اینوتوزوماب اوزوگامایسین

2. دوز و نحوه مصرف

• فقط از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. (2.1)
• قبل از همه انفوزیون ها با کورتیکواستروئید، ضد تب و آنتی هیستامین پیش دارو مصرف کنید. (2.2)
• رژیم های دوز برای چرخه 1 و چرخه های بعدی، بسته به پاسخ به درمان، در زیر نشان داده شده است. برای جزئیات دوز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. ( 2 ) روز 1 روز 8 روز 15 رژیم دوز برای سیکل 1 همه بیماران: دوز 0.8 mg/m 2 0.5 mg/m 2 0.5 mg/m 2 طول چرخه 21 روز برای بیمارانی که به CR یا CRi می رسند و/یا برای بهبودی از مسمومیت، طول چرخه ممکن است تا 28 روز افزایش یابد (یعنی فاصله 7 روزه بدون درمان از روز شروع شود). رژیم دوز برای سیکل های بعدی بسته به پاسخ به درمان بیمارانی که به CR یا CRi دست یافته اند: دوز 0.5 mg/m2 0.5 mg/m 2 0.5 mg/m 2 طول سیکل 28 روز بیمارانی که CR یا CRi به دست نیاورده اند: دوز 0.8 mg/m 2 0.5 mg/m 2 0.5 mg/m 2 طول چرخه 28 روز
• برای دستورالعمل‌های مربوط به بازسازی پودر لیوفیلیزه و تهیه و تجویز داروی بازسازی‌شده، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده

• قبل از هر دوز، قبل از مصرف دارو [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].
• فقط از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز شود.
• برای چرخه اول، دوز کلی توصیه شده BESPONSA برای همه بیماران 1.8 mg/m 2 در هر سیکل است که به صورت 3 دوز منقسم در روز 1 (0.8 mg/m 2)، روز 8 (0.5 mg/m 2) و روز 15 (0.5 mg/m 2 ) تجویز می شود. چرخه 1 3 هفته طول می کشد، اما اگر بیمار به بهبودی کامل (CR) یا بهبودی کامل با بهبود هماتولوژیک ناقص (CRi) دست یابد و/یا امکان بهبودی از مسمومیت را فراهم کند، ممکن است تا 4 هفته افزایش یابد.
• برای چرخه های بعدی:
• در بیمارانی که به CR یا CRi دست می یابند، دوز کلی توصیه شده BESPONSA 1.5 میلی گرم در متر مربع در هر سیکل است که به صورت 3 دوز منقسم در روز 1 (0.5 mg/m2)، روز 8 (0.5 mg/m2) و روز 15 (0.5 mg/m2) تجویز می شود. دوره های بعدی 4 هفته طول می کشد. یا
• در بیمارانی که به CR یا CRi دست نمی یابند، دوز کلی توصیه شده BESPONSA 1.8 میلی گرم بر متر مربع در هر سیکل است که به صورت 3 دوز منقسم در روز 1 (0.8 میلی گرم بر متر مربع)، روز 8 (0.5 میلی گرم بر متر مربع)، و روز 15 (0.5 میلی گرم بر متر مربع) داده می شود. دوره های بعدی 4 هفته طول می کشد. بیمارانی که در طی 3 سیکل به CR یا CRi نمی رسند باید درمان را قطع کنند.
• برای بیمارانی که اقدام به پیوند سلول های بنیادی خون ساز (HSCT) می کنند، مدت زمان توصیه شده درمان با BESPONSA 2 سیکل است. سیکل سوم ممکن است برای بیمارانی در نظر گرفته شود که پس از 2 سیکل به CR یا CRi و حداقل بیماری باقیمانده (MRD) منفی نرسند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• برای بیمارانی که HSCT را انجام نمی دهند، سیکل های درمانی اضافی، حداکثر تا 6 سیکل، ممکن است تجویز شود. جدول 1 رژیم های دوز توصیه شده را نشان می دهد. جدول 1. رژیم دوز برای چرخه 1 و چرخه های بعدی بسته به پاسخ به درمان اختصارات: CR= بهبود کامل. CRi= بهبودی کامل با بهبودی ناقص هماتولوژیک. روز 1 روز 8 +/- 2 روز (حداقل 6 روز بین دوزها حفظ شود). روز 15 رژیم دوز برای چرخه 1 همه بیماران: دوز بر اساس سطح بدن بیمار (m2) است. 0.8 mg/m 2 0.5 mg/m 2 0.5 mg/m 2 طول چرخه 21 روز برای بیمارانی که به CR یا CRi می رسند و/یا برای بهبود مسمومیت، طول چرخه ممکن است تا 28 روز افزایش یابد (یعنی فاصله 7 روزه بدون درمان از روز 21 شروع شود). رژیم دوز برای سیکل‌های بعدی بسته به پاسخ به درمان بیمارانی که CR CR به دست آورده‌اند به صورت انفجارهای کمتر از 5% در مغز استخوان و عدم وجود بلاست‌های لوسمی خون محیطی، بازیابی کامل شمارش خون محیطی (پلاکت ≥ 100 /L × 10 ≥ AN) 1 × 10 9 / L) و رفع هر گونه بیماری خارج مدولاری. یا CRi CRi به صورت انفجارهای کمتر از 5 درصد در مغز استخوان و عدم وجود بلاست های لوسمی خون محیطی، بازیابی ناقص شمارش خون محیطی (پلاکت < 100 × 109 / L و/یا ANC < 1 × 10 9 / L) و رفع بیماری اضافی تعریف می شود. : دوز 0.5 mg/m 2 0.5 mg/m 2 0.5 mg/m 2 طول چرخه 28 روز فاصله 7 روزه بدون درمان با شروع از روز 21. بیمارانی که به CR یا CRi دست نیافته اند: دوز 0.8 mg/m2 0.5 mg/m2 0.5 mg/m2 طول چرخه 28 روز 2.2 توصیه شده قبل از دارو و کاهش سیتو.
• قبل از دوز تجویز دارو با کورتیکواستروئید، ضد تب و آنتی هیستامین توصیه می شود. بیماران باید در طول و حداقل 1 ساعت پس از پایان انفوزیون از نظر علائم واکنش های مربوط به انفوزیون تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• برای بیماران مبتلا به لنفوبلاست‌های در گردش، سیتورداکشن با ترکیبی از هیدروکسی اوره، استروئیدها و/یا وین کریستین تا تعداد بلاست محیطی کمتر یا مساوی 10000/mm 3 قبل از اولین دوز توصیه می‌شود.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی دوز BESPONSA را برای سمیت ها تغییر دهید (جدول 2-4 را ببینید). دوزهای BESPONSA در یک چرخه درمانی (یعنی روزهای 8 و/یا 15) به دلیل نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی نیازی به قطع شدن ندارند، اما وقفه دوز در یک چرخه برای سمیت های غیر هماتولوژیک توصیه می شود. اگر دوز به دلیل سمیت ناشی از BESPONSA کاهش یابد، دوز نباید دوباره افزایش یابد. جدول 2. اصلاحات دوز BESPONSA برای سموم هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] معیارها اصلاح(های) دوز BESPONSA مخفف: ANC=تعداد مطلق نوتروفیل. اگر قبل از درمان با BESPONSA ANC بزرگتر یا مساوی 1 × 10 9 / L بود، اگر ANC کاهش یابد، سیکل بعدی درمان را تا زمان بهبودی ANC به بیشتر یا مساوی 1 × 10 9 / L قطع کنید. اگر ANC پایین برای بیش از 28 روز ادامه داشت و مشکوک به ارتباط با BESPONSA بود، قطع شود. اگر قبل از درمان با BESPONSA تعداد پلاکت‌ها بیشتر یا مساوی 50 × 109 / L بود، تعداد پلاکت‌های مورد استفاده برای دوز باید مستقل از انتقال خون باشد. اگر تعداد پلاکت ها کاهش یابد، سیکل بعدی درمان را تا زمانی که تعداد پلاکت ها به بیش از 109 × 50 در لیتر بهبود یابد، قطع کنید. اگر تعداد پلاکت های پایین بیش از 28 روز ادامه داشت و مشکوک به ارتباط با BESPONSA بود، قطع شود. اگر قبل از درمان با BESPONSA ANC کمتر از 1 × 10 9 / L و / یا تعداد پلاکت ها کمتر از 50 × 10 9 / L بود اگر ANC یا تعداد پلاکت ها کاهش یابد، سیکل بعدی درمان را قطع کنید تا حداقل یکی از موارد زیر رخ دهد: - شمارش ANC و پلاکت‌ها حداقل به سطح پایه برای چرخه قبلی بهبود می‌یابد، یا - ANC بیش از یا مساوی 1 × 10 9 / L و تعداد پلاکت‌ها به بیش از یا مساوی 50 × 10 9 / L بهبود می‌یابد، یا - بیماری پایدار یا بهبود یافته (بر اساس آخرین ارزیابی‌های اخیر مغز استخوان و کاهش پلاکت A به دلیل کاهش تعداد پلاکت در نظر گرفته می‌شود) (در نظر گرفته نمی شود سمیت مرتبط با BESPONSA باشد). جدول 3. اصلاحات دوز BESPONSA برای سموم غیر هماتولوژیک مسمومیت غیر هماتولوژیک تغییر دوز اختصارات: ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ULN=حد بالای نرمال; VOD=بیماری انسداد وریدی. VOD یا سایر سمیت های شدید کبدی درمان را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیلی روبین تام بیش از 1.5 × ULN و AST / ALT بیشتر از 2.5 × ULN دوز را قطع کنید تا زمانی که بیلی روبین تام به کمتر یا مساوی 1.5 ULN و AST/ALT به کمتر یا مساوی 2.5 × ULN قبل از هر دوز باشد، مگر اینکه به دلیل سندروم یا سندروم باشد. اگر بیلی روبین تام به کمتر یا مساوی 1.5 × ULN یا AST/ALT به کمتر یا مساوی 2.5 ULN نرسید، درمان را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش مربوط به انفوزیون انفوزیون را قطع کنید و مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید. بسته به شدت واکنش مربوط به انفوزیون، قطع انفوزیون یا تجویز استروئیدها و آنتی هیستامین ها را در نظر بگیرید. برای واکنش‌های انفوزیون شدید یا تهدیدکننده حیات، درمان را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مسمومیت غیرهماتولوژیک بیشتر یا مساوی درجه شدت درجه 2 طبق معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان (NCI CTCAE) نسخه 3.0. قبل از هر دوز، درمان را تا بهبودی به درجه 1 یا سطوح قبل از درمان قطع کنید. جدول 4. اصلاحات دوز BESPONSA بسته به مدت زمان قطع دوز به دلیل مسمومیت های غیر هماتولوژیک مدت زمان قطع دوز به دلیل مسمومیت تغییر دوز کمتر از 7 روز (در یک چرخه) دوز بعدی را قطع کنید (حداقل 6 روز بین دوزها حفظ شود). بیشتر از یا مساوی 7 روز دوز بعدی را در چرخه حذف کنید. بیشتر یا مساوی 14 روز پس از رسیدن به بهبودی کافی، دوز کل را تا 25 درصد برای سیکل بعدی کاهش دهید. در صورت نیاز به اصلاح بیشتر دوز، تعداد دوزها را به 2 دوز در هر سیکل برای سیکل های بعدی کاهش دهید. اگر کاهش 25 درصدی در کل دوز و به دنبال آن کاهش به 2 دوز در هر چرخه تحمل نشد، درمان را برای همیشه قطع کنید. بیش از 28 روز قطع دائمی درمان را در نظر بگیرید.

2.4 دستورالعمل برای بازسازی، رقیق سازی، و تجویز محلول های BESPONSA بازسازی شده و رقیق شده را از نور محافظت کنید. محلول بازسازی شده یا رقیق شده را منجمد نکنید. حداکثر زمان از بازسازی تا پایان مصرف باید کمتر یا مساوی 8 ساعت باشد و بین ترکیب مجدد و رقیق سازی کمتر یا مساوی 4 ساعت باشد. بازسازی:

• BESPONSA یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1
• دوز (mg) و تعداد ویال (های) BESPONSA مورد نیاز را محاسبه کنید.
• هر ویال را با 4 میلی‌لیتر آب استریل برای تزریق، USP، بازسازی کنید تا غلظت 0.25 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر BESPONSA به دست آورید که 3.6 میلی‌لیتر (0.9 میلی‌گرم) را تحویل می‌دهد.
• برای کمک به حل شدن ویال را به آرامی بچرخانید. تکان نخورید.
• محلول بازسازی شده را از نظر ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. محلول بازسازی شده باید شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد و اساساً عاری از مواد خارجی قابل مشاهده باشد.
• برای زمان نگهداری و شرایط محلول بازسازی شده به جدول 6 مراجعه کنید. رقیق سازی:
• حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را از ویال(های) مورد نیاز برای بدست آوردن دوز مناسب با توجه به سطح بدن بیمار خارج کنید. محلول BESPONSA باز ساخته نشده باقیمانده در ویال را دور بریزید.
• محلول BESPONSA بازسازی شده را در 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP، در ظرف تزریق مناسب در جدول 5 رقیق کنید: جدول 5. اطلاعات ظروف تزریق کیسه تزریق تجویز سرنگ
• برای دوزهای محاسبه شده بیشتر یا مساوی 0.5 میلی گرم
• از غلظت نهایی آماده شده 0.01 mg/mL تا 0.1 mg/mL در حجم کل 50 میلی لیتر اطمینان حاصل کنید.
• برای دوزهای محاسبه شده کمتر از 0.5 میلی گرم
• از غلظت نهایی آماده شده 0.025 mg/mL تا 0.1 mg/mL در حجم کل بین 2 تا 50 میلی لیتر اطمینان حاصل کنید.
• به آرامی ظرف تزریق را برعکس کنید تا محلول رقیق شده مخلوط شود. تکان نخورید.
• از نور محافظت کنید.
• برای زمان و شرایط نگهداری محلول رقیق شده به جدول 6 مراجعه کنید. مدیریت:
• جدول 6 را برای زمان و شرایط نگهداری قبل و در حین مصرف محلول رقیق شده ببینید.
• برای تزریق سرنگ، باید از پمپ سرنگ و لوله IV میکرو سوراخ استفاده شود.
• فیلتراسیون محلول رقیق شده لازم نیست. با این حال، اگر محلول رقیق شده فیلتر شود، فیلترهای مبتنی بر پلی اتر سولفون (PES)-، پلی وینیلیدن فلوراید (PVDF)- یا پلی سولفون هیدروفیل (HPS) توصیه می شود. از فیلترهای ساخته شده از نایلون یا استر سلولز مخلوط (MCE) استفاده نکنید.
• محلول رقیق شده را به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت یک ساعت دم کنید. خط انفوزیون داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9% USP بشویید تا مطمئن شوید که دوز کامل تجویز شده است. BESPONSA را مخلوط یا به صورت دم کرده با سایر محصولات دارویی مصرف نکنید. جدول 6 زمان و شرایط نگهداری برای بازسازی، رقیق سازی و تجویز BESPONSA را نشان می دهد. جدول 6. زمان و شرایط نگهداری محلول BESPONSA بازسازی شده و رقیق شده زمان و شرایط ذخیره سازی حداکثر زمان از زمان بازسازی تا پایان مصرف کمتر یا مساوی 8 ساعت با کمتر یا مساوی 4 ساعت بین بازسازی و رقیق سازی. محلول بازسازی شده
• BESPONSA حاوی مواد نگهدارنده باکتریواستاتیک نیست. محلول آماده شده را فوراً استفاده کنید یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد، 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا حداکثر 4 ساعت نگهداری کنید.
• از نور محافظت کنید. منجمد نکنید. محلول رقیق شده
• محلول رقیق شده را فوراً استفاده کنید یا در دمای اتاق (20-25 درجه سانتیگراد؛ 68-77 درجه فارنهایت) یا در یخچال (2-8 درجه سانتیگراد؛ 36-46 درجه فارنهایت) تا 6 ساعت نگهداری کنید.
• اگر محلول رقیق شده در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد؛ 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری می شود، اجازه دهید حدود 1 ساعت قبل از تجویز در دمای اتاق (20-25 درجه سانتیگراد؛ 68-77 درجه فارنهایت) در دمای اتاق متعادل شود.
• محلول رقیق شده را در عرض 8 ساعت پس از آماده سازی شامل 1 ساعت تعادل و انفوزیون 1 ساعت تجویز کنید.
• از نور محافظت کنید. منجمد نکنید.

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی

• Myelosuppression: شمارش کامل خون را کنترل کنید. برای علائم و نشانه های عفونت؛ خونریزی/خونریزی؛ یا سایر اثرات سرکوب میلوسکوپی در طول درمان؛ مدیریت مناسب (5.3)
• واکنش های مربوط به انفوزیون: واکنش های مربوط به انفوزیون را در طول و حداقل 1 ساعت پس از پایان انفوزیون کنترل کنید. (5.4)
• طولانی شدن فاصله QT: نوار قلب (ECG) و الکترولیت ها را در ابتدا دریافت کنید و در طول درمان نظارت کنید. هنگام استفاده از میانجی‌گری‌های همزمان شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QT، بیشتر نظارت کنید. (5.5)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد (VOD) (همچنین به عنوان سندرم انسداد سینوسی شناخته می شود) BESPONSA می تواند باعث سمیت کبدی، از جمله VOD شود. در بیماران بالغ در کارآزمایی INO-VATE ALL، سمیت کبدی، از جمله VOD شدید، تهدید کننده زندگی و گاهی کشنده کبدی در 23/164 بیمار (14%) در بازوی BESPONSA در طول یا بعد از درمان یا به دنبال HSCT پس از اتمام درمان رخ داد. VOD تا 56 روز پس از دوز نهایی در طول درمان یا در طول پیگیری بدون HSCT مداخله‌ای رخ داد. زمان متوسط ​​از HSCT بعدی تا شروع VOD 15 روز (محدوده: 3-57 روز) بود. در بازوی BESPONSA، در بین 79 بیمار که HSCT بعدی را انجام دادند، VOD در 18/79 بیمار (23٪) رخ داد، و در بین تمام 164 بیمار تحت درمان، VOD در 5/164 بیمار (3٪) در طول درمان مطالعه یا در پیگیری بدون HSCT مداخله‌ای رخ داد. خطر VOD در بیمارانی که پس از درمان BESPONSA تحت HSCT قرار گرفتند بیشتر بود. استفاده از رژیم‌های آماده‌سازی HSCT حاوی 2 عامل آلکیله‌کننده (مانند بوسولفان در ترکیب با سایر عوامل آلکیله‌کننده) و آخرین سطح بیلی روبین کل بیشتر یا مساوی با ULN قبل از HSCT، به طور قابل‌توجهی با افزایش خطر VOD مرتبط است. سایر عوامل خطر برای VOD در بیماران تحت درمان با BESPONSA شامل بیماری کبدی مداوم یا قبلی، HSCT قبلی، افزایش سن، خطوط نجات بعدی و تعداد بیشتری از چرخه های درمانی BESPONSA بود. بیمارانی که قبلا VOD را تجربه کرده اند یا بیماری کبدی جدی دارند (مانند سیروز، هیپرپلازی احیا کننده ندولر، هپاتیت فعال) در معرض خطر افزایشی برای بدتر شدن بیماری کبدی، از جمله ایجاد VOD، به دنبال درمان با BESPONSA هستند. در مطالعه WI203581 (ITCC-059) VOD در 8/53 (15%) از بیماران اطفال تحت درمان با تک عامل BESPONSA رخ داد. در بین 26 بیمار کودکی که تحت HSCT قرار گرفتند، VOD در 5 بیمار (19%) رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های VOD از جمله افزایش بیلی روبین تام، هپاتومگالی (که ممکن است دردناک باشد)، افزایش وزن سریع و آسیت را به دقت بررسی کنید. به دلیل خطر VOD، برای بیمارانی که HSCT را انجام می دهند، مدت زمان توصیه شده درمان با BESPONSA 2 سیکل است. سیکل سوم ممکن است برای آن دسته از بیمارانی در نظر گرفته شود که پس از 2 سیکل به CR یا CRi و MRD منفی نمی رسند [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. برای بیمارانی که HSCT را انجام می‌دهند، آزمایش‌های کبدی را حداقل هر هفته در طول ماه اول پس از HSCT بررسی کنند، سپس طبق روش‌های پزشکی استاندارد، پس از آن کمتر. در بیماران بالغ در کارآزمایی INO-VATE ALL، افزایش ناهنجاری های تست کبدی رخ داد. در 160/7 (4%)، 7/161 (4%) و 8/161 (5%)، آزمایشات کبدی غیرطبیعی AST، ALT و بیلی روبین تام درجه 3 یا 4 مشاهده شد. در بیماران اطفال در مطالعه WI203581 (ITCC-059)، ناهنجاری های تست کبدی رخ داد، با افزایش درجه 3 یا 4 در AST، ALT، و بیلی روبین خون به ترتیب در 11/53 (21%)، 11/53 (21%) و 5/53 (9%) از بیماران (6%) عوارض جانبی (1%). در همه بیماران، آزمایشات کبدی شامل ALT، AST، بیلی روبین تام و آلکالین فسفاتاز را قبل و بعد از هر دوز BESPONSA کنترل کنید. بر اساس افزایش آزمایشات کبدی، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید BESPONSA [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 افزایش خطر مرگ و میر غیرعود پس از پیوند در بیماران بزرگسال در کارآزمایی INO-VATE ALL، نرخ مرگ و میر بدون عود بعد از HSCT در بیماران دریافت کننده BESPONSA در مقایسه با انتخاب بازوی شیمی درمانی توسط محقق مشاهده شد که منجر به نرخ مرگ و میر در روز 100 پس از HSCT بالاتر شد. به طور کلی، 79/164 بیمار (48٪) در بازوی BESPONSA و 35/162 بیمار (22٪) در انتخاب بازوی شیمی درمانی توسط محقق، HSCT پیگیری داشتند. میزان مرگ و میر بدون عود پس از HSCT در گروه BESPONSA در مقایسه با انتخاب بازوی شیمی درمانی توسط محقق، به ترتیب 31/79 (39%) و 8/35 (23%) بود. در بازوی BESPONSA، شایع ترین علل مرگ و میر بدون عود پس از HSCT شامل VOD و عفونت ها بود. پنج مورد از 18 رویداد VOD که پس از HSCT رخ داد، کشنده بود. در بازوی BESPONSA، از بین بیماران مبتلا به VOD مداوم در زمان مرگ، 6 بیمار به دلیل نارسایی چند عضوی (MOF) یا عفونت فوت کردند (3 بیمار به دلیل MOF، 2 بیمار به دلیل عفونت و 1 بیمار به دلیل MOF و عفونت فوت کردند). در بیماران اطفال در مطالعه WI203581 (ITCC-059)، 26/53 بیمار (49%) HSCT پیگیری داشتند. میزان مرگ و میر بدون عود پس از HSCT 7/26 (27%) بود. سمیت های بعد از HSCT، از جمله علائم و نشانه های عفونت و VOD را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید].

5.3 سرکوب سلولی BESPONSA می تواند باعث سرکوب میلوسیتوپنی، از جمله ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران بالغ در کارآزمایی INO-VATE ALL، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی به ترتیب در 83/164 بیمار (51%) و 81/164 بیمار (49%) رخ داده است. ترومبوسیتوپنی درجه 3 و نوتروپنی به ترتیب در 23/164 بیمار (14%) و 33/164 بیمار (20%) رخ داده است. ترومبوسیتوپنی درجه 4 و نوتروپنی به ترتیب در 46/164 بیمار (28%) و 45/164 بیمار (27%) رخ داده است. نوتروپنی تب دار، که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد، در 43/164 بیمار (26%) رخ داده است. برای بیمارانی که در پایان درمان در CR یا CRi بودند، در 15/164 بیمار (9٪) که BESPONSA دریافت کردند و 3/162 بیمار (2٪) که شیمی درمانی به انتخاب محقق دریافت کردند، تعداد پلاکت ها به بیش از 50000/mm 3 45 روز بعد از دوز نهایی بود. در بیمارانی که BESPONSA دریافت می‌کنند، عوارض مرتبط با سرکوب میلو (از جمله عفونت‌ها و خونریزی/خونریزی) رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عفونت ها، از جمله عفونت های جدی، که برخی از آنها تهدید کننده زندگی یا کشنده بودند، در 79/164 بیمار (48٪) رخ داده است. عفونت های کشنده، از جمله پنومونی، سپسیس نوتروپنیک، سپسیس، شوک سپتیک و سپسیس کاذب، در 164/8 بیمار (5 درصد) رخ داده است. عفونت های باکتریایی، ویروسی و قارچی رخ داده است. خونریزی در 164/54 بیمار (33%) رخ داد. خونریزی درجه 3 یا 4 در 8/164 بیمار (5%) رخ داد که شامل مرگ و میر در 1/164 بیمار (1%) (خونریزی داخل شکمی) بود. شایع ترین نوع خونریزی اپیستاکسی بود که در 24/164 بیمار (15%) رخ داد. در بیماران اطفال در مطالعه WI203581 (ITCC-059)، ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 در 24/53 بیمار (45%) رخ داد. نوتروپنی درجه 3 یا 4 در 21/53 (40%) بیماران رخ داد. عفونت در 23/53 (43%) بيمار و خونريزي در 22/53 (42%) بيمار رخ داده است. شایع ترین انواع خونریزی در 8/53 (15%) هماتوم، در 6/53 (11%) خونریزی دهان و 6/53 (11%) از بیماران اپیستاکسی بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون را قبل از هر دوز BESPONSA کنترل کنید و علائم و نشانه‌های عفونت، خونریزی/خون‌ریزی، یا سایر اثرات سرکوب سلولی را در طول درمان با BESPONSA کنترل کنید. در صورت لزوم، داروهای ضد عفونی پیشگیرانه را تجویز کنید و از آزمایش های نظارتی در طول و بعد از درمان با BESPONSA استفاده کنید. بر اساس شدت سرکوب میلو، دوز را کاهش دهید، به طور موقت قطع کنید یا به طور دائم BESPONSA را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید.

5.4 واکنش های مرتبط با انفوزیون BESPONSA می تواند باعث واکنش های مربوط به انفوزیون شود. در بیماران بالغ در کارآزمایی INO-VATE ALL، واکنش‌های مربوط به انفوزیون در بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون (همه درجه 2) در 4/164 بیمار (2%) رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به انفوزیون عموماً در چرخه 1 اندکی پس از پایان انفوزیون BESPONSA رخ می دهد و خود به خود یا با مدیریت پزشکی برطرف می شود. در بیماران اطفال در مطالعه WI203581 (ITCC-059)، واکنش های مربوط به انفوزیون در 4/53 (8%) بیمار رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از دوز با یک کورتیکواستروئید، ضد تب و آنتی هیستامین پیش درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران را در طول و حداقل 1 ساعت پس از پایان انفوزیون از نظر شروع احتمالی واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله علائمی مانند تب، لرز، بثورات پوستی، یا مشکلات تنفسی به دقت تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش مربوط به انفوزیون، انفوزیون را قطع کنید و مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید. بسته به شدت واکنش مربوط به انفوزیون، قطع انفوزیون یا تجویز استروئیدها و آنتی هیستامین ها را در نظر بگیرید. برای واکنش‌های انفوزیون شدید یا تهدیدکننده حیات، مصرف BESPONSA را برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 طولانی شدن فاصله QT BESPONSA می تواند باعث طولانی شدن فاصله QT شود. در بیماران بالغ در کارآزمایی INO-VATE ALL، افزایش فاصله QT اصلاح شده برای ضربان قلب با استفاده از فرمول Fridericia (QTcF) از ≥ تا 60 میلی ثانیه از سطح پایه در 162/4 بیمار (3٪) رخ داد. افزایش درجه 2 QT در 2/164 بیمار (1%) گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال در مطالعه WI203581 (ITCC-059)، افزایش QTcF بیش از 60 میلی‌ثانیه نسبت به سطح پایه در 7/49 (14%) بیمار رخ داد. 3/52 (6%) از بیماران دارای مقادیر QTcF > 500 میلی‌ثانیه بودند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که سابقه طولانی شدن QTc یا مستعد طولانی شدن QTc دارند، داروهایی مصرف می‌کنند که فواصل QT را طولانی‌تر می‌کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] و در بیمارانی که اختلالات الکترولیتی دارند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] با احتیاط مصرف کنید. الکتروکاردیوگرام (ECG) و الکترولیت‌ها را قبل از شروع درمان، پس از شروع هر دارویی که باعث طولانی‌تر کردن QTc می‌شود، دریافت کنید و به‌طور دوره‌ای همانطور که از نظر بالینی در طول درمان نشان داده می‌شود نظارت کنید [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، BESPONSA می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین به جنین شود. در مطالعات حیوانی، اینوتوزوماب اوزوگامایسین باعث مسمومیت جنینی-جنی شد که با دوزی شروع شد که تقریباً 0.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در بیماران در حداکثر دوز توصیه شده، بر اساس ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) بود. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BESPONSA و به مدت 8 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BESPONSA و به مدت 5 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن یا مشکوک به بارداری در طول درمان با BESPONSA با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

6. واکنش های نامطلوب عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سمیت کبدی، از جمله VOD کبدی (همچنین به عنوان SOS شناخته می شود) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افزایش خطر مرگ و میر بدون عود پس از پیوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در بیماران بزرگسال و اطفال عبارتند از ترومبوسیتوپنی، تب، نوتروپنی، عفونت، کم خونی، استفراغ، لکوپنی، چربی، تبخال، تهوع. سردرد، افزایش ترانس آمینازها، درد شکمی و گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافته و هیپربیلی روبینمی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران بالغ عودکننده یا مقاوم به سلول B ALL ایمنی BESPONSA در بیماران بزرگسال مبتلا به پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم ALL در کارآزمایی INO-VATE ALL مورد ارزیابی قرار گرفت. این مطالعه یک مطالعه بالینی تصادفی شده از BESPONSA (164=n) در مقابل انتخاب محقق برای شیمی درمانی (فلودارابین + سیتارابین + فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت [FLAG]، میتوکسانترون + سیتارابین [MXN/Ara-C]، یا دوز بالا سیتارابینیکال (HIDAC43indies) بود (14) ] . از 164 بیماری که BESPONSA دریافت کردند، میانگین سنی 47 سال بود (محدوده: 18 تا 78 سال)، 56% مرد بودند، 68% یک رژیم درمانی قبلی برای ALL دریافت کرده بودند، 31% 2 رژیم درمانی قبلی برای ALL دریافت کرده بودند، 68% سفید پوست، 19% آسیایی و 2% سیاه پوست بودند. در بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند، میانگین طول مدت درمان 8.9 هفته (محدوده: 0.1-26.4 هفته) بود، با میانگین 3 دوره درمان در هر بیمار شروع شد. در بیمارانی که شیمی درمانی انتخابی محقق را دریافت کردند، میانگین مدت درمان 0.9 هفته (محدوده: 0.1-15.6 هفته) بود، با میانگین 1 چرخه درمانی در هر بیمار شروع شد. در بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، عفونت، کم خونی، لکوپنی، خستگی، خونریزی، تب، تهوع، سردرد، نوتروپنی تب دار، افزایش ترانس آمینازها، افزایش درد شکمی-گلوبینامیلام، افزایش هیپرگلوبینامیلام، درد شکمی-گلوبینامیلام بود. در بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند، شایع ترین (≥ 2%) عوارض جانبی جدی عفونت، نوتروپنی تب دار، خونریزی، درد شکم، تب، VOD و خستگی بود. در بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2%) به عنوان دلیل قطع دائمی، عفونت (6%)، ترومبوسیتوپنی (2%)، هیپربیلی روبینمی (2%)، افزایش ترانس آمینازها (2%) و خونریزی (2%) بود. شایع ترین (≥ 5%) عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلیل قطع دوز، نوتروپنی (17%)، عفونت (10%)، ترومبوسیتوپنی (10%)، افزایش ترانس آمینازها (6%) و نوتروپنی تب دار (5%) بود. و شایع ترین عوارض جانبی (≥ 1%) به عنوان دلیل کاهش دوز گزارش شده نوتروپنی (1%)، ترومبوسیتوپنی (1%) و افزایش ترانس آمینازها (1%) بود. VOD در 23/164 بیمار (14%) که در طول یا بعد از درمان یا به دنبال HSCT پس از اتمام درمان BESPONSA دریافت کردند گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 7 عوارض جانبی با بروز ≥ 10% گزارش شده در بیماران مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم به درمان را نشان می دهد که BESPONSA یا شیمی درمانی انتخابی محقق را دریافت کرده اند. جدول 7. عوارض جانبی با بروز ≥ 10% فقط عوارض جانبی با بروز ≥ 10% در بازوی BESPONSA گنجانده شده است. در بیماران بزرگسال با پیش ساز سلول B عودکننده یا مقاوم به درمان که همه آنها BESPONSA یا شیمی درمانی انتخابی محقق را دریافت کردند (FLAG، MXN/Ara-C، یا HIDAC) واکنش نامطلوب سیستم بدن BESPONSA (N=164) FLAG، MXN/Ara-Ara-CID (19=HID)، یا HIDAC 19 FLAG، MXN/Ara-C، یا HIDAC درمان دریافت نکردند. ) همه درجات ≥ درجه 3 همه درجات ≥ درجه 3 % % % % واکنش های جانبی شامل وقایع همه علیت اورژانسی در درمان بودند که در سیکل 1 روز 1 یا بعد از آن در 42 روز پس از دوز نهایی BESPONSA، اما قبل از شروع درمان جدید ضد سرطان (از جمله HSCT) شروع شدند. اصطلاحات ترجیحی با استفاده از فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت‌های نظارتی (MedDRA) نسخه 18.1 بازیابی شدند. درجه شدت عوارض جانبی بر اساس NCI CTCAE نسخه 3.0 بود. اختصارات: ALL=لوسمی لنفوبلاستیک حاد; FLAG = فلودارابین + سیتارابین + فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت. HIDAC=سیتارابین با دوز بالا. HSCT=پیوند سلولهای بنیادی خونساز. MXN/Ara-C=میتوکسانترون + سیتارابین. N=تعداد بیماران; NCI CTCAE=معیارهای سمیت مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب. Infections Infection Infection شامل هر گونه عبارت ترجیحی گزارش شده برای BESPONSA است که در عفونت ها و آلودگی های کلاس ارگان سیستم بازیابی شده است. 48 28 76 54 اختلالات خون و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی. 51 42 61 59 نوتروپنی نوتروپنی شامل عبارات ترجیحی گزارش شده زیر است: نوتروپنی و تعداد نوتروفیل کاهش یافته است. 49 48 45 43 کم خونی کم خونی شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: کم خونی و هموگلوبین کاهش یافته است. 36 24 59 47 Leukopenia Leukopenia شامل شرایط ترجیحی گزارش شده زیر است: لکوپنی، مونوسیتوپنی و تعداد گلبول های سفید کاهش یافت. 35 33 43 42 نوتروپنی تب دار 26 26 53 53 لنفوپنی لنفوپنی شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: کاهش تعداد لنفوسیت های B، کاهش تعداد لنفوسیت ها، و لنفوپنی. 18 16 27 26 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 12 1 13 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد سردرد شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: سردرد، میگرن، و سردرد سینوسی. 28 2 27 1 اختلالات عروقی خونریزی خونریزی شامل عبارات ترجیحی گزارش شده برای BESPONSA است که در پرس و جو استاندارد MedDRA (باریک) برای اصطلاحات خونریزی (به استثنای شرایط آزمایشگاهی) بازیابی شده است، که منجر به عبارات ترجیحی زیر می شود: خونریزی ملتحمه، کوفتگی، اکیموز، اپیستاکسی، خونریزی پلک، خونریزی گوارشی، گاستریت هموراژیک، خونریزی لثه، هماتمز، هماتوشزی، هماتومپانوم، هماچوری، خونریزی داخل جمجمه‌ای، بریدگی هماتومورال، خونريزي، خونريزي داخل شكمي، خونريزي لب، خونريزي گوارشي تحتاني، خونريزي مزانتر، متروراژي، دهان خونریزی، خونریزی عضلانی، هماتوم مخاط دهان، پتشی، هماتوم پس از عمل، خونریزی رکتوم، شوک هموراژیک، هماتوم زیر جلدی، هماتوم ساب دورال، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی و خونریزی واژن. 33 5 28 5 اختلالات گوارشی تهوع 31 2 46 0 درد شکم درد شکم شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم، تندرنس شکم، درد مری و درد کبد. 23 3 23 1 اسهال 17 1 38 1 یبوست 16 0 24 0 استفراغ 15 1 24 0 استوماتیت استوماتیت شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: زخم آفتی، التهاب مخاطی، زخم دهان، درد دهان، درد دهان و حلق. 13 2 26 3 اختلالات کبدی صفراوی هیپربیلی روبینمی 21 5 17 6 ​​اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی شامل اصطلاحات ترجیحی گزارش شده زیر است: آستنی و خستگی. 35 5 25 3 پیرکسی 32 3 42 6 لرز 11 0 11 0 بررسی ترانس آمینازها افزایش یافته ترانس آمینازها شامل شرایط ترجیحی گزارش شده زیر است: آسپارتات آمینوترانسفراز، آلانین آمینوترانسفراز افزایش، آسیب سلولی کبدی و هیپرترانس آمینازمی افزایش یافت. 26 7 13 5 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 21 10 8 4 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 13 2 7 0 واکنش های جانبی اضافی (همه درجه ها) که در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با BESPONSA گزارش شده بودند شامل: افزایش لیپاز (9%)، اتساع شکم (6%)، افزایش آمیلاز (5%)، هیپراوریسمی (4%)، آسیت (4%)، واکنش مربوط به انفوزیون (2%؛ شامل موارد زیر است: حساسیت و واکنش مربوط به انفوزیون)، پان سیتوپنی (2%)، شامل موارد زیر است: نارسایی مغز استخوان، تب، پانسیتوپنزی، تومور و آپلازی مغز استخوان طول QT الکتروکاردیوگرام (1%). جدول 8 ناهنجاری های آزمایشگاهی مهم بالینی گزارش شده در بیماران مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم به درمان را نشان می دهد که BESPONSA یا شیمی درمانی انتخابی محقق را دریافت کرده اند. جدول 8. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به پیش‌ساز سلول B عودکننده یا مقاوم که همه آنها BESPONSA یا شیمی‌درمانی انتخابی محقق (FLAG، MXN/Ara-C، یا HIDAC) دریافت کرده‌اند. ناهنجاری ها تا پایان درمان + 42 روز اما قبل از شروع یک ضد سرطان جدید خلاصه شد. درمان N % % N % % درجه شدت ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مطابق NCI CTCAE نسخه 3.0. اختصارات: ALL=لوسمی لنفوبلاستیک حاد; ALP = آلکالین فسفاتاز. ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. FLAG = فلودارابین + سیتارابین + فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت. GGT = گاما گلوتامیل ترانسفراز. HIDAC=سیتارابین با دوز بالا. MXN/Ara-C=میتوکسانترون + سیتارابین. N=تعداد بیماران; NCI CTCAE=معیارهای سمیت مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب. هماتولوژی تعداد پلاکت ها کاهش یافت 161 98 76 142 100 99 هموگلوبین کاهش یافت 161 94 40 142 100 70 لکوسیت ها کاهش یافت 161 95 82 142 99 98 تعداد نوتروفیل ها 39 8 160 کاهش یافت 160 لنفوسیت ها (مطلق) کاهش یافت 160 93 71 127 97 91 شیمی GGT افزایش یافت 148 67 18 111 68 17 AST افزایش 160 71 4 134 38 4 ALP افزایش یافت 158 537 524 13 ALP افزایش یافت 137 46 4 بیلی روبین خون افزایش یافت 161 36 5 138 35 6 لیپاز افزایش یافت 139 32 13 90 20 2 هیپراوریسمی 158 16 3 122 11 0 آمیلاز افزایش یافت 143 15 2 102 9 1 کودکان اطفال و بیماران سالخورده با BESPON ایمنی کودکان و نوجوانان سالخورده SA ALL پیش ساز سلول B نسوز CD22 مثبت در یک مطالعه چند مرکزی، تک بازو، برچسب باز (ITCC-059) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران (n=53) دوز توصیه شده BESPONSA را دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید] یا BESPONSA را با دوز اولیه 1.4 میلی گرم بر متر مربع در چرخه (تقریباً 0.78 برابر دوز اولیه توصیه شده). بیماران BESPONSA را برای میانگین 2 سیکل (محدوده: 1-4) دریافت کردند. میانگین سنی بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند 9 سال (محدوده: 1-17) بود که 68 درصد آنها مرد بودند. عوارض جانبی جدی در 62 درصد از بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران شامل عفونت (21%)، نوتروپنی تب (17%)، VOD (15%)، خونریزی (4%)، تب (6%) و نارسایی چند عضوی (2%) بود. عوارض جانبی کشنده در 8 درصد از بیمارانی که BESPONSA دریافت کردند رخ داد، از جمله نارسایی چند عضوی، عفونت ریه، سپسیس و انسفالوپاتی. قطع دائم BESPONSA به دلیل یک واکنش جانبی در 21٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی BESPONSA در 2 یا بیشتر بیمار شد شامل افزایش ALT و کاهش تعداد پلاکت بود. قطع دوز BESPONSA به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز BESPONSA در 6 بیمار داشت شامل افزایش ترانس آمینازها، نوتروپنی تب دار و سردرد بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، ترومبوسیتوپنی، تب، کم خونی، استفراغ، عفونت، خونریزی، نوتروپنی، تهوع، لکوپنی، نوتروپنی تب دار، افزایش ترانس آمینازها، درد شکمی و سردرد بود. جدول 9 واکنش های نامطلوب در ITCC-059 را خلاصه می کند. جدول 9. عوارض جانبی (≥ 5%) در بیماران اطفال (N=53) با ALL عودکننده یا مقاوم به CD22 مثبت در مطالعه WI203581 (ITCC-059) درجه شدت عوارض جانبی بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.03 بود. واکنش نامطلوب سیستم بدن BESPONSA تک درمانی (N=53) همه درجات ≥ درجه 3٪ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 49 4 ادم شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. 19 0 خستگی 17 0 درد 15 2 لرز 8 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 45 38 نوتروپنی تب دار 28 28 اختلالات گوارشی استفراغ 45 2 تهوع 32 0 درد شکم 25 25 196 یبوست 11 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت عفونت شامل هر اصطلاح ترجیحی گزارش شده برای عفونت ها و آلودگی های کلاس اندام سیستمی است که منجر به موارد زیر می شود شرایط ترجیحی: باکتریمی اسینتوباکتر، باکتریمی، عفونت کاندیدا، عفونت سیتومگالوویروس، عفونت مرتبط با دستگاه، سپسیس مربوط به دستگاه، آنسفالیت، انتروکولیت عفونی، عفونت قارچی، عفونت ویروس هرپس، هرپس زوستر، آنفولانزا، عفونت کلیه، عفونت مخاطی، عفونت گوش میانی، عفونت پارونیشی، عفونت ریه قارچی، عفونت ریه ریوی قارچی، پنومونیا سپسیس، سینوزیت، پوست عفونت، عفونت محل استوما، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، التهاب دستگاه ادراری، عفونت دستگاه ادراری، عفونت واژن. 43 23 اختلالات عروقی. خونریزی محل کاتتر، اسهال هموراژیک، اپیستاکسی، خونریزی لثه، هماتمز، هماتوم، هماچوری، هموپتیزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی هموروئیدی، خونریزی لب، خونریزی دهانی، خونریزی دهانی، خونریزی دهانی پورپورای ترومبوسیتوپنیک و خونریزی دستگاه گوارش فوقانی. 42 6 افت فشار خون 6 4 اختلالات سیستم عصبی سردرد 21 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 19 4 خارش 9 0 هیپرهیدروزیس 6 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد در اندام 19 2 کمردرد 6 0 درد تنفسی عضلانی و گردن اختلالات مدیاستن سرفه 17 0 تنگی نفس 8 2 هیپوکسی 8 4 اختلالات کبدی صفراوی بیماری انسداد سیاهرگی 15 13 هیپربیلی روبینمی 9 8 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 11 4 سندرم لیز تومور 11 11 بررسی ها افزایش وزن 8 2 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون واکنش مربوط به انفوزیون شامل عبارات ترجیحی زیر است: واکنش وابسته به انفوزیون و حساسیت بیش از حد. 8 0 اختلالات قلبی تاکی کاردی سینوسی 6 2 اختلالات روانپزشکی اضطراب 6 0 جدول 10 ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب را در بیماران کودکان مبتلا به ALL عودکننده/ مقاوم به CD22 مثبت پس از دریافت تک درمانی BESPONSA در مطالعه WI203581 (ITCC-0) خلاصه می کند. جدول 10. انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران کودکان مبتلا به ALL عودکننده/نسوز CD22 مثبت پس از دریافت تک درمانی BESPONSA در مطالعه WI203581 (ITCC-059) درجه شدت ناهنجاری های آزمایشگاهی بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.03. اختصارات: N= تعداد افراد دارای ارزیابی معتبر پس از خط پایه. NCI CTCAE=معیارهای سمیت مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب. ناهنجاری آزمایشگاهی BESPONSA تک درمانی همه درجات درجه 3/4 N % % هماتولوژی تعداد پلاکت ها کاهش یافت 53 100 85 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 53 98 96 گلبول های سفید کاهش یافت 53 98 89 هموگلوبین کاهش یافت 53 96 42 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 73 لنفوسیت 53 87 21 ALT افزایش یافت 53 83 21 GGT افزایش یافت 33 79 27 بیلی روبین خون افزایش یافت 53 30 9 ALP افزایش یافت 53 28 0 لیپاز افزایش 48 23 4 آمیلاز سرم افزایش 49 14 0

8. مصرف در جمعیت های خاص شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]، BESPONSA می تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف BESPONSA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین موش، اینوتوزوماب اوزوگامایسین باعث ایجاد مسمومیت جنینی-جنی در مواجهه های سیستمیک مادر شد که ≥ 0.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در بیماران در حداکثر دوز توصیه شده، بر اساس AUC [به داده ها مراجعه کنید]. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها، حیوانات باردار دوزهای روزانه داخل وریدی اینوتوزوماب اوزوگامایسین را تا 0.36 میلی گرم بر متر مربع در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. مسمومیت های جنینی- جنینی از جمله افزایش جذب و تاخیر در رشد جنین که با کاهش وزن زنده جنین و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی مشهود است، در ≥ 0.11 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض در بیماران در حداکثر دوز توصیه شده، بر اساس AUC) مشاهده شد. تأخیر رشد جنین نیز در 0.04 mg/m 2 (تقریباً 0.4 برابر قرار گرفتن در معرض در بیماران در حداکثر دوز توصیه شده، بر اساس AUC) رخ داد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش، حیوانات باردار دوزهای روزانه 0.15 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 3 برابر قرار گرفتن در معرض در بیماران با حداکثر دوز توصیه شده، بر اساس AUC) در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. در دوز 0.15 میلی گرم بر متر مربع، در غیاب هیچ گونه تأثیری بر رشد جنین و جنین، سمیت خفیفی برای مادر مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود اینوتوزوماب اوزوگامایسین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که از شیر مادر تغذیه می‌کند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با BESPONSA و تا 2 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، BESPONSA می تواند باعث آسیب جنین-جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع BESPONSA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BESPONSA و به مدت 8 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. مردان به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BESPONSA و به مدت 5 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری زنان بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، BESPONSA ممکن است باروری را در زنان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، BESPONSA ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BESPONSA در کودکان 1 سال و بالاتر با پیش ساز سلول B-CD22 مثبت ALL عودکننده یا مقاوم به درمان ثابت شده است. استفاده از BESPONSA برای این نشانه با شواهدی مبنی بر ایمنی و اثربخشی در مطالعه WI203581 (ITCC-059) پشتیبانی می‌شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. این مطالعه شامل بیماران در گروه‌های سنی زیر بود: 2 بیمار 1 سال تا کمتر از 2 سال، 10 بیمار 2 سال تا کمتر از 6 سال، 20 بیمار 6 سال تا کمتر از 12 سال، و 20 بیمار 12 سال تا کمتر از 17 سال. در مقایسه با بزرگسالان، بیماران اطفال شیوع بالاتری از ناهنجاری های تست کبدی داشتند. با درجه 3-4 در AST، ALT، و بیلی روبین تام به ترتیب 21، 21 و 9 درصد در بیماران کودکان تحت درمان با BESPONSA در مقایسه با 4، 4 و 5 درصد در بزرگسالان افزایش می یابد. ایمنی و اثربخشی BESPONSA در بیماران کمتر از 1 سال با پیش ساز سلول B-CD22 مثبت ALL عودکننده یا مقاوم به درمان ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی INO-VATE ALL، 30/164 بیمار (18%) تحت درمان با BESPONSA 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوتی در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر مشخص نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 765 بیمار، هیچ تنظیمی در دوز شروع بر اساس سن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس اینوتوزوماب اوزوگامایسین در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN و AST بیشتر از ULN، یا بیلی روبین کل بیشتر از 1.0-1.5 AST1 × هر سطح ULN مشابه بود). عملکرد کبد (بیلی روبین کل/AST کمتر یا مساوی ULN؛ n=611). در بیماران با نارسایی متوسط ​​(بیلی روبین کل بیشتر از 1.5-3 × ULN و AST در هر سطح؛ n = 3) و نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیشتر از 3 × ULN و AST در هر سطح؛ n = 1)، کلیرانس اینوتوزوماب اوزوگامایسین به نظر نمی رسد کاهش یافته باشد (12.3). هنگام تجویز BESPONSA به بیمارانی که بیلی روبین تام کمتر یا مساوی 1.5 × ULN و AST/ALT کمتر یا مساوی 2.5 × ULN دارند، نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اطلاعات ایمنی محدودی در بیماران با بیلی روبین تام بیش از 1.5 × ULN و/یا AST/ALT بیشتر از 2.5 × ULN قبل از دوز در دسترس است. قبل از هر دوز، دوز را تا بهبود بیلی روبین تام به کمتر یا مساوی 1.5 × ULN و AST/ALT به کمتر یا مساوی 2.5 × ULN قطع کنید، مگر اینکه به دلیل سندرم گیلبرت یا همولیز باشد. اگر بیلی روبین تام به کمتر یا مساوی 1.5 × ULN یا AST/ALT به کمتر یا مساوی 2.5 ULN نرسید، درمان را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید].

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر Inotuzumab ozogamicin یک ترکیب دارویی آنتی بادی (ADC) به کارگردانی CD22 است. اینوتوزوماب CD22 انسان را تشخیص می دهد. مولکول کوچک N-acetyl-gamma-calicheamicin یک عامل سیتوتوکسیک است که به صورت کووالانسی از طریق یک پیوند دهنده به آنتی بادی متصل می شود. داده های غیر بالینی نشان می دهد که فعالیت ضد سرطانی اینوتوزوماب اوزوگامایسین به دلیل اتصال ADC به سلول های تومور بیان کننده CD22، و به دنبال درونی سازی کمپلکس ADC-CD22، و آزادسازی داخل سلولی N-استیل-گاما-calicheamicin dimethylhydrazide از طریق پیوند دهنده هیدرولیتیک است. فعال سازی N-استیل-گاما-کالیک آمیسین دی متیل هیدرازید باعث شکسته شدن DNA دو رشته ای می شود و متعاقباً باعث توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی آپوپتوز می شود.

12.2 فارماکودینامیک در طول دوره درمان، پاسخ فارماکودینامیک به BESPONSA با کاهش بلاست های لوسمی CD22 مثبت مشخص شد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه بالینی تصادفی در بیماران مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم، افزایش QTcF ≥ 60 میلی‌ثانیه نسبت به سطح پایه در 4/162 بیمار (3٪) در بازوی BESPONSA و 3/124 بیمار (2٪) در بازوی شیمی درمانی انتخاب شده توسط محقق اندازه گیری شد. افزایش QTcF بیش از 500 میلی ثانیه در هیچ یک از بیماران در بازوی BESPONSA و 1/124 بیمار (1٪) در انتخاب بازوی شیمی درمانی توسط محقق مشاهده نشد. تجزیه و تحلیل تمایل مرکزی تغییرات فاصله QTcF نسبت به خط پایه نشان داد که بالاترین میانگین (کران بالایی 90% CI دو طرفه) برای QTcF 15.3 (21.1) میلی ثانیه بود که در چرخه 4/روز 1/1 ساعت در بازوی BESPONSA مشاهده شد [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید]

12.3 فارماکوکینتیک میانگین C max اینوتوزوماب اوزوگامایسین 308 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین AUC کل شبیه سازی شده در هر چرخه 100000 نانوگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. در بیماران مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم به درمان، غلظت دارو در حالت پایدار در چرخه 4 به دست آمد. پس از تجویز دوزهای متعدد، تجمع 5.3 برابری اینوتوزوماب اوزوگامایسین توسط چرخه 4 پیش‌بینی شد. توزیع N-acetyl-gama-calicheamicin dimethylhydrazide تقریباً 97٪ در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. در انسان، حجم کل توزیع اینوتوزوماب اوزوگامایسین تقریباً 12 لیتر بود. حذف فارماکوکینتیک اینوتوزوماب اوزوگامایسین به خوبی با یک مدل 2 محفظه با اجزای کلیرانس خطی و وابسته به زمان مشخص شد. در 234 بیمار مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم به درمان، کلیرانس اینوتوزوماب اوزوگامایسین در حالت پایدار 0.0333 L/h و نیمه عمر نهایی (t ½) 12.3 روز بود. پس از تجویز دوزهای متعدد، تجمع 5.3 برابری اینوتوزوماب اوزوگامایسین توسط چرخه 4 پیش‌بینی شد. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، N-استیل-گاما-کالیسیمایسین دی متیل هیدرازید عمدتاً از طریق کاهش غیر آنزیمی متابولیزه شد. در انسان، سطح سرمی دی متیل هیدرازید N-استیل-گاما-کالیسیمایسین معمولاً زیر حد کمی بود. جمعیت های خاص اثر عوامل ذاتی بر فارماکوکینتیک اینوتوزوماب اوزوگامایسین با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ارزیابی شد، مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شود. سن (18 تا 92 سال)، جنس و نژاد (آسیایی در مقابل غیرآسیایی [قفقازی، سیاه، و نامشخص]) هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک اینوتوزوماب اوزوگامایسین نداشتند. مشخص شد که سطح بدن به طور قابل توجهی بر وضعیت اینوتوزوماب اوزوگامایسین تأثیر می گذارد. BESPONSA بر اساس سطح بدن دوز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ترخیص کالا از گمرک اینوتوزوماب اوزوگامایسین در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین [CL cr؛ بر اساس فرمول Cockcroft-Gault] 60-89 میلی لیتر در دقیقه. n=237)، نارسایی کلیوی متوسط ​​(CL cr 30-59 میلی لیتر در دقیقه؛ n=122)، یا نارسایی شدید کلیوی (CL cr 15-29 میلی لیتر در دقیقه؛ n=4) مشابه بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بود (CL cr ≥ 90 میلی لیتر در دقیقه؛ n=40). ایمنی و اثربخشی اینوتوزوماب اوزوگامایسین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی با یا بدون همودیالیز ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک اینوتوزوماب اوزوگامایسین در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین تام > 1.0-1.5 × ULN و AST در هر سطح؛ n=150 ≥بیلی روبین در بیماران با عملکرد بیلی روبین طبیعی مشابه بود (150≥ ≤ ULN ULN و AST). ULN؛ n=611). اطلاعات کافی در مورد بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 ULN) وجود ندارد. بیماران اطفال قرار گرفتن در معرض اینوتوزوماب اوزوگامایسین با کاهش اندازه بدن در دوز توصیه شده افزایش می یابد. تقریباً 30 درصد افزایش در AUC اینوتوزوماب اوزوگامایسین در کودکان 1 سال و بالاتر در مقایسه با بزرگسالان مشاهده شد. تداخلات دارویی اثر مسیرهای متابولیک و سیستم‌های ناقل در شرایط آزمایشگاهی بر BESPONSA N-استیل-گاما-کالیسیمایسین دی متیل هیدرازید یک سوبسترا از P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. اثر BESPONSA بر مسیرهای متابولیک و سیستم‌های انتقال‌دهنده در غلظت‌های مرتبط بالینی، N-استیل-گاما-کالیک آمیسین دی متیل هیدرازید پتانسیل پایینی داشت:

• مهار آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP 450): CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5.
• القاء آنزیم های CYP450: CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4.
• آنزیم‌های UGT را مهار کنید: UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9 و UGT2B7.
• مهار کننده های دارو: P-gp، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، ناقل آنیون آلی (OAT)1 و OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 و OATP1B3. در غلظت‌های مرتبط بالینی، اینوتوزوماب اوزوگامایسین پتانسیل پایینی برای موارد زیر داشت:
• مهار آنزیم های CYP450: CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5.
• القاء آنزیم های CYP450: CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز ADA در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز ADA در سایر مطالعات، از جمله مطالعات inotuzumab ozogamicin می شود. در مطالعات بالینی BESPONSA در بیماران مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم، ایمنی زایی اینوتوزوماب اوزوگامایسین با استفاده از ایمونواسی مبتنی بر الکتروشیمیلومینسانس (ECL) برای آزمایش ADA ارزیابی شد. برای بیمارانی که آزمایش سرم آنها برای ADA مثبت بود، یک سنجش مبتنی بر سلول برای شناسایی آنتی بادی های خنثی کننده (NAb) انجام شد. در طول حداکثر 6 سیکل دوره درمان در مطالعات بالینی BESPONSA در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم، 7/236 (3٪) از بیماران برای ADA مثبت بودند. هیچ بیماری برای NAb مثبت نشد. در بیمارانی که آزمایش ADA آنها مثبت بود، وجود ADA مثبت بر ترخیص کالا از گمرک بدن پس از درمان با اینوتوزوماب اوزوگامایسین تأثیری نداشت. به دلیل شیوع کم ADA، اثر این آنتی بادی ها بر ایمنی و اثربخشی اینوتوزوماب اوزوگامایسین ناشناخته است. در طول حداکثر 4 دوره درمان در مطالعه بالینی WI203581 (ITCC-059) BESPONSA در بیماران کودکان مبتلا به ALL عودکننده یا مقاوم به درمان (51=n)، هیچ بیمار برای ADA در برابر اینوتوزوماب اوزوگامسین مثبت نشد.