نمک یا کاهش حجم را کاهش می دهد. این حقایق باید هنگام ارزیابی فعالیت رنین پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا در نظر گرفته شود. نتایج منفی کاذب در تست سرکوب دگزامتازون (DST) در بیماران تحت درمان با ایندومتاسین گزارش شده است. بنابراین، نتایج DST در این بیماران باید با احتیاط تفسیر شود. داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند وارفارین، آسپرین، SSRIs/SNRIs): بیمارانی را از نظر خونریزی که همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین با داروهایی که با هموستاز تداخل می کنند مصرف می کنند، نظارت کنید. استفاده همزمان از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و دوزهای ضد درد آسپرین به طور کلی توصیه نمی شود. ( 7 ) مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARB)، یا مسدود کننده های بتا: مصرف همزمان با کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. فشار خون را کنترل کنید. (7) مهارکننده‌های ACE و ARBs: مصرف همزمان با کپسول‌های طولانی رهش ایندومتاسین در افراد مسن، کم حجم یا افرادی که نارسایی کلیوی دارند ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. در چنین بیماران پرخطر، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید. ( 7 ) دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات ضد فشار خون، بیماران را تحت نظر بگیرید. ( 7 ) دیگوکسین: مصرف همزمان با کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین می تواند غلظت سرمی را افزایش داده و نیمه عمر دیگوکسین را طولانی کند. سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. (7)

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خونریزی گوارشی، زخم و سوراخ شدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] فشار خون بالا هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] سمیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] آنافیلاکتیک واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] سمیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥ 3٪. حالت تهوع، تهوع، سردرد، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع و تهوع ≥ 3%) هستند. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در یک مطالعه گاستروسکوپی روی 45 فرد سالم، تعداد ناهنجاری‌های مخاطی معده در گروهی که کپسول‌های رهش فوری ایندومتاسین دریافت می‌کردند به‌طور معنی‌داری بیشتر از گروهی بود که شیاف ایندومتاسین یا دارونما مصرف می‌کردند. در یک مطالعه بالینی مقایسه ای دوسوکور که شامل 175 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید بود، با این حال، بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش فوقانی با کپسول یا شیاف انتشار فوری ایندومتاسین قابل مقایسه بود. بروز عوارض جانبی گوارشی تحتانی در گروه شیاف بیشتر بود. عوارض جانبی کپسول‌های رهش فوری ایندومتاسین که در جدول زیر فهرست شده‌اند به دو گروه طبقه‌بندی شده‌اند: (1) بروز بیشتر از 1٪. و (2) بروز کمتر از 1٪. بروز برای گروه (1) از 33 کارآزمایی بالینی کنترل شده دوسوکور گزارش شده در ادبیات (1092 بیمار) به دست آمد. بروز برای گروه (2) بر اساس گزارش های کارآزمایی های بالینی، در ادبیات، و بر اساس گزارش های داوطلبانه از زمان بازاریابی بود. احتمال یک رابطه علّی بین کپسول‌های رهش فوری ایندومتاسین و این عوارض جانبی وجود دارد که برخی از آنها به ندرت گزارش شده‌اند. عوارض جانبی گزارش شده با کپسول های رهش فوری ایندومتاسین ممکن است با استفاده از شیاف رخ دهد. علاوه بر این، در بیمارانی که کپسول دریافت کرده اند، تحریک رکتوم و تنسموس گزارش شده است. جدول 1: خلاصه ای از عوارض جانبی کپسول های ایندومتاسین بروز بیشتر از 1% بروز کمتر از 1% تهوع گوارشی* با یا بدون استفراغ سوء هاضمه* (شامل سوء هاضمه، سوزش سر دل و درد اپی گاستر) اسهال یا درد تهوع معده و ناراحتی معده اتساع) نفخ زخم معده گاستروانتریت خونریزی مقعدی پروکتیت تک یا زخم های متعدد، از جمله سوراخ شدن و خونریزی مری، معده، اثنی عشر یا روده های کوچک و بزرگ زخم روده همراه با تنگی و انسداد خونریزی گوارشی بدون تشکیل زخم آشکار و سوراخ شدن ضایعات سیگموئیدی از قبل موجود (دیورتیکولوم، ناحیه سرطانی، و توسعه کارسینومیتولوم و انسداد). زخمی استوماتیت هپاتیت سمی و یرقان (برخی موارد کشنده گزارش شده است) تنگی روده (دیافراگم) پانکراتیت سردرد سیستم عصبی مرکزی (11.7%) سرگیجه* سرگیجه خواب آلودگی افسردگی و خستگی (شامل کسالت و بی حالی عضلانی، ضعف عضلانی و بی حالی) اضطراب بی خوابی گیجی اختلالات روانی از جمله سایکوتیک اپیزودها گیجی ذهنی خواب آلودگی سر سبک سنکوپ پارستزی تشدید صرع و پارکینسونیسم مسخ شخصیت کما نوروپاتی محیطی تشنج دیزآرتری حواس خاص وزوز گوش - رسوب قرنیه و اختلالات شبکیه، از جمله برخی از بیماران مبتلا به ماکولا به مدت طولانی گزارش شده است. کپسول های انتشار فوری تار شدند دوبینی بینایی اختلالات شنوایی، ناشنوایی قلب و عروق هیچ فشار خون پایین فشار خون تاکی کاردی درد قفسه سینه نارسایی احتقانی قلب آریتمی; تپش قلب متابولیک هیچ ادم افزایش وزن احتباس مایع گرگرفتگی یا تعریق هیپرگلیسمی گلیکوزوری هیپرکالمی INTEGUMENTARY بدون خارش راش. کهیر پتشی یا اکیموز درماتیت اکسفولیاتیو اریتم گره ریزش مو سندرم استیونز جانسون اریتم چندشکل نکروز سمی اپیدرمی هماتولوژیک هیچ لکوپنی افسردگی مغز استخوان کم خونی ثانویه به یک خونریزی مخفی هضم معده ای گرانروپلاستیتیک آنمی پورپورای ترومبوسیتوپنیک انعقاد داخل عروقی منتشر می شود حساسیت بیش از حد هیچکدام آنافیلاکسی حاد دیسترس تنفسی حاد کاهش سریع فشار خون شبیه حالت شوک مانند آنژیوادم تنگی نفس آسم پورپورا آنژیت ادم ریوی تب ادراری تناسلی بدون هماچوری خونریزی واژینال پروتئینوری B سندرم نفروتیک مجدد نفروتیک نارسایی، از جمله نارسایی کلیوی متفرقه هیچ تغییری در پستان اپیستاکسی، از جمله بزرگ شدن و حساسیت، یا ژنیکوماستی * واکنش‌هایی که در 3 تا 9 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول‌های رهش فوری ایندومتاسین رخ می‌دهد. (آن واکنش هایی که در کمتر از 3 درصد از بیماران رخ می دهد بدون علامت هستند.) رابطه علّی ناشناخته: واکنش های دیگری گزارش شده است اما در شرایطی رخ داده است که یک رابطه علّی نمی تواند ایجاد شود. با این حال، در این رویدادهای به ندرت گزارش شده، این احتمال را نمی توان رد کرد. بنابراین، این مشاهدات به عنوان اطلاعات هشداردهنده برای پزشکان فهرست می‌شوند: قلبی عروقی: ترومبوفلبیت هماتولوژیک: اگرچه گزارش‌های متعددی از لوسمی گزارش شده است، اطلاعات حمایتی ضعیف است از دستگاه تناسلی: تکرر ادرار یک رخداد نادر فاسیای نکروزان برق آسا، به ویژه در ارتباط با استرپتوکوک همولیتیک گروه Aβ، در افرادی که با داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی، از جمله ایندومتاسین، گاهی اوقات با پیامد کشنده درمان شده اند، توصیف شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده از ایندومتاسین پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پوست و ضمائم: درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و فوران دارویی ثابت (FDE).

ناباروری: NSAID ها با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. قطع کپسول ایندومتاسین با رهش طولانی را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند، در نظر بگیرید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید [به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، استخوان سازی تاخیری جنین با تجویز ایندومتاسین به موش و موش در طول اندام زایی در دوزهای 0.1 و 0.2 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD، 200 میلی گرم) مشاهده شد. در مطالعات منتشر شده روی موش‌های باردار، ایندومتاسین باعث ایجاد سمیت و مرگ مادر، افزایش جذب جنین و ناهنجاری‌های جنینی با 0.1 برابر MRHD شد. هنگامی که موش و موش در طول سه روز آخر بارداری دوز مصرف کردند، ایندومتاسین باعث ایجاد نکروز عصبی در فرزندان به ترتیب 0.1 و 0.05 برابر MRHD شد [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ایندومتاسین، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری اجتناب کنید، زیرا NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند [به داده ها مراجعه کنید]. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با کپسول طولانی رهش ایندومتاسین بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به داده ها مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ایندومتاسین، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری که با اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی مطالعات باروری در موش ها و موش ها با دوزهای 0.5، 1، 2 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. به جز استخوانی سازی عقب افتاده جنین در 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.1 برابر [موش] و 0.2 برابر [موش] MRHD بر اساس mg/m2) که ثانویه به کاهش میانگین وزن جنین در نظر گرفته می شود، هیچ افزایشی در ناهنجاری های جنین در مقایسه با گروه های کنترل مشاهده نشد. مطالعات دیگر روی موش‌ها که در مقالات با استفاده از دوزهای بالاتر (5 تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، 0.1 تا 0.4 برابر MRHD بر اساس mg/m2) گزارش شده‌اند، مسمومیت و مرگ مادر، افزایش تحلیل‌های جنینی و ناهنجاری‌های جنینی را توصیف کرده‌اند. در موش‌ها و موش‌ها، تجویز ایندومتاسین 4 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (0.2 برابر و 0.1 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در طول 3 روز آخر بارداری با افزایش بروز نکروز عصبی در دیانسفالون در جنین‌های زنده در جنین‌های زنده همراه بود، اما هیچ افزایشی در نکروز عصبی در گروه‌های کنترل mg/day مشاهده نشد. (0.1 بار و 0.05 بار MRHD بر اساس mg/m2). تجویز mg/kg/day 0.5 یا 4 mg/kg/day به فرزندان در طول 3 روز اول زندگی باعث افزایش نکروز عصبی در هر دو سطح نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس اطلاعات بالینی منتشر شده موجود، ایندومتاسین ممکن است در شیر انسان وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه، سطوح ایندومتاسین در شیر مادر در 11 زن از 15 زن با استفاده از دوزهای مختلف از 75 میلی‌گرم خوراکی تا 300 میلی‌گرم روزانه (94/0 تا 29/4 میلی‌گرم/کیلوگرم روزانه) در دوره پس از زایمان کمتر از حساسیت سنجش (<20 میکروگرم در لیتر) بود. بر اساس این سطوح، میانگین غلظت موجود در شیر مادر 0.27٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر برآورد شد. در مطالعه دیگری سطح ایندومتاسین در شیر مادر هشت زن پس از زایمان با دوزهای 75 میلی گرم در روز اندازه گیری شد و از نتایج برای محاسبه دوز تخمینی روزانه نوزادان استفاده شد. دوز تخمینی ایندومتاسین نوزاد از شیر مادر کمتر از 30 میکروگرم در روز یا 4.5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز با فرض دریافت شیر ​​مادر 150 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز بود. این مقدار 0.5٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر یا حدود 3٪ از دوز نوزادی برای درمان مجرای شریانی باز است.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از داروهای NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تاخیر بیاندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند، در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان 14 سال و کمتر ثابت نشده است. کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین نباید برای کودکان 14 ساله و کمتر تجویز شود، مگر اینکه سمیت یا عدم کارایی مرتبط با سایر داروها این خطر را تضمین کند. در تجربه با بیش از 900 بیمار اطفال گزارش شده در ادبیات یا به سازنده که با کپسول های ایندومتاسین درمان شده اند، عوارض جانبی در بیماران اطفال با عوارض گزارش شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. تجربه در بیماران اطفال به استفاده از کپسول های آزادسازی فوری ایندومتاسین محدود شده است. اگر تصمیم به استفاده از ایندومتاسین برای بیماران کودکان دو سال یا بیشتر گرفته شود، چنین بیمارانی باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و ارزیابی دوره ای عملکرد کبد توصیه می شود. مواردی از سمیت کبدی در کودکان مبتلا به آرتریت روماتوئید نوجوانان گزارش شده است، از جمله موارد مرگ و میر. در صورت شروع درمان با ایندومتاسین، دوز اولیه پیشنهادی 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دوزهای منقسم است. حداکثر دوز روزانه نباید از 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 150 میلی گرم در روز تا 200 میلی گرم در روز تجاوز کند، هر کدام کمتر باشد. داده های محدودی برای حمایت از استفاده از حداکثر دوز روزانه 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 150 میلی گرم در روز تا 200 میلی گرم در روز در دسترس است، هر کدام کمتر باشد. با کاهش علائم، کل دوز روزانه باید به کمترین میزان مورد نیاز برای کنترل علائم کاهش یابد، یا دارو باید قطع شود.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود مورد انتظار برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز پایین شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، 5.6، 5.14) مراجعه کنید]. ایندومتاسین ممکن است باعث سردرگمی یا به ندرت روان پریشی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پزشکان باید نسبت به احتمال چنین عوارض جانبی در افراد مسن هوشیار باشند. شناخته شده است که ایندومتاسین و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه ها دفع می شوند و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجا که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در این جمعیت بیمار احتیاط کنید و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید [به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، استخوان سازی تاخیری جنین با تجویز ایندومتاسین به موش و موش در طول اندام زایی در دوزهای 0.1 و 0.2 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD، 200 میلی گرم) مشاهده شد. در مطالعات منتشر شده روی موش‌های باردار، ایندومتاسین باعث ایجاد سمیت و مرگ مادر، افزایش جذب جنین و ناهنجاری‌های جنینی با 0.1 برابر MRHD شد. هنگامی که موش و موش در طول سه روز آخر بارداری دوز مصرف کردند، ایندومتاسین باعث ایجاد نکروز عصبی در فرزندان به ترتیب 0.1 و 0.05 برابر MRHD شد [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ایندومتاسین، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری اجتناب کنید، زیرا NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند [به داده ها مراجعه کنید]. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با کپسول طولانی رهش ایندومتاسین بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به داده ها مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات کپسول های طولانی رهش ایندومتاسین در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ایندومتاسین، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری که با اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی مطالعات باروری در موش ها و موش ها با دوزهای 0.5، 1، 2 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. به جز استخوانی سازی عقب افتاده جنین در 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.1 برابر [موش] و 0.2 برابر [موش] MRHD بر اساس mg/m2) که ثانویه به کاهش میانگین وزن جنین در نظر گرفته می شود، هیچ افزایشی در ناهنجاری های جنین در مقایسه با گروه های کنترل مشاهده نشد. مطالعات دیگر روی موش‌ها که در مقالات با استفاده از دوزهای بالاتر (5 تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، 0.1 تا 0.4 برابر MRHD بر اساس mg/m2) گزارش شده‌اند، مسمومیت و مرگ مادر، افزایش تحلیل‌های جنینی و ناهنجاری‌های جنینی را توصیف کرده‌اند. در موش‌ها و موش‌ها، تجویز ایندومتاسین 4 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (0.2 برابر و 0.1 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در طول 3 روز آخر بارداری با افزایش بروز نکروز عصبی در دیانسفالون در جنین‌های زنده در جنین‌های زنده همراه بود، اما هیچ افزایشی در نکروز عصبی در گروه‌های کنترل mg/day مشاهده نشد. (0.1 بار و 0.05 بار MRHD بر اساس mg/m2). تجویز mg/kg/day 0.5 یا 4 mg/kg/day به فرزندان در طول 3 روز اول زندگی باعث افزایش نکروز عصبی در هر دو سطح نشد.