انسولین دتمیر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هرگز یک LEVEMIR FlexPen، سرنگ انسولین یا سوزن را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن عوض شده باشد (5.1).
• هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین: تغییراتی در رژیم انسولین بیمار (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون ایجاد کنید (5.2).
• هیپوگلیسمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. افزایش دفعات نظارت بر گلوکز با تغییر در موارد زیر: دوز انسولین، داروهای همزمان، الگوی غذا، فعالیت بدنی. و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی یا عدم آگاهی از هیپوگلیسمی (5.3).
• هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی: ممکن است اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که برچسب های انسولین را قبل از تزریق بررسی کنند (5.4).
• واکنش های حساسیت بیش از حد: آلرژی شدید، تهدید کننده زندگی، عمومی، از جمله آنافیلاکسی، ممکن است رخ دهد. LEVEMIR را قطع کنید، نظارت کنید و در صورت لزوم درمان کنید (5.5).
• هیپوکالمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. سطح پتاسیم را در بیمارانی که در معرض خطر هیپوکالمی قرار دارند کنترل کنید و در صورت لزوم درمان کنید (5.6).
• احتباس مایعات و نارسایی قلبی با مصرف همزمان تیازولیدین دیون ها (TZDs): علائم و نشانه های نارسایی قلبی را رعایت کنید. در صورت بروز نارسایی قلبی، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید (5.7).

5.1 هرگز یک LEVEMIR FlexPen، سوزن، یا سرنگ انسولین را بین بیماران به اشتراک نگذارید. بیمارانی که از ویال های LEVEMIR استفاده می کنند هرگز نباید سوزن یا سرنگ را با شخص دیگری به اشتراک بگذارند. اشتراک گذاری خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.2 هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین تغییرات در رژیم انسولین (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) ممکن است بر کنترل قند خون تأثیر بگذارد و مستعد هیپوگلیسمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] یا افزایش قند خون. گزارش شده است که تزریق مکرر انسولین به نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی منجر به هیپرگلیسمی می شود. گزارش شده است که تغییر ناگهانی در محل تزریق (به یک ناحیه بدون آسیب) منجر به هیپوگلیسمی می شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. هر گونه تغییر در رژیم انسولین بیمار تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون انجام دهید. به بیمارانی که به طور مکرر در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق کرده اند توصیه کنید که محل تزریق را به نواحی سالم تغییر دهند و از نظر هیپوگلیسمی به دقت کنترل شوند. برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروهای ضد دیابتی همزمان باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب انسولین از جمله LEVEMIR است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی شدید می تواند باعث تشنج شود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد یا باعث مرگ شود. هیپوگلیسمی می تواند توانایی تمرکز و زمان واکنش را مختل کند. این ممکن است بیمار و دیگران را در موقعیت هایی که این توانایی ها مهم هستند (مانند رانندگی یا کار با سایر ماشین آلات) در معرض خطر قرار دهد. LEVEMIR، یا هر انسولین، نباید در طول دوره های هیپوگلیسمی استفاده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد و علائم ممکن است در هر بیمار متفاوت باشد و در طول زمان در همان بیمار تغییر کند. آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به دیابت طولانی مدت، در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی، استفاده از داروهایی که سیستم عصبی سمپاتیک را مسدود می کنند (به عنوان مثال، مسدودکننده های بتا) کمتر مشخص باشد، یا افرادی که هیپوگلیسمی مکرر را تجربه می کنند. عوامل خطر برای هیپوگلیسمی خطر هیپوگلیسمی به طور کلی با شدت کنترل قند خون افزایش می یابد. خطر هیپوگلیسمی پس از تزریق مربوط به مدت زمان اثر انسولین است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] و به طور کلی، زمانی که اثر کاهش دهنده گلوکز انسولین حداکثر باشد، بالاترین میزان است. مانند تمام انسولین‌ها، دوره زمانی اثر کاهش‌دهنده گلوکز LEVEMIR ممکن است در بین بیماران مختلف یا در زمان‌های مختلف در یک بیمار متفاوت باشد و به بسیاری از شرایط، از جمله ناحیه تزریق و همچنین منبع خون و دمای محل تزریق بستگی دارد. سایر عواملی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند عبارتند از: تغییر در الگوی وعده غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان وعده های غذایی)، تغییر در سطح فعالیت بدنی، یا تغییر در داروهای همزمان [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگامی که یک آگونیست گیرنده GLP-1 در ترکیب با LEVEMIR استفاده می شود، ممکن است لازم باشد دوز LEVEMIR کاهش یابد یا به صورت محافظه کارانه ای تیتر شود تا خطر هیپوگلیسمی به حداقل برسد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتر هیپوگلیسمی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.7)]. راهبردهای کاهش خطر برای هیپوگلیسمی بیماران و مراقبان باید برای شناخت و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. خود پایش گلوکز خون نقش اساسی در پیشگیری و مدیریت هیپوگلیسمی دارد. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است، افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود.

5.4 هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین گزارش شده است. برای جلوگیری از اشتباهات دارویی بین LEVEMIR و سایر انسولین ها، به بیماران دستور دهید که همیشه برچسب انسولین را قبل از هر تزریق بررسی کنند.

5.5 واکنش های حساسیت شدید آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با انسولین ها، از جمله LEVEMIR رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش های حساسیت، LEVEMIR را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید. LEVEMIR در بیمارانی که واکنش های حساسیت به انسولین دتمیر یا هر یک از مواد کمکی داشته اند منع مصرف دارد.

5.6 هیپوکالمی همه انسولین ها، از جمله LEVEMIR، باعث تغییر پتاسیم از فضای خارج سلولی به داخل سلولی می شوند که احتمالاً منجر به هیپوکالمی می شود. هیپوکالمی درمان نشده ممکن است باعث فلج تنفسی، آریتمی بطنی و مرگ شود. در صورت لزوم، سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی (مانند بیمارانی که از داروهای کاهش دهنده پتاسیم استفاده می کنند، بیمارانی که داروهای حساس به غلظت پتاسیم سرم مصرف می کنند) کنترل کنید.

5.7 احتباس مایعات و نارسایی قلبی با استفاده همزمان از آگونیست های PPAR-گاما تیازولیدین دیون ها (TZDs)، که آگونیست های گیرنده گاما فعال شده توسط پراکسی زوم (PPAR) هستند، در صورت استفاده همراه با انسولین می توانند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شوند. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی قلبی یا تشدید آن شود. بیماران تحت درمان با انسولین، از جمله LEVEMIR، و آگونیست PPAR-گاما باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی تحت نظر باشند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شود، باید طبق استانداردهای مراقبت فعلی مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز آگونیست PPAR-گاما باید در نظر گرفته شود.

واکنش های نامطلوب زیر در جای دیگری مورد بحث قرار گرفته است:

• هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی مرتبط با LEVEMIR شامل هیپوگلیسمی، واکنش‌های آلرژیک، واکنش‌های محل تزریق، لیپودیستروفی، بثورات پوستی و خارش است (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novo Nordisk Inc تماس بگیرید. در 1-800-727-6500 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت طرح های بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی گزارش شده در یک کارآزمایی بالینی ممکن است به راحتی با آن نرخ های گزارش شده در کارآزمایی بالینی دیگر قابل مقایسه نباشد. فراوانی عوارض جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی LEVEMIR در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و دیابت نوع 2 در جدول های 1-4 در زیر ذکر شده است. برای یافته های هیپوگلیسمی به جداول 5 و 6 مراجعه کنید. در دو کارآزمایی تلفیقی، بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 1 در معرض دوزهای جداگانه LEVEMIR (767 نفر) یا NPH (388 نفر) قرار گرفتند. میانگین مدت مواجهه با LEVEMIR 153 روز و کل مواجهه با LEVEMIR 321 سال بیمار بود. شایع ترین عوارض جانبی در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥ 5% از بیماران بزرگسال تحت درمان با LEVEMIR مبتلا به دیابت نوع 1 در دو کارآزمایی 16 هفته ای و 24 هفته ای رخ می دهد LEVEMIR، % (767 نفر) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. 7.8 درد شکم 6.0 بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 1 در معرض LEVEMIR (161=n) یا انسولین گلارژین (n=159) قرار گرفتند. میانگین مدت مواجهه با LEVEMIR 176 روز و کل مواجهه با LEVEMIR 78 سال بیمار بود. شایع ترین عوارض جانبی در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: عوارض جانبی در ≥ 5% از بیماران بزرگسال تحت درمان با LEVEMIR با دیابت نوع 1 در یک کارآزمایی 26 هفته ای LEVEMIR، % (n = 161) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 26.7 سردرد 14.3 درد ناشی از آنفلوآنزای مشابه 8.1 5.6 برونشیت 5.0 در دو کارآزمایی تلفیقی، بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 در معرض LEVEMIR (n=432) یا NPH (n=437) قرار گرفتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض LEVEMIR 157 روز و کل مواجهه با LEVEMIR 186 سال بیمار بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی با موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 1 قابل مقایسه بود. به جدول 1 مراجعه کنید. بیماران اطفال مبتلا به دیابت نوع 1 در معرض دوزهای جداگانه LEVEMIR (n=232) یا NPH (n=115) قرار گرفتند. میانگین مدت مواجهه با LEVEMIR 180 روز و کل مواجهه با LEVEMIR 114 سال بیمار بود. شایع ترین عوارض جانبی در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: عوارض جانبی در ≥ 5% از بیماران اطفال تحت درمان با LEVEMIR با دیابت نوع 1 در یک کارآزمایی 26 هفته ای LEVEMIR، % (232=n) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 35.8 سردرد. بیماری 13.8 درد شکم 13.4 پیرکسی 10.3 سرفه 8.2 عفونت ویروسی 7.3 تهوع 6.5 رینیت 6.5 استفراغ 6.5 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی بود شایع ترین واکنش جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با LEVEMIR. میزان هیپوگلیسمی گزارش شده به تعریف هیپوگلیسمی مورد استفاده، نوع دیابت، دوز انسولین، شدت کنترل گلوکز، درمان های پس زمینه و سایر عوامل درونی و بیرونی بیمار بستگی دارد. به این دلایل، مقایسه میزان هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی برای LEVEMIR با بروز هیپوگلیسمی برای سایر محصولات ممکن است گمراه‌کننده باشد و همچنین ممکن است نماینده نرخ هیپوگلیسمی که در عمل بالینی رخ می‌دهد نباشد. جدول 4 (دیابت نوع 1) و جدول 5 (دیابت نوع 2) بروز هیپوگلیسمی شدید و غیر شدید را در آزمایشات بالینی LEVEMIR خلاصه می کنند. برای کارآزمایی‌های بزرگسالان و یکی از کارآزمایی‌های کودکان (مطالعه D)، هیپوگلیسمی شدید به‌عنوان رویدادی با علائمی مطابق با هیپوگلیسمی که نیاز به کمک فرد دیگری دارد و همراه با مقدار گلوکز پلاسما زیر 56 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (گلوکز خون زیر 50 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) یا بهبودی سریع پس از تجویز خوراکی گلوکز کربوهیدرات یا گلوکز، تعریف شد. برای کارآزمایی اطفال دیگر (مطالعه I)، هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی با نیمه هوشیاری، بیهوشی، کما و/یا تشنج در بیمار که نمی توانست به درمان کمک کند و ممکن است به گلوکاگون یا گلوکز وریدی نیاز داشته باشد، تعریف شد. برای کارآزمایی بزرگسالان و کارآزمایی اطفال (مطالعه D)، هیپوگلیسمی غیر شدید به عنوان گلوکز پلاسما بدون علامت یا علامت دار کمتر از 56 میلی گرم در دسی لیتر (یا معادل آن قند خون کمتر از 50 میلی گرم در دسی لیتر همانطور که در مطالعه A و C استفاده شد) تعریف شد که توسط خود بیمار درمان می شد. برای مطالعه اطفال I، هیپوگلیسمی غیر شدید شامل وقایع بدون علامت با گلوکز پلاسما کمتر از 65 میلی گرم در دسی لیتر و همچنین رویدادهای علامتی بود که بیمار می توانست با مصرف درمان خوراکی ارائه شده توسط مراقب، خود درمان یا درمان کند. جدول 4: هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 هیپوگلیسمی شدید هیپوگلیسمی غیر شدید درصد بیماران با حداقل 1 رویداد (تعداد N کل) رویداد/بیمار/سال درصد بیماران (n/کل N) رویداد/بیمار/سال مطالعه A دیابت نوع 1 بزرگسالان 16 هفته به صورت ترکیبی از TWI-D در7 (24/276) 0.52 88.0 (243/276)

26.4 مطالعه B دیابت نوع 1 بزرگسالان 26 هفته در ترکیب با انسولین آسپارت دو بار در روز LEVEMIR 5.0 (8/161) 0.13 82.0 (132/161)

20.2 مطالعه C دیابت نوع 1 بزرگسالان 24 هفته در ترکیب با انسولین معمولی یک بار در روز LEVEMIR 7.5 (37/491) 0.35 88.4 (434/491)

31.1 مطالعه D دیابت نوع 1 اطفال 26 هفته در ترکیب با انسولین آسپارت یک یا دو بار در روز LEVEMIR 15.9 (37/232) 0.91 93.1 (216/232)

31.6 مطالعه I دیابت نوع 1 اطفال 52 هفته در ترکیب با انسولین آسپارت یک یا دو بار در روز LEVEMIR 1.7 (3/177) 0.02 94.9 (168/177)

56.1 جدول 5: هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مطالعه E دیابت نوع 2 بزرگسالان 24 هفته در ترکیب با داروهای خوراکی مطالعه F دیابت نوع 2 بزرگسالان 22 هفته در ترکیب با انسولین آسپارت مطالعه H دیابت نوع 2 بزرگسالان 26 هفته در ترکیب با Liraglutide و TEV-DIR-DIR-Timeformin روزانه یک بار LEVEMIR یک بار در روز LEVEMIR + Liraglutide + Metformin هیپوگلیسمی شدید درصد بیماران با حداقل 1 رویداد (N/Total N) 0.4 (1/237) 1.5 (3/195) 0 رویداد/بیمار/سال 0.01 0.04 0 هیپوگلیسمی غیر شدید درصد بیماران (n/Total N) 40.5 (96/237) (39/237) 321/39 (15/163) رویداد/بیمار/سال 3.5 1.6 0.29 واکنش‌های حساسیت مفرط آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، واکنش‌های پوستی عمومی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، افت فشار خون و شوک با انسولین از جمله LEVEMIR رخ داده است و ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. شروع انسولین و تشدید کنترل گلوکز تشدید یا بهبود سریع در کنترل گلوکز با اختلال انکساری گذرا و برگشت پذیر چشمی، بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی حاد دردناک محیطی همراه است. با این حال، کنترل طولانی مدت قند خون خطر ابتلا به رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی را کاهش می دهد. لیپودیستروفی مصرف طولانی مدت انسولین، از جمله LEVEMIR، می تواند باعث ایجاد لیپودیستروفی در محل تزریق مکرر انسولین شود. لیپودیستروفی شامل لیپوهایپرتروفی (ضخیم شدن بافت چربی) و لیپوآتروفی (نازک شدن بافت چربی) است و ممکن است بر جذب انسولین تأثیر بگذارد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. افزایش وزن افزایش وزن می تواند با انسولین درمانی از جمله LEVEMIR رخ دهد و به اثرات آنابولیک انسولین و کاهش گلوکوزوری نسبت داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در برنامه بالینی، میانگین تغییر وزن بدن از پایه در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 1 (مطالعه A، B و C) تحت درمان با LEVEMIR از 0.3- کیلوگرم تا 0.5 کیلوگرم بود. میانگین تغییر وزن بدن از پایه در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 (مطالعه E، F و H) تحت درمان با LEVEMIR از 0.5 کیلوگرم تا 1.2 کیلوگرم بود. ادم محیطی انسولین، از جمله LEVEMIR، ممکن است باعث احتباس سدیم و ادم شود، به ویژه اگر کنترل متابولیک ضعیف قبلی با انسولین درمانی تشدید شده بهبود یابد. واکنش‌های محل تزریق بیمارانی که LEVEMIR مصرف می‌کنند ممکن است واکنش‌های محل تزریق، از جمله اریتم موضعی، درد، خارش، کهیر، ادم و التهاب را تجربه کنند. در مطالعات بالینی در بزرگسالان، سه بیمار تحت درمان با LEVEMIR درد محل تزریق را گزارش کردند (0.25%). ایمنی زایی همه محصولات انسولین می توانند باعث تشکیل آنتی بادی های انسولین شوند. این آنتی بادی های انسولین ممکن است کارایی انسولین را افزایش یا کاهش دهند و ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی LEVEMIR، توسعه آنتی‌بادی بدون تأثیر آشکار بر کنترل قند خون مشاهده شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید LEVEMIR شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اشتباهات دارویی گزارش شده است که در آن انسولین های سریع یا کوتاه اثر و سایر انسولین ها به طور تصادفی به جای LEVEMIR تجویز شده اند. آمیلوئیدوز پوستی موضعی در محل تزریق رخ داده است. هیپرگلیسمی با تزریق مکرر انسولین به نواحی آمیلوئیدوز پوستی موضعی گزارش شده است. هیپوگلیسمی با تغییر ناگهانی در محل تزریق بدون تأثیر گزارش شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از مطالعات منتشر شده و گزارش‌های موردی پس از بازاریابی با استفاده از LEVEMIR در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، گروه موازی و با برچسب باز که شامل 152 زن باردار مبتلا به دیابت نوع 1 بود که LEVEMIR یک یا دو بار در روز، از هفته های 8 تا 12 حاملگی یا قبل از لقاح، تجویز می شد، هیچ شواهد واضحی از خطر مادر یا جنین مرتبط با LEVEMIR مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌های صحرایی و خرگوش‌های باردار غیر دیابتی با تجویز انسولین دتمیر با دوز 3 و 135 برابر دوز انسانی 0.5 واحد بر کیلوگرم در روز، در طول بارداری انجام شد. به طور کلی، اثرات انسولین دتمیر به طور کلی با اثرات مشاهده شده با انسولین معمولی انسانی تفاوتی نداشت (به داده ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمین زده شده برای نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA 1c > 7 قبل از بارداری 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1c > 10 قبل از بارداری 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی بیشتر در دوران بارداری در بیماران مبتلا به دیابت پیش از بارداری رخ می دهد. دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مرتبط با ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده ها در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز، زنان باردار مبتلا به دیابت نوع 1 (n=310) با LEVEMIR (یک یا دو بار در روز) یا انسولین NPH (یک، دو بار یا سه بار در روز) تحت درمان قرار گرفتند. هر دو گروه نیز انسولین آسپارت قبل از غذا دریافت کردند. تقریباً نیمی از شرکت‌کنندگان مطالعه در هر بازو به‌عنوان باردار تصادفی شدند و قبل از بارداری و در 8 هفته اول بارداری در معرض NPH یا سایر انسولین‌ها قرار گرفتند. میزان پره اکلامپسی مشاهده شده در این مطالعه در حد انتظار برای بارداری عارضه دار دیابت بود. هیچ تفاوتی در نتایج بارداری یا سلامت جنین و نوزاد بین دو گروه مشاهده نشد. در این مطالعه، نسبت افراد مبتلا به هیپوگلیسمی شدید و هیپوگلیسمی غیر شدید بین دو گروه درمانی مشابه بود. برای تعاریف هیپوگلیسمی شدید و هیپوگلیسمی غیر شدید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. در حدود یک چهارم نوزادان، LEVEMIR در خون بند ناف نوزاد در سطوح بالاتر از سطح پایین‌تر کمیت (<25 pmol/L) شناسایی شد. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری و رشد جنینی، انسولین دتمیر قبل از جفت گیری، در طول جفت گیری و در طول بارداری با دوزهای تا 300 نانومول بر کیلوگرم در روز (3 برابر دوز انسانی 0.5 واحد در کیلوگرم در روز، بر اساس سطح پلاسما زیر منحنی (AUC) به موش های ماده داده شد. دوزهای 150 و 300 نانومول بر کیلوگرم در روز تعدادی بستر با ناهنجاری احشایی تولید کرد. دوزهای تا 900 نانومول بر کیلوگرم در روز (تقریباً 135 برابر دوز انسانی 0.5 واحد بر کیلوگرم در روز بر اساس نسبت AUC) در طول اندام زایی به خرگوش ها داده شد. افزایش‌های مرتبط با دارو و دوز در بروز جنین‌های مبتلا به ناهنجاری‌های کیسه صفرا مانند کیسه صفرا کوچک، دولوبی، دوشاخه‌ای و از دست رفته با دوز 900 نانومول بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. مطالعات رشد جنین و جنین موش و خرگوش که شامل گروه‌های کنترل همزمان انسولین انسانی بود، نشان داد که انسولین دتمیر و انسولین انسانی دارای اثرات مشابهی در مورد سمیت جنینی و تراتوژنیسیته هستند که نشان می‌دهد اثرات مشاهده شده نتیجه هیپوگلیسمی ناشی از قرار گرفتن در معرض انسولین در حیوانات عادی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های موجود از متون منتشر شده نشان می دهد که فرآورده های انسولین انسانی اگزوژن، از جمله انسولین های بیوسنتزی مانند انسولین دتمیر، به شیر انسان منتقل می شوند. هیچ گزارش منتشر شده ای از عوارض جانبی، از جمله هیپوگلیسمی، در شیرخوارانی که با شیر مادر در معرض فرآورده های انسولین انسانی اگزوژن، از جمله انسولین دتمیر، در شیر مادر قرار دارند، وجود ندارد. هیچ داده ای در مورد اثرات محصولات انسولین انسانی اگزوژن، از جمله انسولین دتمیر، بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به LEVEMIR و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از LEVEMIR یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LEVEMIR برای بهبود کنترل قند خون در کودکان مبتلا به دیابت ثابت شده است. استفاده از LEVEMIR برای این نشانه توسط شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده (مطالعات D و I) در 694 بیمار کودک 2 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 1 [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.2)] و از مطالعات دیگر در بیماران اطفال و بزرگسالان مبتلا به دیابت ملیتوس 3 حمایت می‌شود. مطالعات بالینی (14.3)].

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی LEVEMIR، 64 نفر از 1624 بیمار (4%) در کارآزمایی‌های دیابت نوع 1 و 309 نفر از 1082 بیمار (29%) در کارآزمایی‌های دیابت نوع 2، 65 سال یا بیشتر داشتند. در مجموع 52 بیمار (7 نوع 1 و 45 نوع 2) (2%) 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما اندازه نمونه کوچک نتیجه‌گیری را محدود می‌کند. حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. در بیماران سالمند، دوز اولیه، افزایش دوز و دوز نگهدارنده باید محافظه کارانه باشد تا از هیپوگلیسمی جلوگیری شود. تشخیص هیپوگلیسمی در بیماران سالمند ممکن است دشوار باشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک LEVEMIR بین بیماران غیر دیابتی با نارسایی کلیه و داوطلبان سالم مشاهده نشد. با این حال، برخی از مطالعات با انسولین انسانی افزایش غلظت انسولین در گردش خون را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نشان داده است. نظارت دقیق بر گلوکز و تنظیم دوز LEVEMIR ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران غیر دیابتی با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم مواجهه سیستمیک کمتری با انسولین دتمیر داشتند. با این حال، برخی از مطالعات با انسولین انسانی افزایش غلظت انسولین در گردش خون را در بیماران مبتلا به نارسایی کبد نشان داده است. نظارت دقیق بر گلوکز و تنظیم دوز LEVEMIR ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فعالیت اولیه انسولین، از جمله LEVEMIR، تنظیم متابولیسم گلوکز است. انسولین ها و آنالوگ های آن با تحریک جذب گلوکز محیطی، به ویژه توسط ماهیچه های اسکلتی و چربی، و با مهار تولید گلوکز کبدی، گلوکز خون را کاهش می دهند. انسولین همچنین لیپولیز و پروتئولیز را مهار می کند و سنتز پروتئین را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک Insulin detemir یک آنالوگ انسولین پایه انسانی محلول و طولانی اثر با مدت اثر تا 24 ساعت است. مشخصات فارماکودینامیک LEVEMIR نسبتا ثابت است و پیک مشخصی ندارد. طول مدت اثر LEVEMIR با کاهش جذب سیستمیک مولکول های انسولین دتمیر از محل تزریق به دلیل خود ارتباطی مولکول های دارو انجام می شود. علاوه بر این، توزیع انسولین دتمیر به بافت‌های هدف محیطی به دلیل اتصال به آلبومین کند می‌شود. شکل 2 نتایج یک مطالعه را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 نشان می دهد که حداکثر 24 ساعت پس از تزریق زیر جلدی LEVEMIR انجام شده است. میانگین زمان بین تزریق و پایان اثر فارماکولوژیک انسولین دتمیر از 7.6 ساعت تا 24 ساعت بیشتر بود (24 ساعت پایان دوره مشاهده بود). شکل 2: اثر کاهش دهنده گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در یک مطالعه 24 ساعته گلوکز گیره برای دوزهای 0.2 تا 0.4 واحد بر کیلوگرم، انسولین دتمیر بیش از 50 درصد حداکثر اثر خود را از 3 تا 4 ساعت تا تقریبا 14 ساعت پس از تجویز دوز اعمال می کند. شکل 3 نتایج نرخ تزریق گلوکز را از یک مطالعه 16 ساعته گیره گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نشان می دهد. مطالعه گیره طبق پروتکل در 16 ساعت خاتمه یافت. شکل 3: اثر کاهش دهنده گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در مطالعه 16 ساعته گیره گلوکز شکل 2: نمودار اثر کاهش دهنده گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 شکل 3: نمودار اثر کاهش دهنده گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تزریق زیر جلدی LEVEMIR در افراد سالم و در بیماران دیابتی، غلظت سرمی انسولین دتمیر یک پروفایل غلظت/زمان نسبتاً ثابت در طی 24 ساعت و حداکثر غلظت سرمی (Cmax) بین 6 تا 8 ساعت پس از دوز داشت. انسولین دتمیر پس از تزریق زیر جلدی به ران، که AUC 0-5h 30-40٪ کمتر و AUC 0-inf 10٪ کمتر از AUCهای مربوطه با تزریق زیر جلدی به نواحی دلتوئید و شکم بود، کندتر جذب شد. فراهمی زیستی مطلق انسولین دتمیر تقریباً 60٪ است. توزیع انسولین دتمیر دارای حجم توزیع ظاهری تقریباً 0.1 لیتر بر کیلوگرم است. بیش از 98 درصد انسولین دتمیر در جریان خون به آلبومین متصل است. نتایج مطالعات اتصال به پروتئین in vitro و in vivo نشان می‌دهد که هیچ تعامل بالینی مرتبطی بین انسولین دتمیر و اسیدهای چرب یا سایر داروهای متصل به پروتئین وجود ندارد. دفع پس از تجویز زیر جلدی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، انسولین دتمیر نیمه عمر نهایی 5 تا 7 ساعت بسته به دوز دارد. جمعیت های خاص بیماران اطفال خواص فارماکوکینتیک LEVEMIR در کودکان 6-12 سال، 13-17 سال و بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 1 مورد مطالعه قرار گرفت. در کودکان 6 تا 12 ساله، سطح پلاسمای انسولین دتمیر زیر منحنی (AUC) و C max به ترتیب 10 و 24 درصد نسبت به بزرگسالان افزایش یافته است. تفاوتی در فارماکوکینتیک بین کودکان 13-17 ساله و بزرگسالان وجود نداشت. طب سالمندی در یک کارآزمایی بالینی که تفاوت‌های فارماکوکینتیک یک دوز زیر جلدی LEVEMIR را در افراد جوان (20 تا 35 سال) در مقابل افراد مسن (68 سال) سالم مطالعه می‌کرد، AUC انسولین دتمیر در بین افراد مسن تا 35 درصد بیشتر بود. جنسیت هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در پارامترهای فارماکوکینتیک LEVEMIR بین مردان و زنان مشاهده نشده است. نژاد در دو مطالعه فارماکولوژی بالینی که در افراد سالم ژاپنی و قفقازی انجام شد، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در پارامترهای فارماکوکینتیک مشاهده نشد. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک LEVEMIR در یک مطالعه گیره که بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با منشاء قفقازی، آفریقایی-آمریکایی و لاتین را مقایسه می کرد، مورد مطالعه قرار گرفت. روابط دوز-پاسخ برای LEVEMIR در این سه جمعیت قابل مقایسه بود. نارسایی کلیوی یک دوز زیر جلدی 0.2 واحد بر کیلوگرم LEVEMIR به افراد سالم و افرادی که درجات مختلفی از نارسایی کلیوی داشتند (خفیف، متوسط، شدید و وابسته به همودیالیز) تجویز شد. در این مطالعه، هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک LEVEMIR بین افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی وجود نداشت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی یک دوز زیر جلدی 0.2 واحد بر کیلوگرم LEVEMIR برای افراد سالم و افرادی که درجات مختلف نارسایی کبدی داشتند (خفیف، متوسط ​​و شدید) تجویز شد. قرار گرفتن در معرض LEVEMIR همانطور که توسط AUC تخمین زده می شود با افزایش درجات نارسایی کبدی با افزایش متناظر در کلیرانس ظاهری کاهش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. سیگار کشیدن اثر سیگار بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک LEVEMIR مطالعه نشده است. لیراگلوتاید هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین لیراگلوتاید و LEVEMIR در هنگام تزریق زیر جلدی جداگانه LEVEMIR 0.5 واحد بر کیلوگرم (تک دوز) و لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم (حالت پایدار) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده نشد.