Infliximab-Dyyb

قبل از درمان، اطمینان حاصل کنید که پرسنل و داروی مناسب برای درمان واکنش‌هایی (مانند حساسیت مفرط) که در طول انفوزیون و مدت کوتاهی پس از انفوزیون رخ می‌دهند، در دسترس هستند (2.11) INFLECTRA با انفوزیون داخل وریدی حداقل به مدت 2 ساعت با فیلتر درون خطی (2.11) بیماری کرون (2.12.) (بیماری کرون) تجویز می‌شود.

• 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. برخی از بیماران بزرگسالی که در ابتدا به درمان پاسخ می‌دهند، اگر بعداً پاسخ خود را از دست بدهند، ممکن است از افزایش دوز به mg/kg 10 هر 8 هفته سود ببرند. بیماری کرون کودکان (بیش از 6 سال) (2.2)
• 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. کولیت اولسراتیو (2.3)
• 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. کولیت اولسراتیو کودکان (بیش از 6 سال) (2.4)
• 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. آرتریت روماتوئید (2.5)
• همراه با متوترکسات، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته. برخی از بیماران ممکن است از افزایش دوز تا mg/kg 10 هر 8 هفته یا درمان هر 4 هفته یکبار سود ببرند. اسپوندیلیت آنکیلوزان (2.6)
• mg/kg 5 در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 6 هفته یکبار. آرتریت پسوریاتیک (2.7) و پسوریازیس پلاکی (2.8)
• 5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6، سپس هر 8 هفته.

2.1 دوز در بیماری کرون بزرگسالان دوز توصیه شده INFLECTRA 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القای داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 تجویز می شود و پس از آن یک رژیم نگهدارنده 5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 هفته پس از آن برای درمان بزرگسالان مبتلا به CD یا fist فعال متوسط ​​تا شدید است. برای بیماران بزرگسالی که پاسخ می دهند و سپس پاسخ خود را از دست می دهند، ممکن است به درمان با mg/kg 10 هر 8 هفته توجه شود. بیمارانی که تا هفته 14 پاسخ نمی دهند، بعید است با دوز مداوم پاسخ دهند و باید در نظر گرفته شود که INFLECTRA در این بیماران قطع شود.

2.2 مقدار مصرف در بیماری کرون اطفال دوز توصیه شده INFLECTRA برای بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با سی دی فعال متوسط ​​تا شدید 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و به دنبال آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته تجویز می شود.

2.3 دوز در کولیت اولسراتیو بزرگسالان دوز توصیه شده INFLECTRA 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القای داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 تجویز می شود و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته پس از آن برای درمان بیماران بالغ با UC نسبتاً شدید فعال است.

2.4 مقدار مصرف در کولیت اولسراتیو اطفال دوز توصیه شده INFLECTRA برای بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با UC متوسط ​​تا شدید فعال 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و به دنبال آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته تجویز می شود.

2.5 دوز در آرتریت روماتوئید دوز توصیه شده INFLECTRA 3 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 3 هر 8 هفته برای درمان RA با فعال متوسط ​​تا شدید تجویز می شود. INFLECTRA باید همراه با متوترکسات تجویز شود. برای بیمارانی که پاسخ ناقص دارند، ممکن است به تنظیم دوز تا mg/kg 10 هر 8 هفته یا درمان هر 4 هفته یک بار توجه شود، با توجه به اینکه خطر عفونت های جدی در دوزهای بالاتر در هر انفوزیون یا دوزهای مکرر افزایش می یابد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.6 دوز در اسپوندیلیت آنکیلوزان دوز توصیه شده INFLECTRA 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القای داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 6 هفته برای درمان AS فعال تجویز می شود.

2.7 دوز در آرتریت پسوریاتیک دوز توصیه شده INFLECTRA 5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به عنوان یک رژیم القای داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته برای درمان PsA تجویز می شود. INFLECTRA را می توان با یا بدون متوترکسات استفاده کرد.

2.8 مقدار مصرف در پسوریازیس پلاکی دوز توصیه شده INFLECTRA در بیماران بالغ mg/kg 5 است که به عنوان یک رژیم القایی داخل وریدی در هفته‌های 0، 2 و 6 تجویز می‌شود و پس از آن یک رژیم نگهدارنده mg/kg 5 هر 8 هفته پس از آن برای درمان بیماری‌های مزمن شدید (به عنوان مثال، گسترده) و/یا ناتوان کننده است.

2.9 ارزیابی سل نهفته و فعال قبل از شروع INFLECTRA و به طور دوره ای در طول درمان، بیماران باید از نظر سل فعال ارزیابی شوند و از نظر عفونت نهفته آزمایش شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.10 دستورالعمل تجویز در مورد واکنش های انفوزیون قبل از درمان، اطمینان حاصل کنید که پرسنل و داروی مناسب برای درمان واکنش هایی (مانند حساسیت مفرط، سایر واکنش ها) که در حین انفوزیون و مدت کوتاهی پس از انفوزیون رخ می دهند، در دسترس هستند. قبل از انفوزیون با INFLECTRA، ممکن است بیمار با آنتاگونیست های گیرنده هیستامین-1، آنتاگونیست های گیرنده هیستامین-2، استامینوفن و/یا کورتیکواستروئیدها پیش درمان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. برای واکنش های خفیف تا متوسط ​​در طول انفوزیون، کاهش یا توقف انفوزیون را در نظر بگیرید. پس از رفع این واکنش‌ها، ممکن است با سرعت انفوزیون پایین‌تر و/یا با آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین-1، آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین-2، استامینوفن و/یا کورتیکواستروئیدها دوباره شروع شود. در صورت بروز مجدد واکنش های خفیف تا متوسط، انفوزیون را قطع کنید. در صورت بروز واکنش های حساسیت شدید در حین انفوزیون، انفوزیون را قطع کنید.

2.11 دستورالعمل های بازسازی، رقیق سازی و تجویز INFLECTRA برای استفاده تحت راهنمایی و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. پودر لیوفیلیزه ارائه شده باید قبل از تجویز دوباره ساخته و رقیق شود. محلول انفوزیون باید توسط یک پزشک متخصص آموزش دیده با استفاده از روش آسپتیک با روش زیر تهیه و تجویز شود: 1. دوز، حجم کل محلول INFLECTRA بازسازی شده مورد نیاز و تعداد ویال های INFLECTRA مورد نیاز را محاسبه کنید. ممکن است بیش از یک ویال برای دوز کامل مورد نیاز باشد. 2. هر ویال INFLECTRA 100 میلی گرمی را با 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP، برای به دست آوردن غلظت 10 میلی گرم در میلی لیتر، با استفاده از سرنگ مجهز به سوزن 21 گیج یا کوچکتر به شرح زیر بازسازی کنید:

• فلیپ تاپ را از ویال خارج کرده و روی آن را با یک سواب الکلی پاک کنید.
• سوزن سرنگ را از وسط درپوش لاستیکی داخل ویال قرار دهید و جریان آب استریل برای تزریق، USP را به دیواره شیشه ای ویال هدایت کنید. محلول را به آرامی با چرخاندن ویال بچرخانید تا پودر لیوفیلیزه که ظاهری شبیه کیک دارد حل شود. از بی قراری طولانی یا شدید خودداری کنید. تکان نخورید. کف کردن محلول در بازسازي غيرعادي نيست.
• اجازه دهید محلول آماده شده به مدت 5 دقیقه بماند. محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول بازسازی شده باید بی رنگ تا زرد روشن و مادی باشد و محلول ممکن است چند ذره شفاف ایجاد کند زیرا infliximab-dyyb یک پروتئین است. اگر پودر لیوفیلیزه به طور کامل حل نشده است یا اگر ذرات مات، تغییر رنگ یا سایر ذرات خارجی وجود دارد، از آن استفاده نکنید. محلول INFLECTRA بازسازی شده استفاده نشده را ذخیره نکنید. 3. حجم کل محلول INFLECTRA بازسازی شده را تا 250 میلی لیتر رقیق کنید برای حجم های بیشتر از 250 میلی لیتر، یا از کیسه تزریق بزرگتر استفاده کنید (مثلاً. 500 میلی لیتر) یا چندین کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری برای اطمینان از اینکه غلظت محلول انفوزیون از 4 میلی گرم در میلی لیتر تجاوز نمی کند. با تزریق کلرید سدیم 0.9% استریل، USP، (با هیچ رقیق کننده دیگری رقیق نشود) به شرح زیر:
• حجمی از بطری یا کیسه 250 میلی لیتری تزریقی کلرید سدیم 0.9٪، USP، معادل حجم کل INFLECTRA بازسازی شده مورد نیاز برای یک دوز بردارید. به آرامی حجم کل محلول INFLECTRA بازسازی شده را از ویال(ها) به بطری یا کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری اضافه کنید.
• هر قسمت استفاده نشده از محلول INFLECTRA بازسازی شده باقیمانده در ویال (ها) را دور بریزید.
• کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. غلظت انفوزیون حاصل باید بین 0.4 میلی گرم در میلی لیتر (حداقل غلظت توصیه شده) و 4 میلی گرم در میلی لیتر (حداکثر غلظت توصیه شده) infliximab-dyyb باشد. 4. انفوزیون INFLECTRA باید ظرف 3 ساعت پس از بازسازی و رقیق شدن شروع شود. انفوزیون باید حداقل به مدت 2 ساعت به صورت داخل وریدی همراه با یک مجموعه انفوزیون با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 1.2 میکرومتر یا کمتر) تجویز شود. 5. با توجه به اینکه ویال ها حاوی مواد نگهدارنده آنتی باکتریال نیستند، هر قسمت استفاده نشده از محلول تزریق را دور بریزید (برای استفاده مجدد از آن نگهداری نکنید). هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان INFLECTRA با سایر عوامل انجام نشده است. INFLECTRA نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت های جدی - در طول عفونت فعال، INFLECTRA را تجویز نکنید. اگر عفونت ایجاد شد، به دقت نظارت کنید و اگر عفونت جدی شد، INFLECTRA را متوقف کنید. (5.1)
• عفونت‌های قارچی مهاجم – برای بیمارانی که در INFLECTRA دچار بیماری سیستمیک می‌شوند، درمان تجربی ضد قارچی را برای کسانی که ساکن یا به مناطقی که قارچ‌های قارچی آندمیک هستند سفر می‌کنند، در نظر بگیرید. (5.1)
• بدخیمی ها - بروز بدخیمی ها، از جمله سرطان مهاجم دهانه رحم و لنفوم، در بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب بیشتر از گروه کنترل بود. با توجه به خطر HSTCL، خطر/فایده را به دقت ارزیابی کنید، به ویژه اگر بیمار مبتلا به بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو باشد، مرد باشد و تحت درمان آزاتیوپرین یا 6 مرکاپتوپورین باشد. (5.2)
• فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) - قبل از شروع INFLECTRA، عفونت HBV را آزمایش کنید. ناقلین HBV را در طول درمان و چندین ماه پس از آن کنترل کنید. در صورت فعال شدن مجدد، INFLECTRA را متوقف کرده و درمان ضد ویروسی را شروع کنید. (5.3)
• سمیت کبدی - واکنش های شدید کبدی، پیوند کبد کشنده یا ضروری. INFLECTRA را در موارد یرقان و/یا افزایش مشخص آنزیم کبدی متوقف کنید. (5.4)
• نارسایی قلبی - ممکن است علائم جدید شروع یا بدتر شود. ( 4 , 5.5 )
• سیتوپنی - به بیماران توصیه می شود در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و توقف INFLECTRA را در نظر بگیرند. (5.6)
• حساسیت بیش از حد - ممکن است واکنش‌های تزریقی جدی از جمله آنافیلاکسی یا واکنش‌های شبه بیماری سرم رخ دهد. (5.7)
• واکنش های قلبی عروقی و عروقی مغز - حوادث عروق مغزی، انفارکتوس میوکارد (برخی کشنده) و آریتمی در طی 24 ساعت پس از شروع تزریق محصول اینفلیکسیماب گزارش شده است. در طول انفوزیون INFLECTRA بیماران را تحت نظر بگیرید و در صورت بروز واکنش جدی، انفوزیون را قطع کنید. (5.8)
• بیماری دمیلینه کننده - تشدید یا شروع جدید ممکن است رخ دهد. (5.9)
• سندرم شبه لوپوس – در صورت بروز سندرم INFLECTRA را متوقف کنید. (5.12)
• واکسیناسیون و استفاده از واکسن های زنده/عوامل عفونی درمانی - قبل از شروع INFLECTRA، بیماران اطفال و بزرگسالان را با تمام واکسیناسیون ها به روز کنید. واکسن های زنده یا عوامل عفونی درمانی نباید همراه با اینفلکترا تجویز شوند. حداقل یک دوره انتظار شش ماهه پس از تولد قبل از تجویز واکسن زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات infliximab قرار دارند توصیه می شود. (5.13)

5.1 عفونت‌های جدی بیمارانی که با محصولات اینفلیکسیماب درمان می‌شوند در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت‌های جدی شامل سیستم‌ها و مکان‌های مختلف اندام هستند که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ شود. عفونت های فرصت طلب ناشی از ارگانیسم های باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی مهاجم، ویروسی یا انگلی از جمله آسپرژیلوزیس، بلاستومایکوزیس، کاندیدیازیس، کوکسیدیوئیدومیکوز، کریپتوکوکوز، هیستوپلاسموز، لژیونلوز، لیستریوز، پنوموسیستوز، سالمونلوزیس سل گزارش شده است. بیماران اغلب با بیماری منتشر به جای موضعی مواجه شده اند. درمان با INFLECTRA نباید در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی مهم بالینی آغاز شود. بیماران بالای 65 سال، بیماران مبتلا به بیماری های همراه و/یا بیمارانی که همزمان داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات مصرف می کنند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عفونت باشند. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع درمان در بیماران در نظر گرفته شود:

• با عفونت مزمن یا عود کننده؛
• کسانی که در معرض سل قرار گرفته اند؛
• با سابقه یک عفونت فرصت طلب؛
• کسانی که در مناطق سل اندمیک یا میکوزهای بومی مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز یا بلاستومایکوز ساکن یا مسافرت کرده اند. یا
• با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. سل مواردی از فعال شدن مجدد سل یا عفونت های سل جدید در بیماران دریافت کننده محصولات اینفلیکسیماب مشاهده شده است، از جمله بیمارانی که قبلاً برای سل نهفته یا فعال درمان شده اند. موارد سل فعال نیز در بیماران تحت درمان با محصولات اینفلیکسیماب در طول درمان سل نهفته رخ داده است. قبل از شروع INFLECTRA و به طور دوره ای در طول درمان، بیماران باید از نظر عوامل خطر ابتلا به سل ارزیابی شوند و از نظر عفونت نهفته آزمایش شوند. نشان داده شده است که درمان عفونت سل نهفته قبل از درمان با مسدود کننده های TNF خطر فعال شدن مجدد سل را در طول درمان کاهش می دهد. استحکام 5 میلی متر یا بیشتر با آزمایش پوستی توبرکولین باید به عنوان یک نتیجه آزمایش مثبت در نظر گرفته شود که آیا درمان سل نهفته قبل از شروع INFLECTRA نیاز است، حتی برای بیمارانی که قبلاً با باسیل کالمت گورین (BCG) واکسینه شده اند. همچنین باید قبل از شروع INFLECTRA در بیماران با سابقه سل نهفته یا فعال که دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته منفی دارند اما دارای عوامل خطر عفونت سل هستند، درمان ضد سل در نظر گرفته شود. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود تا به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار کمک کند. در بیمارانی که در طول درمان با INFLECTRA دچار عفونت جدید می شوند، به ویژه در بیمارانی که قبلاً یا اخیراً به کشورهایی با شیوع بالای سل سفر کرده اند یا تماس نزدیک با فرد مبتلا به سل فعال داشته اند، باید به شدت به بیماری سل توجه کرد. مانیتورینگ بیماران باید از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در طول درمان با اینفلکترا و پس از آن، از جمله ایجاد سل در بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده‌اند، تحت نظارت دقیق قرار گیرند. آزمایش‌های مربوط به عفونت سل نهفته نیز ممکن است در حین درمان با INFLECTRA منفی کاذب باشد. اگر بیمار دچار عفونت جدی یا سپسیس شود، باید مصرف INFLECTRA قطع شود. بیماری که در طول درمان با INFLECTRA دچار عفونت جدید می شود باید به دقت تحت نظر باشد، تحت یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار نقص ایمنی قرار گیرد و درمان ضد میکروبی مناسب باید شروع شود. عفونت‌های قارچی مهاجم برای بیمارانی که در مناطقی که مایکوزها بومی هستند زندگی می‌کنند یا سفر می‌کنند، در صورت ابتلا به یک بیماری سیستمیک جدی باید به عفونت قارچی مهاجم مشکوک شد. در حین انجام کار تشخیصی باید درمان تجربی ضد قارچی مناسب در نظر گرفته شود. آزمایش آنتی ژن و آنتی بادی برای هیستوپلاسموز ممکن است در برخی از بیماران مبتلا به عفونت فعال منفی باشد. در صورت امکان، تصمیم به انجام درمان ضد قارچی تجربی در این بیماران باید با مشورت یک پزشک متخصص در تشخیص و درمان عفونت‌های قارچی مهاجم گرفته شود و باید هم خطر عفونت قارچی شدید و هم خطرات درمان ضد قارچی را در نظر گرفت.

5.2 بدخیمی ها بدخیمی ها، برخی کشنده، در میان کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوانی که تحت درمان با مسدود کننده های TNF (شروع درمان ≤ 18 سال)، از جمله فرآورده های infliximab قرار گرفته اند، گزارش شده است. تقریباً نیمی از این موارد لنفوم بودند، از جمله لنفوم هوچکین و غیر هوچکین. موارد دیگر نشان دهنده انواع بدخیمی ها، از جمله بدخیمی های نادر که معمولاً با سرکوب سیستم ایمنی همراه است و بدخیمی هایی که معمولاً در کودکان و نوجوانان مشاهده نمی شوند، بودند. بدخیمی ها پس از 30 ماه (محدوده 1 تا 84 ماه) پس از اولین دوز درمان با مسدود کننده TNF رخ داد. اکثر بیماران همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت می کردند. این موارد پس از بازاریابی گزارش شده اند و از منابع مختلفی از جمله ثبت و گزارش های پس از بازاریابی خود به خود مشتق شده اند. لنفوم در بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی همه مسدودکننده‌های TNF، موارد بیشتری از لنفوم در بین بیماران دریافت‌کننده مسدودکننده TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. در بخش‌های کنترل‌شده و بدون برچسب کارآزمایی‌های بالینی infliximab، 5 بیمار در بین 5707 بیمار تحت درمان با اینفلیکسیماب دچار لنفوم شدند (متوسط ​​مدت پیگیری 1.0 سال) در مقابل 0 لنفوم در 1600 بیمار کنترل (متوسط ​​مدت پیگیری 0.4 سال). در بیماران RA، 2 لنفوم به میزان 0.08 مورد در هر 100 بیمار-سال پیگیری مشاهده شد که تقریباً سه برابر بیشتر از حد انتظار در جمعیت عمومی است. در جمعیت کارآزمایی بالینی ترکیبی برای RA، CD، PsA، AS، UC و Ps، 5 لنفوم با نرخ 0.10 مورد در هر 100 بیمار-سال پیگیری مشاهده شد که تقریباً چهار برابر بیشتر از انتظار در جمعیت عمومی است. بیماران مبتلا به CD، RA یا Ps، به ویژه بیماران مبتلا به بیماری بسیار فعال و/یا مواجهه مزمن با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی، ممکن است در معرض خطر بیشتری (تا چندین برابر) نسبت به جمعیت عمومی برای ایجاد لنفوم باشند، حتی در غیاب مسدود کننده های TNF. مواردی از لوسمی حاد و مزمن با استفاده از مسدود کننده های TNF پس از بازاریابی در RA و سایر بیماری ها گزارش شده است. حتی در غیاب درمان با مسدودکننده TNF، بیماران مبتلا به RA ممکن است در معرض خطر بیشتری (تقریباً 2 برابر) نسبت به جمعیت عمومی برای ابتلا به سرطان خون باشند. لنفوم سلول T کبدی (HSTCL) موارد پس از بازاریابی لنفوم سلول T کبدی (HSTCL)، نوع نادری از لنفوم سلول T، در بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF، از جمله محصولات infliximab، گزارش شده است. این موارد سیر بیماری بسیار تهاجمی داشته و کشنده بوده است. تقریباً همه بیماران درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین را همزمان با مسدودکننده TNF در زمان یا قبل از تشخیص دریافت کرده بودند. اکثر موارد گزارش شده در بیماران مبتلا به CD یا UC رخ داده است و بیشتر در مردان نوجوان و جوان بوده است. مشخص نیست که بروز HSTCL مربوط به مسدود کننده های TNF یا مسدود کننده های TNF در ترکیب با این سرکوب کننده های ایمنی دیگر است. هنگام درمان بیماران، در نظر گرفتن اینکه آیا INFLECTRA به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین استفاده شود، باید احتمال وجود خطر بالاتر HSTCL با درمان ترکیبی در مقابل افزایش خطر مشاهده شده ایمنی زایی و واکنش های حساسیت مفرط با تک درمانی با محصول اینفلیکسیماب در نظر گرفته شود. داده های کارآزمایی از مطالعات با اینفلیکسیماب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سرطان پوست ملانوم و کارسینوم سلول مرکل در بیماران تحت درمان با داروهای مسدودکننده TNF، از جمله محصولات infliximab گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.3) مراجعه کنید]. معاینه پوستی دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. سرطان دهانه رحم یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت با استفاده از داده های ثبت ملی بهداشت سوئد نشان داد که در زنان مبتلا به RA که تحت درمان با اینفلیکسیماب هستند، در مقایسه با بیماران بیولوژیک ساده یا جمعیت عمومی، به ویژه در افراد بالای 60 سال، 2 تا 3 برابر در بروز سرطان مهاجم دهانه رحم افزایش یافته است. ارتباط علی بین محصولات infliximab و سرطان دهانه رحم را نمی توان رد کرد. غربالگری دوره ای باید در زنان تحت درمان با INFLECTRA ادامه یابد [به عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید]. سایر بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی برخی از مسدودکننده‌های TNF، از جمله محصولات infliximab، بدخیمی‌های بیشتری (به استثنای سرطان پوست لنفوم و غیرملانومی [NMSC]) در بیماران دریافت کننده آن مسدودکننده‌های TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. در طول بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌ها با اینفلیکسیماب، در بیماران مبتلا به RA، CD، PsA، AS، UC و Ps نسبتاً تا شدید فعال، 14 بیمار مبتلا به بدخیمی‌ها (به استثنای لنفوم و NMSC) در بین 4019 بیمار تحت درمان با اینفلیکسیماب در مقابل 5.29 بیمار از 101 بیمار (59/101 نفر شاهد) تشخیص داده شدند. سال بیمار در بین بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در مقابل نرخ 0.11/100 بیمار-سال در میان بیماران شاهد)، با میانگین مدت پیگیری 0.5 سال برای بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب و 0.4 سال برای بیماران کنترل. از این میان، شایع ترین بدخیمی ها پستان، کولورکتال و ملانوم بودند. میزان بدخیمی ها در بین بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب مشابه آنچه در جمعیت عمومی انتظار می رفت بود در حالی که میزان در بیماران کنترل کمتر از حد انتظار بود. در یک کارآزمایی بالینی که به بررسی استفاده از اینفلیکسیماب در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریوی متوسط ​​تا شدید (COPD) می‌پردازد، بدخیمی‌های بیشتری در بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در مقایسه با بیماران کنترل گزارش شد. همه بیماران سابقه سیگار کشیدن شدید را داشتند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تجویز کنندگان باید در مورد استفاده از INFLECTRA در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید احتیاط کنند. بیماران Ps باید از نظر سرطان های پوست غیرملانومی (NMSCs) تحت نظر باشند، به ویژه آن دسته از بیمارانی که قبلاً درمان طولانی مدت فتوتراپی داشته اند. در بخش نگهداری کارآزمایی‌های بالینی برای اینفلیکسیماب، NMSCها در بیمارانی که فتوتراپی قبلی داشتند، شایع‌تر بودند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نقش بالقوه مسدود کننده های TNF در ایجاد بدخیمی ها مشخص نیست [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نرخ در کارآزمایی‌های بالینی برای اینفلیکسیماب را نمی‌توان با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی سایر مسدودکننده‌های TNF مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در جمعیت وسیع‌تری از بیماران را پیش‌بینی نکند. در مورد درمان با INFLECTRA در بیماران با سابقه بدخیمی یا در ادامه درمان در بیمارانی که در حین دریافت اینفلکترا به بدخیمی مبتلا می شوند، باید احتیاط کرد.

5.3 فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B استفاده از مسدود کننده های TNF، از جمله محصولات infliximab، با فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیمارانی که ناقل مزمن این ویروس هستند، مرتبط است. در برخی موارد، فعال شدن مجدد HBV که همراه با درمان مسدودکننده TNF رخ می دهد، کشنده بوده است. اکثر این گزارش‌ها در بیمارانی رخ داده است که همزمان داروهای دیگری دریافت می‌کنند که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند، که ممکن است به فعال شدن مجدد HBV نیز کمک کند. قبل از شروع درمان با مسدودکننده TNF، از جمله INFLECTRA، بیماران باید از نظر عفونت HBV آزمایش شوند. برای بیمارانی که آزمایش آنتی ژن سطحی هپاتیت B مثبت است، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان هپاتیت B توصیه می شود. اطلاعات کافی در مورد ایمنی یا اثربخشی درمان بیمارانی که ناقل HBV هستند با درمان ضد ویروسی همراه با درمان مسدودکننده TNF برای جلوگیری از فعال شدن مجدد HBV در دسترس نیست. بیمارانی که ناقل HBV هستند و نیاز به درمان با مسدود کننده‌های TNF دارند باید از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV در طول درمان و تا چند ماه پس از پایان درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند. در بیمارانی که به فعال سازی مجدد HBV مبتلا می شوند، مسدود کننده های TNF باید متوقف شوند و درمان ضد ویروسی با درمان حمایتی مناسب باید آغاز شود. ایمنی از سرگیری درمان با مسدود کننده TNF پس از کنترل مجدد HBV مشخص نیست. بنابراین، تجویزکنندگان باید هنگام بررسی از سرگیری درمان با مسدودکننده TNF در این شرایط احتیاط کنند و بیماران را از نزدیک تحت نظر داشته باشند.

5.4 سمیت کبدی واکنش های شدید کبدی، از جمله نارسایی حاد کبد، یرقان، هپاتیت و کلستاز، در داده های پس از بازاریابی در بیماران دریافت کننده محصولات اینفلیکسیماب گزارش شده است. هپاتیت خودایمنی در برخی از این موارد تشخیص داده شده است. واکنش‌های شدید کبدی بین 2 هفته تا بیش از 1 سال پس از شروع مصرف اینفلیکسیماب رخ داد. قبل از کشف آسیب کبدی در بسیاری از این موارد، افزایش سطح آمینوترانسفراز کبدی مشاهده نشد. برخی از این موارد کشنده یا پیوند کبد ضروری بود. بیمارانی که علائم یا نشانه های اختلال عملکرد کبدی دارند باید از نظر شواهد آسیب کبدی بررسی شوند. اگر زردی و/یا افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی (مثلاً 5 برابر بیشتر از حد طبیعی) ایجاد شود، INFLECTRA باید قطع شود و بررسی کامل این ناهنجاری باید انجام شود. در کارآزمایی‌های بالینی، افزایش خفیف یا متوسط ​​ALT و AST در بیمارانی که محصولات infliximab دریافت می‌کنند بدون پیشرفت به سمت آسیب شدید کبدی مشاهده شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 نارسایی قلبی استفاده از INFLECTRA در دوزهای > 5 mg/kg در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط ​​یا شدید منع مصرف دارد. یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، استفاده از اینفلیکسیماب (5 میلی گرم بر کیلوگرم یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته های 0، 2 و 6) را در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط ​​یا شدید [کلاس عملکردی III/IV انجمن قلب نیویورک (NYHA)] ارزیابی کرد. در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند، در بیمارانی که دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب دریافت کردند، در هفته 28 به دلیل نارسایی قلبی، میزان مرگ و میر بالاتر و خطر بیشتری برای بستری شدن در بیمارستان وجود داشت و در بیمارانی که دوزهای 5 میلی گرم بر کیلوگرم و 10 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب دریافت کردند، عوارض جانبی قلبی عروقی بالاتری داشت. گزارش‌های پس از بازاریابی از شروع جدید و بدتر شدن نارسایی قلبی، با و بدون عوامل تشدیدکننده قابل شناسایی (مانند بیماری قلبی عروقی از قبل موجود)، در بیماران تحت درمان با فرآورده‌های اینفلیکسیماب وجود دارد. برخی از این بیماران زیر 50 سال سن داشته اند. اگر تصمیم به تجویز INFLECTRA (≤ 5 mg/kg) در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط یا شدید یا تجویز INFLECTRA (هر دوز تأیید شده) در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی خفیف گرفته شود، باید در طول درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند و در صورت بروز علائم جدید یا بدتر نارسایی قلبی (نگاه کنید به علایم نارسایی مجدد یا بدتر شد) INFLECTRA باید قطع شود. ].

5.6 واکنش های هماتولوژیک مواردی از لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و پان سیتوپنی، برخی با عواقب کشنده، در بیماران دریافت کننده محصولات اینفلیکسیماب گزارش شده است. رابطه علت و معلولی با محصول درمانی اینفلیکسیماب نامشخص است. اگرچه هیچ گروه(های) پرخطری شناسایی نشده است، اما در بیماران تحت درمان با INFLECTRA و دارای سابقه ناهنجاری های خونی قابل توجه یا مداوم، باید احتیاط کرد. به همه بیماران توصیه می شود در صورت بروز علائم و نشانه هایی که حاکی از دیسکرازی خون یا عفونت (مانند تب مداوم) در حین درمان با اینفلکترا هستند، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در بیمارانی که دچار ناهنجاری های خونی قابل توجهی می شوند، باید درمان با INFLECTRA قطع شود.

5.7 حساسیت بیش از حد محصولات Infliximab با واکنش‌های حساسیت مفرط مرتبط بوده‌اند که در زمان شروع متفاوت بوده و در برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان است. بیشتر واکنش‌های حساسیت (از جمله آنافیلاکسی، کهیر، تنگی نفس، و/یا افت فشار خون)، در طی یا طی 2 ساعت پس از تزریق محصول اینفلیکسیماب رخ داده است. با این حال، در برخی موارد، واکنش‌های شبه بیماری سرم در بیماران پس از درمان اولیه با فرآورده‌های اینفلیکسیماب (یعنی در اوایل مصرف دوز دوم)، و زمانی که درمان با محصولات اینفلیکسیماب پس از یک دوره طولانی بدون درمان مجدداً شروع شد، مشاهده شده است. علائم مرتبط با این واکنش ها عبارتند از تب، بثورات پوستی، سردرد، گلودرد، میالژی، پلی آرترالژی، ادم دست و صورت و/یا دیسفاژی. این واکنش‌ها با افزایش قابل توجه آنتی‌بادی‌های محصولات infliximab، از دست دادن غلظت سرمی قابل تشخیص محصولات infliximab، و از دست دادن احتمالی اثربخشی دارو همراه بود. مصرف INFLECTRA برای واکنش های حساسیت شدید باید قطع شود. داروهایی برای درمان واکنش‌های حساسیت مفرط (مانند استامینوفن، آنتی‌هیستامین‌ها، کورتیکواستروئیدها و/یا اپی نفرین) باید برای استفاده فوری در صورت بروز واکنش در دسترس باشند [به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.10) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های بالینی RA، CD و Ps، تجویز مجدد اینفلیکسیماب پس از یک دوره بدون درمان منجر به بروز بیشتر واکنش‌های انفوزیون نسبت به درمان نگهدارنده معمولی شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به طور کلی، سود و خطر مصرف مجدد INFLECTRA پس از یک دوره بدون درمان، به ویژه به عنوان یک رژیم القای مجدد که در هفته های 0، 2 و 6 تجویز می شود، باید به دقت در نظر گرفته شود. در مواردی که درمان نگهدارنده INFLECTRA برای Ps قطع شود، INFLECTRA باید به عنوان یک دوز واحد و سپس درمان نگهدارنده مجدداً شروع شود.

5.8 واکنش های قلبی عروقی و عروقی مغزی در حین و پس از انفوزیون حوادث جدی عروق مغزی، ایسکمی/انفارکتوس میوکارد (بعضی کشنده)، افت فشار خون، فشار خون بالا، و آریتمی ها در طی 24 ساعت پس از شروع انفوزیون محصول infliximab گزارش شده است. مواردی از از دست دادن بینایی گذرا در طی یا طی 2 ساعت پس از تزریق محصول اینفلیکسیماب گزارش شده است. بیماران را در حین انفوزیون تحت نظر بگیرید و در صورت بروز واکنش جدی، انفوزیون را قطع کنید. مدیریت بیشتر واکنش ها باید با علائم و نشانه ها تعیین شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.9 واکنش‌های عصبی محصولات و عوامل Infliximab که TNF را مهار می‌کنند با تظاهرات CNS واسکولیت سیستمیک، تشنج و شروع جدید یا تشدید علائم بالینی و/یا شواهد رادیوگرافیک اختلالات دمیلینه‌کننده سیستم عصبی مرکزی، از جمله مولتیپل اسکلروزیس و نوریت بینایی، و اختلالات محیطی گویلاینین، دموکراسی مرتبط هستند. سندرم تجویز کنندگان باید در مورد استفاده از INFLECTRA در بیماران مبتلا به این اختلالات عصبی احتیاط کنند و در صورت ایجاد این اختلالات باید قطع اینفلکترا را در نظر بگیرند.

5.10 تجویز همزمان با سایر محصولات بیولوژیکی عفونت های جدی و نوتروپنی در مطالعات بالینی با استفاده همزمان از آناکینرا و مسدود کننده TNF دیگر، اتانرسپت، بدون هیچ مزیت بالینی اضافی در مقایسه با اتانرسپت به تنهایی مشاهده شد. به دلیل ماهیت عوارض جانبی مشاهده شده با مصرف همزمان اتانرسپت و درمان آناکینرا، سمیت های مشابهی نیز ممکن است از مصرف همزمان آناکینرا و سایر مسدود کننده های TNF ایجاد شود. بنابراین، مصرف همزمان INFLECTRA و anakinra توصیه نمی شود. در مطالعات بالینی، مصرف همزمان مسدودکننده‌های TNF و آباتاسپت با افزایش خطر عفونت‌ها از جمله عفونت‌های جدی در مقایسه با مسدودکننده‌های TNF به تنهایی، بدون افزایش فواید بالینی همراه بوده است. بنابراین، استفاده همزمان از INFLECTRA و abatacept توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی در مورد استفاده همزمان از محصولات infliximab با سایر محصولات بیولوژیکی مورد استفاده برای درمان شرایط مشابه INFLECTRA وجود ندارد. استفاده همزمان از INFLECTRA با این محصولات بیولوژیکی به دلیل احتمال افزایش خطر عفونت توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.11 جابجایی بین داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری های بیولوژیکی (DMARDs) هنگام تغییر از یک دارو به داروی دیگر باید مراقب بود، زیرا همپوشانی فعالیت های بیولوژیکی ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد.

5.12 خودایمنی درمان با محصولات اینفلیکسیماب ممکن است منجر به تشکیل اتوآنتی بادی ها و ایجاد سندرم شبه لوپوس شود. اگر بیمار پس از درمان با INFLECTRA علائم حاکی از سندرم شبه لوپوس را نشان داد، درمان باید قطع شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.13 واکسیناسیون و استفاده از واکسن های زنده/واکسیناسیون عوامل عفونی درمانی قبل از شروع INFLECTRA در بیماران کودکان و بزرگسالان، واکسیناسیون ها را مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی به روز کنید. واکسن‌های زنده و عوامل عفونی درمانی در بیمارانی که مسدودکننده‌های TNF دریافت می‌کنند، اطلاعات محدودی در مورد پاسخ به واکسیناسیون با واکسن‌های زنده یا در مورد انتقال ثانویه عفونت توسط واکسن‌های زنده در دسترس است. استفاده از واکسن های زنده می تواند منجر به عفونت های بالینی، از جمله عفونت های منتشر شود. تجویز همزمان واکسن های زنده با INFLECTRA توصیه نمی شود. پیامد کشنده ناشی از عفونت منتشر BCG در نوزادی که واکسن BCG را پس از مواجهه درون رحمی با محصولات infliximab دریافت کرده گزارش شده است. شناخته شده است که محصولات Infliximab از جفت عبور می کنند و تا 6 ماه پس از تولد شناسایی شده اند. حداقل یک دوره انتظار شش ماهه پس از تولد قبل از تجویز هر واکسن زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات اینفلیکسیماب قرار دارند توصیه می شود. سایر موارد استفاده از عوامل عفونی درمانی مانند باکتری های ضعیف شده زنده (به عنوان مثال، القای مثانه BCG برای درمان سرطان) می تواند منجر به عفونت های بالینی، از جمله عفونت های منتشر شود. توصیه می شود که عوامل عفونی درمانی همزمان با INFLECTRA تجویز نشود.

شایع ترین واکنش های جانبی (بیش از 10٪) - عفونت ها (مانند دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت و فارنژیت)، واکنش های مربوط به انفوزیون، سردرد و درد شکمی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با CELLTRION، Inc. به شماره 1-800-383-7504 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان داده‌های شرح داده‌شده در اینجا نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض اینفلیکسیماب در 4779 بیمار بزرگسال است (1304 بیمار مبتلا به RA، 1106 بیمار مبتلا به RA، 1106 بیمار مبتلا به CD، 202 با AS، 293 با PsA، 484 با UC، 1373 با Ps، و 17 بیمار فراتر از 23 هفته و 7 بیمار بیش از 23 هفته با شرایط دیگر). 1 سال. [برای اطلاعات در مورد عوارض جانبی در بیماران اطفال به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. یکی از شایع ترین دلایل قطع درمان، واکنش های مربوط به انفوزیون (مانند تنگی نفس، برافروختگی، سردرد و بثورات پوستی) بود. واکنش‌های مربوط به انفوزیون واکنش‌های نامطلوب در طول یا مدت کوتاهی پس از انفوزیون واکنش انفوزیون در کارآزمایی‌های بالینی به‌عنوان هر عارضه نامطلوبی که در طول انفوزیون یا ظرف 1 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهد، تعریف می‌شود. در تمام مطالعات بالینی، تقریباً 20٪ از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در مقایسه با 10٪ بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش انفوزیون را تجربه کردند. از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب که در طول دوره القاء واکنش انفوزیون داشتند، 27٪ واکنش انفوزیون را در طول دوره نگهداری تجربه کردند. از بیمارانی که در طول دوره القاء واکنش انفوزیون نداشتند، 9٪ واکنش انفوزیون را در طول دوره نگهداری تجربه کردند. در بین تمام انفوزیون‌های اینفلیکسیماب، 3 درصد با علائم غیراختصاصی مانند تب یا لرز، 1 درصد با واکنش‌های قلبی ریوی (در درجه اول درد قفسه سینه، افت فشار خون، فشار خون بالا یا تنگی نفس) همراه بود و کمتر از 1 درصد با خارش، کهیر یا علائم ترکیبی خارش و خارش ادرار/اورتیک همراه بود. واکنش‌های انفوزیون جدی در کمتر از 1 درصد بیماران رخ داد و شامل آنافیلاکسی، تشنج، بثورات اریتماتوز و افت فشار خون بود. تقریباً 3٪ از بیماران درمان با اینفلیکسیماب را به دلیل واکنش های انفوزیون قطع کردند و همه بیماران با درمان و/یا قطع انفوزیون بهبود یافتند. تزریق Infliximab فراتر از انفوزیون اولیه با بروز بالاتر واکنش همراه نبود. نرخ واکنش انفوزیون در Ps تا یک سال در Ps مطالعه I ثابت باقی ماند. در مطالعه پسوریازیس II، نرخ‌ها در طول زمان متغیر بود و پس از انفوزیون نهایی تا حدودی بیشتر از بعد از انفوزیون اولیه بود. در مطالعات 3 Ps، درصد کل انفوزیون های منجر به واکنش های انفوزیون (یعنی یک عارضه جانبی که در عرض 1 ساعت رخ می دهد) در گروه 3 میلی گرم بر کیلوگرم 7 درصد، در گروه 5 میلی گرم بر کیلوگرم 4 درصد و در گروه دارونما 1 درصد بود. بیمارانی که از نظر آنتی بادی نسبت به اینفلیکسیماب مثبت شدند احتمال بیشتری داشت (تقریباً دو تا سه برابر) نسبت به بیماران منفی واکنش انفوزیون نشان دهند. به نظر می رسد استفاده همزمان از عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باعث کاهش فراوانی آنتی بادی های ضد اینفلیکسیماب و واکنش های انفوزیون می شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. واکنش‌های انفوزیون پس از تجویز مجدد در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران با Ps متوسط ​​تا شدید که برای ارزیابی اثربخشی درمان نگهدارنده طولانی‌مدت در مقابل درمان مجدد با رژیم القایی اینفلیکسیماب به دنبال شعله‌ور شدن بیماری طراحی شده بود، 4% (219/8) از بیماران در بازوی درمان القایی درمان مجدد در مقابل 2 بازوی واکنش انفوزیون جدی را تجربه کردند. بازوی درمانی بیمارانی که در این کارآزمایی ثبت نام کردند هیچ درمان سرکوب کننده ایمنی همزمان دریافت نکردند. در این مطالعه، اکثر واکنش‌های انفوزیون جدی در طول انفوزیون دوم در هفته 2 رخ داد. در تمام موارد، درمان با اینفلیکسیماب قطع شد و/یا درمان دیگری با رفع کامل علائم و نشانه‌ها آغاز شد. واکنش‌ها/واکنش‌های تأخیری پس از تجویز مجدد در مطالعات Ps، تقریباً 1% از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب یک واکنش حساسیت بیش از حد تاخیری احتمالی را تجربه کردند که عموماً به‌عنوان بیماری سرمی یا ترکیبی از آرترالژی و/یا میالژی همراه با تب و/یا بثورات پوستی گزارش می‌شود. این واکنش ها معمولاً در عرض 2 هفته پس از انفوزیون مجدد رخ می دهد. عفونت ها در مطالعات بالینی infliximab، عفونت های درمان شده در 36٪ از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب (به طور متوسط ​​51 هفته پیگیری) و در 25٪ از بیماران تحت درمان با دارونما (به طور متوسط ​​37 هفته پیگیری) گزارش شده است. عفونت‌هایی که بیشتر گزارش شده‌اند، عفونت‌های دستگاه تنفسی (از جمله سینوزیت، فارنژیت و برونشیت) و عفونت‌های دستگاه ادراری بودند. در میان بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب، عفونت های جدی شامل ذات الریه، سلولیت، آبسه، زخم پوستی، سپسیس و عفونت باکتریایی بود. در آزمایشات بالینی، 7 عفونت فرصت طلب گزارش شد. هر کدام 2 مورد کوکسیدیوئیدومیکوز (1 مورد کشنده) و هیستوپلاسموز (1 مورد کشنده) و 1 مورد پنوموسیستوز، نوکاردیوز و سیتومگالوویروس بودند. سل (TB) در 14 بیمار گزارش شد که 4 نفر از آنها به دلیل سل میلیاری فوت کردند. موارد دیگر سل، از جمله سل منتشر، نیز پس از فروش گزارش شده است. بیشتر این موارد سل در 2 ماه اول پس از شروع درمان با اینفلیکسیماب رخ داده است و ممکن است منعکس کننده عود بیماری نهفته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعات 1 ساله کنترل شده با دارونما RA I و RA II، 5.3٪ از بیمارانی که هر 8 هفته یکبار اینفلیکسیماب دریافت می کردند با MTX دچار عفونت های جدی شدند در مقایسه با 3.4٪ از بیماران دارونما که MTX دریافت می کردند. از 924 بیمار دریافت کننده اینفلیکسیماب، 1.7 درصد به ذات الریه و 0.4 درصد مبتلا به سل شدند، در حالی که این میزان در گروه دارونما به ترتیب 0.3 و 0.0 درصد بود. در یک مطالعه کوتاه‌تر (22 هفته‌ای) کنترل‌شده با دارونما روی 1082 بیمار RA که به‌طور تصادفی دارونما، 3 میلی‌گرم/کیلوگرم یا 10 میلی‌گرم/کیلوگرم انفوزیون با اینفلیکسیماب در هفته‌های 0، 2 و 6 دریافت کردند، و به دنبال آن هر 8 هفته با MTX، عفونت‌های جدی در گروه 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در کیلوگرم بیشتر از 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. یا گروه دارونما (1.7٪ در هر دو). در طول مطالعه 54 هفته ای کرون II، 15 درصد از بیماران مبتلا به سی دی فیستولیزه کننده، آبسه جدیدی مرتبط با فیستول ایجاد کردند. در مطالعات بالینی با infliximab در بیماران مبتلا به UC، عفونت های تحت درمان با داروهای ضد میکروبی در 27٪ از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب (به طور متوسط ​​41 هفته پیگیری) و در 18٪ از بیماران تحت درمان با دارونما (به طور متوسط ​​32 هفته پیگیری) گزارش شد. انواع عفونت ها، از جمله عفونت های جدی، گزارش شده در بیماران مبتلا به UC مشابه موارد گزارش شده در سایر مطالعات بالینی بود. شروع عفونت های جدی ممکن است با علائم اساسی مانند تب، لرز، کاهش وزن و خستگی پیش از شروع شود. با این حال، اکثر عفونت‌های جدی ممکن است با علائم یا نشانه‌هایی که در محل عفونت موضعی هستند نیز ایجاد شوند. اتوآنتی بادی/سندرم شبه لوپوس تقریباً نیمی از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در کارآزمایی‌های بالینی که آنتی‌بادی ضد هسته‌ای (ANA) در ابتدا منفی بودند، در طول کارآزمایی در مقایسه با تقریباً یک پنجم بیماران تحت درمان با دارونما، ANA مثبت داشتند. آنتی بادی های ضد dsDNA به تازگی در تقریباً یک پنجم بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما شناسایی شده است. با این حال، گزارش‌های مربوط به لوپوس و سندرم‌های شبه لوپوس، غیرمعمول باقی می‌ماند. بدخیمی‌ها در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب نسبت به بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار می‌گرفتند، دچار بدخیمی شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده که استفاده از اینفلیکسیماب را در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید که سیگاری فعلی یا سیگاری سابق بودند بررسی می‌کرد، 157 بیمار با اینفلیکسیماب با دوزهای مشابه با دوزهای مورد استفاده در RA و CD تحت درمان قرار گرفتند. از این بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب، 9 نفر دچار بدخیمی شدند، از جمله 1 لنفوم، به میزان 7.67 مورد در هر 100 بیمار-سال پیگیری (متوسط ​​مدت زمان پیگیری 0.8 سال؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 3.51 - 14.56). 1 بدخیمی گزارش شده در بین 77 بیمار کنترل به میزان 1.63 مورد در هر 100 بیمار-سال پیگیری (متوسط ​​مدت زمان پیگیری 0.8 سال؛ فاصله اطمینان (CI): 95% 0.04 - 9.10) گزارش شد. اکثر بدخیمی ها در ریه یا سر و گردن ایجاد می شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس III/IV NYHA در یک مطالعه تصادفی دوسوکور که اینفلیکسیماب را در نارسایی قلبی متوسط ​​یا شدید ارزیابی می‌کند (NYHA کلاس III/IV. کسر جهشی بطن چپ ≤35٪، 150 بیمار برای دریافت درمان با 3 انفوزیون اینفلیکسیماب با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم، 5 میلی گرم بر کیلوگرم، یا دارونما در هفته های 0، 2 و 6 تصادفی شدند. بروز بالاتر مرگ و میر و بستری شدن در بیمارستان به دلیل بدتر شدن نارسایی قلبی در بیمارانی که دوز mg/kg 10 اینفلیکسیماب دریافت می کردند مشاهده شد. در 1 سال، 8 بیمار در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب در مقایسه با 4 مرگ در گروه 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب و گروه دارونما، جان خود را از دست دادند. گرایش هایی به سمت افزایش تنگی نفس، افت فشار خون، آنژین صدری، و سرگیجه در هر دو گروه درمان با 10 میلی گرم بر کیلوگرم و 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب، در مقایسه با دارونما وجود داشت. محصولات Infliximab در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی خفیف (NYHA کلاس I/II) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. سمیت کبدی آسیب شدید کبدی، از جمله نارسایی حاد کبدی و هپاتیت خودایمنی، در بیماران دریافت کننده محصولات اینفلیکسیماب گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B در بیمارانی که مسدودکننده‌های TNF، از جمله محصولات infliximab را دریافت می‌کنند، که ناقل مزمن این ویروس هستند، رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی در RA، CD، UC، AS، Ps و PsA، افزایش آمینوترانسفرازها (ALT شایع‌تر از AST) در نسبت بیشتری از بیماران دریافت‌کننده اینفلیکسیماب نسبت به گروه کنترل (جدول 1) مشاهده شد، چه زمانی که اینفلیکسیماب به‌عنوان تک‌تراپی و چه زمانی که در ترکیب با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی استفاده شد. به طور کلی، بیمارانی که افزایش ALT و AST داشتند بدون علامت بودند و ناهنجاری ها با ادامه یا قطع اینفلیکسیماب یا اصلاح داروهای همراه کاهش یافت یا برطرف شد. جدول 1 نسبت بیماران با ALT بالا در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان نسبت بیماران با ALT بالا > 1 تا 3 × ULN ≥ 3 × ULN ≥ 5 × ULN دارونما Infliximab دارونما Infliximab دارونما Infliximab دارونما Infliximab دارونما Infliximab بیماران مبتلا به آرتریتیس مضاعف دریافت می کردند. با infliximab هر دو infliximab و متوترکسات دریافت کردند. میانگین پیگیری 58 هفته بود. 24% 34% 3% 4% <1% <1% بیماران مبتلا به پلاسبو بیماری کرون در 2 کارآزمایی فاز 3 در CD دوز اولیه 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب را در شروع مطالعه دریافت کردند و در مرحله نگهدارنده دارونما دریافت کردند. بیمارانی که به طور تصادفی در گروه نگهدارنده دارونما قرار گرفتند و سپس به اینفلیکسیماب منتقل شدند، در آنالیز ALT در گروه infliximab قرار گرفتند. میانگین پیگیری 54 هفته بود. 34% 39% 4% 5% 0% 2% کولیت اولسراتیو میانه پیگیری 30 هفته بود. به طور خاص، متوسط ​​طول مدت پیگیری برای دارونما 30 هفته و برای اینفلیکسیماب 31 هفته بود. 12% 17% 1% 2% <1% <1% اسپوندیلیت آنکیلوزان میانگین پیگیری 24 هفته برای گروه دارونما و 102 هفته برای گروه infliximab بود. 15% 51% 0% 10% 0% 4% آرتریت پسوریاتیک میانگین پیگیری برای گروه infliximab 39 هفته و برای گروه دارونما 18 هفته بود. 16% 50% 0% 7% 0% 2% مقادیر ALT پسوریازیس پلاکی در 2 مطالعه Ps فاز 3 با میانگین پیگیری 50 هفته برای infliximab و 16 هفته برای دارونما به دست آمد. 24% 49% <1% 8% 0% 3% عوارض جانبی در مطالعات پسوریازیس در طول بخش کنترل شده با دارونما در 3 کارآزمایی بالینی تا هفته 16، نسبت بیمارانی که حداقل 1 واکنش جانبی جدی را تجربه کردند (SAE; به عنوان منجر به مرگ، تهدید کننده زندگی، نیاز به بستری شدن در بیمارستان، یا ناتوانی/ناتوانی مداوم یا قابل توجه) در گروه 3 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب 0.5 درصد، در گروه دارونما 1.9 درصد و در گروه 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب 1.6 درصد بود. در میان بیماران در 2 مطالعه فاز 3، 12.4 درصد از بیماران دریافت کننده infliximab 5 mg/kg هر 8 هفته تا 1 سال درمان نگهدارنده، حداقل 1 SAE را در مطالعه اول تجربه کردند. در مطالعه II، 4.1 درصد و 4.7 درصد از بیماران دریافت کننده infliximab 3 mg/kg و 5 mg/kg به ترتیب در هر 1 هفته SAE، حداقل 1 هفته SAE درمان نگهدارنده را تجربه کردند. یک مورد مرگ ناشی از سپسیس باکتریایی 25 روز پس از انفوزیون دوم 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب رخ داد. عفونت های جدی شامل سپسیس و آبسه بود. در مطالعه اول، 2.7 درصد از بیمارانی که اینفلیکسیماب 5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 هفته تا یک سال درمان نگهدارنده دریافت می کردند، حداقل 1 عفونت جدی را تجربه کردند. در مطالعه II، 1.0٪ و 1.3٪ از بیمارانی که اینفلیکسیماب 3 mg/kg و 5 mg/kg دریافت کردند، به ترتیب، در طول 1 سال درمان، حداقل 1 عفونت جدی را تجربه کردند. شایع ترین عفونت جدی (نیاز به بستری شدن در بیمارستان) آبسه (پوستی، گلو و پری رکتوم) بود که توسط 5 بیمار (7/0%) در گروه 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب گزارش شد. دو مورد فعال سل گزارش شده است: 6 هفته و 34 هفته پس از شروع infliximab. در بخش کنترل شده با پلاسبو از مطالعات Ps، 7 بیمار از 1123 بیمار که اینفلیکسیماب را در هر دوزی دریافت کردند، در مقایسه با 0 نفر از 334 بیمار که دارونما دریافت کردند، حداقل با یک NMSC تشخیص داده شدند. در مطالعات Ps، 1% (15/1373) از بیماران بیماری سرمی یا ترکیبی از آرترالژی و/یا میالژی همراه با تب، و/یا بثورات را معمولاً در اوایل دوره درمان تجربه کردند. از این تعداد 6 نفر به دلیل تب، میالژی شدید، آرترالژی، تورم مفاصل و بی حرکتی نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. سایر واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان داده‌های ایمنی از 4779 بیمار بزرگسال تحت درمان با infliximab، از جمله 1304 مبتلا به RA، 1106 با CD، 484 با UC، 202 با AS، 293 با PsA، 1373 با Ps و 17 با سایر شرایط موجود است. [برای اطلاعات در مورد سایر عوارض جانبی در بیماران اطفال، به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از تمام بیماران مبتلا به RA که 4 انفوزیون یا بیشتر دریافت کرده اند در جدول 2 آمده است. انواع و فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران RA، AS، PsA، Ps و CD تحت درمان با اینفلیکسیماب مشابه بود به جز درد شکمی، که در 26٪ از بیماران مبتلا به CDInfliximab مشاهده شد. در مطالعات CD، تعداد و مدت زمان پیگیری کافی برای بیمارانی که هرگز infliximab دریافت نکردند، وجود نداشت تا مقایسه‌های معنی‌داری ارائه شود. جدول 2 عوارض جانبی رخ داده در ≥ 5٪ از بیمارانی که ≥ 4 تزریق Infliximab برای RA پلاسبو Infliximab دریافت کردند (n=350) (n=1129) میانگین هفته های پیگیری 59 هفته 66 هفته نارسایی 225% عفونت تنفسی فوقانی 25% استفاده 0% سردرد 14% 18% سینوزیت 8% 14% اسهال 12% 12% درد شکم 8% 12% فارنژیت 8% 12% سرفه 8% 12% برونشیت 9% 10% راش 5% 10% سوء هاضمه 7% خستگی 7% 9% عفونت ادراری 6% 8% درد 7% 8% آرترالژی 7% 8% خارش 2% 7% تب 4% 7% فشار خون بالا 5% 7% مونیلیازیس 3% 5% شایع ترین عوارض جانبی جدی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی (عفونت های جانبی) بود. سایر عوارض جانبی جدی و مرتبط با پزشکی ≥0.2٪ یا عوارض جانبی قابل توجه بالینی توسط سیستم بدن به شرح زیر بود:

• بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، ادم
• خون: پان سیتوپنی
• قلبی عروقی: افت فشار خون
• دستگاه گوارش: یبوست، انسداد روده
• اعصاب مرکزی و محیطی: سرگیجه
• ضربان قلب و ریتم: برادی کاردی
• کبد و صفراوی: هپاتیت
• متابولیک و تغذیه: کم آبی بدن
• پلاکت، خونریزی و لخته شدن: ترومبوسیتوپنی
• نئوپلاسم ها: لنفوم
• گلبول قرمز: کم خونی، کم خونی همولیتیک
• مکانیسم مقاومت: سلولیت، سپسیس، بیماری سرم، سارکوئیدوز
• تنفسی: عفونت دستگاه تنفسی تحتانی (از جمله ذات الریه)، پلوریت، ادم ریوی
• پوست و ضمائم: افزایش تعریق
• عروقی (خارج قلب): ترومبوفلبیت
• گلبول های سفید و رتیکولواندوتلیال: لکوپنی، لنفادنوپاتی واکنش های نامطلوب در بیماران اطفال واکنش های نامطلوب در بیماران اطفال مبتلا به بیماری کرون تفاوت هایی در عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران اطفال دریافت کننده infliximab در مقایسه با بزرگسالان مبتلا به CD وجود داشت. این تفاوت ها در پاراگراف های بعدی مورد بحث قرار می گیرند. عوارض جانبی زیر در 103 بیمار مبتلا به CD کودکان تصادفی شده که 5 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب را طی 54 هفته دریافت کردند بیشتر از 385 بیمار بالغ CD که رژیم درمانی مشابهی دریافت کردند گزارش شد: کم خونی (11%)، لکوپنی (9%)، گرگرفتگی (9%)، عفونت ویروسی (7%)، عفونت ویروسی (7%)، عفونت نوتروپنی (7%) و واکنش آلرژیک مجاری تنفسی (6%). عفونت در 56 درصد از بیماران تصادفی کودکان در مطالعه Peds Crohn و در 50 درصد از بیماران بزرگسال در مطالعه Crohn's I گزارش شد. در مطالعه Peds Crohn، عفونت‌ها در بیمارانی که هر 8 هفته یکبار تزریق می‌کردند، بیشتر گزارش شد (به ترتیب 74٪ و 38٪)، در حالی که عفونت‌های جدی برای 3 بیمار در هر 8 هفته و 4 بیمار در هر 12 هفته درمان نگهدارنده گزارش شد. شایع ترین عفونت های گزارش شده عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و فارنژیت و شایع ترین عفونت جدی گزارش شده آبسه بود. پنومونی برای 3 بیمار گزارش شد (2 نفر در هر 8 هفته و 1 نفر در هر 12 هفته درمان نگهدارنده). هرپس زوستر برای 2 بیمار در گروه درمان نگهدارنده هر 8 هفته گزارش شد. در مطالعه Peds Crohn، 18٪ از بیماران تصادفی شده 1 یا بیشتر واکنش انفوزیون را تجربه کردند، بدون تفاوت قابل توجهی بین گروه های درمانی. از 112 بیمار در مطالعه Peds Crohn، هیچ واکنش انفوزیون جدی وجود نداشت و 2 بیمار واکنش های آنافیلاکتوئیدی غیر جدی داشتند. افزایش ALT تا 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) در 18 درصد از بیماران اطفال در آزمایشات بالینی CD مشاهده شد. 4٪ افزایش ALT ≥3 × ULN، و 1٪ ارتفاع ≥5 × ULN داشتند. (میانگین پیگیری 53 هفته بود). عوارض جانبی در بیماران کودکان مبتلا به کولیت اولسراتیو به طور کلی، واکنش های نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی UC کودکان و مطالعات UC بزرگسالان (مطالعه UC I و مطالعه UC II) به طور کلی ثابت بودند. در یک کارآزمایی UC اطفال، شایع‌ترین عوارض جانبی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، درد شکم، تب و سردرد بود. عفونت در 31 (52%) از 60 بیمار تحت درمان در کارآزمایی UC کودکان گزارش شد و 22 (37%) نیاز به درمان ضد میکروبی خوراکی یا تزریقی داشتند. نسبت بیماران مبتلا به عفونت در کارآزمایی UC کودکان مشابه با مطالعه CD کودکان (مطالعه Peds Crohn) بود، اما بیشتر از نسبت در مطالعات UC بزرگسالان بود (مطالعه UC I و مطالعه UC II). بروز کلی عفونت در کارآزمایی UC کودکان 13/22 (59%) در هر 8 هفته گروه درمان نگهدارنده بود. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (7/60 [12٪]) و فارنژیت (5/60 [8٪]) شایع ترین عفونت های سیستم تنفسی گزارش شده بودند. عفونت های جدی در 12٪ (7/60) از تمام بیماران تحت درمان گزارش شده است. افزایش ALT تا 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 17٪ (10/60) از بیماران کودکان در کارآزمایی UC کودکان مشاهده شد. 7٪ (4/60) افزایش ALT ≥3 × ULN، و 2٪ (1/60) افزایش ≥5 × ULN داشتند (میانگین پیگیری 49 هفته بود). به طور کلی، 8 نفر از 60 بیمار (13%) تحت درمان، یک یا چند واکنش انفوزیون را تجربه کردند، از جمله 4 نفر از 22 بیمار (18%) در هر گروه نگهدارنده درمان 8 هفته‌ای. هیچ واکنش جدی انفوزیون گزارش نشده است. در کارآزمایی UC کودکان، 45 بیمار در گروه سنی 12 تا 17 سال و 15 بیمار در گروه سنی 6 تا 11 سال قرار داشتند. تعداد بیماران در هر زیرگروه برای نتیجه گیری قطعی در مورد تأثیر سن بر رویدادهای ایمنی بسیار کم است. نسبت بیماران با عوارض جانبی جدی (40٪ در مقابل 18٪) و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی (40٪ در مقابل 16٪) در گروه سنی جوان تر از گروه سنی بالاتر بود. در حالی که نسبت بیماران مبتلا به عفونت در گروه سنی جوان‌تر نیز بیشتر بود (60 درصد در مقابل 49 درصد)، برای عفونت‌های جدی، نسبت‌ها در دو گروه سنی مشابه بود (13 درصد در گروه سنی 6 تا 11 سال در مقابل 11 درصد در گروه سنی 12 تا 17 سال). نسبت کلی عوارض جانبی، از جمله واکنش های انفوزیون، بین گروه های سنی 6 تا 11 و 12 تا 17 سال (13 درصد) مشابه بود.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی‌بادی‌ها در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود با بروز آنتی‌بادی‌ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات infliximab ممکن است گمراه‌کننده باشد. درمان با محصولات infliximab می تواند با ایجاد آنتی بادی برای محصولات infliximab همراه باشد. روش ایمونواسی آنزیمی (EIA) در ابتدا برای اندازه گیری آنتی بادی های ضد اینفلیکسیماب در مطالعات بالینی اینفلیکسیماب استفاده شد. روش EIA در معرض تداخل سرم اینفلیکسیماب است که احتمالاً منجر به دست کم گرفتن نرخ تشکیل آنتی بادی بیمار می شود. متعاقباً یک روش ایمونواسی الکتروشیمیایی لومینسانس (ECLIA) جداگانه و مقاوم به دارو برای تشخیص آنتی‌بادی‌های infliximab ایجاد و تأیید شد. این روش 60 برابر حساس تر از EIA اصلی است. با روش ECLIA، تمام نمونه‌های بالینی را می‌توان برای آنتی‌بادی‌های ضد اینفلیکسیماب به عنوان مثبت یا منفی طبقه‌بندی کرد، بدون اینکه نیازی به دسته‌بندی غیرقطعی باشد. بروز آنتی‌بادی‌های اینفلیکسیماب بر اساس روش اصلی EIA در همه مطالعات بالینی اینفلیکسیماب بود، به‌جز مطالعه فاز 3 در بیماران کودکان مبتلا به UC که در آن بروز آنتی‌بادی‌ها به infliximab با استفاده از هر دو روش EIA و ECLIA شناسایی شد. ایمنی زایی در بیماران بزرگسال بروز آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب در بیماران مبتلا به RA و CD که یک رژیم القایی با 3 دوز و به دنبال آن دوز نگهدارنده دریافت کردند، تقریباً 10٪ بود که طی 1 تا 2 سال درمان با اینفلیکسیماب ارزیابی شد. بروز بالاتر آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب در بیماران مبتلا به CD که اینفلیکسیماب را پس از فواصل بیش از 16 هفته بدون دارو دریافت می کردند، مشاهده شد. در یک مطالعه PsA که در آن 191 بیمار mg/kg 5 با یا بدون MTX دریافت کردند، آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب در 15 درصد بیماران مشاهده شد. اکثر بیماران آنتی بادی مثبت تیتر پایین داشتند. توسعه آنتی بادی در میان بیماران مبتلا به RA و CD که درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی مانند 6-MP/AZA یا MTX دریافت می‌کنند، کمتر بود. بیمارانی که آنتی بادی مثبت بودند نسبت به بیمارانی که آنتی بادی منفی بودند، احتمال بیشتری داشت که میزان کلیرانس بالاتری داشته باشند، اثربخشی کمتری داشته باشند و واکنش انفوزیون را تجربه کنند. در مطالعه Ps II که شامل دوزهای mg/kg 5 و mg/kg 3 بود، آنتی‌بادی‌ها در 36 درصد از بیماران تحت درمان با mg/kg 5 هر 8 هفته به‌مدت 1 سال و در 51 درصد از بیمارانی که با mg/kg 3 هر 8 هفته به‌مدت 1 سال درمان شدند، مشاهده شد. در مطالعه Ps III که شامل دوزهای mg/kg 5 و mg/kg 3 بود، آنتی‌بادی‌ها در 20 درصد از بیماران تحت درمان با القای mg/kg 5 (هفته‌های 0، 2 و 6) و در 27 درصد از بیماران تحت درمان با القای 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. علیرغم افزایش تشکیل آنتی بادی، نرخ واکنش انفوزیون در مطالعات I و II در بیماران تحت درمان با القای mg/kg 5 و به دنبال آن هر 8 هفته نگهداری به مدت 1 سال و در مطالعه III در بیماران تحت درمان با القای mg/kg 5 (14.1٪ - 23.0٪) و نرخ واکنش انفوزیون جدی (<1٪) مشابه موارد مشاهده شده دیگر بود. اهمیت بالینی افزایش ایمنی زایی آشکار بر اثربخشی و واکنش‌های انفوزیون در بیماران Ps در مقایسه با بیماران مبتلا به سایر بیماری‌هایی که در طولانی‌مدت با فرآورده‌های اینفلیکسیماب درمان شده‌اند، مشخص نیست. ایمنی زایی در کودکان مبتلا به بیماری کرون در مطالعه Peds Crohn's، که در آن همه بیماران دوزهای ثابت 6-MP، AZA، یا MTX را دریافت کردند، به استثنای نمونه های غیرقطعی، 3 بیمار از 24 بیمار دارای آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب بودند. اگرچه 105 بیمار برای آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب مورد آزمایش قرار گرفتند، 81 بیمار به عنوان غیرقطعی طبقه بندی شدند، زیرا به دلیل تداخل در آزمون با حضور اینفلیکسیماب در نمونه نمی توان آنها را منفی دانست. ایمنی زایی در کودکان مبتلا به کولیت اولسراتیو در کارآزمایی UC کودکان، 58 بیمار از نظر آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب با استفاده از EIA و همچنین ECLIA مقاوم به دارو مورد ارزیابی قرار گرفتند. با EIA، 4 نفر از 58 بیمار (7٪) آنتی بادی علیه infliximab داشتند. با ECLIA، 30 نفر از 58 بیمار (52٪) آنتی بادی علیه اینفلیکسیماب داشتند. بروز بیشتر آنتی بادی های اینفلیکسیماب به روش ECLIA به دلیل حساسیت 60 برابری بالاتر نسبت به روش EIA بود. در حالی که بیماران EIA مثبت به طور کلی دارای غلظت‌های ناچیز infliximab غیرقابل تشخیص بودند، بیماران ECLIA مثبت می‌توانستند غلظت‌های پایین قابل تشخیص infliximab داشته باشند زیرا سنجش ECLIA حساس‌تر و مقاوم‌تر به دارو است.

6.3 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب، برخی با پیامدهای کشنده، در طول استفاده پس از تایید محصولات infliximab در بیماران بزرگسال و کودکان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی پس از بازاریابی در بزرگسالان و بیماران اطفال

• نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]، آگرانولوسیتوز (شامل نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات اینفلیکسیماب قرار می گیرند)، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایدیوپاتیک، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک.
• بیماری بینابینی ریه (شامل فیبروز ریوی/پنومونیت بینابینی و بیماری به سرعت پیشرونده).
• افیوژن پریکارد، واسکولیت سیستمیک و پوستی.
• اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، درماتوز بولوز خطی IgA (LABD)، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP)، پسوریازیس بدتر (همه زیرگروه ها از جمله پوسچولار، عمدتا کف پلانتار)، واکنش های لیکنوئید.
• اختلالات دمیلینه کننده محیطی (مانند سندرم گیلن باره، پلی نوروپاتی دمیلینه کننده التهابی مزمن، و نوروپاتی حرکتی چند کانونی) میلیت عرضی و نوروپاتی ها (واکنش های عصبی اضافی نیز مشاهده شده است) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• نارسایی حاد کبد، یرقان، هپاتیت و کلستاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] و عفونت پیشرفت واکسن از جمله سل گاوی (عفونت BCG منتشر) به دنبال واکسیناسیون در نوزادی که در داخل رحم در معرض محصولات infliximab قرار گرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].
• بدخیمی ها، از جمله لوسمی، ملانوما، کارسینوم سلول مرکل و سرطان دهانه رحم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش های آنافیلاکتیک، از جمله شوک آنافیلاکتیک، ادم حنجره/فارنکس و برونکواسپاسم شدید، و تشنج با تجویز فرآورده های اینفلیکسیماب همراه بوده است.
• از دست دادن بینایی گذرا در ارتباط با محصولات infliximab در طی یا در عرض 2 ساعت پس از انفوزیون گزارش شده است. حوادث عروق مغزی، ایسکمی/انفارکتوس میوکارد (برخی کشنده)، و آریتمی که در عرض 24 ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می دهد نیز گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• اختلالات ایمنی با شروع جدید (مانند پسوریازیس، آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده). عوارض جانبی جدی پس از بازاریابی در بیماران اطفال عوارض جانبی جدی زیر در تجربه پس از بازاریابی در بیماران اطفال گزارش شده است: عفونت‌ها (برخی کشنده) از جمله عفونت‌های فرصت‌طلب و سل، واکنش‌های انفوزیون، واکنش‌های حساسیت مفرط، بدخیمی‌ها، از جمله لنفوم‌های سلول T کبدی طحال [نگاه کنید به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]، ناهنجاری‌های گذرای آنزیم‌های کبدی، سندروم‌ها و سندروم‌های لوپوس مانند.

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات مشاهده‌ای موجود در زنان باردار در معرض محصولات infliximab در مقایسه با آنهایی که در معرض داروهای غیربیولوژیکی قرار داشتند، افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده را در میان تولدهای زنده نشان نداد. با این حال، یافته‌های مربوط به سایر پیامدهای تولد و مادری در بین مطالعات طراحی و انجام مطالعات مختلف سازگار نبود (به داده‌ها مراجعه کنید). آنتی بادی های مونوکلونال مانند محصولات infliximab در طول سه ماهه سوم بارداری در سراسر جفت منتقل می شوند و ممکن است بر پاسخ ایمنی در نوزاد در معرض رحم تأثیر بگذارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). از آنجایی که محصولات infliximab در گونه‌هایی غیر از انسان و شامپانزه با TNFα واکنش متقابل ندارند، مطالعات تولید مثل حیوانی با محصولات infliximab انجام نشده است. در یک مطالعه رشدی که روی موش ها با استفاده از آنتی بادی مشابه انجام شد، هیچ شواهدی از سمیت مادر یا آسیب جنین مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به بیماری التهابی روده یا آرتریت روماتوئید مرتبط با افزایش فعالیت بیماری وجود دارد. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، وزن کم هنگام تولد (کمتر از 2.5 کیلوگرم) و کوچک بودن برای سن حاملگی در هنگام تولد است. عوارض جانبی جنین/نوزاد مانند سایر آنتی بادی های IgG، محصولات اینفلیکسیماب از جفت عبور می کنند. محصولات Infliximab در سرم نوزادان تا 6 ماه پس از تولد شناسایی شده است. در نتیجه، این نوزادان ممکن است در معرض افزایش خطر عفونت، از جمله عفونت منتشر که می تواند کشنده باشد، باشد. حداقل یک دوره انتظار شش ماهه پس از تولد قبل از تجویز واکسن‌های زنده (مانند واکسن BCG یا سایر واکسن‌های زنده مانند واکسن روتاویروس) برای این نوزادان توصیه می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. موارد آگرانولوسیتوز در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند نیز گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌ها دو مطالعه کوهورت آینده‌نگر برای ارزیابی پیامدهای تولد و همچنین وضعیت سلامت نوزادان تا سن یک سالگی در زنان در معرض اینفلیکسیماب در مقایسه با مقایسه‌کننده‌های غیر بیولوژیکی از جمله متوترکسات، آزاتیوپرین، 6- مرکاپتوپورین و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مورد استفاده برای درمان بیماری‌های مشابه انجام شد. اولین مطالعه در یک دفتر ثبت بارداری IBD در ایالات متحده انجام شد و نتایج حاملگی را در 294 زن مبتلا به بیماری التهابی روده که در دوران بارداری در معرض اینفلیکسیماب قرار گرفتند در مقایسه با 515 زن تحت درمان غیر بیولوژیکی ارزیابی کرد. قرار گرفتن در معرض اینفلیکسیماب با افزایش نرخ ناهنجاری های مادرزادی عمده، سقط جنین/ مرده زایی، نوزادان کم وزن، کوچک برای سن حاملگی، یا عفونت در سال اول زندگی ارتباطی نداشت. مطالعه دوم در میان بیماران IBD و غیر IBD در سوئد، فنلاند و دانمارک، 97، 7 و 166 زن در معرض اینفلیکسیماب را به ترتیب با 2693، 2499 و 1268 زن تحت درمان سیستمیک غیر بیولوژیک مقایسه کرد. در این مطالعه، با مقایسه داده‌های جمع‌آوری‌شده در سه کشور، قرار گرفتن در معرض infliximab با افزایش نرخ ناهنجاری‌های مادرزادی یا مرگ نوزاد ارتباطی نداشت. اینفلیکسیماب در ترکیب با سرکوب کننده‌های ایمنی (عمدتاً کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و آزاتیوپرین) با افزایش نرخ زایمان زودرس، کوچک برای سن حاملگی، وزن کم هنگام تولد و بستری شدن نوزاد در بیمارستان به دلیل عفونت در مقایسه با درمان سیستمیک غیر بیولوژیک همراه بود. اگرچه این مطالعه هیچ ارتباطی با تک درمانی با اینفلیکسیماب نشان نداد، تجزیه و تحلیل‌ها می‌توانستند برای تشخیص یک ارتباط ضعیف باشند. محدودیت‌های روش‌شناختی دیگری با این مطالعات وجود داشت که ممکن است برای یافته‌های مطالعه در هر دو مطالعه باشد: استفاده همزمان از سایر داروها یا درمان‌ها کنترل نشد و شدت بیماری ارزیابی نشد. در ایالات متحده در مطالعه، پیامدهای گزارش شده از بیمار بدون اعتبار سنجی بالینی جمع آوری شد. این محدودیت های روش شناختی مانع از تفسیر نتایج مطالعه می شود. داده های حیوانی از آنجایی که محصولات infliximab در گونه هایی غیر از انسان و شامپانزه با TNFα واکنش متقابل ندارند، مطالعات تولید مثل حیوانی با محصولات infliximab انجام نشده است. یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار با استفاده از cV1q ضد موش TNFα، یک آنتی‌بادی مشابه که به طور انتخابی فعالیت عملکردی TNFα موش را مهار می‌کند، انجام شد. این آنتی بادی که در موش ها، در طول دوره اندام زایی در روزهای حاملگی (GDs) 6 و 12، در دوزهای IV تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شد، هیچ شواهدی از سمیت مادر، مرگ و میر جنینی، یا ناهنجاری های ساختاری ایجاد نکرد. دوزهای 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در مدل های حیوانی فارماکودینامیک با آنتی بادی مشابه ضد TNF حداکثر اثربخشی دارویی را ایجاد کرد. تجزیه و تحلیل نمونه های جنین در GD 14 نشان دهنده انتقال جفتی آنتی بادی و قرار گرفتن در معرض جنین ها در طول اندام زایی است. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌ها، هیچ سمیت مادری یا اثرات نامطلوب رشدی در فرزندان مشاهده نشد که دوزهای IV 10 یا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم از آنتی‌بادی مشابه در GDs 6، 12 و 18 و روزهای 3، 9 و 15 شیردهی به دام‌ها داده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ادبیات منتشر شده نشان می دهد که اینفلیکسیماب در سطوح پایین در شیر انسان وجود دارد. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض سیستمیک در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود کم باشد زیرا محصولات اینفلیکسیماب تا حد زیادی در دستگاه گوارش تخریب می شوند. یک ایالات متحده مطالعه چند مرکزی بر روی 168 زن تحت درمان با اینفلیکسیماب برای بیماری التهابی روده (نمونه های شیر مادر به دست آمده، 29=n) نشان داد که نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض اینفلیکسیماب قرار گرفتند، افزایشی در میزان عفونت نداشتند و رشد طبیعی داشتند. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات محصولات اینفلیکسیماب بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به INFLECTRA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از INFLECTRA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INFLECTRA در بیماران کودکان 6 تا 17 ساله برای القاء و درمان نگهدارنده CD و UC ثابت شده است. [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) و عوارض جانبی (6.1) را ببینید]. با این حال، ایمنی و اثربخشی INFLECTRA در کودکان زیر 6 سال مبتلا به CD یا UC ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی INFLECTRA در درمان بیماران کودکان مبتلا به Ps و آرتریت روماتوئید نوجوانان (JRA) ثابت نشده است. بیماری کرون اطفال ایمنی و اثربخشی INFLECTRA برای کاهش علائم و نشانه ها و القا و حفظ بهبودی بالینی در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر با سی دی فعال متوسط ​​تا شدید که پاسخ ناکافی به درمان مرسوم داشته اند ثابت شده است. استفاده از INFLECTRA برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک مطالعه CD کودکان تصادفی شده و برچسب باز درباره infliximab در 112 بیمار کودک 6 سال و بالاتر حمایت می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. Infliximab تنها در ترکیب با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی معمول در CD کودکان مورد مطالعه قرار گرفته است. ایمنی و اثربخشی طولانی مدت (بیشتر از 1 سال) محصولات infliximab در بیماران CD اطفال در کارآزمایی های بالینی ثابت نشده است. موارد HSTCL پس از بازاریابی در بیماران اطفال تحت درمان با مسدود کننده های TNF از جمله محصولات infliximab گزارش شده است. با توجه به خطر HSTCL، زمانی که INFLECTRA در ترکیب با سایر سرکوب کننده های ایمنی در بیماران مبتلا به CD اطفال استفاده می شود، باید یک ارزیابی دقیق ریسک و فایده انجام شود [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کولیت اولسراتیو کودکان بی‌خطری و اثربخشی INFLECTRA برای کاهش علائم و نشانه‌ها و القاء و حفظ بهبودی بالینی در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با UC متوسط ​​تا شدید فعال که پاسخ ناکافی به درمان معمولی داشته‌اند، ثابت شده است. استفاده از INFLECTRA برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد اینفلیکسیماب در بزرگسالان با اطلاعات ایمنی و فارماکوکینتیک اضافی از یک مطالعه UC کودکان با برچسب باز در 60 بیمار کودکان 6 سال و بالاتر حمایت می شود [به دوز و تجویز (2.4)، عوارض جانبی، و 6.1 مراجعه کنید. (14.4) ] . اثربخشی اینفلیکسیماب در القا و حفظ التیام مخاط در UC کودکان ثابت نشده است. اگرچه 41 بیمار در آندوسکوپی هفته 8 زیر امتیاز آندوسکوپی مایو 0 یا 1 داشتند، فاز القایی کاملاً باز بود و فاقد گروه کنترل بود. فقط 9 بیمار در هفته 54 آندوسکوپی اختیاری داشتند. تقریباً نیمی از بیماران در شروع مطالعه از تعدیل کننده های ایمنی همزمان (AZA، 6-MP، MTX) استفاده می کردند. با توجه به خطر HSTCL، زمانی که INFLECTRA در ترکیب با سایر سرکوب کننده‌های ایمنی در بیماران UC کودکان استفاده می‌شود، باید یک ارزیابی دقیق ریسک و فایده انجام شود [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.2) ]. ایمنی و اثربخشی طولانی مدت (بیشتر از 1 سال) محصولات infliximab در بیماران UC کودکان در کارآزمایی های بالینی ثابت نشده است. آرتریت روماتوئید نوجوانان (JRA) ایمنی و اثربخشی INFLECTRA در درمان بیماران کودکان مبتلا به آرتریت روماتوئید نوجوانان (JRA) ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی INFLECTRA در بیماران مبتلا به JRA بر اساس ارزیابی اینفلیکسیماب در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور به مدت 14 هفته، و پس از آن یک تمدید درمان تمام فعال دوسوکور، حداکثر به مدت 44 هفته است. بیماران مبتلا به JRA فعال بین سنین 4 تا 17 سال که حداقل 3 ماه با MTX درمان شده بودند، وارد مطالعه شدند. استفاده همزمان از اسید فولیک، کورتیکواستروئیدهای خوراکی (≤0.2 mg/kg/day پردنیزون یا معادل آن)، NSAID ها و/یا داروهای ضدروماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDs) مجاز بود. دوزهای 3 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب یا دارونما به صورت داخل وریدی در هفته های 0، 2 و 6 تجویز شد. بیمارانی که به صورت تصادفی با دارونما متقاطع شدند تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب را در هفته های 14، 16 و 20 و سپس هر 8 هفته تا هفته 44 دریافت کنند. این مطالعه نتوانست اثربخشی infliximab را در درمان JRA ثابت کند. مشاهدات کلیدی در این مطالعه شامل نرخ بالای پاسخ دارونما و نرخ بالاتر ایمنی زایی نسبت به آنچه در بزرگسالان مشاهده شده بود، بود. علاوه بر این، میزان پاکسازی اینفلیکسیماب بالاتر از میزان مشاهده شده در بزرگسالان مشاهده شد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که در بیماران اطفال مبتلا به JRA با وزن بدن تا 35 کیلوگرم که 6 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب دریافت می کنند و بیماران اطفال مبتلا به JRA با وزن بدن بیشتر از 35 کیلوگرم تا وزن بدن بزرگسالان که 3 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب دریافت می کنند، منطقه حالت پایدار زیر منحنی غلظت (AUCs دریافت کننده mg/kg مشابه با AUCs 3 mg/kg مشاهده شده در بزرگسالان) بود. اینفلیکسیماب در مجموع 60 بیمار مبتلا به JRA با دوزهای mg/kg 3 و 57 بیمار با دوزهای mg/kg 6 تحت درمان قرار گرفتند. نسبت بیماران با واکنش های انفوزیونی که 3 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب دریافت کردند، 35 درصد (60/21) در طول 52 هفته در مقایسه با 18 درصد (57/10) در بیمارانی که 6 میلی گرم بر کیلوگرم طی 38 هفته دریافت کردند، بود. شایع ترین واکنش های انفوزیون گزارش شده استفراغ، تب، سردرد و افت فشار خون بود. در گروه 3 mg/kg infliximab، 4 بیمار واکنش انفوزیون جدی داشتند و 3 بیمار یک واکنش آنافیلاکتیک احتمالی را گزارش کردند (2 مورد از آن ها جزو واکنش های انفوزیون جدی بودند). در گروه 6 mg/kg infliximab، 2 بیمار واکنش انفوزیون جدی داشتند که 1 مورد احتمال واکنش آنافیلاکتیک داشتند. دو نفر از 6 بیمار که واکنش‌های انفوزیون جدی را تجربه کردند، اینفلیکسیماب را با انفوزیون سریع (مدت زمان کمتر از 2 ساعت) دریافت کردند. در 38% (53/20) از بیمارانی که 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب دریافت کردند، آنتی‌بادی‌های ضد اینفلیکسیماب در مقایسه با 12 درصد (49/6) از بیمارانی که 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند، ایجاد شد. در مجموع 68٪ (60/41) از بیمارانی که 3 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب را همراه با MTX دریافت کردند، در طی 52 هفته عفونت را تجربه کردند در مقایسه با 65 درصد (57/37) از بیمارانی که 6 میلی گرم بر کیلوگرم اینفلیکسیماب را در ترکیب با MTX طی 38 هفته دریافت کردند. شایع ترین عفونت های گزارش شده، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و فارنژیت و شایع ترین عفونت جدی گزارش شده، ذات الریه بود. سایر عفونت های قابل توجه شامل عفونت آبله مرغان اولیه در 1 بیمار و هرپس زوستر در 1 بیمار بود.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در مطالعات بالینی RA و Ps، 256 (9.6٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 17 (0.6٪) 75 سال و بالاتر بودند. در این کارآزمایی‌ها، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران سالمند (بیماران بالای 65 سال) و بیماران بزرگسال جوان (بیماران 18 تا 65 سال) مشاهده نشد. با این حال، بروز عوارض جانبی جدی در بیماران سالمند در هر دو گروه infliximab و شاهد در مقایسه با بیماران بزرگسال جوان بیشتر بود. از تعداد کل بیماران تحت درمان با اینفلیکسیماب در مطالعات بالینی CD، UC، AS و PsA، 76 نفر (3.2%) 65 سال و بالاتر و 9 (0.4%) 75 سال و بالاتر بودند. در مطالعات CD، UC، AS و PsA، تعداد بیماران سالمند کافی برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بزرگسالان جوان پاسخ می دهند یا خیر وجود نداشت. بروز عفونت های جدی در بیماران سالمند تحت درمان با اینفلیکسیماب بیشتر از بیماران بزرگسال جوان تحت درمان با اینفلیکسیماب بود. بنابراین نظارت دقیق بیماران سالمند برای ایجاد عفونت های جدی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

Risk Summary Available observational studies in pregnant women exposed to infliximab products showed no increased risk of major malformations among live births as compared to those exposed to non-biologics. However, findings on other birth and maternal outcomes were not consistent across studies of different study design and conduct (see Data ) . Monoclonal antibodies such as infliximab products are transferred across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in utero exposed infant (see Clinical Considerations ). Because infliximab products do not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with infliximab products. In a developmental study conducted in mice using an analogous antibody, no evidence of maternal toxicity or fetal harm was observed (see Data ) . All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Published data suggest that there is an increased risk of adverse pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease or rheumatoid arthritis associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2.5 kg) and small for gestational age at birth. Fetal/Neonatal Adverse Reactions As with other IgG antibodies, infliximab products cross the placenta. Infliximab products have been detected in the serum of infants up to 6 months following birth. Consequently, these infants may be at increased risk of infection, including disseminated infection which can become fatal. At least a six month waiting period following birth is recommended before the administration of live vaccines (e.g., BCG vaccine or other live vaccines, such as the rotavirus vaccine) to these infants [see Warnings and Precautions (5.13) ] . Cases of agranulocytosis in infants exposed in utero have also been reported [see Adverse Reactions (6.3) ] . Data Human Data Two prospective cohort studies were conducted assessing birth outcomes as well as the health status of infants up to the age of one year in women exposed to infliximab compared to non-biologic comparators including methotrexate, azathioprine, 6-mercaptopurine and systemic corticosteroids used for the treatment of similar diseases. The first study was conducted in an IBD pregnancy registry in the United States and assessed pregnancy outcomes in 294 women with inflammatory bowel disease exposed to infliximab during pregnancy compared with 515 women on a non-biologic treatment. Infliximab exposure was not associated with increased rates of major congenital malformations, miscarriage/stillbirth, infants of low birth weight, small for gestational age, or infection in the first year of life. The second study among IBD and non-IBD patients in Sweden, Finland, and Denmark compared 97, 7, and 166 women exposed to infliximab to 2,693, 2,499 and 1,268 women on non-biologic systemic therapy, respectively. In this study, comparing pooled data across the three countries, exposure to infliximab was not associated with increased rates of congenital anomalies or infant death. Infliximab in combination with immunosuppressants (mainly systemic corticosteroids and azathioprine) was associated with increased rates of preterm birth, small for gestational age, low birth weight, and infant hospitalization for infection compared with non-biologic systemic treatment. Although the study did not show any associations with infliximab monotherapy, the analyses could have been underpowered to detect an association. There were additional methodological limitations with these studies that may account for the study findings in both studies: the concomitant use of other medications or treatments was not controlled and disease severity was not assessed; in the U.S. study, patient reported outcomes were collected without clinical validation. These methodological limitations hinder interpretation of the study results. Animal Data Because infliximab products do not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with infliximab products. An embryofetal development study was conducted in pregnant mice using cV1q anti-mouse TNFα, an analogous antibody that selectively inhibits the functional activity of mouse TNFα. This antibody administered in mice, during the period of organogenesis on gestation days (GDs) 6 and 12, at IV doses up to 40 mg/kg produced no evidence of maternal toxicity, fetal mortality, or structural abnormalities. Doses of 10 to 15 mg/kg in pharmacodynamic animal models with the anti-TNF analogous antibody produced maximal pharmacologic effectiveness. Analyses of fetal samples on GD 14 indicated placental transfer of the antibody and exposure of the fetuses during organogenesis. In a peri-and post-natal development study in mice, no maternal toxicity or adverse developmental effects in offspring were observed when dams were administered IV doses of 10 or 40 mg/kg of the analogous antibody on GDs 6, 12 and 18 and lactation days 3, 9 and 15.

The safety and effectiveness of INFLECTRA have been established in pediatric patients 6 to 17 years of age for induction and maintenance treatment of CD and UC. [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Adverse Reactions (6.1) ] . However, the safety and effectiveness of INFLECTRA in pediatric patients <6 years of age with CD or UC have not been established. The safety and effectiveness of INFLECTRA in the treatment of pediatric patients with Ps and juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established. Pediatric Crohn's Disease The safety and effectiveness of INFLECTRA have been established for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately to severely active CD who have had an inadequate response to conventional therapy. The use of INFLECTRA for this indication is supported by evidence from a randomized, open-label pediatric CD study of infliximab in 112 pediatric patients aged 6 years and older [see Clinical Studies (14.2) ] . Infliximab has been studied only in combination with conventional immunosuppressive therapy in pediatric CD. The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of infliximab products in pediatric CD patients have not been established in clinical trials. Postmarketing cases of HSTCL have been reported in pediatric patients treated with TNF blockers including infliximab products. Due to the risk of HSTCL, a careful risk-benefit assessment should be made when INFLECTRA is used in combination with other immunosuppressants in pediatric CD patients [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.2) ] . Pediatric Ulcerative Colitis The safety and effectiveness of INFLECTRA for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients aged 6 years and older with moderately to severely active UC who have had an inadequate response to conventional therapy have been established. The use of INFLECTRA for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of infliximab in adults with additional safety and pharmacokinetic data from an open-label pediatric UC Study in 60 pediatric patients aged 6 years and older [see Dosage and Administration (2.4) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.4) ] . The effectiveness of infliximab in inducing and maintaining mucosal healing in pediatric UC was not established. Although 41 patients had a Mayo endoscopy subscore of 0 or 1 at the Week 8 endoscopy, the induction phase was open-label and lacked a control group. Only 9 patients had an optional endoscopy at Week 54. Approximately half of the patients were on concomitant immunomodulators (AZA, 6-MP, MTX) at study start. Due to the risk of HSTCL, a careful risk-benefit assessment should be made when INFLECTRA is used in combination with other immunosuppressants in pediatric UC patients [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ]. The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of infliximab products in pediatric UC patients have not been established in clinical trials. Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) The safety and effectiveness of INFLECTRA in the treatment of pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established. The safety and efficacy of INFLECTRA in patients with JRA is based on the evaluation of infliximab in a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study for 14 weeks, followed by a double-blind, all-active treatment extension, for a maximum of 44 weeks. Patients with active JRA between the ages of 4 and 17 years who had been treated with MTX for at least 3 months were enrolled. Concurrent use of folic acid, oral corticosteroids (≤0.2 mg/kg/day of prednisone or equivalent), NSAIDs, and/or disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) was permitted. Doses of 3 mg/kg of infliximab or placebo were administered intravenously at Weeks 0, 2 and 6. Patients randomized to placebo crossed-over to receive 6 mg/kg of infliximab at Weeks 14, 16, and 20, and then every 8 weeks through Week 44. Patients who completed the study continued to receive open-label treatment with infliximab for up to 2 years in a companion extension study. The study failed to establish the efficacy of infliximab in the treatment of JRA. Key observations in the study included a high placebo response rate and a higher rate of immunogenicity than what has been observed in adults. Additionally, a higher rate of clearance of infliximab was observed than had been observed in adults. Population pharmacokinetic analysis showed that in pediatric patients with JRA with a body weight of up to 35 kg receiving 6 mg/kg infliximab and pediatric patients with JRA with body weight greater than 35 kg up to adult body weight receiving 3 mg/kg infliximab, the steady state area under the concentration curve (AUCss) was similar to that observed in adults receiving 3 mg/kg of infliximab. A total of 60 patients with JRA were treated with doses of 3 mg/kg and 57 patients were treated with doses of 6 mg/kg. The proportion of patients with infusion reactions who received 3 mg/kg infliximab was 35% (21/60) over 52 weeks compared with 18% (10/57) in patients who received 6 mg/kg over 38 weeks. The most common infusion reactions reported were vomiting, fever, headache, and hypotension. In the 3 mg/kg infliximab group, 4 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions). In the 6 mg/kg infliximab group, 2 patients had a serious infusion reaction, 1 of whom had a possible anaphylactic reaction. Two of the 6 patients who experienced serious infusion reactions received infliximab by rapid infusion (duration of less than 2 hours). Antibodies to infliximab developed in 38% (20/53) of patients who received 3 mg/kg infliximab compared with 12% (6/49) of patients who received 6 mg/kg. A total of 68% (41/60) of patients who received 3 mg/kg of infliximab in combination with MTX experienced an infection over 52 weeks compared with 65% (37/57) of patients who received 6 mg/kg of infliximab in combination with MTX over 38 weeks. The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was pneumonia. Other notable infections included primary varicella infection in 1 patient and herpes zoster in 1 patient.

12.1 Mechanism of Action Infliximab products neutralize the biological activity of TNFα by binding with high affinity to the soluble and transmembrane forms of TNFα and inhibit binding of TNFα with its receptors. Infliximab products do not neutralize TNFβ (lymphotoxin-α), a related cytokine that utilizes the same receptors as TNFα. Biological activities attributed to TNFα include: induction of proinflammatory cytokines such as interleukins (IL) 1 and 6, enhancement of leukocyte migration by increasing endothelial layer permeability and expression of adhesion molecules by endothelial cells and leukocytes, activation of neutrophil and eosinophil functional activity, induction of acute phase reactants and other liver proteins, as well as tissue degrading enzymes produced by synoviocytes and/or chondrocytes. Cells expressing transmembrane TNFα bound by infliximab products can be lysed in vitro or in vivo . Infliximab products inhibit the functional activity of TNFα in a wide variety of in vitro bioassays utilizing human fibroblasts, endothelial cells, neutrophils, B and T lymphocytes and epithelial cells. The relationship of these biological response markers to the mechanism(s) by which infliximab products exert their clinical effects is unknown. Anti-TNFα antibodies reduce disease activity in the cotton-top tamarin colitis model, and decrease synovitis and joint erosions in a murine model of collagen-induced arthritis. Infliximab products prevent disease in transgenic mice that develop polyarthritis as a result of constitutive expression of human TNFα, and when administered after disease onset, allow eroded joints to heal.

12.2 Pharmacodynamics Elevated concentrations of TNFα have been found in involved tissues and fluids of patients with RA, CD, UC, AS, PsA and Ps. In RA, treatment with infliximab products reduced infiltration of inflammatory cells into inflamed areas of the joint as well as expression of molecules mediating cellular adhesion [E-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)], chemoattraction [IL-8 and monocyte chemotactic protein (MCP-1)] and tissue degradation [matrix metalloproteinase (MMP) 1 and 3]. In CD, treatment with infliximab products reduced infiltration of inflammatory cells and TNFα production in inflamed areas of the intestine, and reduced the proportion of mononuclear cells from the lamina propria able to express TNFα and interferon. After treatment with infliximab products, patients with RA or CD exhibited decreased levels of serum IL-6 and C-reactive protein (CRP) compared to baseline. Peripheral blood lymphocytes from infliximab product-treated patients showed no significant decrease in number or in proliferative responses to in vitro mitogenic stimulation when compared to cells from untreated patients. In PsA, treatment with infliximab products resulted in a reduction in the number of T-cells and blood vessels in the synovium and psoriatic skin lesions as well as a reduction of macrophages in the synovium. In Ps, infliximab products treatment may reduce the epidermal thickness and infiltration of inflammatory cells. The relationship between these pharmacodynamic activities and the mechanism(s) by which infliximab products exert their clinical effects is unknown.

12.3 Pharmacokinetics In adults, single intravenous (IV) infusions of 3 mg/kg to 20 mg/kg (two times the maximum recommended dose for any indication) of infliximab showed a linear relationship between the dose administered and the maximum serum concentration. The volume of distribution at steady state was independent of dose and indicated that infliximab was distributed primarily within the vascular compartment. Pharmacokinetic results for single doses of 3 mg/kg to 10 mg/kg in RA, 5 mg/kg in CD, and 3 mg/kg to 5 mg/kg in Ps indicate that the median terminal half-life of infliximab is 7.7 to 9.5 days. Following an initial dose of infliximab, repeated infusions at 2 and 6 weeks resulted in predictable concentration-time profiles following each treatment. No systemic accumulation of infliximab occurred upon continued repeated treatment with 3 mg/kg or 10 mg/kg at 4- or 8-week intervals. Development of antibodies to infliximab increased infliximab clearance. At 8 weeks after a maintenance dose of 3 to 10 mg/kg of infliximab, median infliximab serum concentrations ranged from approximately 0.5 to 6 mcg/mL; however, infliximab concentrations were not detectable (<0.1 mcg/mL) in patients who became positive for antibodies to infliximab. No major differences in clearance or volume of distribution were observed in patient subgroups defined by age, weight, or gender. It is not known if there are differences in clearance or volume of distribution in patients with marked impairment of hepatic or renal function. Infliximab pharmacokinetic characteristics (including peak and trough concentrations and terminal half-life) were similar in pediatric (aged 6 to 17 years) and adult patients with CD or UC following the administration of 5 mg/kg of infliximab.