انسولین آسپارت

برای دستورالعمل‌های مهم آماده‌سازی، تجویز و دوز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.1، 2.2، 2.3، 2.4، 2.5).

• تزریق زیر جلدی (2.2): o تزریق زیر جلدی 5-10 دقیقه قبل از غذا در ناحیه شکم، ران، باسن یا بالای بازو. o برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. o معمولاً باید در رژیم هایی با انسولین متوسط ​​یا طولانی اثر استفاده شود.
• انفوزیون زیر جلدی مداوم (پمپ انسولین) (2.2): o برای مشاهده اینکه آیا NovoLog (انسولین آسپارت) قابل استفاده است یا خیر به دفترچه راهنمای کاربر پمپ تزریق انسولین مراجعه کنید. مطابق با دستورالعمل استفاده از پمپ انسولین استفاده کنید. o با انفوزیون زیر جلدی مداوم با استفاده از پمپ انسولین در ناحیه ای که در دستورالعمل های سازنده پمپ توصیه شده است، تجویز شود. o محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید تا خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست کاهش یابد. o با سایر انسولین ها یا رقیق کننده های موجود در پمپ مخلوط نشود.
• تجویز داخل وریدی (2.2): o انسولین آسپارت را به غلظت های 0.05 واحد در میلی لیتر تا 1 واحد در میلی لیتر انسولین آسپارت در سیستم های انفوزیون با استفاده از کیسه های تزریق پلی پروپیلن رقیق کنید. o انسولین آسپارت در مایعات تزریقی مانند تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP پایدار است.
• دوز انسولین آسپارت را بر اساس مسیر تجویز، نیازهای متابولیک فرد، نتایج پایش گلوکز خون و هدف کنترل قند خون فردی و تنظیم کنید (2.4).
• تنظیم دوز ممکن است با تغییر در فعالیت بدنی، تغییر در الگوی وعده های غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان مصرف غذا)، تغییرات در عملکرد کلیوی یا کبدی یا در طول بیماری حاد مورد نیاز باشد (2.4).

2.1 دستورالعمل های آماده سازی و اجرایی مهم

• همیشه برچسب انسولین را قبل از تجویز بررسی کنید. این محصول NovoLog (انسولین آسپارت) است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• انسولین آسپارت را قبل از استفاده از نظر بصری بررسی کنید. باید شفاف و بی رنگ به نظر برسد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا رنگ از انسولین آسپارت استفاده نکنید.
• در بیماران مبتلا به اختلال بینایی، از: o Insulin Aspart FlexPen با احتیاط در افرادی که ممکن است برای شماره گیری دوز خود به کلیک های شنیداری تکیه کنند، استفاده کنید. o کارتریج های PenFill با احتیاط.
• هنگام استفاده از پمپ انفوزیون زیر جلدی مداوم، انسولین آسپارت را با سایر انسولین ها مخلوط نکنید.

2.2 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای راه های تایید شده تزریق زیر جلدی تجویز

• انسولین آسپارت را 5 تا 10 دقیقه قبل از غذا به صورت زیر جلدی در ناحیه شکم، ران، باسن یا بازو تزریق کنید.
• برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید].
• شماره گیری Insulin Aspart FlexPen را با افزایش 1 واحدی شماره گیری کنید.
• به طور کلی از انسولین آسپارت (تزریق زیر جلدی) در رژیم هایی با انسولین متوسط ​​یا طولانی اثر استفاده کنید.
• ممکن است این محصول Insulin Aspart را با Insulin Diluting Media for NovoLog برای تزریق زیر جلدی رقیق کنید. رقیق کردن یک قسمت انسولین آسپارت به: o نه قسمت رقیق کننده غلظت یک دهم انسولین آسپارت (معادل U-10) را ایجاد می کند. o یک قسمت رقیق کننده غلظتی نصف انسولین آسپارت (معادل U-50) به دست می دهد. انفوزیون زیر جلدی مداوم (پمپ انسولین)
• می توانید از این محصول انسولین آسپارت با پمپ های تزریق مداوم زیر جلدی انسولین که برای استفاده با NovoLog (انسولین آسپارت) برچسب گذاری شده اند استفاده کنید. برای مشاهده اینکه آیا می توان از NovoLog استفاده کرد، به دفترچه راهنمای کاربر پمپ انسولین مراجعه کنید. از انسولین آسپارت مطابق با دستورالعمل استفاده از سیستم پمپ انسولین استفاده کنید.
• بیماران را با استفاده از پمپ انفوزیون زیر جلدی انسولین مداوم برای تزریق انسولین آموزش دهید و در صورت شکست پمپ، انسولین درمانی جایگزین در دسترس داشته باشید.
• انسولین آسپارت را با انفوزیون زیر جلدی مداوم در ناحیه ای که در دستورالعمل های سازنده پمپ توصیه شده است، تجویز کنید. محل های تزریق را در همان ناحیه بچرخانید تا خطر لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوست را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید].
• به بیماران آموزش دهید که هنگام تنظیم میزان انفوزیون پایه و زمان غذا، توصیه های ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی را دنبال کنند.
• انسولین آسپارت را در مخزن حداقل هر 7 روز یا طبق دفترچه راهنمای پمپ، هر کدام کوتاهتر است، تعویض کنید. اطلاعات ویژه NovoLog را برای زمان در حال استفاده دنبال کنید زیرا اطلاعات خاص NovoLog ممکن است با دستورالعمل های راهنمای عمومی پمپ متفاوت باشد.
• ست انفوزیون و محل قرار دادن ست انفوزیون را مطابق با راهنمای کاربر سازنده تغییر دهید.
• هنگام تجویز انفوزیون زیر جلدی مداوم، انسولین آسپارت را رقیق یا مخلوط نکنید.
• انسولین آسپارت را در مخزن پمپ در دمای بیش از 98.6 درجه فارنهایت (37 درجه سانتیگراد) قرار ندهید. تجویز داخل وریدی
• انسولین آسپارت را به صورت داخل وریدی فقط تحت نظارت پزشکی با نظارت دقیق بر سطح گلوکز و پتاسیم خون برای جلوگیری از هیپوگلیسمی و هیپوکالمی تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.6) و نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید].
• انسولین آسپارت را به غلظت های 0.05 واحد در میلی لیتر تا 1 واحد در میلی لیتر انسولین آسپارت در سیستم های تزریق با استفاده از کیسه های تزریق پلی پروپیلن رقیق کنید. انسولین آسپارت در مایعات تزریقی مانند تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP پایدار است.

2.3 توصیه های دوز

• دوز انسولین آسپارت را بر اساس مسیر مصرف، نیازهای متابولیک بیمار، نتایج پایش گلوکز خون و هدف کنترل قند خون فردی تعیین کنید.
• تنظیم دوز ممکن است با تغییر در فعالیت بدنی، تغییر در الگوی وعده‌های غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی‌ها یا زمان مصرف غذا)، تغییرات در عملکرد کلیوی یا کبدی یا در طول بیماری حاد مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید (8.7).
• هنگام تعویض انسولین دیگر به انسولین آسپارت، ممکن است به دوز متفاوتی از انسولین آسپارت نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• در طول تغییر در رژیم انسولین بیمار، دفعات نظارت بر قند خون را افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی، زمانی که انسولین آسپارت همزمان با برخی داروها استفاده می شود، ممکن است نیاز به اصلاح دوز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.5 دستورالعمل برای مخلوط کردن انسولین آسپارت با سایر انسولین ها جدول زیر شامل دستورالعمل های مربوط به مخلوط کردن انسولین آسپارت با انسولین های دیگر است. مسیر تزریق زیر جلدی

• انسولین آسپارت را فقط می توان با آماده سازی انسولین NPH مخلوط کرد.
• اگر انسولین آسپارت با انسولین NPH مخلوط شده است، ابتدا انسولین آسپارت را داخل سرنگ خارج کرده و بلافاصله پس از مخلوط کردن تزریق کنید. روش انفوزیون زیر جلدی مداوم (پمپ انسولین) انسولین آسپارت را با هیچ انسولین دیگری مخلوط نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هرگز انسولین Aspart FlexPen، PenFill Cartridge یا PenFill Cartridge را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن آن عوض شده باشد (5.1).
• هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین: تغییراتی در رژیم انسولین بیمار (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون ایجاد کنید (5.2).
• هیپوگلیسمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. افزایش دفعات نظارت بر گلوکز با تغییر در موارد زیر: دوز انسولین، مصرف همزمان داروهای کاهش دهنده گلوکز، الگوی غذا، فعالیت بدنی. و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی و عدم آگاهی از هیپوگلیسمی (5. 3).
• خطاهای دارویی: اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین ممکن است رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که برچسب های انسولین را قبل از تزریق بررسی کنند (5. 4).
• واکنش های حساسیت مفرط: ممکن است آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی رخ دهد. انسولین آسپارت را قطع کنید، درمان کنید و در صورت لزوم تحت نظر قرار دهید (5.5).
• هیپوکالمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. سطح پتاسیم را در بیمارانی که در معرض خطر هیپوکالمی قرار دارند کنترل کنید و در صورت لزوم درمان کنید (5. 6).
• احتباس مایعات و نارسایی قلبی با مصرف همزمان تیازولیدین دیون ها (TZDs): علائم و نشانه های نارسایی قلبی را رعایت کنید. در صورت بروز نارسایی قلبی، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید (5.7).
• هیپرگلیسمی و کتواسیدوز به دلیل نقص دستگاه پمپ انسولین: در صورت بروز نقص در پمپ، گلوکز را کنترل کرده و انسولین آسپارت را با تزریق زیر جلدی تجویز کنید (5.8).

5.1 هرگز انسولین Aspart FlexPen، PenFill Cartridge یا PenFill Cartridge را بین بیماران به اشتراک نگذارید. بیمارانی که از ویال‌های انسولین آسپارت استفاده می‌کنند، هرگز نباید از سوزن یا سرنگ با شخص دیگری استفاده کنند. اشتراک گذاری خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.2 هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین تغییرات در رژیم انسولین (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) ممکن است بر کنترل قند خون تأثیر بگذارد و مستعد هیپوگلیسمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] یا افزایش قند خون. گزارش شده است که تزریق مکرر انسولین به نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز پوستی موضعی منجر به هیپرگلیسمی می شود. گزارش شده است که تغییر ناگهانی در محل تزریق (به ناحیه آسیب‌دیده) منجر به هیپوگلیسمی می‌شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. هر گونه تغییر در رژیم انسولین بیمار تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون انجام دهید. به بیمارانی که به طور مکرر در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق کرده اند توصیه کنید که محل تزریق را به نواحی سالم تغییر دهند و از نظر هیپوگلیسمی به دقت کنترل شوند. برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروهای ضد دیابت همزمان باشد.

5.3 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب همه انسولین ها از جمله انسولین آسپارت است. هیپوگلیسمی شدید می تواند باعث تشنج شود، ممکن است منجر به بیهوشی شود، ممکن است زندگی را تهدید کند یا باعث مرگ شود. هیپوگلیسمی می تواند توانایی تمرکز و زمان واکنش را مختل کند. این ممکن است فرد و دیگران را در موقعیت هایی که این توانایی ها مهم هستند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات دیگر) در معرض خطر قرار دهد. هیپوگلیسمی ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد و علائم ممکن است در هر فرد متفاوت باشد و در طول زمان در همان فرد تغییر کند. آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به دیابت طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری اعصاب دیابتی، در بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که سیستم عصبی سمپاتیک را مسدود می کنند (مانند مسدودکننده های بتا) کمتر مشخص باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]، یا در بیمارانی که هیپوگلیسمی مکرر را تجربه می کنند. عوامل خطر برای هیپوگلیسمی خطر هیپوگلیسمی پس از تزریق مربوط به مدت زمان اثر انسولین است و به طور کلی، زمانی که اثر پایین آورنده گلوکز انسولین حداکثر باشد، بالاترین میزان است. مانند همه انسولین‌ها، دوره زمانی اثر کاهش‌دهنده گلوکز انسولین آسپارت ممکن است در افراد مختلف یا در زمان‌های مختلف در یک فرد متفاوت باشد و به شرایط زیادی از جمله ناحیه تزریق و همچنین محل خون رسانی و دمای محل تزریق بستگی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. سایر عواملی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند عبارتند از: تغییر در الگوی غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان وعده های غذایی)، تغییر در سطح فعالیت بدنی، یا تغییر در داروهای تجویز شده همزمان [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتر هیپوگلیسمی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.7)]. راهبردهای کاهش خطر برای هیپوگلیسمی بیماران و مراقبان باید برای شناخت و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. نظارت بر گلوکز خون نقش اساسی در پیشگیری و مدیریت هیپوگلیسمی دارد. افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است. افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود.

5.4 هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین گزارش شده است. برای جلوگیری از اشتباهات دارویی بین این محصول انسولین آسپارت و سایر انسولین‌ها، به بیماران دستور دهید که همیشه برچسب انسولین را قبل از هر تزریق بررسی کنند.

5.5 واکنش های حساسیت شدید آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با انسولین ها، از جمله انسولین آسپارت رخ دهد. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، مصرف انسولین آسپارت را قطع کنید. درمان را طبق استاندارد مراقبت انجام دهید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. انسولین آسپارت در بیمارانی که واکنش های حساسیت به انسولین آسپارت یا یکی از مواد کمکی داشته اند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 هیپوکالمی همه انسولین ها، از جمله انسولین آسپارت، می توانند باعث تغییر پتاسیم از فضای خارج سلولی به داخل سلولی شوند که احتمالاً منجر به هیپوکالمی می شود. هیپوکالمی درمان نشده ممکن است باعث فلج تنفسی، آریتمی بطنی و مرگ شود. در صورت لزوم، سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی (مانند بیمارانی که از داروهای کاهش دهنده پتاسیم استفاده می کنند، بیمارانی که داروهای حساس به غلظت پتاسیم سرم مصرف می کنند) کنترل کنید.

5.7 احتباس مایعات و نارسایی قلبی با استفاده همزمان از آگونیست های PPAR-گاما تیازولیدین دیون ها (TZDs)، که آگونیست های گیرنده گاما فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) هستند، می توانند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شوند، به ویژه هنگامی که همراه با انسولین استفاده شوند. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی قلبی یا تشدید آن شود. بیماران تحت درمان با انسولین از جمله انسولین آسپارت و آگونیست PPAR-گاما باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی تحت نظر باشند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شود، باید طبق استانداردهای مراقبت فعلی مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز آگونیست PPAR-گاما باید در نظر گرفته شود.

5.8 هیپرگلیسمی و کتواسیدوز به دلیل نقص دستگاه پمپ انسولین عملکرد نادرست پمپ انسولین یا مجموعه انفوزیون انسولین یا تخریب انسولین می تواند به سرعت منجر به هیپرگلیسمی و کتواسیدوز شود. شناسایی و اصلاح سریع علت هیپرگلیسمی یا کتوز ضروری است. ممکن است نیاز به تزریق زیر جلدی موقت با انسولین آسپارت باشد. بیمارانی که از درمان مداوم پمپ انفوزیون زیر جلدی انسولین استفاده می‌کنند باید برای تزریق انسولین آموزش ببینند و در صورت خرابی پمپ، انسولین درمانی جایگزین در دسترس داشته باشند [نگاه کنید به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17)].

واکنش های نامطلوب زیر نیز در جای دیگر مورد بحث قرار گرفته است:

• هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] عوارض جانبی مشاهده شده با انسولین آسپارت عبارتند از: هیپوگلیسمی، واکنش های آلرژیک، واکنش های موضعی تزریق، لیپودیستروفی، بثورات پوستی و خارش (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novo Nordisk Pharma, Inc. به شماره 1-800-727-6500 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت طرح‌های بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب گزارش‌شده در یک کارآزمایی بالینی ممکن است به راحتی با نرخ‌های گزارش‌شده در کارآزمایی بالینی دیگر مقایسه نشود و ممکن است نرخ‌هایی را که در عمل بالینی مشاهده می‌شود منعکس نکند. ایمنی انسولین آسپارت در دو کارآزمایی درمان به هدف به مدت 6 ماه، که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا دیابت نوع 2 انجام شد، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. داده های جدول 1 منعکس کننده قرار گرفتن 596 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 با انسولین آسپارت در یک کارآزمایی بالینی با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض انسولین آسپارت 24 هفته است. میانگین سنی 39 سال بود. 51 درصد مرد، 94 درصد قفقازی، 2 درصد سیاه پوست و 4 درصد دیگر نژادها بودند. میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 25.6 کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین طول مدت دیابت 15.7 سال و میانگین HbA 1c در ابتدا 7.9 درصد بود. داده های جدول 2 منعکس کننده قرار گرفتن 91 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با انسولین آسپارت در یک کارآزمایی بالینی با میانگین مدت مواجهه با انسولین آسپارت 24 هفته است. میانگین سنی 57 سال بود. شصت و سه درصد مرد، 76 درصد قفقازی، 9 درصد سیاه پوست و 15 درصد دیگر نژادها بودند. میانگین BMI 29.7 کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین طول مدت دیابت 12.7 سال و میانگین HbA 1c در ابتدا 8.1 درصد بود. واکنش‌های جانبی رایج به‌عنوان رویدادهایی تعریف شد که در بیش از 5 درصد، به استثنای هیپوگلیسمی، از جمعیت مورد مطالعه رخ داد. عوارض جانبی رایجی که در بیماران تحت درمان با انسولین آسپارت با سرعت یکسان یا بیشتر از بیماران تحت درمان با انسولین در طول کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و دیابت نوع 2 (غیر از هیپوگلیسمی) رخ داده است، به ترتیب در جدول 1 و جدول 2 ذکر شده است. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥ 5٪ از بیماران بزرگسال دیابت نوع 1 تحت درمان با انسولین آسپارت و به همان میزان یا بیشتر از انسولین آسپارت نسبت به مقایسه کننده انسولین آسپارت + NPH (٪) رخ داده است (596=n) انسولین معمولی انسانی + NPH (٪) (2112 نفر تصادف Headacheal) 10 تهوع 7 5 اسهال 5 3 جدول 2: عوارض جانبی که در ≥ 5٪ از بیماران دیابت نوع 2 بزرگسالان تحت درمان با انسولین آسپارت و به همان میزان یا بیشتر با انسولین آسپارت نسبت به مقایسه کننده انسولین آسپارت + NPH (٪) رخ داده است (91=n) انسولین رگولار انسانی + NPH (٪) (n= 710my 10) Hypo. اختلال حسی 9 7 عفونت ادراری 8 7 درد قفسه سینه 5 3 سردرد 5 3 اختلال پوستی 5 2 شکم درد 5 1 سینوزیت 5 1 هیپوگلیسمی شدید هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب مشاهده شده در بیمارانی است که از انسولین استفاده می کنند، از جمله انسولین آسپارت. میزان هیپوگلیسمی گزارش شده به تعریف هیپوگلیسمی مورد استفاده، نوع دیابت، دوز انسولین، شدت کنترل گلوکز، درمان های پس زمینه و سایر عوامل درونی و بیرونی بیمار بستگی دارد. به این دلایل، مقایسه میزان هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی برای انسولین آسپارت با بروز هیپوگلیسمی برای سایر محصولات ممکن است گمراه‌کننده باشد و همچنین ممکن است نماینده نرخ هیپوگلیسمی که در عمل بالینی رخ می‌دهد نباشد. هیپوگلیسمی شدید به عنوان هیپوگلیسمی مرتبط با علائم سیستم عصبی مرکزی و نیاز به مداخله شخص دیگری یا بستری شدن در بیمارستان تعریف شد. بروز هیپوگلیسمی شدید در:

• بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به دیابت نوع 1 که انسولین آسپارت زیر جلدی دریافت کردند به ترتیب 17 درصد در هفته 24 و 6 درصد در هفته 24 بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].
• بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که انسولین آسپارت زیر جلدی دریافت کردند، 10 درصد در هفته 24 بود.
• بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به دیابت نوع 1 که انسولین آسپارت را از طریق انفوزیون مداوم زیر جلدی انسولین با پمپ خارجی دریافت کردند به ترتیب 2% در هفته 16 و 10% در هفته 16 بود. در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که انسولین آسپارت را از طریق تزریق مداوم انسولین زیر جلدی با پمپ خارجی در هفته 16 دریافت می کردند، هیچ اپیزود شدید هیپوگلیسمی گزارش نشد. واکنش های آلرژیک برخی از بیمارانی که انسولین مصرف می کنند، از جمله انسولین آسپارت، اریتم، ادم موضعی و خارش را در محل تزریق تجربه کرده اند. این شرایط معمولاً خود محدود کننده بودند. موارد شدید آلرژی عمومی (آنافیلاکسی) گزارش شده است. واکنش های نامطلوب مرتبط با شروع انسولین و تشدید کنترل گلوکز تشدید یا بهبود سریع در کنترل گلوکز با اختلال انکساری چشمی گذرا و برگشت پذیر، بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی حاد دردناک محیطی همراه بوده است. با این حال، کنترل طولانی مدت قند خون، خطر ابتلا به رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی را کاهش می دهد. لیپودیستروفی تجویز انسولین، از جمله انسولین آسپارت، به صورت زیر جلدی و از طریق انفوزیون زیر جلدی انسولین توسط پمپ خارجی، منجر به لیپوآتروفی (افسردگی در پوست) یا لیپوهیپرتروفی (بزرگ شدن یا ضخیم شدن بافت) در برخی از بیماران شده است [به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید (2.2)]. ادم محیطی انسولین ها، از جمله انسولین آسپارت، ممکن است باعث احتباس سدیم و ادم شوند، به ویژه اگر کنترل متابولیک ضعیف قبلی با انسولین درمانی تشدید شده بهبود یابد. افزایش وزن افزایش وزن با انسولین هایی از جمله انسولین آسپارت اتفاق افتاده است و به اثرات آنابولیک انسولین و کاهش گلوکوزوری نسبت داده شده است.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی های انسولین آسپارت در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در یک مطالعه 6 ماهه با تمدید 6 ماهه در افراد بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 1، 99.8 درصد از بیمارانی که انسولین آسپارت دریافت کرده بودند، حداقل یک بار در طول مطالعه از نظر آنتی بادی های ضد انسولین (AIA) مثبت بودند، از جمله 97.2 درصد که در ابتدا مثبت بودند. در مجموع 92.1٪ از بیمارانی که انسولین آسپارت دریافت کردند، حداقل یک بار در طول مطالعه از نظر آنتی بادی های ضد دارو (ADA) مثبت بودند، از جمله 64.6٪ که در ابتدا مثبت بودند. در یک کارآزمایی بالینی دیابت نوع 1 فاز 3 انسولین آسپارت، افزایش اولیه در تیتر آنتی‌بادی‌های ضد انسولین و به دنبال آن کاهش به مقادیر پایه، در گروه‌های درمان با انسولین انسانی معمولی و انسولین آسپارت با بروز مشابه مشاهده شد. این آنتی بادی ها باعث بدتر شدن کنترل قند خون یا افزایش دوز انسولین نمی شوند.

6.3 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید انسولین آسپارت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌های نامطلوب داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اشتباهات دارویی گزارش شده است که در آن انسولین های دیگر به طور تصادفی جایگزین انسولین آسپارت شده اند. آمیلوئیدوز پوستی موضعی در محل تزریق با انسولین آسپارت رخ داده است. هیپرگلیسمی با تزریق مکرر انسولین به نواحی آمیلوئیدوز پوستی موضعی گزارش شده است. هیپوگلیسمی با تغییر ناگهانی در محل تزریق بدون تأثیر گزارش شده است.

کودکان: در کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 مطالعه نشده است. در کودکان مبتلا به دیابت نوع 1 کمتر از 2 سال مطالعه نشده است (8.4).

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات موجود از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده منتشر شده با استفاده از انسولین آسپارت در طول سه ماهه دوم بارداری، ارتباطی با انسولین آسپارت و نقص‌های مادرزادی عمده یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین گزارش نکرده است [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی انسولین آسپارت به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز، اثرات نامطلوب رشدی را در مواجهه 8 بار و برابر با دوز زیر جلدی انسان 1 واحد در کیلوگرم در روز ایجاد نکرد. از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی و ناهنجاری های احشایی/اسکلتی در مواجهه های بالاتر دیده شد که ثانویه به هیپوگلیسمی مادر در نظر گرفته می شود. این اثرات مشابه آنهایی بود که در موش هایی که انسولین معمولی انسانی دریافت کردند مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA 1c بیش از 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1c بیش از 10 درصد 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از 5 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده بر روی 441 زن باردار مبتلا به دیابت که تحت درمان با انسولین آسپارت در اواخر سه ماهه دوم بارداری قرار گرفتند، ارتباط انسولین آسپارت را با نقایص مادرزادی عمده یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرد. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله مدت زمان متغیر درمان و اندازه کوچک اکثر کارآزمایی‌ها، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی، مطالعات رشد جنینی- جنینی و قبل و بعد از تولد با انسولین آسپارت و انسولین معمولی انسانی در موش ها و خرگوش ها انجام شده است. در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌ها، انسولین آسپارت قبل از جفت‌گیری، در طول جفت‌گیری و در طول بارداری تجویز شد. علاوه بر این، در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، انسولین آسپارت در طول بارداری و در دوران شیردهی به موش‌ها داده شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، انسولین آسپارت به خرگوش‌های ماده در طول اندام‌زایی داده شد. اثرات انسولین آسپارت با اثرات مشاهده شده با انسولین منظم انسانی زیر جلدی تفاوتی نداشت. انسولین آسپارت، مانند انسولین انسانی، باعث تلفات قبل و بعد از لانه گزینی و ناهنجاری‌های احشایی/اسکلتی در موش‌های صحرایی با دوز 200 واحد بر کیلوگرم در روز (تقریباً 32 برابر دوز زیر جلدی انسان 1 واحد در کیلوگرم در روز، بر اساس مواجهه انسان در هر دوز 1 و 0 برابر) شد. واحد/کیلوگرم در روز (تقریباً سه برابر دوز زیر جلدی انسان 1 واحد/کیلوگرم در روز، بر اساس قرار گرفتن در معرض انسان معادل ها). هیچ اثر قابل توجهی در موش با دوز 50 واحد بر کیلوگرم در روز و در خرگوش با دوز 3 واحد بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. این دوزها تقریباً 8 برابر دوز زیر جلدی انسان 1 واحد/کیلوگرم در روز برای موش‌ها و برابر با دوز زیر جلدی انسان 1 واحد/کیلوگرم در روز برای خرگوش، بر اساس معادل مواجهه انسان است. اثرات ثانویه به هیپوگلیسمی مادر در نظر گرفته می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود انسولین آسپارت در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. یک مطالعه کوچک منتشر شده گزارش داد که انسولین اگزوژن، از جمله انسولین آسپارت، در شیر انسان وجود دارد. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات انسولین آسپارت بر روی نوزاد شیرخوار وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به انسولین آسپارت و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از انسولین آسپارت یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی انسولین آسپارت برای بهبود کنترل قند خون در کودکان مبتلا به دیابت ثابت شده است. استفاده از انسولین آسپارت برای این نشانه با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در 283 بیمار کودک مبتلا به دیابت نوع 1 در سنین 6 تا 18 سال و مطالعات بر روی بزرگسالان مبتلا به دیابت [به واکنش‌های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (114.3) و مطالعات کلینیکال مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از کل بیماران (1375=n) تحت درمان با انسولین آسپارت در 3 مطالعه بالینی کنترل شده، 2.6٪ (n=36) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. نیمی از این بیماران دیابت نوع 1 (18/1285) و نیمی دیگر دیابت نوع 2 (18/90) داشتند. پاسخ HbA 1c به انسولین آسپارت، در مقایسه با انسولین معمولی انسانی، بر اساس سن تفاوتی نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است در معرض افزایش خطر هیپوگلیسمی باشند و ممکن است نیاز به تنظیم مکرر دوز انسولین آسپارت و نظارت مکرر قند خون داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است در معرض افزایش خطر هیپوگلیسمی باشند و ممکن است به تنظیم مکرر دوز انسولین آسپارت و نظارت مکرر قند خون نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فعالیت اولیه انسولین، از جمله انسولین آسپارت، تنظیم متابولیسم گلوکز است. انسولین و آنالوگ های آن با تحریک جذب گلوکز محیطی، به ویژه توسط ماهیچه های اسکلتی و چربی، و با مهار تولید گلوکز کبدی، گلوکز خون را کاهش می دهند. انسولین لیپولیز و پروتئولیز را مهار می کند و سنتز پروتئین را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک انسولین آسپارت پس از تزریق زیر جلدی مشخصات فارماکودینامیک انسولین آسپارت که به صورت زیر جلدی در 22 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 داده شده است در شکل 2 نشان داده شده است. حداکثر اثر کاهش دهنده گلوکز انسولین آسپارت بین 1 تا 3 ساعت پس از تزریق زیر جلدی (0.5 واحد زیر جلدی) رخ می دهد. مدت اثر انسولین آسپارت 3 تا 5 ساعت است. مدت زمان اثر انسولین و آنالوگ های انسولین مانند انسولین آسپارت ممکن است در افراد مختلف یا در یک فرد متفاوت باشد. پارامترهای فعالیت انسولین آسپارت (زمان شروع، زمان اوج و مدت زمان) همانطور که در شکل 2 مشخص شده است باید فقط به عنوان دستورالعمل های کلی در نظر گرفته شود. سرعت جذب انسولین و شروع فعالیت تحت تأثیر محل تزریق، ورزش و سایر متغیرها است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شکل 2. میانگین سریال گلوکز سرم تا 6 ساعت پس از یک دوز 0.15 واحد بر کیلوگرم قبل از غذا انسولین آسپارت (منحنی جامد) یا انسولین معمولی انسانی (منحنی هچ شده) که بلافاصله قبل از غذا در 22 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 تزریق شد، جمع آوری شد. فارماکودینامیک انسولین آسپارت پس از تجویز داخل وریدی یک مطالعه متقاطع تصادفی دوسویه دوسوکور در 16 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 نشان داد که انفوزیون داخل وریدی انسولین آسپارت منجر به پروفایل گلوکز خون مشابه پس از انفوزیون داخل وریدی با انسولین معمولی انسانی شد. انسولین آسپارت یا انسولین انسانی تا زمانی تزریق می‌شد که گلوکز خون بیمار به 36 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کاهش یابد، یا تا زمانی که بیمار علائم هیپوگلیسمی (افزایش ضربان قلب و شروع تعریق) را نشان داد که به عنوان زمان واکنش اتونومیک (R) تعریف می‌شود (شکل 3 را ببینید). شکل 3. میانگین پروفایل های گلوکز خون پس از انفوزیون داخل وریدی انسولین آسپارت (منحنی هچ شده) و انسولین معمولی انسانی (منحنی جامد) در 16 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1. R نشان دهنده زمان واکنش خودمختار است. شکل 1 شکل 3 12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک تجویز زیر جلدی انسولین آسپارت در زیر ارائه شده است. جذب و فراهمی زیستی در مطالعات انجام شده بر روی داوطلبان سالم (107 نفر در مجموع) و بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 (40 نفر)، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت انسولین آسپارت در این کارآزمایی‌ها به ترتیب 40 تا 50 دقیقه در مقابل 80 تا 120 دقیقه برای انسولین معمولی انسانی بود. فراهمی زیستی نسبی انسولین آسپارت (0.15 واحد بر کیلوگرم) در مقایسه با انسولین معمولی انسانی نشان می دهد که این دو انسولین به میزان مشابهی جذب می شوند. در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، انسولین آسپارت و انسولین معمولی انسانی که هر دو به صورت زیر جلدی با دوز 0.15 واحد بر کیلوگرم وزن بدن تجویز شدند، به ترتیب به حداکثر غلظت 82 و 36 میلی‌U/L رسیدند. توزیع انسولین آسپارت میل پیوندی پایینی با پروتئین های پلاسما دارد (<10%)، مشابه آنچه در انسولین معمولی انسانی مشاهده می شود. شکل 4. میانگین سریالی غلظت انسولین بدون سرم تا 6 ساعت پس از یک دوز 0.15 واحد بر کیلوگرم قبل از غذا انسولین آسپارت (منحنی جامد) یا انسولین معمولی انسانی (منحنی هچ شده) که بلافاصله قبل از غذا در 22 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 تزریق شد، جمع آوری شد. متابولیسم و ​​حذف در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، متقاطع، 17 مرد سالم قفقازی بین 18 تا 40 سال انفوزیون داخل وریدی انسولین آسپارت یا انسولین معمولی انسانی را با mU/kg/min 1.5 به مدت 120 دقیقه دریافت کردند. میانگین کلیرانس انسولین برای دو گروه با مقادیر متوسط ​​1.2 L/h/kg برای گروه Insulin Aspart و 1.2 L/h/kg برای گروه انسولین معمولی انسانی مشابه بود. پس از تجویز زیر جلدی در داوطلبان مرد نرمال (24 نفر)، انسولین آسپارت با نیمه عمر ظاهری متوسط ​​81 دقیقه حذف شد. جمعیت های خاص بیماران اطفال - خواص فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیک انسولین آسپارت و انسولین معمولی انسانی در یک مطالعه تک دوز در 18 بیمار کودک مبتلا به دیابت نوع 1 در 2 گروه سنی: 6-12 سال، n=9 و 13-17 سال (درجه Tanner ≥9.2) مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت نسبی در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در کودکان مبتلا به دیابت نوع 1 در هر دو گروه سنی بین انسولین آسپارت و انسولین معمولی انسانی مشابه افراد بالغ سالم و بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 1 بود. بیماران سالمندی: خواص فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیک انسولین آسپارت و انسولین معمولی انسانی در یک مطالعه تک دوز در 18 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 با سن بالای 65 سال مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت‌های نسبی در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در بیماران سالمند مبتلا به دیابت نوع 2 بین انسولین آسپارت و انسولین معمولی انسانی مشابه با افراد جوان‌تر بود. بیماران مرد و زن: در داوطلبان سالم که یک دوز زیر جلدی انسولین آسپارت 0.06 واحد بر کیلوگرم دریافت کردند، بر اساس مقایسه AUC (0-10 ساعت) یا C max، تفاوتی در سطح انسولین آسپارت بین مردان و زنان مشاهده نشد. بیماران چاق: یک دوز زیر جلدی 0.1 واحد بر کیلوگرم انسولین آسپارت در مطالعه ای روی 23 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 و طیف وسیعی از شاخص توده بدنی (BMI، 22-39 کیلوگرم بر متر مربع) تجویز شد. پارامترهای فارماکوکینتیک، AUC و C max، انسولین آسپارت به طور کلی تحت تاثیر BMI در گروه های مختلف قرار نگرفت - BMI 19-23 کیلوگرم بر متر مربع (n=4). BMI 23-27 kg/m2 (n=7); BMI 27-32 kg/m2 (n=6) و BMI >32 kg/m2 (n=6). پاکسازی انسولین آسپارت در بیماران با BMI > 32 کیلوگرم بر متر مربع در مقایسه با بیماران با BMI کمتر از 23 کیلوگرم بر متر مربع، 28 درصد کاهش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: یک دوز زیر جلدی 0.08 واحد بر کیلوگرم انسولین آسپارت در یک مطالعه بر روی افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (6=n) کلیرانس کراتینین (CLcr) (> 80 میلی لیتر در دقیقه) یا خفیف (7 نفر) تجویز شد. CLcr = 50-80 ml/min)، متوسط ​​(n=3؛ CLcr = 30-50 ml/min) یا شدید (اما بدون نیاز به همودیالیز) (n=2؛ CLcr = <30 ​​ml/min) نارسایی کلیوی. در این مطالعه هیچ اثر آشکاری از مقادیر کلیرانس کراتینین بر AUC و C max انسولین آسپارت وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: یک دوز زیر جلدی 0.06 واحد/کیلوگرم انسولین آسپارت در یک مطالعه با برچسب باز و تک دوز روی 24 نفر (6 نفر در گروه) با درجات مختلف نارسایی کبدی (خفیف، متوسط ​​و شدید) با نمره‌های Child-Pugh از 0 (ناتوانی سلامتی) تا 0 (ناتوانی سلامتی1) انجام شد. در این مطالعه هیچ ارتباطی بین میزان نارسایی کبدی و پارامترهای فارماکوکینتیک انسولین آسپارت وجود نداشت. شکل 4