اینفلیکسیماب

قبل از درمان، مطمئن شوید که پرسنل و داروی مناسب برای درمان واکنش‌هایی (مانند حساسیت مفرط) که در حین انفوزیون و مدت کوتاهی پس از انفوزیون رخ می‌دهند، در دسترس هستند. (2.11) Infliximab از طریق انفوزیون داخل وریدی برای حداقل 2 ساعت با فیلتر درون خطی تجویز می شود (2.11) بیماری کرون: 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. برخی از بیماران بزرگسالی که در ابتدا به درمان پاسخ می‌دهند، اگر بعداً پاسخ خود را از دست بدهند، ممکن است از افزایش دوز به mg/kg 10 هر 8 هفته سود ببرند. (2.1) بیماری کرون کودکان (بیش از 6 سال): 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. (2.2) کولیت اولسراتیو: 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. (2.3) کولیت اولسراتیو کودکان (بیش از 6 سال): 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. (2.4) آرتریت روماتوئید: همراه با متوترکسات، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. برخی از بیماران ممکن است از افزایش دوز تا mg/kg 10 هر 8 هفته یا درمان هر 4 هفته یکبار سود ببرند. (2.5) اسپوندیلیت آنکیلوزان: 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 6 هفته. (2.6) آرتریت پسوریاتیک و پسوریازیس پلاکی: 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. ( 2.7 , 2.8 )

2.1 دوز در بیماری کرون بزرگسالان دوز توصیه شده Infliximab 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 تجویز می شود و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته پس از آن برای درمان بزرگسالان مبتلا به CD یا fist فعال متوسط ​​تا شدید است. برای بیماران بزرگسالی که پاسخ می دهند و سپس پاسخ خود را از دست می دهند، ممکن است به درمان با mg/kg 10 هر 8 هفته توجه شود. بیمارانی که تا هفته 14 پاسخ نمی دهند، بعید است با دوز مداوم پاسخ دهند و باید در نظر گرفته شود که اینفلیکسیماب در این بیماران قطع شود.

2.2 مقدار مصرف در بیماری کرون اطفال دوز توصیه شده Infliximab برای بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با سی دی فعال متوسط ​​تا شدید 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و به دنبال آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته تجویز می شود.

2.3 دوز در کولیت اولسراتیو بزرگسالان دوز توصیه شده Infliximab mg/kg 5 است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته‌های 0، 2 و 6 تجویز می‌شود و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته پس از آن برای درمان بیماران بالغ با UC فعال متوسط ​​تا شدید تجویز می‌شود.

2.4 مقدار مصرف در کولیت اولسراتیو اطفال دوز توصیه شده Infliximab برای بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با UC متوسط ​​تا شدید فعال 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القای داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و به دنبال آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته تجویز می شود.

2.5 دوز در آرتریت روماتوئید دوز توصیه شده Infliximab 3 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 3 هر 8 هفته پس از آن برای درمان RA با فعال متوسط ​​تا شدید تجویز می شود. اینفلیکسیماب باید همراه با متوترکسات تجویز شود. برای بیمارانی که پاسخ ناقص دارند، ممکن است به تنظیم دوز تا mg/kg 10 هر 8 هفته یا درمان هر 4 هفته یک بار توجه شود، با توجه به اینکه خطر عفونت های جدی در دوزهای بالاتر در هر انفوزیون یا دوزهای مکرر افزایش می یابد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.6 دوز در اسپوندیلیت آنکیلوزان دوز توصیه شده Infliximab mg/kg 5 است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته‌های 0، 2 و 6 و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 6 هفته برای درمان AS فعال تجویز می‌شود.

2.7 دوز در آرتریت پسوریاتیک دوز توصیه شده Infliximab mg/kg 5 است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته‌های 0، 2 و 6 و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته برای درمان PsA تجویز می‌شود. Infliximab را می توان با یا بدون متوترکسات استفاده کرد.

2.8 مقدار مصرف در پسوریازیس پلاکی دوز توصیه شده Infliximab در بیماران بزرگسال mg/kg 5 است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته‌های 0، 2 و 6 تجویز می‌شود و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته پس از آن برای درمان بیماری‌های مزمن شدید (به عنوان مثال، گسترده) و/یا ناتوان کننده است.

2.9 ارزیابی سل نهفته و فعال قبل از شروع Infliximab و به طور دوره ای در طول درمان، بیماران باید از نظر سل فعال ارزیابی شوند و از نظر عفونت نهفته آزمایش شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.10 دستورالعمل تجویز در مورد واکنش های انفوزیون قبل از درمان، اطمینان حاصل کنید که پرسنل و داروی مناسب برای درمان واکنش هایی (مانند حساسیت مفرط، سایر واکنش ها) که در حین انفوزیون و مدت کوتاهی پس از انفوزیون رخ می دهند، در دسترس هستند. قبل از انفوزیون با Infliximab، بیماران ممکن است با آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین-1، آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین-2، استامینوفن و/یا کورتیکواستروئیدها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] پیش داروسازی کنند. برای واکنش های خفیف تا متوسط ​​در طول انفوزیون، کاهش یا توقف انفوزیون را در نظر بگیرید. پس از رفع این واکنش‌ها، ممکن است با سرعت انفوزیون پایین‌تر و/یا با آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین-1، آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین-2، استامینوفن و/یا کورتیکواستروئیدها دوباره شروع شود. در صورت بروز مجدد واکنش های خفیف تا متوسط، انفوزیون را قطع کنید. در صورت بروز واکنش های حساسیت شدید در حین انفوزیون، انفوزیون را قطع کنید.

2.11 دستورالعمل های بازسازی، رقیق سازی و تجویز Infliximab برای استفاده تحت راهنمایی و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. پودر لیوفیلیزه ارائه شده باید قبل از تجویز دوباره ساخته و رقیق شود. محلول انفوزیون باید توسط یک پزشک متخصص آموزش دیده و با استفاده از روش آسپتیک با روش زیر تهیه و تجویز شود: دوز، حجم کل محلول Infliximab بازسازی شده مورد نیاز و تعداد ویال های Infliximab مورد نیاز را محاسبه کنید. ممکن است بیش از یک ویال برای دوز کامل مورد نیاز باشد. هر ویال 100 میلی‌گرمی Infliximab را با 10 میلی‌لیتر آب استریل برای تزریق، USP، برای به دست آوردن غلظت 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، با استفاده از سرنگ مجهز به سوزن 21 گیج یا کوچک‌تر به شرح زیر بازسازی کنید: فلیپ تاپ را از ویال خارج کرده و روی آن را با یک سواب الکلی پاک کنید. سوزن سرنگ را از وسط درپوش لاستیکی داخل ویال قرار دهید و جریان آب استریل برای تزریق، USP را به دیواره شیشه ای ویال هدایت کنید. محلول را به آرامی با چرخاندن ویال بچرخانید تا پودر لیوفیلیزه که ظاهری شبیه کیک دارد حل شود. از بی قراری طولانی یا شدید خودداری کنید. تکان نخورید. کف کردن محلول در بازسازي غيرعادي نيست. اجازه دهید محلول آماده شده به مدت 5 دقیقه بماند. محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول بازسازی شده باید بی رنگ تا زرد روشن و مادی باشد و محلول ممکن است چند ذره شفاف ایجاد کند زیرا infliximab یک پروتئین است. اگر پودر لیوفیلیزه به طور کامل حل نشده است یا اگر ذرات مات، تغییر رنگ یا سایر ذرات خارجی وجود دارد، از آن استفاده نکنید. محلول Infliximab بازسازی شده استفاده نشده را ذخیره نکنید. حجم کل محلول Infliximab بازسازی شده را به 250 میلی لیتر رقیق کنید برای حجم های بیشتر از 250 میلی لیتر، یا از کیسه انفوزیون بزرگتر استفاده کنید (مثلاً. 500 میلی لیتر) یا چندین کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری برای اطمینان از اینکه غلظت محلول انفوزیون از 4 میلی گرم در میلی لیتر تجاوز نمی کند. با تزریق استریل 0.9٪ کلرید سدیم، USP، (با هیچ رقیق کننده دیگری رقیق نشود) به شرح زیر: حجمی را از تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP، بطری یا کیسه 250 میلی لیتری معادل حجم کل Infliximab بازسازی شده مورد نیاز برای یک دوز بردارید. به آرامی حجم کل محلول Infliximab بازسازی شده را از ویال(ها) به بطری یا کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری اضافه کنید. هر قسمت استفاده نشده از محلول Infliximab بازسازی شده باقیمانده در ویال(ها) را دور بریزید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. غلظت انفوزیون حاصل باید بین 0.4 mg/ml (حداقل غلظت توصیه شده) و 4 mg/ml (حداکثر غلظت توصیه شده) infliximab باشد. انفوزیون Infliximab باید ظرف 3 ساعت پس از بازسازی و رقیق شدن شروع شود. انفوزیون باید حداقل به مدت 2 ساعت به صورت داخل وریدی همراه با یک مجموعه انفوزیون با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 1.2 میکرومتر یا کمتر) تجویز شود. با توجه به اینکه ویال ها حاوی مواد نگهدارنده آنتی باکتریال نیستند، هر قسمت استفاده نشده از محلول تزریق را دور بریزید (برای استفاده مجدد از آن نگهداری نکنید). هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان Infliximab با سایر عوامل انجام نشده است. Infliximab نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی – در طول عفونت فعال، Infliximab را تجویز نکنید. اگر عفونت ایجاد شد، به دقت نظارت کنید و اگر عفونت جدی شد، اینفلیکسیماب را متوقف کنید. (5.1) عفونت‌های قارچی تهاجمی - برای بیمارانی که به بیماری سیستمیک با اینفلیکسیماب مبتلا می‌شوند، درمان تجربی ضد قارچی را برای کسانی که ساکن یا به مناطقی سفر می‌کنند که مایکوزها بومی هستند، در نظر بگیرید (5.1) بدخیمی‌ها - بروز بدخیمی‌ها، از جمله سرطان مهاجم دهانه رحم و لنفومای تهاجمی در بیماران مبتلا به لنفوم بزرگ، در مقایسه با بیماران تحت درمان لنفوم، در بیماران کنترل شده بود. با توجه به خطر HSTCL، خطر/فایده را به دقت ارزیابی کنید، به ویژه اگر بیمار مبتلا به بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو باشد، مرد باشد و تحت درمان آزاتیوپرین یا 6 مرکاپتوپورین باشد. (5.2) فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B - قبل از شروع Infliximab آزمایش عفونت HBV. ناقلین HBV را در طول درمان و چندین ماه پس از آن کنترل کنید. در صورت فعال شدن مجدد، Infliximab را قطع کرده و درمان ضد ویروسی را شروع کنید. (5.3) سمیت کبدی - واکنش های شدید کبدی، پیوند کبد کشنده یا ضروری. اینفلیکسیماب را در موارد یرقان و/یا افزایش مشخص آنزیم کبدی متوقف کنید. ( 5.4 ) نارسایی قلبی - شروع جدید یا بدتر شدن علائم ممکن است رخ دهد. (4، 5.5) سیتوپنی - به بیماران توصیه می شود در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و اینفلیکسیماب را متوقف کنند. (5.6) حساسیت بیش از حد - واکنش‌های تزریقی جدی از جمله آنافیلاکسی یا واکنش‌های شبه بیماری سرم ممکن است رخ دهد. (5.7) واکنش های قلبی عروقی و عروقی مغز - حوادث عروقی مغز، انفارکتوس میوکارد (برخی کشنده) و آریتمی در طی 24 ساعت پس از شروع تزریق Infliximab گزارش شده است. بیماران را در طول انفوزیون Infliximab تحت نظر بگیرید و در صورت بروز واکنش جدی، انفوزیون را قطع کنید. (5.8) بیماری دمیلینه کننده - ممکن است تشدید یا شروع جدید رخ دهد. ( 5.9 ) سندرم شبه لوپوس - در صورت بروز سندرم اینفلیکسیماب را متوقف کنید. (5.12) واکسیناسیون و استفاده از واکسن های زنده/عوامل عفونی درمانی - قبل از شروع Infliximab، بیماران اطفال و بزرگسالان را با تمام واکسیناسیون ها به روز کنید. واکسن های زنده یا عوامل عفونی درمانی نباید همراه با اینفلیکسیماب تجویز شوند. حداقل یک دوره انتظار شش ماهه پس از تولد قبل از تجویز واکسن های زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض اینفلیکسیماب قرار گرفته اند توصیه می شود (5.13).

5.1 عفونت های جدی بیماران تحت درمان با Infliximab در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های جدی هستند که سیستم ها و مکان های مختلف اندام را درگیر می کند که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ شود. عفونت های فرصت طلب ناشی از ارگانیسم های باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی مهاجم، ویروسی یا انگلی از جمله آسپرژیلوزیس، بلاستومایکوزیس، کاندیدیازیس، کوکسیدیوئیدومیکوز، کریپتوکوکوز، هیستوپلاسموز، لژیونلوز، لیستریوز، پنوموسیستوز، سالمونلوزیس سل گزارش شده است. بیماران اغلب با بیماری منتشر به جای موضعی مواجه شده اند. درمان با Infliximab نباید در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی مهم بالینی، شروع شود. بیماران بالای 65 سال، بیماران مبتلا به بیماری های همراه و/یا بیمارانی که همزمان داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات مصرف می کنند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عفونت باشند. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع درمان در بیماران در نظر گرفته شود: مبتلا به عفونت مزمن یا عود کننده. کسانی که در معرض سل قرار گرفته اند؛ با سابقه یک عفونت فرصت طلب؛ کسانی که در مناطق سل اندمیک یا میکوزهای بومی مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز یا بلاستومایکوز ساکن یا مسافرت کرده اند. یا با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. سل مواردی از فعال شدن مجدد سل یا عفونت های سل جدید در بیمارانی که Infliximab دریافت می کنند، از جمله بیمارانی که قبلاً برای سل نهفته یا فعال تحت درمان قرار گرفته اند، مشاهده شده است. موارد سل فعال نیز در بیماران تحت درمان با Infliximab در طول درمان سل نهفته رخ داده است. بیماران باید قبل از شروع اینفلیکسیماب و به طور دوره ای در طول درمان از نظر عوامل خطر ابتلا به سل مورد ارزیابی قرار گیرند و از نظر عفونت نهفته آزمایش شوند. نشان داده شده است که درمان عفونت سل نهفته قبل از درمان با مسدود کننده های TNF خطر فعال شدن مجدد سل را در طول درمان کاهش می دهد. استحکام 5 میلی متر یا بیشتر با آزمایش پوستی توبرکولین باید به عنوان یک نتیجه آزمایش مثبت در نظر گرفته شود که آیا درمان سل نهفته قبل از شروع Infliximab مورد نیاز است، حتی برای بیمارانی که قبلاً با باسیل کالمت گورین (BCG) واکسینه شده اند. همچنین باید قبل از شروع Infliximab در بیماران با سابقه سل نهفته یا فعال که دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود، و برای بیمارانی که تست سل نهفته آنها منفی است اما دارای عوامل خطر برای عفونت سل هستند، درمان ضد سل در نظر گرفته شود. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود تا به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار کمک کند. در بیمارانی که در طول درمان با اینفلیکسیماب دچار عفونت جدید می شوند، به ویژه در بیمارانی که قبلا یا اخیراً به کشورهایی با شیوع بالای سل سفر کرده اند، یا تماس نزدیک با فرد مبتلا به سل فعال داشته اند، باید به شدت به بیماری سل توجه کرد. مانیتورینگ بیماران باید از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در حین و پس از درمان با Infliximab، از جمله ایجاد سل در بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده‌اند، تحت نظارت دقیق قرار گیرند. آزمایش‌های مربوط به عفونت سل نهفته نیز ممکن است در حین درمان با Infliximab منفی کاذب باشد. اگر بیمار دچار عفونت جدی یا سپسیس شود، مصرف اینفلیکسیماب باید قطع شود. بیماری که در طول درمان با Infliximab دچار عفونت جدید می شود باید به دقت تحت نظر باشد، تحت یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار نقص ایمنی قرار گیرد و درمان ضد میکروبی مناسب باید شروع شود. عفونت‌های قارچی مهاجم برای بیمارانی که در مناطقی که مایکوزها بومی هستند زندگی می‌کنند یا سفر می‌کنند، در صورت ابتلا به یک بیماری سیستمیک جدی باید به عفونت قارچی مهاجم مشکوک شد. در حین انجام کار تشخیصی باید درمان تجربی ضد قارچی مناسب در نظر گرفته شود. آزمایش آنتی ژن و آنتی بادی برای هیستوپلاسموز ممکن است در برخی از بیماران مبتلا به عفونت فعال منفی باشد. در صورت امکان، تصمیم به انجام درمان ضد قارچی تجربی در این بیماران باید با مشورت یک پزشک متخصص در تشخیص و درمان عفونت‌های قارچی مهاجم گرفته شود و باید هم خطر عفونت قارچی شدید و هم خطرات درمان ضد قارچی را در نظر گرفت.

5.2 بدخیمی ها بدخیمی ها، برخی کشنده، در میان کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوانی که تحت درمان با مسدود کننده های TNF (شروع درمان ≤18 سال) از جمله Infliximab بودند، گزارش شده است. تقریباً نیمی از این موارد لنفوم بودند، از جمله لنفوم هوچکین و غیر هوچکین. موارد دیگر نشان دهنده انواع بدخیمی ها، از جمله بدخیمی های نادر که معمولاً با سرکوب سیستم ایمنی همراه است و بدخیمی هایی که معمولاً در کودکان و نوجوانان مشاهده نمی شوند، بودند. بدخیمی ها پس از 30 ماه (محدوده 1 تا 84 ماه) پس از اولین دوز درمان با مسدود کننده TNF رخ داد. اکثر بیماران همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت می کردند. این موارد پس از بازاریابی گزارش شده‌اند و از منابع مختلفی از جمله ثبت‌ها و گزارش‌های پس از بازاریابی خودبه‌خود مشتق شده‌اند. لنفوم در بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی همه مسدودکننده‌های TNF، موارد بیشتری از لنفوم در بین بیماران دریافت‌کننده مسدودکننده TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. در بخش‌های کنترل‌شده و بدون برچسب کارآزمایی‌های بالینی Infliximab، 5 بیمار در بین 5707 بیمار تحت درمان با Infliximab (متوسط ​​مدت پیگیری 1.0 سال) در مقابل 0 لنفوم در 1600 بیمار کنترل (متوسط ​​مدت پیگیری 0.4 سال) به لنفوم مبتلا شدند. در بیماران RA، 2 لنفوم به میزان 0.08 مورد در هر 100 بیمار-سال پیگیری مشاهده شد که تقریباً سه برابر بیشتر از حد انتظار در جمعیت عمومی است. در جمعیت کارآزمایی بالینی ترکیبی برای RA، CD، PsA، AS، UC و Ps، 5 لنفوم با نرخ 0.10 مورد در هر 100 بیمار-سال پیگیری مشاهده شد که تقریباً چهار برابر بیشتر از انتظار در جمعیت عمومی است. بیماران مبتلا به CD، RA یا Ps، به ویژه بیماران مبتلا به بیماری بسیار فعال و/یا مواجهه مزمن با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی، ممکن است در معرض خطر بیشتری (تا چندین برابر) نسبت به جمعیت عمومی برای ایجاد لنفوم باشند، حتی در غیاب مسدود کننده های TNF. مواردی از لوسمی حاد و مزمن با استفاده از مسدود کننده های TNF پس از بازاریابی در RA و سایر بیماری ها گزارش شده است. حتی در غیاب درمان با مسدودکننده TNF، بیماران مبتلا به RA ممکن است در معرض خطر بیشتری (تقریباً 2 برابر) نسبت به جمعیت عمومی برای ابتلا به سرطان خون باشند. لنفوم سلول T کبدی (HSTCL) موارد پس از بازاریابی لنفوم سلول T کبدی (HSTCL)، نوع نادری از لنفوم سلول T، در بیماران تحت درمان با مسدودکننده های TNF از جمله Infliximab گزارش شده است. این موارد سیر بیماری بسیار تهاجمی داشته و کشنده بوده است. تقریباً همه بیماران درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین را همزمان با مسدودکننده TNF در زمان یا قبل از تشخیص دریافت کرده بودند. اکثر موارد گزارش شده Infliximab در بیماران مبتلا به CD یا UC رخ داده است و بیشتر در مردان نوجوان و جوان بوده است. مشخص نیست که بروز HSTCL مربوط به مسدود کننده های TNF یا مسدود کننده های TNF در ترکیب با این سرکوب کننده های ایمنی دیگر است. هنگام درمان بیماران، در نظر گرفتن اینکه آیا Infliximab باید به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند آزاتیوپرین یا 6-mercaptopurine استفاده شود، باید احتمال وجود خطر بالاتر HSTCL با درمان ترکیبی در مقایسه با افزایش خطر مشاهده شده ایمنی زایی و واکنش های حساسیت مفرط با تک درمانی Infliximab از کارآزمایی بالینی را در نظر گرفت. داده ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سرطان پوست ملانوم و کارسینوم سلول مرکل در بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF، از جمله Infliximab گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.3) مراجعه کنید]. معاینه پوستی دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. سرطان دهانه رحم یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر مبتنی بر جمعیت با استفاده از داده‌های ثبت ملی سلامت سوئد نشان می‌دهد که بروز سرطان مهاجم دهانه رحم در زنان مبتلا به RA که تحت درمان با Infliximab هستند در مقایسه با بیماران بیولوژیک ساده یا جمعیت عمومی، به‌ویژه افراد بالای 60 سال، 2 تا 3 برابر افزایش یافته است. رابطه علی بین Infliximab و سرطان دهانه رحم را نمی توان رد کرد. غربالگری دوره ای باید در زنان تحت درمان با اینفلیکسیماب ادامه یابد [به واکنش های جانبی (6.3) مراجعه کنید]. سایر بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی برخی از مسدودکننده‌های TNF از جمله Infliximab، بدخیمی‌های بیشتری (به استثنای سرطان پوست لنفوم و غیرملانومی [NMSC]) در بیمارانی که آن مسدودکننده‌های TNF را دریافت می‌کنند در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. در طول بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های Infliximab در بیماران مبتلا به RA، CD، PsA، AS، UC و Ps نسبتاً تا شدید فعال، 14 بیمار مبتلا به بدخیمی‌ها (به استثنای لنفوم و NMSC) در بین 4019 بیمار تحت درمان با Infliximab در مقابل 1.7 بیمار از 1.505 نفر (به میزان 1.5 از 1.505 نفر) تشخیص داده شدند. سال‌های بیمار در میان بیماران تحت درمان با Infliximab در مقابل نرخ 0.11/100 بیمار-سال در میان بیماران کنترل)، با میانگین مدت پیگیری 0.5 سال برای بیماران تحت درمان با Infliximab و 0.4 سال برای بیماران کنترل. از این میان، شایع ترین بدخیمی ها پستان، کولورکتال و ملانوم بودند. میزان بدخیمی ها در بین بیماران تحت درمان با Infliximab مشابه آنچه در جمعیت عمومی انتظار می رفت بود در حالی که میزان در بیماران کنترل کمتر از حد انتظار بود. در یک کارآزمایی بالینی که به بررسی استفاده از Infliximab در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه متوسط ​​تا شدید (COPD) می‌پردازد، بدخیمی‌های بیشتری در بیماران تحت درمان با Infliximab در مقایسه با بیماران کنترل گزارش شد. همه بیماران سابقه سیگار کشیدن شدید را داشتند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تجویز کنندگان باید در مورد استفاده از Infliximab در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید احتیاط کنند. بیماران Ps باید از نظر سرطان های پوست غیرملانومی (NMSCs) تحت نظر باشند، به ویژه آن دسته از بیمارانی که قبلاً درمان طولانی مدت فتوتراپی داشته اند. در بخش نگهدارنده کارآزمایی‌های بالینی برای Infliximab، NMSCها در بیمارانی که فتوتراپی قبلی داشتند، شایع‌تر بودند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نقش بالقوه مسدود کننده های TNF در ایجاد بدخیمی ها شناخته نشده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نرخ در کارآزمایی‌های بالینی برای Infliximab را نمی‌توان با نرخ‌های کارآزمایی‌های بالینی سایر مسدودکننده‌های TNF مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در جمعیت وسیع‌تری از بیماران را پیش‌بینی نکند. در مورد درمان با اینفلیکسیماب در بیماران با سابقه بدخیمی یا در ادامه درمان در بیمارانی که در حین دریافت اینفلیکسیماب دچار بدخیمی می شوند، باید احتیاط کرد.

5.3 فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B استفاده از مسدود کننده های TNF، از جمله اینفلیکسیماب، با فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیمارانی که ناقل مزمن این ویروس هستند، مرتبط است. در برخی موارد، فعال شدن مجدد HBV که همراه با درمان مسدودکننده TNF رخ می دهد، کشنده بوده است. اکثر این گزارش‌ها در بیمارانی رخ داده است که همزمان داروهای دیگری دریافت می‌کنند که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند، که ممکن است به فعال شدن مجدد HBV نیز کمک کند. بیماران باید قبل از شروع درمان با مسدودکننده TNF، از جمله Infliximab، برای عفونت HBV آزمایش شوند. برای بیمارانی که آزمایش آنتی ژن سطحی هپاتیت B مثبت است، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان هپاتیت B توصیه می شود. اطلاعات کافی در مورد ایمنی یا اثربخشی درمان بیمارانی که ناقل HBV هستند با درمان ضد ویروسی همراه با درمان مسدودکننده TNF برای جلوگیری از فعال شدن مجدد HBV در دسترس نیست. بیمارانی که ناقل HBV هستند و نیاز به درمان با مسدود کننده‌های TNF دارند باید از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV در طول درمان و تا چند ماه پس از پایان درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند. در بیمارانی که به فعال سازی مجدد HBV مبتلا می شوند، مسدود کننده های TNF باید متوقف شوند و درمان ضد ویروسی با درمان حمایتی مناسب باید آغاز شود. ایمنی از سرگیری درمان با مسدود کننده TNF پس از کنترل مجدد HBV مشخص نیست. بنابراین، تجویزکنندگان باید هنگام بررسی از سرگیری درمان با مسدودکننده TNF در این شرایط احتیاط کنند و بیماران را از نزدیک تحت نظر داشته باشند.

5.4 سمیت کبدی واکنش‌های شدید کبدی، از جمله نارسایی حاد کبد، یرقان، هپاتیت و کلستاز، در داده‌های پس از بازاریابی در بیمارانی که Infliximab دریافت می‌کنند، گزارش شده است. هپاتیت خودایمنی در برخی از این موارد تشخیص داده شده است. واکنش های کبدی شدید بین 2 هفته تا بیش از 1 سال پس از شروع Infliximab رخ داد. قبل از کشف آسیب کبدی در بسیاری از این موارد، افزایش سطح آمینوترانسفراز کبدی مشاهده نشد. برخی از این موارد کشنده یا پیوند کبد ضروری بود. بیمارانی که علائم یا نشانه های اختلال عملکرد کبدی دارند باید از نظر شواهد آسیب کبدی بررسی شوند. اگر زردی و/یا افزایش قابل توجه آنزیم کبدی (به عنوان مثال ≥5 برابر حد بالای طبیعی) ایجاد شود، اینفلیکسیماب باید قطع شود و بررسی کامل این ناهنجاری باید انجام شود. در کارآزمایی‌های بالینی، افزایش خفیف یا متوسط ​​ALT و AST در بیمارانی که Infliximab دریافت می‌کنند بدون پیشرفت به آسیب شدید کبدی مشاهده شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 نارسایی قلبی استفاده از Infliximab در دوزهای > 5 mg/kg در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط ​​یا شدید منع مصرف دارد. یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، استفاده از Infliximab (5 mg/kg یا 10 mg/kg در هفته‌های 0، 2 و 6) را در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط ​​یا شدید [کلاس عملکردی III/IV انجمن قلب نیویورک (NYHA)] ارزیابی کرد. در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند، در بیمارانی که دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم Infliximab دریافت کردند، در هفته 28 به دلیل نارسایی قلبی، میزان مرگ و میر بالاتر و خطر بیشتری برای بستری شدن در بیمارستان وجود داشت و در بیمارانی که دوزهای mg/kg 5 و mg/kg 10 اینفلیکسیماب دریافت کردند، عوارض جانبی قلبی عروقی بالاتری داشت. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از شروع جدید و بدتر شدن نارسایی قلبی، با و بدون عوامل تشدیدکننده قابل شناسایی (مانند بیماری قلبی عروقی از قبل موجود)، در بیماران تحت درمان با Infliximab وجود دارد. برخی از این بیماران زیر 50 سال سن داشته اند. اگر تصمیم به تجویز Infliximab (≤ 5 mg/kg) در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط یا شدید یا تجویز Infliximab (هر دوز تایید شده) در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی خفیف گرفته شود، باید در طول درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند و اگر علائم جدید و بدتر نارسایی قلبی ظاهر شد (4) ] .

5.6 واکنش های هماتولوژیک مواردی از لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و پان سیتوپنی، برخی با عواقب کشنده، در بیماران دریافت کننده Infliximab گزارش شده است. رابطه علّی با درمان با اینفلیکسیماب نامشخص است. اگرچه هیچ گروه(های) پرخطری شناسایی نشده است، اما در بیماران تحت درمان با Infliximab که دارای سابقه ناهنجاری های خونی قابل توجه هستند، باید احتیاط کرد. به همه بیماران توصیه می شود در صورت بروز علائم و نشانه هایی که حاکی از دیسکرازی خون یا عفونت (مانند تب مداوم) در حین مصرف اینفلیکسیماب هستند، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در بیمارانی که دچار ناهنجاری های خونی قابل توجهی می شوند، باید درمان با اینفلیکسیماب را قطع کرد.

5.7 حساسیت مفرط Infliximab با واکنش های حساسیت مفرط همراه بوده است که در زمان شروع متفاوت بوده و در برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان است. بیشتر واکنش‌های حساسیت (از جمله آنافیلاکسی، کهیر، تنگی نفس و/یا افت فشار خون)، در طی یا در عرض 2 ساعت پس از انفوزیون Infliximab رخ داده است. با این حال، در برخی موارد، واکنش‌های شبه بیماری سرمی در بیماران پس از درمان اولیه با اینفلیکسیماب (یعنی در اوایل مصرف دوز دوم)، و زمانی که درمان با اینفلیکسیماب پس از یک دوره طولانی بدون درمان با اینفلیکسیماب مجدداً شروع شد، مشاهده شده است. علائم مرتبط با این واکنش ها عبارتند از تب، بثورات پوستی، سردرد، گلودرد، میالژی، پلی آرترالژی، ادم دست و صورت و/یا دیسفاژی. این واکنش‌ها با افزایش قابل‌توجه آنتی‌بادی‌های اینفلیکسیماب، از دست دادن غلظت سرمی قابل تشخیص infliximab، و از دست دادن احتمالی اثربخشی دارو همراه بود. اینفلیکسیماب برای واکنش های حساسیت شدید باید قطع شود. داروهایی برای درمان واکنش‌های حساسیت مفرط (مانند استامینوفن، آنتی‌هیستامین‌ها، کورتیکواستروئیدها و/یا اپی نفرین) باید برای استفاده فوری در صورت بروز واکنش در دسترس باشند [به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.10) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های بالینی RA، CD و Ps، تجویز مجدد Infliximab پس از دوره‌ای بدون درمان منجر به بروز بیشتر واکنش‌های انفوزیون نسبت به درمان نگهدارنده معمولی شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به طور کلی، فواید و خطر مصرف مجدد Infliximab پس از یک دوره بدون درمان، به ویژه به عنوان یک رژیم القای مجدد که در هفته های 0، 2 و 6 داده می شود، باید به دقت مورد توجه قرار گیرد. در مواردی که درمان نگهدارنده با اینفلیکسیماب برای Ps قطع شود، اینفلیکسیماب باید به عنوان یک دوز واحد و سپس درمان نگهدارنده مجدداً شروع شود.

5.8 واکنش های قلبی عروقی و عروقی مغزی در حین و بعد از انفوزیون حوادث جدی عروق مغزی، ایسکمی/انفارکتوس میوکارد (بعضی کشنده)، افت فشار خون، فشار خون بالا و آریتمی در طی 24 ساعت پس از شروع انفوزیون Infliximab گزارش شده است. مواردی از از دست دادن بینایی گذرا در طی یا طی 2 ساعت پس از تزریق Infliximab گزارش شده است. بیماران را در حین انفوزیون تحت نظر بگیرید و در صورت بروز واکنش جدی، انفوزیون را قطع کنید. مدیریت بیشتر واکنش ها باید با علائم و نشانه ها تعیین شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.9 واکنش‌های عصبی اینفلیکسیماب و سایر عواملی که TNF را مهار می‌کنند با تظاهرات واسکولیت سیستمیک CNS، تشنج و شروع یا تشدید جدید علائم بالینی و/یا شواهد رادیوگرافیک اختلالات میلین‌زدای سیستم عصبی مرکزی، از جمله مولتیپل اسکلروزیس و نوریت بینایی، و اختلالات محیطی Gudrorrénme، و اختلالات محیطی Gudrorrénme، و یا تشدید علائم بالینی مرتبط هستند. تجویز کنندگان باید در مورد استفاده از Infliximab در بیماران مبتلا به این اختلالات عصبی احتیاط کنند و در صورت بروز این اختلالات باید قطع مصرف Infliximab را در نظر بگیرند.

5.10 تجویز همزمان با سایر محصولات بیولوژیکی عفونت های جدی و نوتروپنی در مطالعات بالینی با استفاده همزمان از آناکینرا و مسدود کننده TNF دیگر، اتانرسپت، بدون هیچ مزیت بالینی اضافی در مقایسه با اتانرسپت به تنهایی مشاهده شد. به دلیل ماهیت عوارض جانبی مشاهده شده با مصرف همزمان اتانرسپت و درمان آناکینرا، سمیت های مشابهی نیز ممکن است از مصرف همزمان آناکینرا و سایر مسدود کننده های TNF ایجاد شود. بنابراین، استفاده همزمان از Infliximab و anakinra توصیه نمی شود. در مطالعات بالینی، مصرف همزمان مسدودکننده‌های TNF و آباتاسپت با افزایش خطر عفونت‌ها از جمله عفونت‌های جدی در مقایسه با مسدودکننده‌های TNF به تنهایی، بدون افزایش فواید بالینی همراه بوده است. بنابراین، استفاده همزمان از Infliximab و abatacept توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی در مورد استفاده همزمان Infliximab با سایر محصولات بیولوژیکی که برای درمان شرایط مشابه Infliximab استفاده می شود، وجود ندارد. استفاده همزمان Infliximab با این محصولات بیولوژیکی به دلیل احتمال افزایش خطر عفونت توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.11 جابجایی بین داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری های بیولوژیکی (DMARDs) هنگام تغییر از یک دارو به داروی دیگر باید مراقب بود، زیرا همپوشانی فعالیت های بیولوژیکی ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد.

5.12 درمان خودایمنی با Infliximab ممکن است منجر به تشکیل اتوآنتی بادی ها و ایجاد یک سندرم شبه لوپوس شود. اگر بیمار پس از درمان با Infliximab علائم نشان دهنده سندرم شبه لوپوس را نشان دهد، درمان باید قطع شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.13 واکسیناسیون و استفاده از واکسن های زنده/واکسیناسیون عوامل عفونی درمانی قبل از شروع Infliximab در بیماران کودکان و بزرگسالان، واکسیناسیون را مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی به روز کنید. واکسن‌های زنده و عوامل عفونی درمانی در بیمارانی که مسدودکننده‌های TNF دریافت می‌کنند، اطلاعات محدودی در مورد پاسخ به واکسیناسیون با واکسن‌های زنده یا در مورد انتقال ثانویه عفونت توسط واکسن‌های زنده در دسترس است. استفاده از واکسن های زنده می تواند منجر به عفونت های بالینی، از جمله عفونت های منتشر شود. تجویز همزمان واکسن های زنده با اینفلیکسیماب توصیه نمی شود. پیامد کشنده ناشی از عفونت منتشر BCG در نوزادی گزارش شده است که پس از مواجهه درون رحمی با اینفلیکسیماب واکسن BCG دریافت کرده است. شناخته شده است که اینفلیکسیماب از جفت عبور می کند و تا 6 ماه پس از تولد شناسایی شده است. حداقل یک دوره انتظار شش ماهه پس از تولد قبل از تجویز هر واکسن زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض اینفلیکسیماب قرار دارند توصیه می شود. سایر موارد استفاده از عوامل عفونی درمانی مانند باکتری های ضعیف شده زنده (به عنوان مثال، القای مثانه BCG برای درمان سرطان) می تواند منجر به عفونت های بالینی، از جمله عفونت های منتشر شود. توصیه می شود که عوامل عفونی درمانی همزمان با اینفلیکسیماب تجویز نشود.

شایع ترین واکنش های جانبی (بیش از 10٪) - عفونت ها (مانند دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت و فارنژیت)، واکنش های مربوط به انفوزیون، سردرد و درد شکمی. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Biotech, Inc. به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adverse Reactions in Adults The data described herein reflect exposure to Infliximab in 4779 adult patients (1304 patients with RA, 1106 patients with CD, 202 with AS, 293 with PsA, 484 with UC, 1373 with Ps, and 17 patients with other conditions), including 2625 patients exposed beyond 30 weeks and 374 exposed beyond 1 year. [For information on adverse reactions in pediatric patients see Adverse Reactions (6.1) ] . One of the most-common reasons for discontinuation of treatment was infusion-related reactions (e.g., dyspnea, flushing, headache and rash). Infusion-Related Reactions Adverse Reactions During or Shortly After Infusion An infusion reaction was defined in clinical trials as any adverse event occurring during an infusion or within 1 hour after an infusion. In all the clinical studies, approximately 20% of Infliximab-treated patients experienced an infusion reaction compared with 10% of placebo-treated patients. Of Infliximab-treated patients who had an infusion reaction during the induction period, 27% experienced an infusion reaction during the maintenance period. Of patients who did not have an infusion reaction during the induction period, 9% experienced an infusion reaction during the maintenance period. Among all Infliximab infusions, 3% were accompanied by nonspecific symptoms such as fever or chills, 1% were accompanied by cardiopulmonary reactions (primarily chest pain, hypotension, hypertension or dyspnea), and <1% were accompanied by pruritus, urticaria, or the combined symptoms of pruritus/urticaria and cardiopulmonary reactions. Serious infusion reactions occurred in <1% of patients and included anaphylaxis, convulsions, erythematous rash and hypotension. Approximately 3% of patients discontinued Infliximab because of infusion reactions, and all patients recovered with treatment and/or discontinuation of the infusion. Infliximab infusions beyond the initial infusion were not associated with a higher incidence of reactions. The infusion reaction rates remained stable in Ps through 1 year in Ps Study I. In psoriasis Study II, the rates were variable over time and somewhat higher following the final infusion than after the initial infusion. Across the 3 Ps studies, the percent of total infusions resulting in infusion reactions (i.e., an adverse event occurring within 1 hour) was 7% in the 3 mg/kg group, 4% in the 5 mg/kg group, and 1% in the placebo group. Patients who became positive for antibodies to infliximab were more likely (approximately two-to three-fold) to have an infusion reaction than were those who were negative. Use of concomitant immunosuppressant agents appeared to reduce the frequency of both antibodies to infliximab and infusion reactions [see Adverse Reactions (6.2) and Drug Interactions (7.3) ] . Infusion Reactions Following Re-administration In a clinical trial of patients with moderate to severe Ps designed to assess the efficacy of long-term maintenance therapy versus re-treatment with an induction regimen of Infliximab following disease flare, 4% (8/219) of patients in the re-treatment induction therapy arm experienced serious infusion reactions versus <1% (1/222) in the maintenance therapy arm. Patients enrolled in this trial did not receive any concomitant immunosuppressant therapy. In this study, the majority of serious infusion reactions occurred during the second infusion at Week 2. Symptoms included, but were not limited to, dyspnea, urticaria, facial edema, and hypotension. In all cases, Infliximab treatment was discontinued and/or other treatment instituted with complete resolution of signs and symptoms. Delayed Reactions/Reactions Following Re-administration In Ps studies, approximately 1% of Infliximab-treated patients experienced a possible delayed hypersensitivity reaction, generally reported as serum sickness or a combination of arthralgia and/or myalgia with fever and/or rash. These reactions generally occurred within 2 weeks after repeat infusion. Infections In Infliximab clinical studies, treated infections were reported in 36% of Infliximab-treated patients (average of 51 weeks of follow-up) and in 25% of placebo-treated patients (average of 37 weeks of follow-up). The infections most frequently reported were respiratory tract infections (including sinusitis, pharyngitis, and bronchitis) and urinary tract infections. Among Infliximab-treated patients, serious infections included pneumonia, cellulitis, abscess, skin ulceration, sepsis, and bacterial infection. In clinical trials, 7 opportunistic infections were reported; 2 cases each of coccidioidomycosis (1 case was fatal) and histoplasmosis (1 case was fatal), and 1 case each of pneumocystosis, nocardiosis and cytomegalovirus. Tuberculosis (TB) was reported in 14 patients, 4 of whom died due to miliary tuberculosis. Other cases of TB, including disseminated TB, also have been reported post-marketing. Most of these cases of TB occurred within the first 2 months after initiation of therapy with Infliximab and may reflect recrudescence of latent disease [see Warnings and Precautions (5.1) ] . In the 1-year placebo-controlled studies RA I and RA II, 5.3% of patients receiving Infliximab every 8 weeks with MTX developed serious infections as compared to 3.4% of placebo patients receiving MTX. Of 924 patients receiving Infliximab, 1.7% developed pneumonia and 0.4% developed TB, when compared to 0.3% and 0.0% in the placebo arm respectively. In a shorter (22-week) placebo-controlled study of 1082 RA patients randomized to receive placebo, 3 mg/kg or 10 mg/kg Infliximab infusions at 0, 2, and 6 weeks, followed by every 8 weeks with MTX, serious infections were more frequent in the 10 mg/kg Infliximab group (5.3%) than the 3 mg/kg or placebo groups (1.7% in both). During the 54-week Crohn's II Study, 15% of patients with fistulizing CD developed a new fistula-related abscess. In Infliximab clinical studies in patients with UC, infections treated with antimicrobials were reported in 27% of Infliximab-treated patients (average of 41 weeks of follow-up) and in 18% of placebo-treated patients (average 32 weeks of follow-up). The types of infections, including serious infections, reported in patients with UC were similar to those reported in other clinical studies. The onset of serious infections may be preceded by constitutional symptoms such as fever, chills, weight loss, and fatigue. The majority of serious infections, however, may also be preceded by signs or symptoms localized to the site of the infection. Autoantibodies/Lupus-like Syndrome Approximately half of Infliximab-treated patients in clinical trials who were antinuclear antibody (ANA) negative at baseline developed a positive ANA during the trial compared with approximately one-fifth of placebo-treated patients. Anti-dsDNA antibodies were newly detected in approximately one-fifth of Infliximab-treated patients compared with 0% of placebo-treated patients. Reports of lupus and lupus-like syndromes, however, remain uncommon. Malignancies In controlled trials, more Infliximab-treated patients developed malignancies than placebo-treated patients [see Warnings and Precautions (5.2) ] . In a randomized controlled clinical trial exploring the use of Infliximab in patients with moderate to severe COPD who were either current smokers or ex-smokers, 157 patients were treated with Infliximab at doses similar to those used in RA and CD. Of these Infliximab-treated patients, 9 developed a malignancy, including 1 lymphoma, for a rate of 7.67 cases per 100 patient-years of follow-up (median duration of follow-up 0.8 years; 95% CI 3.51 – 14.56). There was 1 reported malignancy among 77 control patients for a rate of 1.63 cases per 100 patient-years of follow-up (median duration of follow-up 0.8 years; 95% CI 0.04 – 9.10). The majority of the malignancies developed in the lung or head and neck [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Adverse Reactions in Patients with NYHA Class III/IV Heart Failure In a randomized, double-blind study evaluating Infliximab in moderate or severe heart failure (NYHA Class III/IV; left ventricular ejection fraction ≤35%), 150 patients were randomized to receive treatment with 3 infusions of Infliximab 10 mg/kg, 5 mg/kg, or placebo, at 0, 2, and 6 weeks. Higher incidences of mortality and hospitalization due to worsening heart failure were observed in patients receiving the 10 mg/kg Infliximab dose. At 1 year, 8 patients in the 10 mg/kg Infliximab group had died compared with 4 deaths each in the 5 mg/kg Infliximab and the placebo groups. There were trends toward increased dyspnea, hypotension, angina, and dizziness in both the 10 mg/kg and 5 mg/kg Infliximab treatment groups, versus placebo. Infliximab has not been studied in patients with mild heart failure (NYHA Class I/II) [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.5) ] . Hepatotoxicity Severe liver injury, including acute liver failure and autoimmune hepatitis, has been reported in patients receiving Infliximab [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Reactivation of hepatitis B virus has occurred in patients receiving TNF blockers, including Infliximab, who are chronic carriers of this virus [see Warnings and Precautions (5.3) ] . In clinical trials in RA, CD, UC, AS, Ps, and PsA, elevations of aminotransferases were observed (ALT more common than AST) in a greater proportion of patients receiving Infliximab than in controls (Table 1), both when Infliximab was given as monotherapy and when it was used in combination with other immunosuppressive agents. In general, patients who developed ALT and AST elevations were asymptomatic, and the abnormalities decreased or resolved with either continuation or discontinuation of Infliximab, or modification of concomitant medications. Table 1: Proportion of Patients with Elevated ALT in Clinical Trials in Adults Proportion of patients with elevated ALT >1 to <3 × ULN ≥3 × ULN ≥5 × ULN Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Rheumatoid arthritis Placebo patients received methotrexate while Infliximab patients received both Infliximab and methotrexate. Median follow-up was 58 weeks. 24% 34% 3% 4% <1% <1% Crohn's disease Placebo patients in the 2 Phase 3 trials in CD received an initial dose of 5 mg/kg Infliximab at study start and were on placebo in the maintenance phase. Patients who were randomized to the placebo maintenance group and then later crossed over to Infliximab are included in the Infliximab group in ALT analysis. Median follow-up was 54 weeks. 34% 39% 4% 5% 0% 2% Ulcerative colitis Median follow-up was 30 weeks. Specifically, the median duration of follow-up was 30 weeks for placebo and 31 weeks for Infliximab. 12% 17% 1% 2% <1% <1% Ankylosing spondylitis Median follow-up was 24 weeks for the placebo group and 102 weeks for the Infliximab group. 15% 51% 0% 10% 0% 4% Psoriatic arthritis Median follow-up was 39 weeks for the Infliximab group and 18 weeks for the placebo group. 16% 50% 0% 7% 0% 2% Plaque psoriasis ALT values are obtained in 2 Phase 3 Ps studies with median follow-up of 50 weeks for Infliximab and 16 weeks for placebo. 24% 49% <1% 8% 0% 3% Adverse Reactions in Psoriasis Studies During the placebo-controlled portion across the 3 clinical trials up to Week 16, the proportion of patients who experienced at least 1 serious adverse reaction (SAE; defined as resulting in death, life threatening, requires hospitalization, or persistent or significant disability/incapacity) was 0.5% in the 3 mg/kg Infliximab group, 1.9% in the placebo group, and 1.6% in the 5 mg/kg Infliximab group. Among patients in the 2 Phase 3 studies, 12.4% of patients receiving Infliximab 5 mg/kg every 8 weeks through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 SAE in Study I. In Study II, 4.1% and 4.7% of patients receiving Infliximab 3 mg/kg and 5 mg/kg every 8 weeks, respectively, through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 SAE. One death due to bacterial sepsis occurred 25 days after the second infusion of 5 mg/kg Infliximab. Serious infections included sepsis, and abscesses. In Study I, 2.7% of patients receiving Infliximab 5 mg/kg every 8 weeks through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 serious infection. In Study II, 1.0% and 1.3% of patients receiving Infliximab 3 mg/kg and 5 mg/kg, respectively, through 1 year of treatment experienced at least 1 serious infection. The most common serious infection (requiring hospitalization) was abscess (skin, throat, and peri-rectal) reported by 5 (0.7%) patients in the 5 mg/kg Infliximab group. Two active cases of tuberculosis were reported: 6 weeks and 34 weeks after starting Infliximab. In the placebo-controlled portion of the Ps studies, 7 of 1123 patients who received Infliximab at any dose were diagnosed with at least one NMSC compared to 0 of 334 patients who received placebo. In the Ps studies, 1% (15/1373) of patients experienced serum sickness or a combination of arthralgia and/or myalgia with fever, and/or rash, usually early in the treatment course. Of these patients, 6 required hospitalization due to fever, severe myalgia, arthralgia, swollen joints, and immobility. Other Adverse Reactions in Adults Safety data are available from 4779 Infliximab-treated adult patients, including 1304 with RA, 1106 with CD, 484 with UC, 202 with AS, 293 with PsA, 1373 with Ps and 17 with other conditions. [For information on other adverse reactions in pediatric patients, see Adverse Reactions (6.1) ]. Adverse reactions reported in ≥5% of all patients with RA receiving 4 or more infusions are in Table 2. The types and frequencies of adverse reactions observed were similar in Infliximab-treated RA, AS, PsA, Ps, and CD patients except for abdominal pain, which occurred in 26% of Infliximab-treated patients with CD. In the CD studies, there were insufficient numbers and duration of follow-up for patients who never received Infliximab to provide meaningful comparisons. Table 2: Adverse Reactions that Occurred in ≥ 5% of Patients who Received ≥ 4 Infliximab Infusions for RA Placebo Infliximab (n=350) (n=1129) Average weeks of follow-up 59 weeks 66 weeks Upper respiratory tract infection 25% 32% Nausea 20% 21% Headache 14% 18% Sinusitis 8% 14% Diarrhea 12% 12% Abdominal pain 8% 12% Pharyngitis 8% 12% Coughing 8% 12% Bronchitis 9% 10% Rash 5% 10% Dyspepsia 7% 10% Fatigue 7% 9% Urinary tract infection 6% 8% Pain 7% 8% Arthralgia 7% 8% Pruritus 2% 7% Fever 4% 7% Hypertension 5% 7% Moniliasis 3% 5% The most common serious adverse reactions observed in clinical trials were infections [see Adverse Reactions (6.1) ] . Other serious, medically relevant adverse reactions ≥0.2% or clinically significant adverse reactions by body system were as follows: Body as a whole : allergic reaction, edema Blood : pancytopenia Cardiovascular : hypotension Gastrointestinal : constipation, intestinal obstruction Central and Peripheral Nervous : dizziness Heart Rate and Rhythm : bradycardia Liver and Biliary : hepatitis Metabolic and Nutritional : dehydration Platelet, Bleeding and Clotting : thrombocytopenia Neoplasms : lymphoma Red Blood Cell : anemia, hemolytic anemia Resistance Mechanism : cellulitis, sepsis, serum sickness, sarcoidosis Respiratory : lower respiratory tract infection (including pneumonia), pleurisy, pulmonary edema Skin and Appendages : increased sweating Vascular (Extracardiac) : thrombophlebitis White Cell and Reticuloendothelial : leukopenia, lymphadenopathy Adverse Reactions in Pediatric Patients Adverse Reactions in Pediatric Patients with Crohn's Disease There were some differences in the adverse reactions observed in the pediatric patients receiving Infliximab compared to those observed in adults with CD. These differences are discussed in the following paragraphs. The following adverse reactions were reported more commonly in 103 randomized pediatric CD patients administered 5 mg/kg Infliximab through 54 weeks than in 385 adult CD patients receiving a similar treatment regimen: anemia (11%), leukopenia (9%), flushing (9%), viral infection (8%), neutropenia (7%), bone fracture (7%), bacterial infection (6%), and respiratory tract allergic reaction (6%). Infections were reported in 56% of randomized pediatric patients in Study Peds Crohn's and in 50% of adult patients in Study Crohn's I. In Study Peds Crohn's, infections were reported more frequently for patients who received every 8-week as opposed to every 12-week infusions (74% and 38%, respectively), while serious infections were reported for 3 patients in the every 8-week and 4 patients in the every 12-week maintenance treatment group. The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was abscess. Pneumonia was reported for 3 patients, (2 in the every 8-week and 1 in the every 12-week maintenance treatment groups). Herpes zoster was reported for 2 patients in the every 8-week maintenance treatment group. In Study Peds Crohn's, 18% of randomized patients experienced 1 or more infusion reactions, with no notable difference between treatment groups. Of the 112 patients in Study Peds Crohn's, there were no serious infusion reactions, and 2 patients had non-serious anaphylactoid reactions. Elevations of ALT up to 3 times the upper limit of normal (ULN) were seen in 18% of pediatric patients in CD clinical trials; 4% had ALT elevations ≥3 × ULN, and 1% had elevations ≥5 × ULN. (Median follow-up was 53 weeks). Adverse Reactions in Pediatric Patients with Ulcerative Colitis Overall, the adverse reactions reported in the pediatric UC trial and adult UC (Study UC I and Study UC II) studies were generally consistent. In a pediatric UC trial, the most common adverse reactions were upper respiratory tract infection, pharyngitis, abdominal pain, fever, and headache. Infections were reported in 31 (52%) of 60 treated patients in the pediatric UC trial and 22 (37%) required oral or parenteral antimicrobial treatment. The proportion of patients with infections in the pediatric UC trial was similar to that in the pediatric CD study (Study Peds Crohn's) but higher than the proportion in the adults' UC studies (Study UC I and Study UC II). The overall incidence of infections in the pediatric UC trial was 13/22 (59%) in the every 8 week maintenance treatment group. Upper respiratory tract infection (7/60 [12%]) and pharyngitis (5/60 [8%]) were the most frequently reported respiratory system infections. Serious infections were reported in 12% (7/60) of all treated patients. Elevations of ALT up to 3 times the upper limit of normal (ULN) were seen in 17% (10/60) of pediatric patients in the pediatric UC trial; 7% (4/60) had ALT elevations ≥3 × ULN, and 2% (1/60) had elevations ≥5 × ULN (median follow-up was 49 weeks). Overall, 8 of 60 (13%) treated patients experienced one or more infusion reactions, including 4 of 22 (18%) patients in the every 8-week treatment maintenance group. No serious infusion reactions were reported. In the pediatric UC trial, 45 patients were in the 12 to 17 year age group and 15 in the 6 to 11 year age group. The numbers of patients in each subgroup are too small to make any definitive conclusions about the effect of age on safety events. There were higher proportions of patients with serious adverse events (40% vs. 18%) and discontinuation due to adverse events (40% vs. 16%) in the younger age group than in the older age group. While the proportion of patients with infections was also higher in the younger age group (60% vs. 49%), for serious infections, the proportions were similar in the two age groups (13% in the 6 to 11 year age group vs. 11% in the 12 to 17 year age group). Overall proportions of adverse reactions, including infusion reactions, were similar between the 6 to 11 and 12 to 17 year age groups (13%).

6.2 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors, including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other infliximab products may be misleading. Treatment with Infliximab can be associated with the development of antibodies to infliximab. An enzyme immunoassay (EIA) method was originally used to measure anti-infliximab antibodies in clinical studies of Infliximab. The EIA method is subject to interference by serum infliximab, possibly resulting in an underestimation of the rate of patient antibody formation. A separate, drug-tolerant electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) method for detecting antibodies to infliximab was subsequently developed and validated. This method is 60-fold more sensitive than the original EIA. With the ECLIA method, all clinical samples can be classified as either positive or negative for antibodies to infliximab without the need for the inconclusive category. The incidence of antibodies to infliximab was based on the original EIA method in all clinical studies of Infliximab except for the Phase 3 study in pediatric patients with UC where the incidence of antibodies to infliximab was detected using both the EIA and ECLIA methods. Immunogenicity in Adult Patients The incidence of antibodies to infliximab in patients with RA and CD given a 3-dose induction regimen followed by maintenance dosing was approximately 10% as assessed through 1 to 2 years of Infliximab treatment. A higher incidence of antibodies to infliximab was observed in CD patients receiving Infliximab after drug-free intervals >16 weeks. In a PsA study in which 191 patients received 5 mg/kg with or without MTX, antibodies to infliximab occurred in 15% of patients. The majority of antibody-positive patients had low titers. Antibody development was lower among RA and CD patients receiving immunosuppressant therapies such as 6-MP/AZA or MTX. Patients who were antibody-positive were more likely to have higher rates of clearance, have reduced efficacy, and to experience an infusion reaction than were patients who were antibody negative [see Adverse Reactions (6.1) ] . In the Ps Study II, which included both the 5 mg/kg and 3 mg/kg doses, antibodies were observed in 36% of patients treated with 5 mg/kg every 8 weeks for 1 year, and in 51% of patients treated with 3 mg/kg every 8 weeks for 1 year. In the Ps Study III, which also included both the 5 mg/kg and 3 mg/kg doses, antibodies were observed in 20% of patients treated with 5 mg/kg induction (weeks 0, 2 and 6), and in 27% of patients treated with 3 mg/kg induction. Despite the increase in antibody formation, the infusion reaction rates in Studies I and II in patients treated with 5 mg/kg induction followed by every 8 week maintenance for 1 year and in Study III in patients treated with 5 mg/kg induction (14.1%–23.0%) and serious infusion reaction rates (<1%) were similar to those observed in other study populations. The clinical significance of apparent increased immunogenicity on efficacy and infusion reactions in Ps patients as compared to patients with other diseases treated with Infliximab over the long term is not known. Immunogenicity in Pediatric Patients with Crohn's Disease In Study Peds Crohn's, in which all patients received stable doses of 6-MP, AZA, or MTX, excluding inconclusive samples, 3 of 24 patients had antibodies to infliximab. Although 105 patients were tested for antibodies to infliximab, 81 patients were classified as inconclusive because they could not be ruled as negative due to assay interference by the presence of infliximab in the sample. Immunogenicity in Pediatric Patients with Ulcerative Colitis In the pediatric UC trial, 58 patients were evaluated for antibodies to infliximab using the EIA as well as the drug-tolerant ECLIA. With the EIA, 4 of 58 (7%) patients had antibodies to infliximab. With the ECLIA, 30 of 58 (52%) patients had antibodies to infliximab. The higher incidence of antibodies to infliximab by the ECLIA method was due to the 60-fold higher sensitivity compared to the EIA method. While EIA-positive patients generally had undetectable trough infliximab concentrations, ECLIA-positive patients could have detectable trough concentrations of infliximab because the ECLIA assay is more sensitive and drug-tolerant.

6.3 Postmarketing Experience Adverse reactions, some with fatal outcomes, have been identified during post approval use of Infliximab in adult and pediatric patients. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Postmarketing Adverse Reactions in Adults and Pediatric Patients Neutropenia [see Warnings and Precautions (5.6) ] , agranulocytosis (including infants exposed in utero to infliximab), idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura. Interstitial lung disease (including pulmonary fibrosis/interstitial pneumonitis and rapidly progressive disease). Pericardial effusion, systemic and cutaneous vasculitis. Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis, linear IgA bullous dermatosis (LABD), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), worsening psoriasis (all subtypes including pustular, primarily palmoplantar), lichenoid reactions. Peripheral demyelinating disorders (such as Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, and multifocal motor neuropathy) transverse myelitis, and neuropathies (additional neurologic reactions have also been observed) [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Acute liver failure, jaundice, hepatitis, and cholestasis [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Serious infections [see Warnings and Precautions (5.1) ] and vaccine breakthrough infection including bovine tuberculosis (disseminated BCG infection) following vaccination in an infant exposed in utero to infliximab [see Warnings and Precautions (5.13) ]. Malignancies, including leukemia, melanoma, Merkel cell carcinoma, and cervical cancer [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Anaphylactic reactions, including anaphylactic shock, laryngeal/pharyngeal edema and severe bronchospasm, and seizure have been associated with Infliximab administration. Transient visual loss have been reported in association with Infliximab during or within 2 hours of infusion. Cerebrovascular accidents, myocardial ischemia/infarction (some fatal), and arrhythmia occurring within 24 hours of initiation of infusion have also been reported [see Warnings and Precautions (5.8) ] . New onset immune disorders (e.g., psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease). Postmarketing Serious Adverse Reactions in Pediatric Patients The following serious adverse reactions have been reported in the post-marketing experience in pediatric patients: infections (some fatal) including opportunistic infections and tuberculosis, infusion reactions, hypersensitivity reactions, malignancies, including hepatosplenic T-cell lymphomas [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ] , transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like syndromes, and the development of autoantibodies.

8.1 Pregnancy Risk Summary Available observational studies in pregnant women exposed to Infliximab showed no increased risk of major malformations among live births as compared to those exposed to non-biologics. However, findings on other birth and maternal outcomes were not consistent across studies of different study design and conduct (see Data ) . Monoclonal antibodies such as infliximab are transferred across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in utero exposed infant (see Clinical Considerations ) . Because infliximab does not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with Infliximab. In a developmental study conducted in mice using an analogous antibody, no evidence of maternal toxicity or fetal harm was observed (see Data ) . All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Published data suggest that there is an increased risk of adverse pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease or rheumatoid arthritis associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2.5 kg) and small for gestational age at birth. Fetal/Neonatal Adverse Reactions As with other IgG antibodies, infliximab crosses the placenta. Infliximab has been detected in the serum of infants up to 6 months following birth. Consequently, these infants may be at increased risk of infection, including disseminated infection which can become fatal. At least a six month waiting period following birth is recommended before the administration of live vaccines (e.g., BCG vaccine or other live vaccines, such as the rotavirus vaccine) to these infants [see Warnings and Precautions (5.13) ] . Cases of agranulocytosis in infants exposed in utero have also been reported [see Adverse Reactions (6.3) ] . Data Human Data Two prospective cohort studies were conducted assessing birth outcomes as well as the health status of infants up to the age of one year in women exposed to Infliximab compared to non-biologic comparators including methotrexate, azathioprine, 6-mercaptopurine and systemic corticosteroids used for the treatment of similar diseases. The first study was conducted in an IBD pregnancy registry in the United States and assessed pregnancy outcomes in 294 women with inflammatory bowel disease exposed to Infliximab during pregnancy compared with 515 women on a non-biologic treatment. Infliximab exposure was not associated with increased rates of major congenital malformations, miscarriage/stillbirth, infants of low birth weight, small for gestational age, or infection in the first year of life. The second study among IBD and non-IBD patients in Sweden, Finland, and Denmark compared 97, 7, and 166 women exposed to Infliximab to 2,693, 2,499 and 1,268 women on non-biologic systemic therapy, respectively. In this study, comparing pooled data across the three countries, exposure to Infliximab was not associated with increased rates of congenital anomalies or infant death. Infliximab in combination with immunosuppressants (mainly systemic corticosteroids and azathioprine) was associated with increased rates of preterm birth, small for gestational age, low birth weight, and infant hospitalization for infection compared with non-biologic systemic treatment. Although the study did not show any associations with Infliximab monotherapy, the analyses could have been underpowered to detect an association. There were additional methodological limitations with these studies that may account for the study findings in both studies: the concomitant use of other medications or treatments was not controlled and disease severity was not assessed; in the U.S. study, patient reported outcomes were collected without clinical validation. These methodological limitations hinder interpretation of the study results. Animal Data Because infliximab products do not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with infliximab. An embryofetal development study was conducted in pregnant mice using cV1q anti-mouse TNFα, an analogous antibody that selectively inhibits the functional activity of mouse TNFα. This antibody administered in mice, during the period of organogenesis on gestation days (GDs) 6 and 12, at IV doses up to 40 mg/kg produced no evidence of maternal toxicity, fetal mortality, or structural abnormalities. Doses of 10 to 15 mg/kg in pharmacodynamic animal models with the anti-TNF analogous antibody produced maximal pharmacologic effectiveness. Analyses of fetal samples on GD 14 indicated placental transfer of the antibody and exposure of the fetuses during organogenesis. In a peri- and post-natal development study in mice, no maternal toxicity or adverse developmental effects in offspring were observed when dams were administered IV doses of 10 or 40 mg/kg of the analogous antibody on GDs 6, 12 and 18 and lactation days 3, 9 and 15.

8.2 Lactation Risk Summary Published literature show that infliximab is present at low levels in human milk. Systemic exposure in a breastfed infant is expected to be low because infliximab is largely degraded in the gastrointestinal tract. A U.S. multi-center study of 168 women treated with infliximab for inflammatory bowel disease (breast milk samples obtained, n=29) showed that infants exposed to infliximab through breast milk had no increase in rates of infections and developed normally. There are no data on the effects of infliximab on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Infliximab and any potential adverse effects on the breastfed child from Infliximab or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of Infliximab have been established in pediatric patients 6 to 17 years of age for induction and maintenance treatment of CD and UC [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Adverse Reactions (6.1) ] . However, the safety and effectiveness of Infliximab in pediatric patients <6 years of age with CD or UC have not been established. The safety and effectiveness of Infliximab in the treatment of pediatric patients with Ps and juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established. Pediatric Crohn's Disease The safety and effectiveness of Infliximab have been established for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately to severely active CD who have had an inadequate response to conventional therapy. The use of Infliximab for this indication is supported by evidence from a randomized, open-label pediatric CD study in 112 pediatric patients aged 6 years and older [see Clinical Studies (14.2) ]. Infliximab has been studied only in combination with conventional immunosuppressive therapy in pediatric CD. The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of Infliximab in pediatric CD patients have not been established in clinical trials. Postmarketing cases of HSTCL have been reported in pediatric patients treated with TNF blockers including Infliximab. Due to the risk of HSTCL, a careful risk-benefit assessment should be made when Infliximab is used in combination with other immunosuppressants in pediatric CD patients [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ]. Pediatric Ulcerative Colitis The safety and effectiveness of Infliximab for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients aged 6 years and older with moderately to severely active UC who have had an inadequate response to conventional therapy have been established. The use of Infliximab for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of Infliximab in adults with additional safety and pharmacokinetic data from an open-label pediatric UC study in 60 pediatric patients aged 6 years and older [see Dosage and Administration (2.4) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.4) ] . The effectiveness of Infliximab in inducing and maintaining mucosal healing in pediatric UC was not established. Although 41 patients had a Mayo endoscopy subscore of 0 or 1 at the Week 8 endoscopy, the induction phase was open-label and lacked a control group. Only 9 patients had an optional endoscopy at Week 54. Approximately half of the patients were on concomitant immunomodulators (AZA, 6-MP, MTX) at study start. Due to the risk of HSTCL, a careful risk-benefit assessment should be made when Infliximab is used in combination with other immunosuppressants in pediatric UC patients [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ] . The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of Infliximab in pediatric UC patients have not been established in clinical trials. Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) The safety and effectiveness of Infliximab in the treatment of pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established. The safety and efficacy of Infliximab in patients with JRA were evaluated in a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study for 14 weeks, followed by a double-blind, all-active treatment extension, for a maximum of 44 weeks. Patients with active JRA between the ages of 4 and 17 years who had been treated with MTX for at least 3 months were enrolled. Concurrent use of folic acid, oral corticosteroids (≤0.2 mg/kg/day of prednisone or equivalent), NSAIDs, and/or disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) was permitted. Doses of 3 mg/kg Infliximab or placebo were administered intravenously at Weeks 0, 2 and 6. Patients randomized to placebo crossed-over to receive 6 mg/kg Infliximab at Weeks 14, 16, and 20, and then every 8 weeks through Week 44. Patients who completed the study continued to receive open-label treatment with Infliximab for up to 2 years in a companion extension study. The study failed to establish the efficacy of Infliximab in the treatment of JRA. Key observations in the study included a high placebo response rate and a higher rate of immunogenicity than what has been observed in adults. Additionally, a higher rate of clearance of infliximab was observed than had been observed in adults. Population pharmacokinetic analysis showed that in pediatric patients with JRA with a body weight of up to 35 kg receiving 6 mg/kg Infliximab and pediatric patients with JRA with body weight greater than 35 kg up to adult body weight receiving 3 mg/kg Infliximab, the steady state area under the concentration curve (AUC ss ) was similar to that observed in adults receiving 3 mg/kg of Infliximab. A total of 60 patients with JRA were treated with doses of 3 mg/kg and 57 patients were treated with doses of 6 mg/kg. The proportion of patients with infusion reactions who received 3 mg/kg Infliximab was 35% (21/60) over 52 weeks compared with 18% (10/57) in patients who received 6 mg/kg over 38 weeks. The most common infusion reactions reported were vomiting, fever, headache, and hypotension. In the 3 mg/kg Infliximab group, 4 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions). In the 6 mg/kg Infliximab group, 2 patients had a serious infusion reaction, 1 of whom had a possible anaphylactic reaction. Two of the 6 patients who experienced serious infusion reactions received Infliximab by rapid infusion (duration of less than 2 hours). Antibodies to infliximab developed in 38% (20/53) of patients who received 3 mg/kg Infliximab compared with 12% (6/49) of patients who received 6 mg/kg. A total of 68% (41/60) of patients who received 3 mg/kg Infliximab in combination with MTX experienced an infection over 52 weeks compared with 65% (37/57) of patients who received 6 mg/kg Infliximab in combination with MTX over 38 weeks. The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was pneumonia. Other notable infections included primary varicella infection in 1 patient and herpes zoster in 1 patient.

8.5 Geriatric Use Of the total number of Infliximab-treated patients in RA and Ps clinical studies, 256 (9.6%) were 65 years old and over, while 17 (0.6%) were 75 years old and over. In these trials, no overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric patients (patients ≥ 65 years old) and younger adult patients (patients 18 to 65 years old). However, the incidence of serious adverse reactions in geriatric patients was higher in both Infliximab and control groups compared to younger adult patients. Of the total number of Infliximab-treated patients in CD, UC, AS, and PsA clinical studies, 76 (3.2%) were 65 years old and over, while 9 (0.4%) were 75 years old and over. In the CD, UC, AS, and PsA studies, there were insufficient numbers of geriatric patients to determine whether they respond differently from younger adults . The incidence of serious infections in Infliximab-treated geriatric patients was greater than in Infliximab-treated younger adult patients; therefore close monitoring of geriatric patients for the development of serious infections is recommended [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1) ] .

Risk Summary Available observational studies in pregnant women exposed to Infliximab showed no increased risk of major malformations among live births as compared to those exposed to non-biologics. However, findings on other birth and maternal outcomes were not consistent across studies of different study design and conduct (see Data ) . Monoclonal antibodies such as infliximab are transferred across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in utero exposed infant (see Clinical Considerations ) . Because infliximab does not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with Infliximab. In a developmental study conducted in mice using an analogous antibody, no evidence of maternal toxicity or fetal harm was observed (see Data ) . All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Published data suggest that there is an increased risk of adverse pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease or rheumatoid arthritis associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2.5 kg) and small for gestational age at birth. Fetal/Neonatal Adverse Reactions As with other IgG antibodies, infliximab crosses the placenta. Infliximab has been detected in the serum of infants up to 6 months following birth. Consequently, these infants may be at increased risk of infection, including disseminated infection which can become fatal. At least a six month waiting period following birth is recommended before the administration of live vaccines (e.g., BCG vaccine or other live vaccines, such as the rotavirus vaccine) to these infants [see Warnings and Precautions (5.13) ] . Cases of agranulocytosis in infants exposed in utero have also been reported [see Adverse Reactions (6.3) ] . Data Human Data Two prospective cohort studies were conducted assessing birth outcomes as well as the health status of infants up to the age of one year in women exposed to Infliximab compared to non-biologic comparators including methotrexate, azathioprine, 6-mercaptopurine and systemic corticosteroids used for the treatment of similar diseases. The first study was conducted in an IBD pregnancy registry in the United States and assessed pregnancy outcomes in 294 women with inflammatory bowel disease exposed to Infliximab during pregnancy compared with 515 women on a non-biologic treatment. Infliximab exposure was not associated with increased rates of major congenital malformations, miscarriage/stillbirth, infants of low birth weight, small for gestational age, or infection in the first year of life. The second study among IBD and non-IBD patients in Sweden, Finland, and Denmark compared 97, 7, and 166 women exposed to Infliximab to 2,693, 2,499 and 1,268 women on non-biologic systemic therapy, respectively. In this study, comparing pooled data across the three countries, exposure to Infliximab was not associated with increased rates of congenital anomalies or infant death. Infliximab in combination with immunosuppressants (mainly systemic corticosteroids and azathioprine) was associated with increased rates of preterm birth, small for gestational age, low birth weight, and infant hospitalization for infection compared with non-biologic systemic treatment. Although the study did not show any associations with Infliximab monotherapy, the analyses could have been underpowered to detect an association. There were additional methodological limitations with these studies that may account for the study findings in both studies: the concomitant use of other medications or treatments was not controlled and disease severity was not assessed; in the U.S. study, patient reported outcomes were collected without clinical validation. These methodological limitations hinder interpretation of the study results. Animal Data Because infliximab products do not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with infliximab. An embryofetal development study was conducted in pregnant mice using cV1q anti-mouse TNFα, an analogous antibody that selectively inhibits the functional activity of mouse TNFα. This antibody administered in mice, during the period of organogenesis on gestation days (GDs) 6 and 12, at IV doses up to 40 mg/kg produced no evidence of maternal toxicity, fetal mortality, or structural abnormalities. Doses of 10 to 15 mg/kg in pharmacodynamic animal models with the anti-TNF analogous antibody produced maximal pharmacologic effectiveness. Analyses of fetal samples on GD 14 indicated placental transfer of the antibody and exposure of the fetuses during organogenesis. In a peri- and post-natal development study in mice, no maternal toxicity or adverse developmental effects in offspring were observed when dams were administered IV doses of 10 or 40 mg/kg of the analogous antibody on GDs 6, 12 and 18 and lactation days 3, 9 and 15.

The safety and effectiveness of Infliximab have been established in pediatric patients 6 to 17 years of age for induction and maintenance treatment of CD and UC [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Adverse Reactions (6.1) ] . However, the safety and effectiveness of Infliximab in pediatric patients <6 years of age with CD or UC have not been established. The safety and effectiveness of Infliximab in the treatment of pediatric patients with Ps and juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established. Pediatric Crohn's Disease The safety and effectiveness of Infliximab have been established for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately to severely active CD who have had an inadequate response to conventional therapy. The use of Infliximab for this indication is supported by evidence from a randomized, open-label pediatric CD study in 112 pediatric patients aged 6 years and older [see Clinical Studies (14.2) ]. Infliximab has been studied only in combination with conventional immunosuppressive therapy in pediatric CD. The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of Infliximab in pediatric CD patients have not been established in clinical trials. Postmarketing cases of HSTCL have been reported in pediatric patients treated with TNF blockers including Infliximab. Due to the risk of HSTCL, a careful risk-benefit assessment should be made when Infliximab is used in combination with other immunosuppressants in pediatric CD patients [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ]. Pediatric Ulcerative Colitis The safety and effectiveness of Infliximab for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients aged 6 years and older with moderately to severely active UC who have had an inadequate response to conventional therapy have been established. The use of Infliximab for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of Infliximab in adults with additional safety and pharmacokinetic data from an open-label pediatric UC study in 60 pediatric patients aged 6 years and older [see Dosage and Administration (2.4) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.4) ] . The effectiveness of Infliximab in inducing and maintaining mucosal healing in pediatric UC was not established. Although 41 patients had a Mayo endoscopy subscore of 0 or 1 at the Week 8 endoscopy, the induction phase was open-label and lacked a control group. Only 9 patients had an optional endoscopy at Week 54. Approximately half of the patients were on concomitant immunomodulators (AZA, 6-MP, MTX) at study start. Due to the risk of HSTCL, a careful risk-benefit assessment should be made when Infliximab is used in combination with other immunosuppressants in pediatric UC patients [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ] . The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of Infliximab in pediatric UC patients have not been established in clinical trials. Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) The safety and effectiveness of Infliximab in the treatment of pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established. The safety and efficacy of Infliximab in patients with JRA were evaluated in a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study for 14 weeks, followed by a double-blind, all-active treatment extension, for a maximum of 44 weeks. Patients with active JRA between the ages of 4 and 17 years who had been treated with MTX for at least 3 months were enrolled. Concurrent use of folic acid, oral corticosteroids (≤0.2 mg/kg/day of prednisone or equivalent), NSAIDs, and/or disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) was permitted. Doses of 3 mg/kg Infliximab or placebo were administered intravenously at Weeks 0, 2 and 6. Patients randomized to placebo crossed-over to receive 6 mg/kg Infliximab at Weeks 14, 16, and 20, and then every 8 weeks through Week 44. Patients who completed the study continued to receive open-label treatment with Infliximab for up to 2 years in a companion extension study. The study failed to establish the efficacy of Infliximab in the treatment of JRA. Key observations in the study included a high placebo response rate and a higher rate of immunogenicity than what has been observed in adults. Additionally, a higher rate of clearance of infliximab was observed than had been observed in adults. Population pharmacokinetic analysis showed that in pediatric patients with JRA with a body weight of up to 35 kg receiving 6 mg/kg Infliximab and pediatric patients with JRA with body weight greater than 35 kg up to adult body weight receiving 3 mg/kg Infliximab, the steady state area under the concentration curve (AUC ss ) was similar to that observed in adults receiving 3 mg/kg of Infliximab. A total of 60 patients with JRA were treated with doses of 3 mg/kg and 57 patients were treated with doses of 6 mg/kg. The proportion of patients with infusion reactions who received 3 mg/kg Infliximab was 35% (21/60) over 52 weeks compared with 18% (10/57) in patients who received 6 mg/kg over 38 weeks. The most common infusion reactions reported were vomiting, fever, headache, and hypotension. In the 3 mg/kg Infliximab group, 4 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions). In the 6 mg/kg Infliximab group, 2 patients had a serious infusion reaction, 1 of whom had a possible anaphylactic reaction. Two of the 6 patients who experienced serious infusion reactions received Infliximab by rapid infusion (duration of less than 2 hours). Antibodies to infliximab developed in 38% (20/53) of patients who received 3 mg/kg Infliximab compared with 12% (6/49) of patients who received 6 mg/kg. A total of 68% (41/60) of patients who received 3 mg/kg Infliximab in combination with MTX experienced an infection over 52 weeks compared with 65% (37/57) of patients who received 6 mg/kg Infliximab in combination with MTX over 38 weeks. The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was pneumonia. Other notable infections included primary varicella infection in 1 patient and herpes zoster in 1 patient.