انسولین Degludec و Liraglutide

• یک بار در روز در زمان معینی هر روز با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.1)
• قلم XULTOPHY 100/3.6 دوزهای 10 تا 50 واحد را با هر تزریق ارائه می کند (2.1، 2.2). هر واحد دوز XULTOPHY 100/3.6 حاوی 1 واحد انسولین degludec و 0.036 میلی گرم لیراگلوتاید است. (2.1)
• حداکثر دوز روزانه 50 واحد (50 واحد انسولین دگلودک و 1.8 میلی گرم لیراگلوتاید) است. (2.1)
• دوز اولیه توصیه شده در بیمارانی که از انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 استفاده نمی کنند، 10 واحد (10 واحد انسولین دگلودک و 0.36 میلی گرم لیراگلوتید) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود. (2.2)
• قبل از شروع XULTOPHY 100/3.6 درمان با لیراگلوتاید یا انسولین پایه را قطع کنید. (2.2)
• دوز اولیه توصیه شده در بیمارانی که در حال حاضر تحت انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 هستند، 16 واحد (16 واحد انسولین دگلودک و 0.58 میلی گرم لیراگلوتید) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود. (2.2)
• برای توصیه های تیتراسیون، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.3)
• XULTOPHY 100/3.6 را به صورت زیر جلدی در ران، بازو یا شکم تزریق کنید. (2.5)
• برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را بچرخانید. (2.5)
• از تزریق داخل وریدی یا پمپ انفوزیون خودداری کنید. (2.5)
• از رقیق یا مخلوط کردن با سایر محصولات یا محلول های انسولین خودداری کنید. (2.5)

2.1 اطلاعات دوز مهم

• XULTOPHY 100/3.6 ترکیبی از انسولین degludec و liraglutide است.
• XULTOPHY 100/3.6 را با تزریق زیر جلدی یک بار در روز در زمان معینی هر روز با یا بدون غذا تجویز کنید.
• قلم XULTOPHY 100/3.6 دوزهای 10 تا 50 واحد را با هر تزریق ارائه می دهد. جدول 1 واحدهای انسولین degludec و میلی گرم لیراگلوتید را در هر دوز XULTOPHY 100/3.6 نشان می دهد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
• حداکثر دوز XULTOPHY 100/3.6 50 واحد در روز (50 واحد انسولین degludec و 1.8 میلی گرم لیراگلوتید) است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.2 دوز شروع توصیه شده در بیمارانی که انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت نمی کنند

• دوز اولیه توصیه شده XULTOPHY 100/3.6 10 واحد (10 واحد انسولین degludec و 0.36 میلی گرم لیراگلوتید) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود (جدول 1 را ببینید). در بیمارانی که در حال حاضر از انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 استفاده می کنند
• قبل از شروع XULTOPHY 100/3.6 درمان با انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 را قطع کنید.
• دوز اولیه توصیه شده XULTOPHY 100/3.6 16 واحد (16 واحد انسولین degludec و 0.58 میلی گرم لیراگلوتید) است که به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود (جدول 1 را ببینید). جدول 1. واحدهای انسولین Degludec و میلی گرم لیراگلوتاید در هر دوز XULTOPHY 100/3.6 XULTOPHY 100/3.6 (نمایش شمارنده دوز) * دوز جزء انسولین degludec دوز جزء لیراگلوتید نظر
• ─ --- --- نماد پرایمینگ 10 10 واحد 0.36 میلی گرم دوز شروع توصیه شده برای بیمارانی که انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت نکرده اند 11 11 واحد 0.4 میلی گرم 12 12 واحد 0.43 میلی گرم 13 13 13 میلی گرم 13 13 واحد 0.4 mg 0.4 0.4 واحد واحد 0.54 میلی گرم 16 16 واحد 0.58 میلی گرم دوز شروع توصیه شده برای بیمارانی که در حال حاضر تحت انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 هستند 17 17 واحد 0.61 میلی گرم 18 18 واحد 0.65 میلی گرم 19 19 واحد 0.68 mg 20 20 units 0.72 mg 21 21 units 0.76 mg 22 22 units 0.79 mg 23 23 units 0.83 mg 24 24 units 0.86 mg 25 25 units 0.9 mg 26 26 mg 26 26 units 0.79 mg 0.94 28 واحد 1.01 میلی گرم 29 29 واحد 1.04 میلی گرم 30 30 واحد 1.08 میلی گرم 31 31 واحد 1.12 میلی گرم 32 32 واحد 1.15 میلی گرم 33 33 واحد 1.19 میلی گرم 34 34 میلی گرم 34 34 واحد 1.22 میلی گرم 34 34 واحد 6 6 1.22 واحد 1.3 میلی گرم 37 37 واحد 1.33 میلی گرم 38 38 واحد 1.37 میلی گرم 39 39 واحد 1.4 میلی گرم 40 40 واحد 1.44 میلی گرم 41 41 واحد 1.48 میلی گرم 42 42 واحد 1.51 میلی گرم 43 43 واحد 1.55 میلی گرم 44 44 واحد 1.58 میلی گرم 45 45 واحد 1.62 میلی گرم 46 46 46 میلی گرم 46 46 میلی گرم 46 46 واحد 1.6 48 واحد 1.73 میلی گرم 49 49 واحد 1.76 میلی گرم 50 50 واحد 1.8 میلی گرم حداکثر دوز روزانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] * شمارنده دوز در قلم XULTOPHY 100/3.6 اعداد واحدهای زوج و خطوط نمایش را نشان می دهد.

2.3 تیتراسیون XULTOPHY 100/3.6

• پس از شروع دوز اولیه توصیه شده XULTOPHY 100/3.6 [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]، دوز را به بالا یا پایین دو واحد تیتر کنید (به جدول 2 مراجعه کنید) یک بار در هفته یا دو بار در هفته (هر سه تا چهار روز)، تا زمانی که بیمار بر اساس هدف بیمار و کنترل سریع گلوکز گلوکز، نتایج مورد نظر گلوکز خون، کنترل سریع گلوکز خون، نتایج مورد نظر را کنترل کند. گلوکز پلاسما به دست می آید.
• برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی، ممکن است به تیتراژ اضافی با تغییر در فعالیت بدنی، الگوی وعده‌های غذایی (مثلاً محتوای درشت مغذی‌ها یا زمان مصرف غذا)، یا عملکرد کلیوی یا کبدی نیاز باشد. در طول بیماری حاد؛ یا هنگامی که با سایر داروها استفاده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 2. تیتراژ توصیه شده XULTOPHY 100/3.6 (یک یا دو بار در هفته) گلوکز پلاسمای ناشتا خود کنترلی XULTOPHY 100/3.6 تنظیم دوز بالاتر از محدوده هدف + 2 واحد (2 واحد انسولین degludec با محدوده هدف 0.07 میلی گرم انسولین degludec و 0.07 میلی گرم محدوده هدف) - 2 واحد (2 واحد انسولین دگلودک و 0.072 میلی گرم لیراگلوتاید)

2.4 توصیه های مربوط به دوز فراموش شده

• به بیمارانی که یک دوز XULTOPHY 100/3.6 را از دست می دهند آموزش دهید که رژیم دوز یک بار در روز را همانطور که تجویز شده با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرند. از تجویز دوز اضافی یا افزایش دوز برای جبران دوز فراموش شده خودداری کنید.
• اگر بیش از سه روز از آخرین دوز XULTOPHY 100/3.6 گذشته است، XULTOPHY 100/3.6 را با دوز اولیه توصیه شده مجدداً شروع کنید تا خطر عوارض گوارشی مرتبط با شروع مجدد درمان را کاهش دهید [به دوز و تجویز مراجعه کنید.

2.5 دستورالعمل های اجرایی مهم

• قلم XULTOPHY 100/3.6 فقط برای یک بیمار استفاده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• قبل از شروع XULTOPHY 100/3.6 به بیماران در مورد استفاده صحیح و تکنیک تزریق آموزش دهید.
• همیشه برچسب روی قلم XULTOPHY 100/3.6 را قبل از مصرف بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. فقط در صورتی از XULTOPHY 100/3.6 استفاده کنید که محلول شفاف و بی رنگ به نظر برسد.
• XULTOPHY 100/3.6 را به صورت زیر جلدی در ران، بازو یا شکم تزریق کنید.
• برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید].
• در طول تغییر در رژیم انسولین بیمار، دفعات نظارت بر قند خون را افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• از XULTOPHY 100/3.6 با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال بینایی که ممکن است برای شماره گیری دوز خود به کلیک های شنیداری تکیه کنند، استفاده کنید.
• قلم XULTOPHY 100/3.6 با افزایش یک واحدی شماره گیری می کند.
• XULTOPHY 100/3.6 را به صورت داخل وریدی یا در پمپ انفوزیون انسولین تجویز نکنید.
• XULTOPHY 100/3.6 را با هیچ انسولین یا محلول دیگری رقیق یا مخلوط نکنید.
• دوز XULTOPHY 100/3.6 را تقسیم نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 از جمله لیراگلوتید مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت مصرف را قطع کنید. (5.2)
• هرگز یک قلم XULTOPHY 100/3.6 را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن آن عوض شده باشد. (5.3)
• هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین: تغییراتی را در رژیم انسولین بیمار (مانند قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون انجام دهید. (5.4)
• مصرف بیش از حد به دلیل اشتباهات دارویی: XULTOPHY 100/3.6 حاوی دو دارو است. به بیماران آموزش دهید که قبل از تزریق، برچسب را بررسی کنند زیرا ممکن است ترکیبات تصادفی با محصولات حاوی انسولین رخ دهد. از حداکثر دوز تجاوز نکنید یا با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 تجویز نکنید. (5.5)
• هیپوگلیسمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. نظارت را با تغییر در موارد زیر افزایش دهید: دوز، داروهای همزمان، الگوی غذا، فعالیت بدنی. و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی یا عدم آگاهی از هیپوگلیسمی. (5.6)
• آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید. (5.7)
• عوارض جانبی شدید گوارشی: مصرف با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید. XULTOPHY 100/3.6 در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود. (5.8)
• واکنش های حساسیت مفرط: آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، افت فشار خون و شوک ممکن است رخ دهد. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، مصرف را قطع کرده و طبق استاندارد مراقبت درمان کنید. (5.9)
• بیماری حاد کیسه صفرا: اگر مشکوک به سنگ کلیه یا کوله سیستیت باشد، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود. (5.10)
• هیپوکالمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی کنترل کنید و در صورت لزوم درمان کنید. (5.11)
• احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب با استفاده از تیازولیدین دیون ها (TZDs): علائم و نشانه های نارسایی قلبی را رعایت کنید. در صورت بروز نارسایی قلبی، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید. (5.12)
• آسپیراسیون ریوی در حین بیهوشی عمومی یا آرامبخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت می‌کنند و تحت اعمال جراحی یا روش‌های انتخابی قرار می‌گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده مطلع کنند. (5.13)

5.1 خطر تومورهای سلول C تیروئید لیراگلوتاید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6، باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید وابسته به دوز و وابسته به مدت زمان درمان (آدنوم و/یا کارسینوم) در مواجهه بالینی مرتبط در هر دو جنس موش صحرایی و موش می‌شود (1.1linical را ببینید). کارسینوم سلول C بدخیم تیروئید در موش‌ها و موش‌ها تشخیص داده شد. مشخص نیست که آیا XULTOPHY 100/3.6 باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید، از جمله کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC) در انسان می شود، زیرا ارتباط انسانی تومورهای سلول C تیروئید جونده ناشی از لیراگلوتید مشخص نشده است. مواردی از MTC در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در دوره پس از فروش گزارش شده است. داده‌های موجود در این گزارش‌ها برای ایجاد یا حذف یک رابطه علی بین MTC و استفاده از لیراگلوتید در انسان کافی نیست. XULTOPHY 100/3.6 در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا در بیماران با MEN 2 منع مصرف دارد. در مورد خطر احتمالی MTC با استفاده از XULTOPHY 100/3.6 به بیماران مشاوره دهید و آنها را از علائم تومورهای تیروئید (مانند توده در گردن، دیسفاژی، تنگی نفس، گرفتگی صدا مداوم) آگاه کنید. پایش روتین کلسی تونین سرم یا استفاده از سونوگرافی تیروئید برای تشخیص زودهنگام MTC در بیماران تحت درمان با XULTOPHY 100/3.6 ارزش نامشخصی دارد. چنین نظارتی ممکن است خطر رویه‌های غیرضروری را افزایش دهد، به دلیل ویژگی کم تست برای کلسیتونین سرم و بروز بالای بیماری تیروئید. افزایش قابل توجه کلسی تونین سرم ممکن است نشان دهنده MTC باشد و بیماران مبتلا به MTC معمولا مقادیر کلسی تونین بیش از ng/L 50 دارند. اگر کلسی تونین سرم اندازه گیری شد و افزایش یافت، بیمار باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران مبتلا به ندول های تیروئیدی که در معاینه فیزیکی یا تصویربرداری گردن مشخص شده اند نیز باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله لیراگلوتید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6 مشاهده شده است [به 6 واکنش های جانبی مراجعه کنید]. پس از شروع XULTOPHY 100/3.6، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت حاد، که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، XULTOPHY 100/3.6 را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 هرگز قلم XULTOPHY 100/3.6 را بین بیماران به اشتراک نگذارید قلم XULTOPHY 100/3.6 هرگز نباید بین بیماران مشترک باشد، حتی اگر سوزن عوض شده باشد. استفاده مشترک از قلم خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.4 هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین تغییرات در رژیم انسولین (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) ممکن است بر کنترل قند خون تأثیر بگذارد و مستعد هیپوگلیسمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] یا افزایش قند خون. گزارش شده است که تزریق مکرر انسولین به نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی منجر به هیپرگلیسمی می شود. گزارش شده است که تغییر ناگهانی در محل تزریق (به ناحیه آسیب‌دیده) منجر به هیپوگلیسمی می‌شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. هر گونه تغییر در رژیم انسولین بیمار تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون انجام دهید. به بیمارانی که به طور مکرر در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق کرده اند توصیه کنید که محل تزریق را به نواحی سالم تغییر دهند و از نظر هیپوگلیسمی به دقت کنترل شوند. ممکن است اصلاحاتی در درمان ضد دیابت خوراکی همزمان مورد نیاز باشد. هنگام شروع XULTOPHY 100/3.6، توصیه های دوز را دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.3) مراجعه کنید].

5.5 مصرف بیش از حد به دلیل خطاهای دارویی XULTOPHY 100/3.6 حاوی دو دارو است: انسولین دگلودک و لیراگلوتاید. تجویز بیش از 50 واحد XULTOPHY 100/3.6 روزانه می تواند منجر به مصرف بیش از حد جزء لیراگلوتید شود. از حداکثر دوز توصیه شده 1.8 میلی گرم لیراگلوتاید تجاوز نکنید یا با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 استفاده نکنید. اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین گزارش شده است. برای جلوگیری از خطاهای دارویی بین XULTOPHY 100/3.6 (یک فرآورده حاوی انسولین) و سایر محصولات انسولین، به بیماران آموزش دهید که همیشه قبل از هر تزریق برچسب را بررسی کنند.

5.6 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب محصولات حاوی انسولین، از جمله XULTOPHY 100/3.6 است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی شدید می تواند باعث تشنج شود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد یا باعث مرگ شود. هیپوگلیسمی می تواند توانایی تمرکز و زمان واکنش را مختل کند. این ممکن است بیمار و دیگران را در موقعیت هایی که این توانایی ها مهم هستند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات دیگر) در معرض خطر قرار دهد. XULTOPHY 100/3.6 (یک فرآورده حاوی انسولین) یا هر انسولین، نباید در طول دوره های هیپوگلیسمی استفاده شود [به موارد منع مصرف C (4) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد و علائم ممکن است در هر بیمار متفاوت باشد و در طول زمان در همان بیمار تغییر کند. آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به دیابت طولانی مدت، در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی، در بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که سیستم عصبی سمپاتیک را مسدود می کنند (به عنوان مثال، مسدودکننده های بتا) کمتر مشخص باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، یا کسانی که هیپوگلیسمی مکرر را تجربه می کنند. اثر طولانی اثر انسولین degludec ممکن است بهبودی از هیپوگلیسمی را در مقایسه با انسولین های کوتاه اثر به تاخیر بیندازد. عوامل خطر برای هیپوگلیسمی خطر هیپوگلیسمی به طور کلی با شدت کنترل قند خون افزایش می یابد. خطر هیپوگلیسمی پس از تزریق مربوط به مدت زمان اثر انسولین است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] و به طور کلی، زمانی که اثر کاهش دهنده گلوکز انسولین حداکثر باشد، بالاترین میزان است. مانند تمام محصولات حاوی انسولین، دوره زمانی اثر کاهش دهنده گلوکز XULTOPHY 100/3.6 ممکن است در بین بیماران مختلف یا در زمان های مختلف در همان بیماران متفاوت باشد و به شرایط زیادی از جمله منطقه تزریق و همچنین محل خون رسانی و دمای محل تزریق بستگی دارد. سایر عواملی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند عبارتند از: تغییر در الگوی غذا (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان وعده های غذایی)، تغییر در سطح فعالیت بدنی، یا تغییر در داروهای همزمان [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتر هیپوگلیسمی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.7)]. راهبردهای کاهش خطر برای هیپوگلیسمی بیماران و مراقبان باید برای تشخیص و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. خود پایش گلوکز خون نقش اساسی در پیشگیری و مدیریت هیپوگلیسمی دارد. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است، افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود.

5.7 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارشات پس از فروش در مورد آسیب حاد کلیه، در برخی موارد نیاز به همودیالیز، در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6 وجود دارد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به XULTOPHY 100/3.6 را گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به ویژه در زمان شروع دوز و افزایش XULTOPHY 100/3.6 کنترل کنید.

5.8 عوارض جانبی شدید گوارشی استفاده از آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله لیراگلوتید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6، با عوارض جانبی گوارشی، گاهی اوقات شدید، همراه است [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی XULTOPHY 100/3.6، عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیماران دریافت کننده XULTOPHY 100/3.6 (0.8٪) و بیمارانی که مقایسه کننده های فعال لیراگلوتید (2.9٪) و انسولین degludec (0.2٪) را دریافت کردند، گزارش شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از فروش با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. XULTOPHY 100/3.6 در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.9 واکنش های افزایش حساسیت آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، افت فشار خون و شوک می تواند با انسولین ها، از جمله XULTOPHY 100/3.6 رخ دهد. واکنش های آلرژیک (که با علائم و نشانه هایی مانند کهیر، بثورات پوستی، خارش آشکار می شود) با XULTOPHY 100/3.6 گزارش شده است. گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (به عنوان مثال، واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6 وجود دارد [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، XULTOPHY 100/3.6 را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت، فوراً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. آنافیلاکسی و آنژیوادم با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنافیلاکسی یا آنژیوادم با آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد این واکنش ها با XULTOPHY 100/3.6 خواهند بود یا خیر. XULTOPHY 100/3.6 در بیمارانی که واکنش های حساسیت به انسولین degludec، liraglutide یا یکی از مواد کمکی این فرآورده ها داشته اند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 بیماری حاد کیسه صفرا حوادث حاد بیماری کیسه صفرا مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت در آزمایشات آگونیست گیرنده GLP-1 و پس از فروش گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی (کارآزمایی LEADER) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، 3.1٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6، در مقابل 1.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، یک رویداد حاد کولیت لثه یا گالبیت را گزارش کردند. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.11 هیپوکالمی همه محصولات حاوی انسولین، از جمله XULTOPHY 100/3.6، باعث تغییر پتاسیم از فضای خارج سلولی به داخل سلولی می شود که احتمالاً منجر به هیپوکالمی می شود. هیپوکالمی درمان نشده ممکن است باعث فلج تنفسی، آریتمی بطنی و مرگ شود. در صورت لزوم، سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی (مانند بیمارانی که از داروهای کاهش دهنده پتاسیم استفاده می کنند، بیمارانی که داروهای حساس به غلظت پتاسیم سرم مصرف می کنند) کنترل کنید.

5.12 احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب با استفاده همزمان از آگونیست گاما PPAR تیازولیدین دیون ها (TZDs)، که آگونیست های گیرنده گاما فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) هستند، در صورت استفاده در ترکیب با محصولات حاوی انسولین X10/PH.6.6 می توانند باعث احتباس مایعات مرتبط با دوز شوند. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب یا تشدید آن شود. بیماران تحت درمان با محصولات حاوی انسولین، از جمله XULTOPHY 100/3.6 و آگونیست PPAR-گاما باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند. اگر نارسایی احتقانی قلب ایجاد شود، باید طبق استانداردهای فعلی مراقبت مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز آگونیست PPAR-گاما باید در نظر گرفته شود.

5.13 آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق XULTOPHY 100/3.6 تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری از آسپیراسیون ریوی در بیماران دریافت‌کننده آگونیست‌های گیرنده GLP-1 وجود دارد که تحت جراحی‌های انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و با وجود رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند. داده‌های موجود برای اطلاع رسانی توصیه‌ها برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که XULTOPHY 100/3.6 مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت XULTOPHY 100/3.6 می‌تواند باعث کاهش مجدد بروز معده شود. به بیماران آموزش دهید تا در صورت مصرف XULTOPHY 100/3.6، قبل از انجام هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• خطر تومورهای سلول C تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• پانکراتیت حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• بیماری حاد کیسه صفرا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• آسپیراسیون ریوی در طی بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥5%) در کارآزمایی های بالینی نازوفارنژیت، سردرد، تهوع، اسهال، افزایش لیپاز و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی است. (6)
• در کارآزمایی‌های بالینی، رویدادهای مرتبط با ایمنی‌زایی، از جمله کهیر، در بین بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید (0.8%) بیشتر از بیماران تحت درمان با مقایسه (0.4%) بود. ( 12.6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Novo Nordisk Inc. به شماره 1-800-727-6500 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. XULTOPHY 100/3.6 داده های جدول 3 منعکس کننده مواجهه 1881 بیمار با XULTOPHY 100/3.6 و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 33 هفته در کارآزمایی ها NCT01336023، NCT01618162، NCT0271CT، NCT027130368، NCT027130366، NCT01392573، NCT01952145 [به مطالعات بالینی (14.2 و 14.3) مراجعه کنید]. میانگین سنی 57 سال و 3 درصد افراد بالای 75 سال بود. 53 درصد مرد، 75 درصد سفیدپوست، 6 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 16 درصد اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 31.8 کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین طول مدت دیابت 9 سال و میانگین HbA 1c در ابتدا 8.2٪ بود. سابقه نوروپاتی، افتالموپاتی، نفروپاتی و بیماری قلبی عروقی در ابتدا به ترتیب در 25%، 12%، 7% و 6% گزارش شده است. میانگین نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) در ابتدا 88.3 mL/min/1.73 m2 بود و 6% از بیماران eGFR کمتر از 60 ml/min/1.73 m2 داشتند. جدول 3: عوارض جانبی رخ می دهد در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با XULTOPHY 100/3.6-100 با دیابت نوع 2 XULTOPHY 100/3.6 N = 1881٪ نازوفارنژیت 10 سردرد 9 تهوع 8 عفونت اسهال 7 اسهال اسهال 8 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب مشاهده شده در بیماران تحت درمان با انسولین و محصولات حاوی انسولین، از جمله XULTOPHY بود. 100/3.6 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تعداد دوره های هیپوگلیسمی گزارش شده به تعریف هیپوگلیسمی مورد استفاده، دوز انسولین، شدت کنترل گلوکز، درمان های پس زمینه و سایر عوامل درونی و بیرونی بیمار بستگی داشت. به این دلایل، مقایسه میزان هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی برای XULTOPHY 100/3.6 با بروز هیپوگلیسمی برای سایر محصولات ممکن است گمراه‌کننده باشد و همچنین ممکن است نماینده نرخ هیپوگلیسمی که در عمل بالینی رخ می‌دهد نباشد. در برنامه بالینی فاز 3 [مطالعات بالینی (14) را ببینید]، رویدادهای هیپوگلیسمی شدید به عنوان دوره ای تعریف شد که نیاز به کمک شخص دیگری برای اعمال فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا سایر اقدامات احیاکننده دارد (جدول 4). دوره های هیپوگلیسمی با سطح گلوکز زیر 54 میلی گرم در دسی لیتر همراه با یا بدون علائم در جدول 4 نشان داده شده است. هیچ تفاوت بالینی مهمی در خطر هیپوگلیسمی شدید بین XULTOPHY 100/3.6 و مقایسه کننده ها در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد. جدول 4. اپیزودهای هیپوگلیسمی گزارش شده در بیماران مبتلا به T2DM تحت درمان با XULTOPHY 100/3.6 † اپیزودی که به کمک شخص دیگری برای اعمال فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا سایر اقدامات احیاکننده نیاز دارد. بیمارانی که از انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 استفاده نمی کنند بیمارانی که در حال حاضر آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت می کنند بیمارانی که در حال حاضر انسولین پایه XULTOPHY 100/3.6 NCT01336023 XULTOPHY 100/3.6 NCT016UL0PH36162 استفاده می کنند. NCT02773368 XULTOPHY 100/3.6 NCT01676116 XULTOPHY 100/3.6 NCT01392573 XULTOPHY 100/3.6 NCT01952145 مجموع افراد (N) 825 289291920 (%)† 0.2 0.7 0.5 0.3 0.5 0 هیپوگلیسمی با سطح گلوکز <54 mg/dL (%)* 27.6 37.2 14.4 27.1 22.1 24.8 * قسمت های هیپوگلیسمی با سطح گلوکز زیر 54 میلی گرم در دسی لیتر که با یا بدون علائم هیپوگلیسمی همراه است. عوارض جانبی گوارشی عوارض جانبی گوارشی از جمله تهوع، اسهال، استفراغ، یبوست، سوء هاضمه، ورم معده، درد شکم، نفخ، نعوظ، بیماری ریفلاکس معده، اتساع شکم و کاهش اشتها در بیماران XULTOY36 گزارش شده است. در یک کارآزمایی بالینی XULTOPHY 100/3.6، عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیماران دریافت کننده XULTOPHY 100/3.6 (0.8٪) و بیمارانی که مقایسه کننده های فعال لیراگلوتید (2.9٪) و انسولین degludec (0.2٪) دریافت می کردند گزارش شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). عوارض جانبی گوارشی ممکن است در شروع درمان با XULTOPHY 100/3.6 بیشتر رخ دهد و در طی چند روز یا چند هفته پس از ادامه درمان کاهش یابد. کارسینوم پاپیلاری تیروئید لیراگلوتاید در کارآزمایی‌های کنترل قند خون لیراگلوتاید، 7 مورد سرطان تیروئید پاپیلاری در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و 1 مورد در یک بیمار تحت درمان با مقایسه گزارش شده بود (1.5 در مقابل. 0.5 مورد در 1000 سال بیمار). بیشتر این کارسینوم‌های پاپیلاری تیروئید کمتر از 1 سانتی‌متر قطر داشتند و در نمونه‌های پاتولوژی جراحی پس از برداشتن تیروئید بر اساس یافته‌های غربالگری مشخص شده توسط پروتکل با کلسی تونین سرم یا سونوگرافی تیروئید تشخیص داده شدند. پانکراتیت لیراگلوتاید در کارآزمایی‌های کنترل قند خون لیراگلوتاید، 13 مورد پانکراتیت در بین بیماران تحت درمان با لیراگلوتید و 1 مورد در بیماران تحت درمان مقایسه‌کننده (گلیمپراید) (2.7 در مقابل 0.5 مورد در هر 1000 بیمار-سال) وجود داشته است. نه مورد از 13 مورد مبتلا به لیراگلوتید به عنوان پانکراتیت حاد و چهار مورد به عنوان پانکراتیت مزمن گزارش شده است. در یک مورد در یک بیمار تحت درمان با لیراگلوتید، پانکراتیت با نکروز مشاهده شد که منجر به مرگ شد. با این حال علیت بالینی را نمی توان ایجاد کرد. برخی از بیماران عوامل خطر دیگری برای پانکراتیت داشتند، مانند سابقه کللیتیازیس یا سوء مصرف الکل. سنگ کلیه و کوله سیستیت لیراگلوتاید در کارآزمایی های کنترل قند خون لیراگلوتاید، بروز کله لیتیازیس هم در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و هم در بیماران تحت درمان با دارونما 0.3 درصد بود. بروز کوله سیستیت هم در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و هم در بیماران تحت درمان با دارونما 0.2 درصد بود. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی (کارآزمایی LEADER) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، بروز کللیتیازیس 1.5٪ (3.9 مورد در هر 1000 سال بیمار مشاهده شده) در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و 1.1٪ (2.00 مورد از بیماران تحت درمان، 1.000-1 سال) در بیماران تحت درمان با لیراگلوتید بود. هر دو در زمینه استاندارد مراقبت. بروز کوله سیستیت حاد 1.1% (2.9 مورد در هر 1000 سال مشاهده بیمار) در بیماران تحت درمان با لیراگلوتید و 0.7% (1.9 مورد در هر 1000 سال بیمار مشاهده) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. اکثر موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا کوله سیستکتومی داشتند. شروع فرآورده های حاوی انسولین و تشدید کنترل گلوکز تشدید یا بهبود سریع در کنترل گلوکز با اختلال انکساری گذرا و برگشت پذیر چشمی، بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی حاد دردناک محیطی همراه بوده است. با این حال، کنترل طولانی مدت قند خون، خطر ابتلا به رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی را کاهش می دهد. لیپودیستروفی استفاده طولانی مدت از محصولات حاوی انسولین، از جمله XULTOPHY 100/3.6، می تواند باعث ایجاد لیپودیستروفی در محل تزریق مکرر شود. لیپودیستروفی شامل لیپوهیپرتروفی (ضخیم شدن بافت چربی) و لیپوآتروفی (نازک شدن بافت چربی) است و ممکن است بر جذب تأثیر بگذارد [به مقدار و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. ادم محیطی XULTOPHY 100/3.6 ممکن است باعث احتباس سدیم و ادم شود، به ویژه اگر کنترل متابولیک ضعیف قبلی به سرعت با درمان شدید بهبود یابد. افزایش وزن افزایش وزن می تواند با محصولات حاوی انسولین از جمله XULTOPHY 100/3.6 رخ دهد و به اثرات آنابولیک انسولین نسبت داده شده است. در مطالعه A، پس از 26 هفته درمان، بیمارانی که از لیراگلوتاید به XULTOPHY 100/3.6 تبدیل شده بودند، میانگین وزن بدنشان 2 کیلوگرم افزایش یافت. واکنش‌های محل تزریق مانند سایر محصولات حاوی آگونیست گیرنده انسولین و GLP-1، بیمارانی که XULTOPHY 100/3.6 مصرف می‌کنند ممکن است واکنش‌هایی را در محل تزریق تجربه کنند، از جمله هماتوم محل تزریق، درد، خونریزی، اریتم، گره‌ها، تورم، تغییر رنگ، خارش، توده و گرمی محل تزریق. در برنامه بالینی، نسبت واکنش های محل تزریق در بیماران تحت درمان با XULTOPHY 100/3.6 2.6٪ بود. این واکنش ها معمولاً خفیف و گذرا بوده و معمولاً در طول درمان ادامه پیدا می کنند. واکنش‌های حساسیت مفرط آلرژی عمومی شدید، تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، واکنش‌های پوستی عمومی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، افت فشار خون و شوک با انسولین، از جمله XULTOPHY 100/3.6 رخ داده است و ممکن است تهدید کننده زندگی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.8). حساسیت مفرط (که با تورم زبان و لب ها، اسهال، تهوع، خستگی و خارش آشکار می شود) و کهیر گزارش شده است. آزمایشات آزمایشگاهی بیلی روبین لیراگلوتاید در پنج کارآزمایی کنترل قند خون حداقل 26 هفته ای، افزایش خفیف غلظت بیلی روبین سرم (بالا رفتن بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع) در 4.0 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، 2.1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما 5 درصد و 2.1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. این یافته با ناهنجاری در سایر آزمایشات کبدی همراه نبود. اهمیت این یافته مجزا ناشناخته است. Calcitonin XULTOPHY 100/3.6 کلسی تونین، یک نشانگر بیولوژیکی MTC، در سراسر برنامه توسعه بالینی XULTOPHY 100/3.6 اندازه گیری شد. در میان بیمارانی که کلسی تونین قبل از درمان کمتر از 20 نانوگرم در لیتر داشتند، افزایش کلسی تونین به بیش از 20 نانوگرم در لیتر در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با XULTOPHY 100/3.6، 0.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، و 1.1٪ و 0.7٪ از بیماران تحت درمان با GbasLP در مقایسه با بیماران مشاهده شد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. Liraglutide Calcitonin، یک نشانگر بیولوژیکی MTC، در طول برنامه توسعه بالینی لیراگلوتاید اندازه گیری شد. در پایان کارآزمایی‌های کنترل قند خون، میانگین غلظت کلسی‌تونین سرم تنظیم‌شده در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر بود، اما در مقایسه با بیمارانی که مقایسه‌کننده فعال دریافت می‌کردند، بالاتر نبود. تفاوت بین گروه در مقادیر متوسط ​​کلسی تونین سرم تنظیم شده تقریباً 0.1 نانوگرم در لیتر یا کمتر بود. در میان بیمارانی که کلسی تونین قبل از درمان کمتر از 20 نانوگرم در لیتر داشتند، افزایش کلسی تونین به بیش از 20 نانوگرم در لیتر در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، 0.3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه فعال رخ داد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. لیپاز و آمیلاز لیراگلوتاید در یک کارآزمایی کنترل قند خون در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، میانگین افزایش 33 درصدی برای لیپاز و 15 درصدی برای آمیلاز از پایه برای بیماران تحت درمان با لیراگلوتید مشاهده شد، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما، میانگین کاهش لیپاز 3 درصد و افزایش میانگین 1 درصد در آمیلاز داشتند. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی (کارآزمایی LEADER) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، لیپاز و آمیلاز سرم به طور معمول اندازه گیری شدند. در میان بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، 7.9٪ در هر زمانی در طول درمان، مقدار لیپاز بیش از یا برابر با 3 برابر حد بالای نرمال در مقایسه با 4.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما داشتند، و 1٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتید، مقدار آمیلاز در هر زمانی در طول درمان بیش از یا برابر با 3٪ از حد طبیعی بالاتر از 0.7٪ نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما داشتند. اهمیت بالینی افزایش لیپاز یا آمیلاز با لیراگلوتید در غیاب سایر علائم و نشانه های پانکراتیت ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. علائم حیاتی میانگین افزایش ضربان قلب از ابتدای شروع به 2 تا 3 ضربه در دقیقه با XULTOPHY 100/3.6 مشاهده شده است که به جزء لیراگلوتید نسبت داده می شود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. Insulin degludec آمیلوئیدوز موضعی پوست در محل تزریق رخ داده است. هیپرگلیسمی با تزریق مکرر انسولین به نواحی آمیلوئیدوز پوستی موضعی گزارش شده است. هیپوگلیسمی با تغییر ناگهانی در محل تزریق بدون تأثیر گزارش شده است. لیراگلوتاید

• دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد. پانکراتیت هموراژیک و نکروزان که گاهی منجر به مرگ می شود. ایلئوس و حالت تهوع، استفراغ و اسهال منجر به کم آبی بدن، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع
• کبد صفراوی: افزایش آنزیم های کبدی، هیپربیلی روبینمی، کلستاز، کوله سیستیت، سنگ کلیه که نیاز به کوله سیستکتومی دارد، هپاتیت
• حساسیت مفرط: آنژیوادم، واکنش های آنافیلاکتیک، راش، خارش
• نئوپلاسم ها: کارسینوم مدولاری تیروئید
• نورولوژیک: دیسگوزی، دیسستزی، سرگیجه
• ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است.
• کلیه: نارسایی حاد کلیه یا بدتر شدن نارسایی مزمن کلیه، که گاهی نیاز به همودیالیز دارد. و کراتینین سرم را افزایش داد
• پوست و بافت زیر جلدی: آمیلوئیدوز جلدی، آلوپسی

بارداری: XULTOPHY 100/3.6 تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. XULTOPHY 100/3.6 تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. هیچ اطلاعاتی در مورد XULTOPHY 100/3.6، انسولین دگلولدک یا لیراگلوتید در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین مطلع شود. ملاحظات بالینی در مورد خطرات دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). برای انسولین degludec، موش‌ها و خرگوش‌ها در مطالعات تولید مثل حیوانی 5 بار (موش) و 10 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 0.75 U/kg/day قرار گرفتند. هیچ پیامد نامطلوبی برای حیوانات باردار و فرزندان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). برای لیراگلوتید، مطالعات تولید مثل حیوانی، افزایش پیامدهای رشد نامطلوب ناشی از قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری را شناسایی کرد. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید با مرگ‌های اولیه جنینی و عدم تعادل در برخی ناهنجاری‌های جنینی در موش‌های باردار همراه بود که در طول اندام‌زایی لیراگلوتاید در دوزهایی که نزدیک به مواجهه بالینی با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 1.8 میلی‌گرم در روز بود، تجویز کردند. در خرگوش‌های باردار که لیراگلوتاید در طول اندام‌زایی مصرف کردند، کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری‌های اصلی جنین در مواجهه‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت بارداری با HbA 1c > 7 قبل از بارداری 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1c > 10 قبل از بارداری 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین هیپوگلیسمی و هایپرگلیسمی در دوران بارداری در بیماران مبتلا به دیابت قبل از بارداری بیشتر رخ می دهد. دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت قندی با کنترل ضعیف خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی، عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی Insulin degludec Insulin degludec در مطالعاتی که باروری، رشد جنینی-جنینی و رشد قبل و بعد از تولد را در موش‌ها و در طول دوره رشد جنینی-جنی در خرگوش پوشش می‌داد، مورد بررسی قرار گرفت. انسولین انسانی (انسولین NPH) به عنوان مقایسه کننده قرار گرفت. در این مطالعات انسولین degludec به صورت زیر جلدی تا 21 U/kg/day در موش و 3.3 U/kg/day در خرگوش داده شد که در نتیجه 5 برابر (موش) و 10 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) با دوز زیر جلدی انسان 0.75 U/kg در روز بود. به طور کلی اثرات انسولین degludec مشابه آنهایی بود که با انسولین انسانی مشاهده شد. Liraglutide موش‌های ماده که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1.0 mg/kg/day لیراگلوتاید را از 2 هفته قبل از جفت‌گیری تا روز 17 حاملگی دریافت کردند، بر اساس مقایسه MRHDAUC، مواجهه سیستمیک را 0.8، 3 و 11 برابر بیشتر از مواجهه انسان با پلاسما تخمین زدند. تعداد مرگ و میرهای زودرس جنینی در گروه mg/kg/day 1 کمی افزایش یافت. ناهنجاری ها و تغییرات در کلیه ها و رگ های خونی جنین، استخوان سازی نامنظم جمجمه و وضعیت استخوانی شدن کامل تر در تمام دوزها رخ داد. کبد لکه‌دار و دنده‌های با حداقل پیچ خوردگی در بالاترین دوز رخ داد. بروز ناهنجاری‌های جنینی در گروه‌های تحت درمان با لیراگلوتاید بیش از کنترل‌های هم‌زمان و تاریخی عبارت بود از اوروفارنکس بدشکل و/یا باریک شدن دهانه به حنجره با دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و فتق ناف با دوز 0.1 و 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز. خرگوش‌های آبستنی که دوزهای زیر جلدی 0.01، 0.025 و 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لیراگلوتاید از روز 6 حاملگی تا روز 18 را دریافت کردند، بر اساس AUC، میزان مواجهه سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 1.8 میلی‌گرم در روز در تمام دوزهای پلاسما را برآورد کردند. لیراگلوتاید وزن جنین را کاهش داد و به طور وابسته به دوز، بروز کل ناهنجاری های اصلی جنین را در تمام دوزها افزایش داد. میزان بروز ناهنجاری‌ها از کنترل‌های همزمان و تاریخی در 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (کلیه‌ها، کتف)، 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (چشم‌ها، اندام جلویی)، 0.025 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (مغز، دم و مهره‌های خاجی، رگ‌های خونی اصلی و قلب 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم) بیشتر بود. (استرنوم) و mg/kg/day 05/0 (استخوان های جداری، عروق اصلی). استخوان بندی نامنظم و/یا ناهنجاری های اسکلتی در جمجمه و فک، مهره ها و دنده ها، جناغ سینه، لگن، دم و کتف رخ داده است. و تغییرات اسکلتی جزئی وابسته به دوز مشاهده شد. ناهنجاری های احشایی در رگ های خونی، ریه، کبد و مری رخ داده است. کیسه صفرا دولوبی یا دوشاخه در همه گروه‌های درمانی دیده شد، اما در گروه کنترل مشاهده نشد. در موش‌های ماده باردار که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید از روز ششم بارداری تا از شیر گرفتن یا پایان شیردهی در روز 24 شیردهی دریافت کردند، مواجهه‌های سیستمیک تخمین زده شده بر اساس قرار گرفتن در معرض MRHD در روز 0.8-، 3- و 11 برابر MRHD در روز انسان بود. AUC. تاخیر جزئی در زایمان در اکثر موش‌های تحت درمان مشاهده شد. میانگین وزن بدن گروه موش‌های نوزاد از سدهای تحت درمان با لیراگلوتاید کمتر از موش‌های نوزادی از گروه کنترل بود. دلمه های خونی و رفتار آشفته در موش های صحرایی نر که از سدهای تحت درمان با لیراگلوتید 1 میلی گرم/کیلوگرم در روز بودند رخ داد. میانگین وزن بدن گروه از بدو تولد تا روز 14 پس از زایمان در موش‌های نسل F2 که از موش‌های تحت درمان با لیراگلوتاید به وجود آمده بودند در مقایسه با موش‌های نسل F2 از نسل کنترل، روند کمتری داشت، اما تفاوت‌ها برای هیچ‌یک از گروه‌ها به معنی‌دار آماری نبود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لیراگلوتید یا انسولین دگلودک در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. در موش های شیرده، انسولین degludec و liraglutide، دو جزء XULTOPHY 100/3.6، در شیر وجود داشت. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به XULTOPHY 100/3.6 و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرده از XULTOPHY 100/3.6 یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Insulin degludec در موش های شیرده، انسولین degludec در شیر با غلظت کمتر از پلاسما وجود داشت. لیراگلوتید در موش‌های شیرده، لیراگلوتید بدون تغییر در شیر در غلظت‌های تقریباً 50 درصد غلظت‌های پلاسمایی مادر وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XULTOPHY 100/3.6 در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع 1881 نفر در مطالعات بالینی XULTOPHY 100/3.6، 375 (19.9٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 52 (2.8٪) 75 سال و بیشتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی XULTOPHY 100/3.6 بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. سن هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک XULTOPHY 100/3.6 نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران سالمند مبتلا به دیابت، دوز اولیه، افزایش دوز و دوز نگهدارنده باید محافظه کارانه باشد تا از واکنش های هیپوگلیسمی جلوگیری شود. تشخیص هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران سالمند دشوارتر باشد.

8.6 نارسایی کلیوی XULTOPHY 100/3.6 تجربه محدودی در مورد XULTOPHY 100/3.6 در بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کلیوی وجود دارد و در صورت استفاده در این بیماران، نظارت بیشتر بر قند و تنظیم دوز XULTOPHY 100/3.6 ممکن است به صورت فردی مورد نیاز باشد. XULTOPHY 100/3.6 در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Insulin degludec هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک انسولین degludec در مطالعه ای که افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی از جمله افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی را مقایسه کردند، شناسایی نشد. لیراگلوتاید ایمنی و اثربخشی لیراگلوتاید در یک مطالعه بالینی 26 هفته ای که شامل بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. در بازوی درمان لیراگلوتید یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی (کارآزمایی LEADER) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، 1932 (41.4%) بیمار نارسایی خفیف کلیوی، 999 (21.4%) بیمار نارسایی کلیوی متوسط ​​و 117 بیمار در پایه کلیوی نارسایی شدید داشتند (2). هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی در این بیماران در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه مشاهده نشد. تجربه محدودی در مورد لیراگلوتاید در بیماران مبتلا به مرحله نهایی بیماری کلیوی وجود دارد.

8.7 اختلال کبدی XULTOPHY 100/3.6 XULTOPHY 100/3.6 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. Insulin degludec هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک انسولین degludec، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6، در مطالعه ای که افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی کبدی (نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کبدی) را با هم مقایسه کرد، شناسایی نشد. لیراگلوتاید تجربه محدودی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید با لیراگلوتاید، یکی از اجزای XULTOPHY 100/3.6 وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. XULTOPHY 100/3.6 تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. هیچ اطلاعاتی در مورد XULTOPHY 100/3.6، انسولین دگلولدک یا لیراگلوتید در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین مطلع شود. ملاحظات بالینی در مورد خطرات دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). برای انسولین degludec، موش‌ها و خرگوش‌ها در مطالعات تولید مثل حیوانی 5 بار (موش) و 10 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 0.75 U/kg/day قرار گرفتند. هیچ پیامد نامطلوبی برای حیوانات باردار و فرزندان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). برای لیراگلوتید، مطالعات تولید مثل حیوانی، افزایش پیامدهای رشد نامطلوب ناشی از قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری را شناسایی کرد. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید با مرگ‌های اولیه جنینی و عدم تعادل در برخی ناهنجاری‌های جنینی در موش‌های باردار همراه بود که در طول اندام‌زایی لیراگلوتاید در دوزهایی که نزدیک به مواجهه بالینی با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 1.8 میلی‌گرم در روز بود، تجویز کردند. در خرگوش‌های باردار که لیراگلوتاید در طول اندام‌زایی مصرف کردند، کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری‌های اصلی جنین در مواجهه‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت بارداری با HbA 1c > 7 قبل از بارداری 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1c > 10 قبل از بارداری 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین هیپوگلیسمی و هایپرگلیسمی در دوران بارداری در بیماران مبتلا به دیابت قبل از بارداری بیشتر رخ می دهد. دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت قندی با کنترل ضعیف خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی Insulin degludec Insulin degludec در مطالعاتی که باروری، رشد جنینی-جنینی و رشد قبل و بعد از تولد را در موش‌ها و در طول دوره رشد جنینی-جنی در خرگوش پوشش می‌داد، مورد بررسی قرار گرفت. انسولین انسانی (انسولین NPH) به عنوان مقایسه کننده قرار گرفت. در این مطالعات انسولین degludec به صورت زیر جلدی تا 21 U/kg/day در موش و 3.3 U/kg/day در خرگوش داده شد که در نتیجه 5 برابر (موش) و 10 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) با دوز زیر جلدی انسان 0.75 U/kg در روز بود. به طور کلی اثرات انسولین degludec مشابه آنهایی بود که با انسولین انسانی مشاهده شد. Liraglutide موش‌های ماده که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1.0 mg/kg/day لیراگلوتاید را از 2 هفته قبل از جفت‌گیری تا روز 17 حاملگی دریافت کردند، بر اساس مقایسه MRHDAUC، مواجهه سیستمیک را 0.8، 3 و 11 برابر بیشتر از مواجهه انسان با پلاسما تخمین زدند. تعداد مرگ و میرهای زودرس جنینی در گروه mg/kg/day 1 کمی افزایش یافت. ناهنجاری ها و تغییرات در کلیه ها و رگ های خونی جنین، استخوان سازی نامنظم جمجمه و وضعیت استخوانی شدن کامل تر در تمام دوزها رخ داد. کبد لکه‌دار و دنده‌های با حداقل پیچ خوردگی در بالاترین دوز رخ داد. بروز ناهنجاری‌های جنینی در گروه‌های تحت درمان با لیراگلوتاید بیش از کنترل‌های هم‌زمان و تاریخی عبارت بود از اوروفارنکس بدشکل و/یا باریک شدن دهانه به حنجره با دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و فتق ناف با دوز 0.1 و 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز. خرگوش‌های آبستنی که دوزهای زیر جلدی 0.01، 0.025 و 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لیراگلوتاید از روز 6 حاملگی تا روز 18 را دریافت کردند، بر اساس AUC، میزان مواجهه سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 1.8 میلی‌گرم در روز در تمام دوزهای پلاسما را برآورد کردند. لیراگلوتاید وزن جنین را کاهش داد و به طور وابسته به دوز، بروز کل ناهنجاری های اصلی جنین را در تمام دوزها افزایش داد. میزان بروز ناهنجاری‌ها از کنترل‌های همزمان و تاریخی در 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (کلیه‌ها، کتف)، 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (چشم‌ها، اندام جلویی)، 0.025 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (مغز، دم و مهره‌های خاجی، رگ‌های خونی اصلی و قلب 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم) بیشتر بود. (استرنوم) و mg/kg/day 05/0 (استخوان های جداری، عروق اصلی). استخوان بندی نامنظم و/یا ناهنجاری های اسکلتی در جمجمه و فک، مهره ها و دنده ها، جناغ سینه، لگن، دم و کتف رخ داده است. و تغییرات اسکلتی جزئی وابسته به دوز مشاهده شد. ناهنجاری های احشایی در رگ های خونی، ریه، کبد و مری رخ داده است. کیسه صفرا دولوبی یا دوشاخه در همه گروه‌های درمانی دیده شد، اما در گروه کنترل مشاهده نشد. در موش‌های ماده باردار که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید از روز ششم بارداری تا از شیر گرفتن یا پایان شیردهی در روز 24 شیردهی دریافت کردند، مواجهه‌های سیستمیک تخمین زده شده بر اساس قرار گرفتن در معرض MRHD در روز 0.8-، 3- و 11 برابر MRHD در روز انسان بود. AUC. تاخیر جزئی در زایمان در اکثر موش‌های تحت درمان مشاهده شد. میانگین وزن بدن گروه موش‌های نوزاد از سدهای تحت درمان با لیراگلوتاید کمتر از موش‌های نوزادی از گروه کنترل بود. دلمه های خونی و رفتار آشفته در موش های صحرایی نر که از سدهای تحت درمان با لیراگلوتید 1 میلی گرم/کیلوگرم در روز بودند رخ داد. میانگین وزن بدن گروه از بدو تولد تا روز 14 پس از زایمان در موش‌های نسل F2 که از موش‌های تحت درمان با لیراگلوتاید به وجود آمده بودند در مقایسه با موش‌های نسل F2 از نسل کنترل، روند کمتری داشت، اما تفاوت‌ها برای هیچ‌یک از گروه‌ها به معنی‌دار آماری نبود.

12.1 Mechanism of Action XULTOPHY 100/3.6 XULTOPHY 100/3.6 is a combination product consisting of insulin degludec and liraglutide. Insulin degludec The primary activity of insulin degludec is the regulation of glucose metabolism. Insulin and its analogs lower blood glucose by stimulating peripheral glucose uptake, especially by skeletal muscle and fat, and by inhibiting hepatic glucose production. Insulin also inhibits lipolysis and proteolysis, and enhances protein synthesis. Liraglutide Liraglutide is a GLP-1 receptor agonist that increases glucose-dependent insulin release, decreases glucagon secretion, and slows gastric emptying.

12.2 Pharmacodynamics Following a single-dose administration, XULTOPHY 100/3.6 has a duration of action reflecting the combination of the individual glucodynamic action profiles of insulin degludec and liraglutide. Following once-daily administration, XULTOPHY 100/3.6 lowers fasting plasma glucose levels and postprandial glucose levels. Cardiac Electrophysiology (QTc): XULTOPHY 100/3.6 The effect of XULTOPHY 100/3.6 on QTc has not been studied. Liraglutide The effect of liraglutide, one of the components of XULTOPHY 100/3.6, on cardiac repolarization was tested in a QTc study. Liraglutide, at steady state concentrations with daily doses up to 1.8 mg, did not produce QTc prolongation.

12.3 Pharmacokinetics Overall, the pharmacokinetics of insulin degludec and liraglutide were not affected in a clinically relevant manner when administered as XULTOPHY 100/3.6. Absorption In patients with type 2 diabetes mellitus (mean body weight 87.5 kg) reaching the maximum daily dose (50 units/1.8 mg) of XULTOPHY 100/3.6, the estimated mean steady-state exposure (AUC 0-24 h) of insulin degludec was 113 h*nmol/L and of liraglutide 1227 h*ng/mL based on population pharmacokinetic analysis. The corresponding maximum concentrations were 5196 pmol/L for insulin degludec and 55 ng/mL for liraglutide. Steady state concentrations of insulin degludec and liraglutide are reached after 2-3 days of daily administration. Distribution Insulin degludec and liraglutide are extensively bound to plasma proteins >99% and >98%, respectively. Elimination The half-life of insulin degludec is approximately 25 hours and the half-life of liraglutide is approximately 13 hours. Metabolism Insulin degludec Degradation of insulin degludec is similar to that of human insulin; all metabolites formed are inactive. Liraglutide During the initial 24 hours following administration of a single [ 3 H]-liraglutide dose to healthy subjects, the major component in plasma was intact liraglutide. Liraglutide is endogenously metabolized in a similar manner to large proteins without a specific organ as a major route of elimination. Specific Populations Geriatric Patients Age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of XULTOPHY 100/3.6 based on results from a population pharmacokinetic analysis including adult patients up to 83 years treated with XULTOPHY 100/3.6 [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Male and Female Patients There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of XULTOPHY 100/3.6 in male and female patients, based on results from a population pharmacokinetic analysis. Racial or Ethnic Groups There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of XULTOPHY 100/3.6 between the racial and ethnic groups investigated, based on results from a population pharmacokinetic analysis. Body weight The effect of body weight on the exposure level of the components of XULTOPHY 100/3.6 was investigated in the population pharmacokinetic analysis. Exposure levels decreased with increase in baseline body weight for both insulin degludec and liraglutide. Patients with Renal Impairment XULTOPHY 100/3.6 There is limited experience with XULTOPHY 100/3.6 in patients with mild and moderate renal impairment. XULTOPHY 100/3.6 has not been studied in patients with severe renal impairment [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Insulin degludec Insulin degludec has been studied in a pharmacokinetic study in 32 subjects (n=6/group) with normal or impaired renal function/end-stage renal disease following administration of a single dose (0.4 U/kg) of insulin degludec. Renal function was defined using creatinine clearance (Clcr) as follows: >80 mL/min (normal), 50-80 mL/min (mild), 30-50 mL/min (moderate) and <30 mL/min (severe). Subjects requiring dialysis were classified as having end-stage renal disease (ESRD). Total exposure (AUC IDeg,0-120h,SD ) of insulin degludec was similar in subjects with normal and impaired renal function. No clinically relevant difference in the pharmacokinetics of insulin degludec was identified between healthy subjects and subjects with renal impairment. Hemodialysis did not affect clearance of insulin degludec (CL/F IDeg,SD ) in subjects with ESRD [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Liraglutide The single-dose pharmacokinetics of liraglutide were evaluated in subjects with varying degrees of renal impairment. Subjects with mild (estimated creatinine clearance 50-80 mL/min) to severe (estimated creatinine clearance <30 mL/min) renal impairment and subjects with end-stage renal disease requiring dialysis were included in the trial. Compared to healthy subjects, liraglutide AUC in mild, moderate, and severe renal impairment and in end-stage renal disease was on average 35%, 19%, 29% and 30% lower, respectively [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Patients with Hepatic Impairment XULTOPHY 100/3.6 XULTOPHY 100/3.6 has not been studied in patients with hepatic impairment. Insulin degludec Insulin degludec has been studied in a pharmacokinetic study in 24 subjects (n=6/group) with normal or impaired hepatic function (mild, moderate, and severe hepatic impairment) following administration of a single dose (0.4 U/kg) of insulin degludec. Hepatic function was defined using Child-Pugh Scores ranging from 5 (mild hepatic impairment) to 15 (severe hepatic impairment). No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of insulin degludec were identified between healthy subjects and subjects with hepatic impairment [see Hepatic Impairment ( 8.7 )] . Liraglutide The single-dose pharmacokinetics of liraglutide were evaluated in subjects with varying degrees of hepatic impairment. Subjects with mild (Child Pugh score 5-6) to severe (Child Pugh score >9) hepatic impairment were included in the trial. Compared to healthy subjects, liraglutide AUC in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment was on average 11%, 14% and 42% lower, respectively. Drug Interaction Studies In vitro assessment of drug-drug interactions In vitro data suggest that the potential for pharmacokinetic drug interactions related to CYP interaction and protein binding is low for both the liraglutide and insulin degludec components of XULTOPHY 100/3.6. The delay of gastric emptying with liraglutide one of the components of XULTOPHY 100/3.6 may influence absorption of concomitantly administered oral medicinal products. Interaction studies did not show any clinically relevant delay of absorption. In vivo assessment of drug-drug interactions Liraglutide The drug-drug interaction studies were performed at steady state with liraglutide 1.8 mg/day. Before administration of concomitant treatment, subjects underwent a 0.6 mg weekly dose increase to reach the maximum dose of 1.8 mg/day. Administration of the interacting drugs was timed so that C max of liraglutide (8-12 h) would coincide with the absorption peak of the coadministered drugs. Digoxin A single dose of digoxin 1 mg was administered 7 hours after the dose of liraglutide at steady state. The concomitant administration with liraglutide resulted in a reduction of digoxin AUC by 16%; C max decreased by 31%. Digoxin median time to maximal concentration (T max ) was delayed from 1 h to 1.5 h. Lisinopril A single dose of lisinopril 20 mg was administered 5 minutes after the dose of liraglutide at steady state. The co-administration with liraglutide resulted in a reduction of lisinopril AUC by 15%; C max decreased by 27%. Lisinopril median T max was delayed from 6 h to 8 h with liraglutide. Atorvastatin Liraglutide did not change the overall exposure (AUC) of atorvastatin following a single dose of atorvastatin 40 mg, administered 5 hours after the dose of liraglutide at steady state. Atorvastatin C max was decreased by 38% and median T max was delayed from 1 to 3 hours with liraglutide. Acetaminophen Liraglutide did not change the overall exposure (AUC) of acetaminophen following a single dose of acetaminophen 1,000 mg, administered 8 hours after the dose of liraglutide at steady state. Acetaminophen C max was decreased by 31% and median T max was delayed up to 15 minutes. Griseofulvin Liraglutide did not change the overall exposure (AUC) of griseofulvin following co-administration of a single dose of griseofulvin 500 mg with liraglutide at steady state. Griseofulvin C max increased by 37% while median T max did not change. Oral Contraceptives A single dose of an oral contraceptive combination product containing 0.03 mg ethinylestradiol and 0.15 mg levonorgestrel was administered under fed conditions and 7 hours after the dose of liraglutide at steady state. Liraglutide lowered ethinylestradiol and levonorgestrel C max by 12% and 13%, respectively. There was no effect of liraglutide on the overall exposure (AUC) of ethinylestradiol. Liraglutide increased the levonorgestrel AUC 0-∞ by 18%. Liraglutide delayed T max for both ethinylestradiol and levonorgestrel by 1.5 hours.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of XULTOPHY 100/3.6, insulin degludec, or liraglutide. XULTOPHY 100/3.6 Administration of XULTOPHY 100/3.6 may cause formation of antibodies against insulin degludec and/or liraglutide. In rare cases, the presence of such antibodies may necessitate adjustment of the XULTOPHY 100/3.6 dose in order to correct a tendency to hyper- or hypoglycemia. During the 26-52-week clinical trials where antibodies were measured in patients receiving XULTOPHY 100/3.6, 90/812 (11%) patients were positive for insulin degludec specific antibodies at end of treatment vs. 22/936 (2%) at baseline, 250/811 (31%) patients were positive for antibodies cross-reacting with human insulin at end of treatment vs. 136/930 (15%) at baseline. 17/815 (2%) of patients developed treatment induced anti-liraglutide antibodies. No patients had preexisting anti-liraglutide antibodies. Antibody formation has not been associated with reduced efficacy of XULTOPHY 100/3.6. Liraglutide A subset of liraglutide-treated patients (1104 of 2501, 44%) in five adult double-blind clinical trials of 26-weeks duration or longer were tested for the presence of anti-liraglutide antibodies at the end of treatment [see Clinical Studies (14.1)] and 102/1104 (9%) of liraglutide-treated patients developed anti-liraglutide antibodies. Of these 102 liraglutide-treated patients, 56 (5%) patients developed antibodies that cross-reacted with native GLP-1. These cross-reacting antibodies were not tested for neutralizing effect against native GLP-1, and thus the potential for clinically significant neutralization of native GLP-1 was not assessed. Antibodies that had a neutralizing effect on liraglutide in an in vitro assay occurred in 12 (1% ) of the liraglutide-treated patients. There was no identified clinically significant effect of anti-liraglutide antibodies on effectiveness of liraglutide. In five double-blind glycemic control trials of liraglutide, events from a composite of adverse events potentially related to immunogenicity (e.g., urticaria, angioedema) occurred among 0.8% of liraglutide-treated patients and among 0.4% of comparator-treated patients. Urticaria accounted for approximately one-half of the events in this composite for liraglutide-treated patients. Patients who developed anti-liraglutide antibodies were not more likely to develop events from the immunogenicity events composite than were patients who did not develop anti-liraglutide antibodies. In a cardiovascular outcomes trial (LEADER trial) [see Clinical Studies ( 14.4 )] , anti-liraglutide antibodies were detected in 11 out of the 1247 (0.9%) liraglutide-treated patients with antibody measurements. Of the 11 liraglutide-treated patients who developed anti-liraglutide antibodies, none were observed to develop neutralizing antibodies to liraglutide, and 5 patients (0.4%) developed cross-reacting antibodies against native GLP-1. TRESIBA (insulin degludec ) In a 52-week study of adult insulin-naïve type 2 diabetes mellitus patients, of the patients who received insulin degludec, 13/760 (2%) patients were positive at baseline for anti-insulin degludec antibodies and 46/744 (6%) patients developed anti-insulin degludec antibodies at least once during the study. The 58/60 (97%) patients who were positive for anti-insulin degludec antibodies were also positive for anti-human insulin antibodies.

Overall, the pharmacokinetics of insulin degludec and liraglutide were not affected in a clinically relevant manner when administered as XULTOPHY 100/3.6. Absorption In patients with type 2 diabetes mellitus (mean body weight 87.5 kg) reaching the maximum daily dose (50 units/1.8 mg) of XULTOPHY 100/3.6, the estimated mean steady-state exposure (AUC 0-24 h) of insulin degludec was 113 h*nmol/L and of liraglutide 1227 h*ng/mL based on population pharmacokinetic analysis. The corresponding maximum concentrations were 5196 pmol/L for insulin degludec and 55 ng/mL for liraglutide. Steady state concentrations of insulin degludec and liraglutide are reached after 2-3 days of daily administration. Distribution Insulin degludec and liraglutide are extensively bound to plasma proteins >99% and >98%, respectively. Elimination The half-life of insulin degludec is approximately 25 hours and the half-life of liraglutide is approximately 13 hours. Metabolism Insulin degludec Degradation of insulin degludec is similar to that of human insulin; all metabolites formed are inactive. Liraglutide During the initial 24 hours following administration of a single [ 3 H]-liraglutide dose to healthy subjects, the major component in plasma was intact liraglutide. Liraglutide is endogenously metabolized in a similar manner to large proteins without a specific organ as a major route of elimination. Specific Populations Geriatric Patients Age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of XULTOPHY 100/3.6 based on results from a population pharmacokinetic analysis including adult patients up to 83 years treated with XULTOPHY 100/3.6 [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Male and Female Patients There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of XULTOPHY 100/3.6 in male and female patients, based on results from a population pharmacokinetic analysis. Racial or Ethnic Groups There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of XULTOPHY 100/3.6 between the racial and ethnic groups investigated, based on results from a population pharmacokinetic analysis. Body weight The effect of body weight on the exposure level of the components of XULTOPHY 100/3.6 was investigated in the population pharmacokinetic analysis. Exposure levels decreased with increase in baseline body weight for both insulin degludec and liraglutide. Patients with Renal Impairment XULTOPHY 100/3.6 There is limited experience with XULTOPHY 100/3.6 in patients with mild and moderate renal impairment. XULTOPHY 100/3.6 has not been studied in patients with severe renal impairment [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Insulin degludec Insulin degludec has been studied in a pharmacokinetic study in 32 subjects (n=6/group) with normal or impaired renal function/end-stage renal disease following administration of a single dose (0.4 U/kg) of insulin degludec. Renal function was defined using creatinine clearance (Clcr) as follows: >80 mL/min (normal), 50-80 mL/min (mild), 30-50 mL/min (moderate) and <30 mL/min (severe). Subjects requiring dialysis were classified as having end-stage renal disease (ESRD). Total exposure (AUC IDeg,0-120h,SD ) of insulin degludec was similar in subjects with normal and impaired renal function. No clinically relevant difference in the pharmacokinetics of insulin degludec was identified between healthy subjects and subjects with renal impairment. Hemodialysis did not affect clearance of insulin degludec (CL/F IDeg,SD ) in subjects with ESRD [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Liraglutide The single-dose pharmacokinetics of liraglutide were evaluated in subjects with varying degrees of renal impairment. Subjects with mild (estimated creatinine clearance 50-80 mL/min) to severe (estimated creatinine clearance <30 mL/min) renal impairment and subjects with end-stage renal disease requiring dialysis were included in the trial. Compared to healthy subjects, liraglutide AUC in mild, moderate, and severe renal impairment and in end-stage renal disease was on average 35%, 19%, 29% and 30% lower, respectively [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Patients with Hepatic Impairment XULTOPHY 100/3.6 XULTOPHY 100/3.6 has not been studied in patients with hepatic impairment. Insulin degludec Insulin degludec has been studied in a pharmacokinetic study in 24 subjects (n=6/group) with normal or impaired hepatic function (mild, moderate, and severe hepatic impairment) following administration of a single dose (0.4 U/kg) of insulin degludec. Hepatic function was defined using Child-Pugh Scores ranging from 5 (mild hepatic impairment) to 15 (severe hepatic impairment). No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of insulin degludec were identified between healthy subjects and subjects with hepatic impairment [see Hepatic Impairment ( 8.7 )] . Liraglutide The single-dose pharmacokinetics of liraglutide were evaluated in subjects with varying degrees of hepatic impairment. Subjects with mild (Child Pugh score 5-6) to severe (Child Pugh score >9) hepatic impairment were included in the trial. Compared to healthy subjects, liraglutide AUC in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment was on average 11%, 14% and 42% lower, respectively. Drug Interaction Studies In vitro assessment of drug-drug interactions In vitro data suggest that the potential for pharmacokinetic drug interactions related to CYP interaction and protein binding is low for both the liraglutide and insulin degludec components of XULTOPHY 100/3.6. The delay of gastric emptying with liraglutide one of the components of XULTOPHY 100/3.6 may influence absorption of concomitantly administered oral medicinal products. Interaction studies did not show any clinically relevant delay of absorption. In vivo assessment of drug-drug interactions Liraglutide The drug-drug interaction studies were performed at steady state with liraglutide 1.8 mg/day. Before administration of concomitant treatment, subjects underwent a 0.6 mg weekly dose increase to reach the maximum dose of 1.8 mg/day. Administration of the interacting drugs was timed so that C max of liraglutide (8-12 h) would coincide with the absorption peak of the coadministered drugs. Digoxin A single dose of digoxin 1 mg was administered 7 hours after the dose of liraglutide at steady state. The concomitant administration with liraglutide resulted in a reduction of digoxin AUC by 16%; C max decreased by 31%. Digoxin median time to maximal concentration (T max ) was delayed from 1 h to 1.5 h. Lisinopril A single dose of lisinopril 20 mg was administered 5 minutes after the dose of liraglutide at steady state. The co-administration with liraglutide resulted in a reduction of lisinopril AUC by 15%; C max decreased by 27%. Lisinopril median T max was delayed from 6 h to 8 h with liraglutide. Atorvastatin Liraglutide did not change the overall exposure (AUC) of atorvastatin following a single dose of atorvastatin 40 mg, administered 5 hours after the dose of liraglutide at steady state. Atorvastatin C max was decreased by 38% and median T max was delayed from 1 to 3 hours with liraglutide. Acetaminophen Liraglutide did not change the overall exposure (AUC) of acetaminophen following a single dose of acetaminophen 1,000 mg, administered 8 hours after the dose of liraglutide at steady state. Acetaminophen C max was decreased by 31% and median T max was delayed up to 15 minutes. Griseofulvin Liraglutide did not change the overall exposure (AUC) of griseofulvin following co-administration of a single dose of griseofulvin 500 mg with liraglutide at steady state. Griseofulvin C max increased by 37% while median T max did not change. Oral Contraceptives A single dose of an oral contraceptive combination product containing 0.03 mg ethinylestradiol and 0.15 mg levonorgestrel was administered under fed conditions and 7 hours after the dose of liraglutide at steady state. Liraglutide lowered ethinylestradiol and levonorgestrel C max by 12% and 13%, respectively. There was no effect of liraglutide on the overall exposure (AUC) of ethinylestradiol. Liraglutide increased the levonorgestrel AUC 0-∞ by 18%. Liraglutide delayed T max for both ethinylestradiol and levonorgestrel by 1.5 hours.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility XULTOPHY 100/3.6 No studies have been conducted with the XULTOPHY 100/3.6 combination to evaluate carcinogenesis, mutagenesis or impairment of fertility. The following data are based upon studies with insulin degludec and liraglutide individually. Insulin degludec Standard 2-year carcinogenicity studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of insulin degludec. In a 52-week study including human insulin (NPH insulin) as comparator, Sprague-Dawley rats were dosed subcutaneously with insulin degludec at 3.3, 6.7, and 10 U/kg/day, resulting in 5 times the human exposure (AUC) when compared to a human subcutaneous dose of 0.75 U/kg/day. Human insulin was dosed at 6.7 U/kg/day. No treatment-related increases in incidences of hyperplasia, benign or malignant tumors were recorded in female mammary glands from rats dosed with insulin degludec and no treatment related changes in the female mammary gland cell proliferation were found using BrdU incorporation. Further, no treatment related changes in the occurrence of hyperplastic or neoplastic lesions were seen in any animals dosed with insulin degludec when compared to vehicle or human insulin. Genotoxicity testing of insulin degludec was not performed. In a combined fertility and embryo-fetal study in male and female rats, treatment with insulin degludec up to 21 U/kg/day (approximately 5 times the human subcutaneous dose of 0.75 U/kg/day, based on U/body surface area) prior to mating and in female rats during gestation had no effect on mating performance and fertility. Liraglutide A 104-week carcinogenicity study was conducted in male and female CD-1 mice at doses of 0.03, 0.2, 1.0, and 3.0 mg/kg/day liraglutide administered by bolus subcutaneous injection yielding systemic exposures 0.2-, 2-, 10- and 45-times the human exposure, respectively, at the MRHD of 1.8 mg/day based on plasma AUC comparison. A dose-related increase in benign thyroid C-cell adenomas was seen in the 1.0 and the 3.0 mg/kg/day groups with incidences of 13% and 19% in males and 6% and 20% in females, respectively. C-cell adenomas did not occur in control groups or 0.03 and 0.2 mg/kg/day groups. Treatment-related malignant C-cell carcinomas occurred in 3% of females in the 3.0 mg/kg/day group. Thyroid C-cell tumors are rare findings during carcinogenicity testing in mice. A treatment-related increase in fibrosarcomas was seen on the dorsal skin and subcutis, the body surface used for drug injection, in males in the 3 mg/kg/day group. These fibrosarcomas were attributed to the high local concentration of drug near the injection site. The liraglutide concentration in the clinical formulation (6 mg/mL) is 10-times higher than the concentration in the formulation used to administer 3 mg/kg/day liraglutide to mice in the carcinogenicity study (0.6 mg/mL). A 104-week carcinogenicity study was conducted in male and female Sprague Dawley rats at doses of 0.075, 0.25 and 0.75 mg/kg/day liraglutide administered by bolus subcutaneous injection with exposures 0.5-, 2- and 8-times the human exposure, respectively, resulting from the MRHD based on plasma AUC comparison. A treatment-related increase in benign thyroid C-cell adenomas was seen in males in 0.25 and 0.75 mg/kg/day liraglutide groups with incidences of 12%, 16%, 42%, and 46% and in all female liraglutide-treated groups with incidences of 10%, 27%, 33%, and 56% in 0 (control), 0.075, 0.25, and 0.75 mg/kg/day groups, respectively. A treatment-related increase in malignant thyroid C-cell carcinomas was observed in all male liraglutide-treated groups with incidences of 2%, 8%, 6%, and 14% and in females at 0.25 and 0.75 mg/kg/day with incidences of 0%, 0%, 4%, and 6% in 0 (control), 0.075, 0.25, and 0.75 mg/kg/day groups, respectively. Thyroid C-cell carcinomas are rare findings during carcinogenicity testing in rats. Studies in mice demonstrated that liraglutide-induced C-cell proliferation was dependent on the GLP-1 receptor and that liraglutide did not cause activation of the REarranged during Transfection (RET) proto-oncogene in thyroid C-cells. Human relevance of thyroid C-cell tumors in mice and rats is unknown and has not been determined by clinical studies or nonclinical studies [see Boxed Warning, Warnings, Precautions ( 5.1 )] . Liraglutide was negative with and without metabolic activation in the Ames test for mutagenicity and in a human peripheral blood lymphocyte chromosome aberration test for clastogenicity. Liraglutide was negative in repeat-dose in vivo micronucleus tests in rats. In rat fertility studies using subcutaneous doses of 0.1, 0.25 and 1 mg/kg/day liraglutide, males were treated for 4 weeks prior to and throughout mating and females were treated 2 weeks prior to and throughout mating until gestation day 17. No direct adverse effects on male fertility was observed at doses up to 1 mg/kg/day, a high dose yielding an estimated systemic exposure 11- times the human exposure at the MRHD, based on plasma AUC. In female rats, an increase in early embryonic deaths occurred at 1 mg/kg/day. Reduced body weight gain and food consumption were observed in females at the 1 mg/kg/day dose.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) Risk of Thyroid C-cell Tumors Inform patients that liraglutide, one of the components of XULTOPHY 100/3.6, causes benign and malignant thyroid C-cell tumors in mice and rats and that the human relevance of this finding is unknown. Counsel patients to report symptoms of thyroid tumors (e.g., a lump in the neck, hoarseness, dysphagia or dyspnea) to their physician [ see Boxed Warning, Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Acute Pancreatitis Inform patients of the potential risk for pancreatitis acute pancreatitis and its symptoms: severe abdominal pain that may radiate to the back, and which may or may not be accompanied by nausea or vomiting. Instruct patients to discontinue XULTOPHY 100/3.6 promptly and contact their physician if pancreatitis is suspected [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Never Share a XULTOPHY 100/3.6 Pen Between Patients Advise patients that they must never share a XULTOPHY 100/3.6 pen with another person, even if the needle is changed, because doing so carries a risk for transmission of blood-borne pathogens [see Warnings and Precautions ( 5.3 ] . Hyperglycemia or Hypoglycemia with Changes in Insulin Regimen Inform patients that hypoglycemia is the most common adverse reaction with insulin products. Inform patients of the symptoms of hypoglycemia (e.g., impaired ability to concentrate and react). This may present a risk in situations where these abilities are especially important, such as driving or operating other machinery. Advise patients who have frequent hypoglycemia or reduced or absent warning signs of hypoglycemia to use caution when driving or operating machinery. Advise patients that changes in insulin regimen can predispose to hyperglycemia or hypoglycemia and that changes in insulin regimen should be made under close medical supervision [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Overdose due to Medication Errors Inform patients that XULTOPHY 100/3.6 contains two drugs: insulin degludec and liraglutide. Accidental mix-ups between insulin products have been reported. To avoid medication errors between XULTOPHY 100/3.6 (an insulin containing product) and other insulin products, instruct patients to always check the label before each injection. Advise patients that the administration of more than 50 units of XULTOPHY 100/3.6 daily can result in overdose of the liraglutide component. Instruct patients not to administer concurrently with other glucagon-like peptide-1 receptor agonists [see Warnings and Precautions (5.5 )] . Acute Kidney Injury Due to Volume Depletion Inform patients of the potential risk of acute kidney injury due to dehydration associated with gastrointestinal adverse reactions. Advise patients to take precautions to avoid fluid depletion. Inform patients of the signs and symptoms of acute kidney injury and instruct them to promptly report any of these signs or symptoms or persistent (or extended) nausea, vomiting, and diarrhea to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Severe Gastrointestinal Adverse Reactions Inform patients of the potential risk of severe gastrointestinal adverse reactions. Instruct patients to contact their healthcare provider if they have severe or persistent gastrointestinal symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Hypersensitivity Reactions Inform patients that serious hypersensitivity reactions have been reported during postmarketing use of liraglutide, one of the components of XULTOPHY 100/3.6. Advise patients on the symptoms of hypersensitivity reactions and instruct them must stop taking XULTOPHY 100/3.6 and seek medical advice promptly [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Acute Gallbladder Disease Inform patients of the potential risk for cholelithiasis or cholecystitis. Instruct patients to contact their physician if cholelithiasis or cholecystitis is suspected for appropriate clinical follow-up [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Pulmonary Aspiration During General Anesthesia or Deep Sedation Inform patients that XULTOPHY 100/3.6 may cause their stomach to empty more slowly which may lead to complications with anesthesia or deep sedation during planned surgeries or procedures. Instruct patients to inform healthcare providers prior to any planned surgeries or procedures if they are taking XULTOPHY 100/3.6 [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Pregnancy Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus. Advise women to inform their healthcare provider if they are pregnant or intend to become pregnant [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Missed Dose Inform patients not to take an extra dose of XULTOPHY 100/3.6 or increase the dose to make up for the missed dose. Instruct patients who miss a dose of XULTOPHY 100/3.6 to resume the once-daily dosage regimen as prescribed with the next scheduled dose. If more than three days have elapsed since the last XULTOPHY 100/3.6 dose, reinitiate XULTOPHY 100/3.6 at the recommended starting dose to reduce the risk of gastrointestinal adverse reactions associated with reinitiation of treatment. XULTOPHY 100/3.6 should be titrated at the direction of a healthcare provider [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.2 , 2.3 , 2.4 )]. © 2025 Novo Nordisk Novo Nordisk ® , TRESIBA ® and XULTOPHY ® 100/3.6 are registered trademarks of Novo Nordisk A/S. PATENT Information : http://novonordisk-us.com/products/product-patents.html Manufactured by: Novo Nordisk Inc. 800 Scudders Mill Road Plainsboro, NJ 08536 U.S. License Number 1261 For information about XULTOPHY 100/3.6 contact: Novo Nordisk Inc. 800 Scudders Mill Road Plainsboro, NJ 08536 1-800-727-6500 (Se habla español) www.novonordisk-us.com