Infliximab-Dyyb

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تزریقات جدی، از جمله عفونت های قارچی مهاجم: از مصرف ZYMFENTRA در بیماران مبتلا به عفونت فعال خودداری کنید. اگر عفونت در طول درمان ایجاد شد، یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار دچار نقص ایمنی انجام دهید و درمان ضد میکروبی را شروع کنید. اگر بیماری سیستمیک در بیماران ساکن یا سفر به مناطقی که مایکوزها بومی هستند ایجاد شود، درمان تجربی ضد قارچی را در نظر بگیرید. (5.1) بدخیمی ها: بروز بدخیمی ها، از جمله لنفوم، در بیماران تحت درمان با مسدودکننده TNF بیشتر از افراد کنترل بود. خطر بالاتر لنفوم سلول T کبدی (HSTCL) را با درمان ترکیبی در مقابل افزایش خطر ایمنی زایی و واکنش های حساسیت مفرط با تک درمانی در نظر بگیرید. (5.2) فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B (HBV): قبل از شروع ZYMFENTRA، عفونت HBV را آزمایش کنید. ناقلین HBV را در طول درمان و چندین ماه پس از آن برای عفونت فعال HBV کنترل کنید. در صورت فعال شدن مجدد، ZYMFENTRA را متوقف کرده و درمان ضد ویروسی را شروع کنید. (5.3) سمیت کبدی: واکنش‌های شدید کبدی، پیوند کبد کشنده یا ضروری با محصولات اینفلیکسیماب. آنزیم های کبدی و تست های عملکرد کبد را هر 3 تا 4 ماه در طول درمان کنترل کنید. افزایش آنزیم های کبدی را بررسی کنید و در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی ناشی از دارو، درمان را قطع کنید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.4) نارسایی احتقانی قلب (CHF): شروع جدید یا بدتر شدن علائم ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به CHF از ZYMFENTRA اجتناب کنید. در صورت تصمیم برای تجویز ZYMFENTRA، علائم جدید یا بدتر شدن علائم را تحت نظر بگیرید. ( 5.5 ) واکنش های خونی : به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های سیتوپنی فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت بروز ناهنجاری های خونی قابل توجه، داروی ZYMFENTRA را متوقف کنید. (5.6) حساسیت مفرط و سایر واکنش‌های تجویزی: واکنش‌های شدید حساسیت سیستمیک از جمله آنافیلاکسی. درمان مناسب را انجام دهید و ZYMFENTRA را قطع کنید. ( 4 , 5.7 ) واکنش های عصبی : تشدید یا شروع جدید اختلالات دمیلینه کننده CNS ممکن است رخ دهد. قطع ZYMFENTRA را در نظر بگیرید. (5.8) خطر عفونت با مصرف همزمان سایر محصولات بیولوژیکی: استفاده همزمان با سایر محصولات بیولوژیکی سرکوبگر ایمنی ممکن است خطر تزریق را افزایش دهد (5.9) خطر اثرات سرکوب کننده ایمنی افزایشی از محصولات بیولوژیکی قبلی: نیمه عمر و نحوه عملکرد محصولات بیولوژیکی قبلی را در نظر بگیرید. (5.10) خودایمنی: تشکیل اتوآنتی بادی و ایجاد سندرم شبه لوپوس ممکن است رخ دهد. در صورت بروز علائم، مصرف ZYMFENTRA را قطع کنید. (5.11) واکسیناسیون و استفاده از واکسن های زنده/عوامل عفونی درمانی: قبل از شروع ZYMFENTRA، بیماران را با تمام واکسیناسیون ها به روز کنید. واکسن های زنده یا عوامل عفونی درمانی نباید همراه با زیمفنترا تجویز شوند. یک دوره انتظار 6 ماهه پس از تولد قبل از تجویز واکسن زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات infliximab قرار دارند توصیه می شود. (5.12)

5.1 عفونت های جدی بیمارانی که با ZYMFENTRA درمان می شوند در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های جدی هستند که شامل سیستم ها و مکان های مختلف اندام می شود که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ شود. عفونت های فرصت طلب ناشی از ارگانیسم های باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی مهاجم، ویروسی یا انگلی از جمله آسپرژیلوزیس، بلاستومایکوزیس، کاندیدیازیس، کوکسیدیوئیدومیکوز، کریپتوکوکوز، هیستوپلاسموز، لژیونلوز، لیستریوز، پنوموسیستوز، سالمونلوزیس سل گزارش شده است. بیماران اغلب با بیماری منتشر به جای موضعی مواجه شده اند. درمان با ZYMFENTRA نباید در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی مهم از نظر بالینی آغاز شود. بیماران بالای 65 سال، بیماران مبتلا به بیماری های همراه و/یا بیمارانی که همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات مصرف می کنند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عفونت باشند. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع درمان در بیماران در نظر گرفته شود: مبتلا به عفونت مزمن یا عود کننده. کسانی که در معرض سل قرار گرفته اند؛ با سابقه یک عفونت فرصت طلب؛ کسانی که در مناطق سل اندمیک یا میکوزهای بومی مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز یا بلاستومایکوز ساکن یا مسافرت کرده اند. یا با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. سل مواردی از فعال شدن مجدد سل یا عفونت های سل جدید در بیمارانی که مسدودکننده های TNF دریافت می کنند، مشاهده شده است، از جمله بیمارانی که قبلاً برای سل نهفته یا فعال درمان شده اند. موارد سل فعال نیز در بیماران تحت درمان با محصولات اینفلیکسیماب در طول درمان سل نهفته رخ داده است. بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به سل ارزیابی کنید و قبل از شروع ZYMFENTRA و به طور دوره ای در طول درمان، عفونت نهفته را آزمایش کنید. نشان داده شده است که درمان عفونت سل نهفته قبل از درمان با مسدود کننده های TNF خطر فعال شدن مجدد سل را در طول درمان کاهش می دهد. استحکام 5 میلی متری یا بیشتر با تست پوستی توبرکولین باید در هنگام ارزیابی اینکه آیا درمان سل نهفته قبل از شروع ZYMFENTRA حتی برای بیمارانی که قبلاً با باسیل کالمت گورین (BCG) واکسینه شده اند یا خیر، به عنوان یک نتیجه آزمایش مثبت در نظر گرفته شود. درمان ضد سل را قبل از شروع ZYMFENTRA در بیمارانی با سابقه سل نهفته یا فعال در بیمارانی که دوره درمانی کافی در آنها تایید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته منفی دارند اما عوامل خطر عفونت سل را دارند، در نظر بگیرید. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود تا به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار کمک کند. در بیمارانی که در طول درمان با ZYMFENTRA دچار عفونت جدید می شوند، به ویژه در بیمارانی که قبلاً یا اخیراً به کشورهایی با شیوع بالای سل سفر کرده اند یا تماس نزدیک با فرد مبتلا به سل فعال داشته اند، باید به شدت به بیماری سل توجه کرد. مانیتورینگ بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با ZYMFENTRA از جمله ایجاد سل در بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده اند، تحت نظر داشته باشید. آزمایش‌های مربوط به عفونت سل نهفته نیز ممکن است در حین درمان با ZYMFENTRA به طور کاذب منفی باشد. اگر بیمار دچار عفونت جدی یا سپسیس شد، مصرف ZYMFENTRA را قطع کنید. بیماری که در طول درمان با ZYMFENTRA دچار عفونت جدید می شود، باید اقدامات تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار دچار نقص ایمنی را انجام دهد. و درمان ضد میکروبی مناسب باید شروع شود و بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد. عفونت‌های قارچی مهاجم برای بیمارانی که در مناطقی که مایکوزها بومی هستند زندگی می‌کنند یا سفر می‌کنند، در صورت ابتلا به یک بیماری سیستمیک جدی باید به عفونت قارچی مهاجم مشکوک شد. در حین انجام کار تشخیصی باید درمان تجربی ضد قارچی مناسب در نظر گرفته شود. آزمایش آنتی ژن و آنتی بادی برای هیستوپلاسموز ممکن است در برخی از بیماران مبتلا به عفونت فعال منفی باشد. در صورت امکان، تصمیم به انجام درمان ضد قارچی تجربی در این بیماران باید با مشورت یک پزشک متخصص در تشخیص و درمان عفونت‌های قارچی مهاجم گرفته شود و باید هم خطر عفونت قارچی شدید و هم خطرات درمان ضد قارچی را در نظر گرفت.

5.2 بدخیمی ها بدخیمی ها، برخی کشنده، در میان کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوانی که تحت درمان با مسدود کننده های TNF (شروع درمان ≤ 18 سال)، از جمله فرآورده های infliximab، دریافت کرده اند، گزارش شده است. تقریباً نیمی از این موارد لنفوم بودند، از جمله لنفوم هوچکین و غیر هوچکین. موارد دیگر نشان دهنده انواع بدخیمی ها، از جمله بدخیمی های نادر که معمولاً با سرکوب سیستم ایمنی همراه است و بدخیمی هایی که معمولاً در کودکان و نوجوانان مشاهده نمی شوند، بودند. بدخیمی ها پس از 30 ماه (محدوده 1 تا 84 ماه) پس از اولین دوز درمان با مسدود کننده TNF رخ داد. اکثر بیماران همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت می کردند. این موارد پس از بازاریابی گزارش شده اند و از منابع مختلفی از جمله ثبت و گزارش های پس از بازاریابی خود به خود مشتق شده اند. لنفوم ها در بخش های کنترل شده کارآزمایی های بالینی مسدود کننده های TNF، موارد بیشتری از لنفوم در بین بیماران دریافت کننده مسدودکننده TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. مواردی از لوسمی حاد و مزمن با استفاده از مسدودکننده‌های TNF از جمله محصولات infliximab پس از فروش گزارش شده است. لنفوم سلول T کبدی (HSTCL) موارد پس از بازاریابی لنفوم سلول T کبدی (HSTCL)، نوع نادری از لنفوم سلول T، در بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF، از جمله محصولات infliximab، گزارش شده است. این موارد سیر بیماری بسیار تهاجمی داشته و کشنده بوده است. تقریباً همه بیماران درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین را همزمان با مسدودکننده TNF در زمان یا قبل از تشخیص دریافت کرده بودند. اکثر موارد گزارش شده در بیماران مبتلا به بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو و بیشتر در نوجوانان و مردان بالغ بوده است. مشخص نیست که بروز HSTCL مربوط به مسدود کننده های TNF یا مسدود کننده های TNF در ترکیب با این سرکوب کننده های ایمنی دیگر است. هنگام درمان بیماران، در نظر گرفتن اینکه آیا ZYMFENTRA به تنهایی یا در ترکیب با سایر سرکوبگرهای ایمنی مانند آزاتیوپرین یا 6- مرکاپتوپورین استفاده شود، باید احتمال وجود خطر بالاتر HSTCL با درمان ترکیبی در مقابل افزایش خطر مشاهده شده ایمنی زایی و واکنش های حساسیت مفرط با تک درمانی بلوکر TNF در کارآزمایی بالینی را در نظر گرفت. داده ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سرطان پوست ملانوم و کارسینوم سلول مرکل در بیماران تحت درمان با داروهای مسدودکننده TNF، از جمله محصولات infliximab گزارش شده است. معاینه پوستی دوره ای برای همه بیماران در طول درمان با ZYMFENTRA توصیه می شود، به ویژه آنهایی که عوامل خطر سرطان پوست را دارند. سرطان دهانه رحم مواردی از سرطان مهاجم دهانه رحم در زنانی که محصولات infliximab را برای شرایط دیگر دریافت کرده بودند پس از فروش گزارش شده است. ارتباط علی بین محصولات infliximab و سرطان دهانه رحم را نمی توان رد کرد. غربالگری معمول سرطان دهانه رحم در طول درمان با ZYMFENTRA توصیه می شود. سایر بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی برخی از مسدودکننده‌های TNF، از جمله محصولات infliximab، بدخیمی‌های بیشتری (به استثنای سرطان پوست لنفوم و غیرملانوما) در بیماران دریافت کننده آن مسدودکننده‌های TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. در این کارآزمایی‌های کنترل‌شده مسدودکننده‌های TNF، شایع‌ترین بدخیمی‌ها پستان، کولورکتال و ملانوم بودند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده مسدودکننده‌های TNF در بیماران بزرگسال در معرض خطر بالاتر بدخیمی‌ها (یعنی بیماران مبتلا به COPD با سابقه مصرف سیگار قابل توجه و بیماران تحت درمان با سیکلوفسفامید با گرانولوماتوز Wegener)، نسبت بیشتری از بدخیمی‌ها در گروه مسدودکننده TNF در مقایسه با گروه کنترل رخ داد. بیماران سابقه سیگار کشیدن شدید داشتند. از ZYMFENTRA در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید اجتناب کنید. نقش بالقوه مسدود کننده های TNF در ایجاد بدخیمی ها مشخص نیست. از درمان با زیمفنترا در بیماران با سابقه بدخیمی یا در ادامه درمان در بیمارانی که در حین دریافت زایمفنترا دچار بدخیمی می شوند، خودداری کنید.

5.3 فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B استفاده از مسدود کننده های TNF با فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیمارانی که ناقلان مزمن این ویروس هستند مرتبط است. در برخی موارد، فعال شدن مجدد HBV که همراه با درمان مسدودکننده TNF رخ می دهد، کشنده بوده است. اکثر این گزارش‌ها در بیمارانی رخ داده است که همزمان داروهای دیگری دریافت می‌کنند که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند، که ممکن است به فعال شدن مجدد HBV نیز کمک کند. قبل از شروع درمان با مسدودکننده TNF، از جمله ZYMFENTRA، بیماران را برای عفونت HBV آزمایش کنید. برای بیمارانی که آزمایش آنتی ژن سطحی هپاتیت B مثبت است، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان هپاتیت B توصیه می شود. اطلاعات کافی در مورد ایمنی یا اثربخشی درمان بیمارانی که ناقل HBV هستند با درمان ضد ویروسی همراه با درمان مسدودکننده TNF برای جلوگیری از فعال شدن مجدد HBV در دسترس نیست. بیمارانی که ناقل HBV هستند و نیاز به درمان با مسدود کننده‌های TNF، از جمله ZYMFENTRA دارند، باید از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV در طول درمان و تا چند ماه پس از پایان درمان به دقت تحت نظر باشند. در بیمارانی که فعال سازی مجدد HBV ایجاد می شود، ZYMFENTRA را قطع کرده و درمان ضد ویروسی را با درمان حمایتی مناسب آغاز کنید. ایمنی از سرگیری درمان با مسدود کننده TNF پس از کنترل مجدد HBV مشخص نیست. بنابراین، تجویز کنندگان باید هنگام بررسی مجدد ZYMFENTRA در این شرایط احتیاط کنند و بیماران را از نزدیک تحت نظر داشته باشند.

5.4 سمیت کبدی اختلالات کبدی صفراوی، از جمله نارسایی حاد کبد، زردی، عملکرد غیرطبیعی کبد، استئاتوز کبدی، هپاتیت، سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی و کبد چرب غیر الکلی، در داده های پس از بازاریابی در بیماران دریافت کننده محصولات اینفلیکسیماب گزارش شده است. هپاتیت خودایمنی در برخی از این موارد تشخیص داده شده است. واکنش‌های شدید کبدی بین دو هفته تا بیش از یک سال پس از شروع تزریق داخل وریدی محصولات infliximab رخ داد. قبل از کشف آسیب کبدی در بسیاری از این موارد، افزایش سطح آمینوترانسفراز کبدی مشاهده نشد. برخی از این موارد کشنده یا پیوند کبد ضروری بود. در کارآزمایی‌های بالینی، سه نفر تحت درمان با ZYMFENTRA، آسیب کبدی ناشی از دارو بر اساس افزایش ترانس آمینازهای کبدی داشتند، از جمله یک مورد با افزایش بیلی روبین [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. آنزیم های کبدی و تست های عملکرد کبد را هر 3 تا 4 ماه در طول درمان با ZYMFENTRA کنترل کنید. برای شناسایی موارد بالقوه آسیب کبدی ناشی از دارو، باید بررسی سریع علت افزایش آنزیم کبدی انجام شود. در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی ناشی از دارو، درمان را قطع کنید تا زمانی که این تشخیص کنار گذاشته شود. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائمی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی هستند، فوراً به دنبال مراقبت پزشکی باشند.

5.5 نارسایی احتقانی قلب موارد بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب (CHF) و شروع جدید CHF، با و بدون عوامل تشدید کننده قابل شناسایی (مانند بیماری قلبی عروقی از قبل موجود)، با مسدود کننده های TNF، از جمله محصولات infliximab گزارش شده است. برخی از این بیماران زیر 50 سال سن داشته اند و برخی از موارد منجر به مرگ شده است. در چندین کارآزمایی اکتشافی سایر مسدودکننده‌های TNF در درمان CHF، نسبت‌های بیشتری از بیماران تحت درمان با مسدودکننده‌های TNF وجود داشت که تشدید CHF داشتند که نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا افزایش مرگ و میر داشتند. ZYMFENTRA در بیماران با سابقه CHF مورد مطالعه قرار نگرفته است. در بیماران مبتلا به CHF از ZYMFENTRA اجتناب کنید. اگر تصمیم به تجویز ZYMFENTRA در بیماران مبتلا به CHF گرفته شد، در طول درمان از نظر علائم جدید یا بدتر نارسایی قلبی بیماران را به دقت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز علائم، مصرف ZYMFENTRA را قطع کنید.

5.6 واکنش های هماتولوژیک گزارش پان سیتوپنی از جمله کم خونی آپلاستیک با عوامل مسدود کننده TNF گزارش شده است. مواردی از لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و پان سیتوپنی، که برخی از آنها با عواقب کشنده همراه هستند، در بیمارانی که محصولات اینفلیکسیماب دریافت می کنند، گزارش شده است. رویدادهای بالینی مهم نوتروپنی در کارآزمایی‌های بالینی ZYMFENTRA ذکر شد. رابطه علت و معلولی با محصول درمانی اینفلیکسیماب نامشخص است. اگرچه هیچ گروه (های) پرخطری شناسایی نشده است، اما در بیمارانی که دارای ناهنجاری های خونی قابل توجه هستند یا سابقه دارند از ZYMFENTRA اجتناب کنید. به همه بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه هایی که حاکی از دیسکرازی خون یا عفونت (مانند تب مداوم) در طول درمان با ZYMFENTRA هستند، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. قطع درمان با ZYMFENTRA را در بیمارانی که دچار ناهنجاری های خونی قابل توجهی می شوند، در نظر بگیرید.

5.7 حساسیت مفرط و سایر واکنش‌های تجویزی در کارآزمایی‌های بالینی ZYMFENTRA، علائم سازگار با واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله برونکواسپاسم، تنگی نفس، بثورات پوستی و ادم گزارش شده است. در تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های حساسیت شدید سیستمیک (شامل آنافیلاکسی، افت فشار خون و بیماری سرمی) پس از تجویز فرآورده‌های اینفلیکسیماب گزارش شده است. اگر یک واکنش آنافیلاکتیک یا سایر واکنش های حساسیت بالینی مهم رخ داد، درمان مناسب را شروع کرده و ZYMFENTRA را قطع کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد خطرات استفاده از ZYMFENTRA در بیمارانی که واکنش حساسیت شدید نسبت به سایر مسدودکننده‌های TNF را تجربه کرده‌اند، وجود ندارد. در این بیماران احتیاط لازم است.

5.8 واکنش‌های عصبی عواملی که TNF را مهار می‌کنند با تظاهرات واسکولیت سیستمیک سیستم عصبی مرکزی (CNS)، تشنج و شروع جدید یا تشدید علائم بالینی و/یا شواهد رادیوگرافیک اختلالات دمیلینه‌کننده CNS، از جمله مولتیپل اسکلروزیس و نوریت بینایی، و اختلالات محیطی، از جمله اختلالات دمیلینه‌کننده مرتبط هستند. از مصرف ZYMFENTRA در بیماران مبتلا به این اختلالات عصبی خودداری کنید و در صورت بروز این اختلالات، مصرف ZYMFENTRA را قطع کنید.

5.9 خطر عفونت با مصرف همزمان با سایر محصولات بیولوژیکی عفونت های جدی و نوتروپنی با استفاده همزمان از مسدود کننده های TNF و سایر محصولات بیولوژیکی سرکوب کننده سیستم ایمنی (مانند آناکینرا و آباتاسپت) گزارش شده است. استفاده همزمان از ZYMFENTRA با سایر محصولات بیولوژیکی سرکوب کننده سیستم ایمنی که برای درمان کولیت اولسراتیو و بیماری کرون استفاده می شود ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد و توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.10 خطر اثرات سرکوب کننده ایمنی افزایشی از محصولات بیولوژیکی قبلی نیمه عمر و نحوه عملکرد محصولات بیولوژیکی قبلی را در نظر بگیرید تا از اثرات سرکوب کننده ایمنی افزایشی ناخواسته هنگام شروع ZYMFENTRA جلوگیری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.11 درمان خودایمنی با مسدود کننده های TNF، از جمله ZYMFENTRA ممکن است منجر به تشکیل اتوآنتی بادی ها و ایجاد سندرم شبه لوپوس شود. اگر بیمار پس از درمان با ZYMFENTRA علائم نشان دهنده سندرم شبه لوپوس را نشان داد، درمان را قطع کنید.

5.12 واکسیناسیون و استفاده از واکسن های زنده / واکسیناسیون عوامل عفونی درمانی قبل از شروع ZYMFENTRA در بیماران بزرگسال، واکسیناسیون را مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی به روز کنید. واکسن‌های زنده و عوامل عفونی درمانی در بیمارانی که مسدودکننده‌های TNF دریافت می‌کنند، اطلاعات محدودی در مورد پاسخ به واکسیناسیون با واکسن‌های زنده یا در مورد انتقال ثانویه عفونت توسط واکسن‌های زنده در دسترس است. استفاده از واکسن های زنده می تواند منجر به عفونت های بالینی، از جمله عفونت های منتشر شود. تجویز همزمان واکسن های زنده با ZYMFENTRA توصیه نمی شود. پیامد کشنده ناشی از عفونت منتشر BCG در نوزادی که واکسن BCG را پس از مواجهه درون رحمی با محصولات infliximab دریافت کرده گزارش شده است. شناخته شده است که اینفلیکسیماب از جفت عبور می کند و تا 6 ماه پس از تولد در سرم نوزادان شناسایی شده است. یک دوره انتظار 6 ماهه پس از تولد قبل از تجویز هر واکسن زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات اینفلیکسیماب قرار دارند توصیه می شود. سایر موارد استفاده از عوامل عفونی درمانی مانند باکتری های ضعیف شده زنده (به عنوان مثال، القای مثانه BCG برای درمان سرطان) می تواند منجر به عفونت های بالینی، از جمله عفونت های منتشر شود. توصیه می شود که عوامل عفونی درمانی همزمان با ZYMFENTRA تجویز نشود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت‌های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] بدخیمی‌ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فعال‌سازی مجدد ویروس هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4 نارسایی‌های پیشگیرانه قلبی و هشدارها) واکنش های خونی واکنش‌های تجویزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] واکنش‌های عصبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] خودایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 3%) عبارتند از: کولیت اولسراتیو: کولیت اولسراتیو: افزایش موضع کووید-19، آنمی آرژیالین، آنمی افزایش یافته است. آمینوترانسفراز و درد شکم. (6.1) بیماری کرون: کووید-19، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، واکنش محل تزریق، اسهال، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، آرترالژی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، فشار خون بالا، عفونت دستگاه ادراری، نوتروپنی، سرگیجه و لکوپنی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با CELLTRION USA، Inc. به شماره 1-800-560-9414 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض ZYMFENTRA در 518 فرد بزرگسال در دو کارآزمایی 54 هفته‌ای تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال متوسط ​​تا شدید یا بیماری کرون (CD) است (UC Trial I و CD Trial I). آزمودنی هایی که به دنبال سه دوز القایی infliximab-dyyb به عنوان انفوزیون داخل وریدی در هفته 0، 2 و 6 به پاسخ بالینی دست یافتند، به صورت تصادفی 2:1 به ZYMFENTRA 120 میلی گرم یا دارونما به عنوان تزریق زیر جلدی هر دو هفته در هفته 10 و 10 تقسیم شدند (1142 و مطالعات بالینی را ببینید). کولیت اولسراتیو شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥3% از افراد و با نرخ بالاتری نسبت به دارونما در کارآزمایی UC I در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 واکنش های جانبی a در مرحله نگهداری یک مطالعه تصادفی، دوسوکور 54 هفته ای از افراد مبتلا به UC (UC Tral I) ZYMFENTRA 120 میلی گرم تزریق زیر جلدی b N=296 (%) دارونما N=140 (%) N=140 (%) آنمی 4 آرژی5 واکنش محل شماره 3 2 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 3 1 درد شکم f 3 1 a در حداقل 3 درصد از افراد تحت درمان با ZYMFENTRA و در بالاتر از دارونما b ZYMFENTRA 120 میلی گرم به عنوان تزریق زیر جلدی هر دو هفته یکبار از هفته 10 به دنبال 3 دوز القایی داخل وریدی inflixiab-dyyb c شامل: COVID-19 و پنومونی COVID-19 d شامل: کم خونی و محل بروز کمبود آهن، کم خونی چندگانه # برخی از افراد دچار کم خونی ناشی از کمبود آهن بودند. در این جدول، واکنش های محل تزریق برای هر فرد تنها یک بار شمارش می شود. علائم در افراد فردی شامل یک یا چند مورد کبودی محل تزریق، ادم، اریتم، سفتی، درد، خارش و تورم بود. f شامل: درد شکم، درد بالای شکم، درد زیر شکم، و ناراحتی شکمی بیماری کرون شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش‌شده در ≥3٪ از افراد و با نرخ بالاتر از دارونما در کارآزمایی CD I در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2 واکنش های جانبی a در مرحله نگهداری یک مطالعه تصادفی، دوسوکور 54 هفته ای از افراد مبتلا به CD (CD کارآزمایی I) ZYMFENTRA 120 میلی گرم تزریق زیر جلدی b N=222 (%) دارونما N=101 (%) دارونما N=101 (%) عفونت مجدد COVID-19 10 5 Hea 3 واکنش محل تزریق d 5 1 اسهال 5 1 افزایش کراتین فسفوکیناز خون 4 2 آرترالژی 4 3 افزایش آلئین آنینوترانسفراز 4 1 فشار خون بالا e 3 2 عفونت مسیر ادراری f 3 2 نوتروپنی 3 0 سرگیجه 3 0 لکوپنی 3 0 a در حداقل 3 درصد از افراد تحت درمان با ZYMFENTRA گزارش شده است و با سرعت بالاتر از دارونما b ZYMFENTRA 120 میلی گرم در هفته و هر 20 میلی گرم زیر برشی هر هفته شروع می شود. پس از آن تا هفته 54. c شامل: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت حاد، سینوزیت مزمن، بیماری مانند آنفولانزا، نازوفارنژیت، فارنژیت، فارنژیت استرپتوکوک، رینیت، رینوره، عفونت راینوویروس، سینوزیت، تونسیلیت d برخی از افراد واکنش‌های متعددی در محل تزریق داشتند. در این جدول، واکنش های محل تزریق برای هر فرد تنها یک بار شمارش می شود. علائم در افراد فردی شامل یک یا چند مورد کبودی محل تزریق، ادم، اریتم، سفتی، درد، خارش، بثورات پوستی، تورم، گرما بود. e شامل: فشار خون بالا و فشار خون ضروری f شامل: عفونت دستگاه ادراری، پیلونفریت حوادث نامطلوب عفونت با علایق خاص در کارآزمایی UC I، حداقل یک عفونت جدی در 3% از افراد تحت درمان با ZYMFENTRA در مقایسه با 1% در گروه پلاسبو گزارش شده است. عفونت های جدی در افراد تحت درمان با ZYMFENTRA عبارت بودند از COVID-19، سیستیت، ذات الریه، سالپنژیت، و تزریق دستگاه ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی CD I، عفونت در 30٪ از افراد تحت درمان با ZYMFENTRA در مقایسه با 187٪ از افراد تحت درمان با دارونما مشاهده شد. حداقل یک عفونت جدی در 3٪ از افراد تحت درمان با ZYMFENTRA در مقایسه با 1٪ در گروه دارونما گزارش شد. عفونت های جدی در افراد تحت درمان با ZYMFENTRA عبارت بودند از آبسه، آپاندیسیت، آرتریت باکتریایی، بارتولینیت، برونشیولیت و عفونت دستگاه ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها در کارآزمایی UC I، بدخیمی (سرطان پروستات) در یک فرد تحت درمان با ZYMFENTRA گزارش شد. هیچ بدخیمی در میان افراد تحت درمان با دارونما گزارش نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی دیگر در بیماران مبتلا به CD، یک بدخیمی (سرطان سلول غیر کوچک ریه) در یک فرد تحت درمان با ZYMFENTRA گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی سه مورد آسیب کبدی ناشی از دارو در افراد تحت درمان با ZYMFENTRA مشاهده شد که منجر به قطع دارو در مطالعه شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در دو آزمودنی در کارآزمایی UC I، سطوح ALT و AST 7 تا 12 ماه پس از شروع ZYMFENTRA شروع به افزایش کردند و به حداکثر مقادیر 4 تا 11 برابر ULN برای ALT و 2 تا 7 برابر ULN برای AST رسیدند. در هر دو مورد، سطح بیلی روبین تام زیر 2 برابر ULN باقی می ماند. در یک آزمودنی در کارآزمایی CD I، ALT و AST در عرض یک ماه پس از شروع ZYMFENTRA شروع به افزایش کردند و به مقادیر اوج 18x ULN برای ALT و 14.9x ULN برای AST رسیدند. در حدود 5 ماه، سطح بیلی روبین کل نیز به مقدار حداکثر 2.5 برابر ULN افزایش یافت.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of outside of the U.S with a non-U.S approved infliximab product administered subcutaneously. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Infections and infestations: cellulitis, disseminated tuberculosis, lower respiratory tract infection, pneumonia, sepsis Neoplasms benign, malignant and unspecified: breast cancer, gastric cancer, lung cancer Nervous system disorders: multiple sclerosis General disorders and administration site conditions : fatigue, malaise The following additional adverse ractions have been identified during post-approval use of infliximab products administered intravenously. Neutropenia, agranuloxytosis (including infants exposed in utero to infliximab products), idiopathis thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura. Interstitial lung disease (including pulmonary fibrosis/interstitial pneumonitis and rapidly progessive disease). Pericardial effusion, systemic and cutaneous vasculitis. Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis, linear IgA bullous dermatosis (LABD), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), new onset and worsening psoriasis (all subtypes including pustular, primarily palmoplantar), lichenoid react. Preipheral demyelinating disorders (such as Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, and multifocal motor neuropathy) transverse myelitis, and neuropathies (additional neurologic reactions have also been observed). Acute liver failure, jaundice, hepatitis, and cholestasis. Serious infections and vaccine breakthrough infection including bovine tuberculosis (disseminated BCG infection) following vaccination in an infant exposed in utero to infliximab products. Malignancies, including leukemia, melanoma, Merkel cell carcinoma, and cervical cancer. Anaphylactic reactions, including anaphylactic shock, laryngeal/pharyngeal edema and severe bronchospasm, and seizure. Transient visual loss has been reported in association with infliximab products during or within 2 hours of infusion. Cerebrovascular accidents, myocardial ischemia/infarction (some fatal), and arrhythmia occurring within 24 hours of initiation of infusion have also been reported.

12 CLINICAL PHAMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Infliximab-dyyb neutralize the biological activity of TNFα by binding with high affinity to the soluble and transmembrane forms of TNFα and inhibit binding of TNFα with its receptors. Infliximab-dyyb has shown biological activities, such as TNFα neutralization activity and TNFα binding affinities, complement 1q (C1q) binding affinity and crystallizable fragment (Fc) receptor binding affinities in a wide variety of in vitro bioasays. The relationship of these biological response markers to the mechanism(s) by which infliximab-dyyb exerts its clinical effects is unknown.

12.2 Pharmacodynamics No formal pharmacodynamic studies have been conducted.

12.3 Phamacokinetics Following single and multiple subcutaneous dosing of infliximab-dyyb, exposures to infliximab-dyyb (i.e., AUC) are proportionally increased over the dose range from 120 mg to 240 mg (2 times the recommended dosage). After a single subcutaneous dose of infliximab-dyyb 120 mg in healthy subjects, the median (SD) C max and AUC inf were 10.0 (3.2) mcg/mL and 6945.6 (2830.2) mcg·h/mL, respectively. Following recommended subcutaneous maintenance dose of ZYMFENTRA (120 mg every 2 weeks) in adult subjects with UC and CD from Week 10 after intravenous induction treatment with infliximab-dyyb, steady-state was achieved by Week 22, and the mean (SD) trough serum concentrations of infliximab-dyyb at steady-state were 14.6 (7.8) mcg/mL and 14.6 (8.9) mcg/mL in subjects with UC and CD, respectively. Pharmacokinetics are comparable between healthy subjects, and subjects with UC or CD. Absorption In healthy subjects, the median time to reach the maximum serum concentration (T max ) was 7 days after a single subcutaneous dose of infliximab-dyyb 120 mg. In healthy subjects, AUC inf following a single subcutaneous dosed of infliximab-dyyb 120 mg was approximately 23% relative to a single intravenous dose of infliximab-dyyb 5 mg/kg. Following infliximab-dyyb 120 mg subcuaneosly every 2 weeks, steady state AUC for 8-week internal was 25-35% higher compared to infliximab-dyyb 5 mg/kg administered intravenously every 8 weeks in subjects with UC and CD. Distribution Population pharmacokinetic analyses showed that the volume of distribution of infliximab-dyyb was 3.36L. Elimination In healthy subjects, the mean half-life was 332 hours after a single subcutaneous dose of infliximab-dyyb 120 mg. Populatoin pharmacokinetic analyses showed that the clearance of infliximab-dyyb was 0.013 L/hr and the clearance was increased in the presence of anti-drug antibody. The metabolic pathway of infliximab has not been characterized. As a IgG1κ monoclonal antibody, infliximab is expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations Weight Population pharmacokinetic analysis indicated that exposure to infliximab-dyyb was inversely related to body weight. However, the magnitude of body weight effect on systemic exposure was not clinically meaningful in adult subjects with UC and CD weighing from 39 to 130 kg. Age, Sex and Race Age (≥65 years ofld), sex, or race did not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of infliximab-dyyb. Drug Interaction Studies Population pharmacokinetic analysis showed that co-administered methotrexate did not have clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of infliximab-dyyb.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Difference in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of infliximab-dyyb or of other infliximab products. In UC and CD clinical studies (UC Trial I and CD Trial I), approximately 64% subjects developed anti-drug antibodies to infliximab-dyyb following induction treatment with infliximab-dyyb intravenously and maintenance treatment with ZYMFENTRA by Week 54 [183/287 (64%) in subjects with UC, and 151/232 (65%) in subjects with CD] [see Clinical Studies ( 14 ) ]. Among subjects with anti-drug antibodies, 92% had neutralizing antibodies [161/183 (88%) subjects with UC, and 147/151 (97%) subjects with CD]. Use of concomitant immunosuppressant agents (azathioprine, 6-mercaptopurine and methotrexate) appeared to reduce the frequency of ADA to infliximab-dyyb. Anti-Drug Antibody Effects on Pharmacokinetics Subjects who were positive for anti-drug antibodies showed lower infliximab-dyyb trough seum concentrations of infliximab-dyyb by approximately 30 to 40% compared to subjects who were negative for anti-drug antibodies. In some subjects with high titers of anti-drug antibodies and positive neutralizing antibodies, trough seum concentrations of infliximab-dyyb were below the lower limit of quantitation (<0.1 mcg/mL). There was no identified clinically significant effect of anti-drug antibodies on the safety and effectiveness of ZYMFENTRA in Study UC I and Study CD I.