انسولین گلارژین و لیکسیسناتید

یک ساعت قبل از اولین وعده غذایی روزانه یک بار به صورت زیر جلدی تزریق کنید. ( 2.1 ) قلم SOLIQUA 100/33 15 واحد تا 60 واحد در هر تزریق را تحویل می دهد. (2.1، 2.2) حداکثر دوز روزانه 60 واحد (60 واحد انسولین گلارژین و 20 میکروگرم لیکسیسناتید) است. (2.1) انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 را قبل از شروع قطع کنید. (2.2) در بیمارانی که از انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 استفاده نمی کنند، در حال حاضر کمتر از 30 واحد انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت می کنند، دوز اولیه توصیه شده 15 واحد زیر جلدی یک بار در روز است. (2.2) در بیمارانی که 30 تا 60 واحد انسولین پایه را به اندازه کافی کنترل نمی کنند، دوز شروع 30 واحد زیر جلدی یک بار در روز است. (2.2) برای توصیه های تیتراسیون به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3) به صورت زیر جلدی در ناحیه شکم، ران یا بالای بازو تزریق کنید و محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بچرخانید تا خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست را کاهش دهید. (2.5) به صورت داخل وریدی یا از طریق پمپ انفوزیون تجویز نشود. (2.5) از رقیق یا مخلوط کردن با سایر محصولات یا محلول های انسولین خودداری کنید. (2.5)

2.1 اطلاعات دوز مهم SOLIQUA 100/33 ترکیبی از انسولین گلارژین و لیکسیسناتید است. SOLIQUA 100/33 را به صورت زیرجلدی در روز یک ساعت قبل از اولین وعده غذایی در روز تجویز کنید. قلم SOLIQUA 100/33 دوزهای 15 تا 60 واحد را در یک تزریق تحویل می دهد. جدول 1 واحدهای انسولین گلارژین و میکروگرم لیکسیسناتید را در هر دوز SOLIQUA 100/33 نشان می دهد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. حداکثر دوز SOLIQUA 100/33 60 واحد در روز است (60 واحد انسولین گلارژین و 20 میکروگرم لیکسیسناتید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.2 دوز اولیه توصیه شده در بیمارانی که انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت نمی کنند، در حال حاضر آگونیست گیرنده GLP-1 یا در حال حاضر کمتر از 30 واحد انسولین پایه روزانه مصرف می کنند: قبل از شروع درمان با انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 با 1SOLI0/30، درمان را قطع کنید. دوز اولیه توصیه شده SOLIQUA 100/33 15 واحد (15 واحد انسولین گلارژین و 5 میکروگرم لیکسیسناتید) به صورت زیر جلدی یک بار در روز است. در بیمارانی که در حال حاضر روزانه 30 تا 60 واحد انسولین پایه دریافت می کنند، با یا بدون آگونیست گیرنده GLP-1: قبل از شروع SOLIQUA 100/33، درمان با انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 را قطع کنید. دوز اولیه توصیه شده SOLIQUA 100/33 30 واحد (30 واحد انسولین گلارژین و 10 میکروگرم لیکسیسناتید) به صورت زیر جلدی یک بار در روز است. جدول 1: واحدهای انسولین گلارژین و میکروگرم لیکسیسناتید در هر دوز SOLIQUA 100/33 SOLIQUA 100/33 (نمایش پنجره دوز) پنجره دوز در قلم SOLIQUA 100/33 اعداد واحدهای زوج و نمایشگر را نشان می دهد. دوز جزء انسولین گلارژین دوز جزء Lixisenatide نظر 2 --- --- دوز تست ایمنی - غیر تزریقی 15 15 واحد 5 میکروگرم دوز اولیه توصیه شده برای بیمارانی که به انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 ساده استفاده می کنند، در حال حاضر در روز با آگونیست گیرنده GLP-1 یا در حال حاضر در واحد سول 3 کمتر از 1، دریافت می کنند. 16 واحد 5.3 میکروگرم 17 17 واحد 5.7 میکروگرم 18 18 واحد 6 میکروگرم 19 19 واحد 6.3 میکروگرم 20 20 واحد 6.7 mcg 21 21 units 7 mcg 22 22 units 7.3 mcg 23 23 units 7.7 mcg 24 24 units 8 mcg 25 25 units 8.3 mcg 26 26 units 7.3 mcg 23 23 units 7.7 mcg 24 24 units 8 mcg 25 25 units 8.3 mcg 26 26 units 2.7 mcg 26 26 units 8.7 mcg واحد 9.3 میکروگرم 29 29 واحد 9.7 میکروگرم 30 30 واحد 10 میکروگرم دوز اولیه توصیه شده برای بیمارانی که در حال حاضر روزانه 30 تا 60 واحد انسولین پایه دریافت می کنند، با یا بدون آگونیست گیرنده GLP-1: 31 31 واحد 10.3 mcg 32 32 units 10.7 mcg 33 33 units 11 mcg 34 34 units 11.3 mcg 35 35 units 11.7 mcg 36 36 units 12 mcg 38 units 3713 12.7 mcg 39 39 units 13 mcg 40 40 units 13.3 mcg 41 41 units 13.7 mcg 42 42 units 14 mcg 43 43 units 14.3 mcg 44 44 units 5 mcg 44 44 units 5 mcg 45 45 units 14. 46 واحد 15.3 میکروگرم 47 47 واحد 15.7 میکروگرم 48 48 واحد 16 میکروگرم 49 49 واحد 16.3 میکروگرم 50 50 واحد 16.7 mcg 51 51 units 17 mcg 52 52 units 17.3 mcg 53 53 units 17.7 mcg 54 54 units 18 mcg 55 55 units 18.3 mcg 56 56 units 7 mcg 157 units 58 واحد 19.3 میکروگرم 59 59 واحد 19.7 میکروگرم 60 60 واحد 20 میکروگرم حداکثر دوز روزانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] 2.3 تیتراسیون SOLIQUA 100/33 پس از شروع با 1SOLIQ30/30 توصیه شده دوز و نحوه مصرف (2.2) ]، دوز را هر هفته بر اساس نیازهای متابولیک بیمار، نتایج پایش گلوکز خون و هدف کنترل قند خون به میزان دو تا چهار واحد به بالا یا پایین تیتر کنید (جدول 2 را ببینید). برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی، ممکن است به تیتراژ اضافی با تغییر در فعالیت بدنی، الگوی وعده‌های غذایی (مثلاً محتوای درشت مغذی‌ها یا زمان مصرف غذا)، یا عملکرد کلیوی یا کبدی نیاز باشد. در طول بیماری حاد؛ یا هنگامی که با سایر داروها استفاده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 2: تیتراژ توصیه شده SOLIQUA 100/33 (هر هفته) دوز توصیه شده SOLIQUA 100/33 بین 15 تا 60 واحد است (جدول 1 را ببینید). تنظیم دوز SOLIQUA 100/33 گلوکز ناشتا پلاسمای خودمانیتور شده بالاتر از محدوده هدف +2 واحد (2 واحد انسولین گلارژین و 0.66 میکروگرم لیکسیسناتید) تا +4 واحد (4 واحد انسولین گلارژین و 1.32 واحد انسولین محدوده هدف 0 mc) -2 واحد (2 واحد انسولین گلارژین و 0.66 میکروگرم لیکسیسناتید) تا -4 واحد (4 واحد انسولین گلارژین و 1.32 میکروگرم لیکسیسناتید)

2.4 دوزهای فراموش شده به بیمارانی که یک دوز SOLIQUA 100/33 را از دست می دهند آموزش دهید تا رژیم یک بار در روز را همانطور که تجویز شده با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرند. از تجویز دوز اضافی یا افزایش دوز برای جبران دوز فراموش شده خودداری کنید.

2.5 دستورالعمل های تجویزی مهم قلم از پیش پر شده SOLIQUA 100/33 فقط برای یک بیمار استفاده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع SOLIQUA 100/33 به بیماران در مورد استفاده صحیح و تکنیک تزریق آموزش دهید. همیشه برچسب SOLIQUA 100/33 را قبل از مصرف بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قبل از تجویز، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. تنها در صورتی از SOLIQUA 100/33 استفاده کنید که محلول شفاف و بی رنگ تا تقریباً بی رنگ است. SOLIQUA 100/33 را به صورت زیر جلدی در ناحیه شکم، ران یا بازو تزریق کنید. برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در طول تغییر در رژیم انسولین بیمار، دفعات نظارت بر قند خون را افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از تزریق داخل وریدی یا از طریق پمپ انسولین استفاده نکنید. SOLIQUA 100/33 را با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال بینایی که ممکن است برای شماره گیری دوز خود به کلیک های شنیداری تکیه کنند، استفاده کنید. قلم SOLIQUA 100/33 با افزایش 1 واحدی شماره گیری می کند. SOLIQUA 100/33 را با هیچ انسولین یا محلول دیگری رقیق یا مخلوط نکنید. دوز SOLIQUA 100/33 را تقسیم نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنافیلاکسی و واکنش های شدید حساسیت بیش از حد: واکنش های آلرژیک شدید، تهدید کننده زندگی و عمومی ممکن است رخ دهد. به بیماران دستور دهید در صورت بروز واکنش مصرف را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند. (5.1) پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 از جمله SOLIQUA 100/33 مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت مصرف را قطع کنید. (5.2) هرگز یک قلم از پیش پر شده SOLIQUA 100/33 را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن آن عوض شده باشد. (5.3) هایپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین: تغییراتی در رژیم انسولین بیمار (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش تجویز) تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون. (5.4) مصرف بیش از حد به دلیل خطاهای دارویی: SOLIQUA 100/33 حاوی دو دارو است. به بیماران آموزش دهید که همیشه قبل از هر تزریق برچسب را بررسی کنند زیرا ممکن است ترکیبات تصادفی با محصولات انسولین رخ دهد. از حداکثر دوز تجاوز نکنید یا با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 استفاده نکنید. (5.5) هیپوگلیسمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. افزایش دفعات نظارت بر گلوکز با تغییر در دوز انسولین، داروهای کاهش دهنده گلوکز همزمان، الگوی غذا، فعالیت بدنی. و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی و عدم آگاهی از هیپوگلیسمی. (5.6) آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید. SOLIQUA 100/33 در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه نمی شود. (5.7) عوارض جانبی شدید گوارشی: مصرف با عوارض جانبی گوارشی، گاهی شدید همراه بوده است. SOLIQUA 100/33 در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود (5.8). ایمنی زایی: بیماران ممکن است آنتی بادی هایی علیه انسولین گلارژین و لیکسیسناتید ایجاد کنند. در صورت بدتر شدن کنترل قند خون یا عدم دستیابی به کنترل هدفمند گلیسمی، واکنش‌های قابل توجه در محل تزریق یا واکنش‌های آلرژیک، درمان جایگزین ضد دیابت باید در نظر گرفته شود. (5.9) هیپوکالمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی کنترل کنید و در صورت لزوم درمان کنید. (5.10) احتباس مایعات و نارسایی قلبی با استفاده از آگونیست های PPAR-گاما: علائم و نشانه های نارسایی قلبی را رعایت کنید. در صورت بروز نارسایی قلبی، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید. (5.11) بیماری حاد کیسه صفرا: اگر مشکوک به سنگ کلیه یا کوله سیستیت باشد، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود. (5.12) آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 دریافت می‌کنند و تحت اعمال جراحی یا روش‌های انتخابی قرار می‌گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا رویه های برنامه ریزی شده مطلع کنند. (5.13)

5.1 آنافیلاکسی و واکنش‌های حساسیت شدید در کارآزمایی‌های بالینی لیکسی‌سناتید مواردی از آنافیلاکسی (فرکانس 0.1٪ یا 10 مورد در هر 10000 بیمار-سال) و سایر واکنش‌های حساسیت شدید از جمله آنژیوادم وجود داشته است. واکنش های آلرژیک شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های پوستی عمومی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، افت فشار خون و شوک می تواند با انسولین ها از جمله انسولین گلارژین رخ دهد. گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم، در بیماران تحت درمان با SOLIQUA 100/33 گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران دارای سابقه آنافیلاکسی یا آنژیوادم را با یک آگونیست دیگر گیرنده GLP-1 از نظر واکنش های آلرژیک مطلع و به دقت تحت نظر قرار دهید، زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنافیلاکسی با SOLIQUA 100/33 خواهند بود یا خیر. SOLIQUA 100/33 در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به لیکسیسناتید یا انسولین گلارژین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، بیمار باید مصرف SOLIQUA 100/33 را قطع کرده و به سرعت به پزشک مراجعه کند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از شروع SOLIQUA 100/33، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت حاد که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، SOLIQUA 100/33 را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 هرگز یک قلم از پیش پر شده SOLIQUA 100/33 را بین بیماران به اشتراک نگذارید. استفاده مشترک از قلم خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.4 هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین تغییرات در رژیم انسولین (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) ممکن است بر کنترل قند خون تأثیر بگذارد و مستعد هیپوگلیسمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] یا هیپرگلیسمی. گزارش شده است که تزریق مکرر انسولین به نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی منجر به هیپرگلیسمی می شود. و گزارش شده است که تغییر ناگهانی در محل تزریق (به ناحیه آسیب‌دیده) منجر به هیپوگلیسمی می‌شود [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. هر گونه تغییر در رژیم انسولین بیمار تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون انجام دهید. به بیمارانی که به طور مکرر در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق کرده اند توصیه کنید که محل تزریق را به نواحی سالم تغییر دهند و از نظر هیپوگلیسمی به دقت کنترل شوند. ممکن است اصلاحاتی در درمان ضد دیابت خوراکی همزمان مورد نیاز باشد. هنگام تبدیل از درمان با انسولین پایه یا آگونیست گیرنده GLP-1 به SOLIQUA 100/33 توصیه های دوز را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

5.5 مصرف بیش از حد به دلیل خطاهای دارویی SOLIQUA 100/33 حاوی دو دارو است: انسولین گلارژین و لیکسیسناتید. تجویز بیش از 60 واحد SOLIQUA 100/33 در روز می تواند منجر به مصرف بیش از حد جزء لیکسیسناتید شود. از حداکثر دوز توصیه شده 20 میکروگرم لیکسیسناتید تجاوز نکنید یا با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 استفاده نکنید. اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین گزارش شده است. برای جلوگیری از خطاهای دارویی بین SOLIQUA 100/33 و سایر انسولین‌ها، به بیماران دستور دهید که همیشه برچسب انسولین را قبل از هر تزریق بررسی کنند.

5.6 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب مرتبط با محصولات حاوی انسولین، از جمله SOLIQUA 100/33 است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی شدید می تواند باعث تشنج شود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد یا باعث مرگ شود. هیپوگلیسمی می تواند توانایی تمرکز و زمان واکنش را مختل کند. این ممکن است فرد و دیگران را در موقعیت هایی که این توانایی ها مهم هستند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات دیگر) در معرض خطر قرار دهد. SOLIQUA 100/33 (یک محصول حاوی انسولین) یا هر انسولین دیگری نباید در طول دوره های هیپوگلیسمی استفاده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد و علائم ممکن است در هر فردی متفاوت باشد و در طول زمان در همان فرد تغییر کند. آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به دیابت طولانی مدت، در بیماران مبتلا به بیماری عصبی دیابتی، در بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که سیستم عصبی سمپاتیک را مسدود می کنند (به عنوان مثال، مسدود کننده های بتا) کمتر مشخص باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، یا در بیمارانی که هیپوگلیسمی مکرر را تجربه می کنند. عوامل خطر برای هیپوگلیسمی خطر هیپوگلیسمی به طور کلی با شدت کنترل قند خون افزایش می یابد. خطر هیپوگلیسمی پس از تزریق مربوط به مدت زمان اثر انسولین است و به طور کلی، زمانی که اثر کاهش دهنده گلوکز انسولین به حداکثر می رسد، بیشترین میزان را دارد. مانند سایر آماده‌های حاوی انسولین، دوره زمانی اثر کاهش‌دهنده گلوکز SOLIQUA 100/33 ممکن است در افراد مختلف یا در زمان‌های مختلف در یک فرد متفاوت باشد و به شرایط زیادی از جمله ناحیه تزریق و همچنین منبع خون و دمای محل تزریق بستگی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. سایر عواملی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند عبارتند از: تغییر در الگوی وعده غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان وعده های غذایی)، تغییر در سطح فعالیت بدنی، یا تغییر در داروهای تجویز شده [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتر هیپوگلیسمی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.7)]. راهبردهای کاهش خطر برای هیپوگلیسمی بیماران و مراقبان باید برای شناخت و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. خود پایش گلوکز خون نقش اساسی در پیشگیری و مدیریت هیپوگلیسمی دارد. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است، افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود. اثر طولانی اثر انسولین گلارژین ممکن است بهبودی از هیپوگلیسمی را به تاخیر بیندازد.

5.7 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارشات پس از بازاریابی در مورد آسیب حاد کلیه، در برخی موارد نیاز به همودیالیز در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 وجود دارد [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به SOLIQUA 100/33 را گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به‌ویژه در هنگام شروع دوز و افزایش SOLIQUA 100/33 کنترل کنید. SOLIQUA 100/33 در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.8 عوارض جانبی شدید گوارشی استفاده از آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله SOLIQUA 100/33، با عوارض جانبی گوارشی، گاهی اوقات شدید، همراه بوده است [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از فروش با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. SOLIQUA 100/33 در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.9 ایمنی زایی بیماران ممکن است پس از درمان آنتی بادی هایی علیه انسولین و لیکسیسناتید ایجاد کنند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید نشان داد که 70٪ آنتی بادی در هفته 24 مثبت بودند. در زیر مجموعه بیماران (2.4٪) با بالاترین غلظت آنتی بادی (> 100 نانومول در لیتر)، یک پاسخ گلیسمی ضعیف مشاهده شد. بروز بیشتر واکنش های آلرژیک و واکنش های محل تزریق در بیماران آنتی بادی مثبت رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. در صورت بدتر شدن کنترل قند خون یا عدم دستیابی به کنترل هدفمند گلیسمی، واکنش‌های قابل توجه در محل تزریق یا واکنش‌های آلرژیک، درمان جایگزین ضد دیابت باید در نظر گرفته شود.

5.10 هیپوکالمی همه محصولات حاوی انسولین، از جمله SOLIQUA 100/33، باعث تغییر پتاسیم از فضای خارج سلولی به داخل سلولی می شود که احتمالاً منجر به هیپوکالمی می شود. هیپوکالمی درمان نشده ممکن است باعث فلج تنفسی، آریتمی بطنی و مرگ شود. در صورت لزوم، سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی (مانند بیمارانی که از داروهای کاهش دهنده پتاسیم استفاده می کنند، بیمارانی که داروهای حساس به غلظت پتاسیم سرم مصرف می کنند) کنترل کنید.

5.11 احتباس مایعات و نارسایی قلبی با استفاده همزمان از آگونیست های PPAR-گاما تیازولیدین دیون ها (TZDs)، که آگونیست های گیرنده گاما (PPAR) فعال شده با تکثیر پراکسی زوم هستند، می توانند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شوند، به ویژه هنگامی که در ترکیب با محصولات QU30، SOLI-Con استفاده می شود. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی قلبی یا تشدید آن شود. بیماران تحت درمان با SOLIQUA 100/33 و آگونیست PPAR-گاما باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی تحت نظر باشند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شود، باید طبق استانداردهای مراقبت فعلی مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز آگونیست PPAR-گاما باید در نظر گرفته شود.

5.12 بیماری حاد کیسه صفرا حوادث حاد بیماری کیسه صفرا مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت در کارآزمایی های آگونیست گیرنده GLP-1 و پس از بازاریابی گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، سنگ کلیه در 0.4٪ از بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید در مقابل 0.2٪ در بیماران تحت درمان با دارونما و کوله سیستیت حاد در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید در مقابل 0.2٪ در بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.13 آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق SOLIQUA 100/33 تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری از آسپیراسیون ریوی در بیماران دریافت‌کننده آگونیست‌های گیرنده GLP-1 وجود دارد که تحت جراحی‌های انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و با وجود رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند. داده‌های موجود برای اطلاع‌رسانی به توصیه‌هایی برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که SOLIQUA 100/33 مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت SOLIQUA 100/33 می‌تواند باعث کاهش مجدد بروز معده شود. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف SOLIQUA 100/33، قبل از انجام هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

واکنش های نامطلوب زیر در جای دیگری مورد بحث قرار گرفته است: آنافیلاکسی و واکنش‌های حساسیت شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] پانکراتیت حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] آسیب کلیوی حاد به دلیل پیش‌گیری و کاهش حجم. عوارض جانبی شدید گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هیپوکالمی [به هشدارها و هشدارها مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.10) ] بیماری حاد کیسه صفرا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] شایع ترین واکنش های جانبی، گزارش شده در ≥30 SOLIQ از بیماران تحت درمان با 3 SOLIQ ≥ 1% از بیماران کاهش یافته است. حالت تهوع، نازوفارنژیت، اسهال، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با sanofi-aventis به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی SOLIQUA 100/33 (n=834، با میانگین مدت درمان 203 روز) در دو مطالعه بالینی (مدت 30 هفته) در بیماران دیابتی نوع 2 مورد ارزیابی قرار گرفته است. مطالعات، مطالعه A و B [مراجعه کنید به مطالعات بالینی (14) ]، دارای ویژگی های زیر بودند: میانگین سنی تقریباً 59 سال بود. تقریباً 50٪ مرد، 90٪ قفقازی، 6٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 18٪ اسپانیایی بودند. میانگین طول مدت دیابت 10.3 سال، میانگین HbA1c در غربالگری مطالعه A 8.2 و مطالعه B 8.5 بود. میانگین BMI در ابتدا 32 کیلوگرم بر متر مربع بود. eGFR پایه ≥60 میلی لیتر در دقیقه در 87.2 درصد از جمعیت مورد مطالعه تلفیقی و میانگین eGFR پایه 83.0 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود. جدول 3: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران SOLIQUA 100/33-درمان شده با دیابت نوع 2 از دو کارآزمایی بالینی ادغام شده رخ می دهد. 5.5 سردرد 5.4 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب مشاهده شده در بیمارانی است که از انسولین و محصولات حاوی انسولین استفاده می کنند. SOLIQUA 100/33 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. میزان هیپوگلیسمی گزارش شده به تعریف هیپوگلیسمی مورد استفاده، نوع دیابت، دوز انسولین، شدت کنترل گلوکز، درمان های پس زمینه و سایر عوامل درونی و بیرونی بیمار بستگی دارد. به این دلایل، مقایسه میزان هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی برای SOLIQUA 100/33 با بروز هیپوگلیسمی برای سایر محصولات ممکن است گمراه‌کننده باشد و همچنین ممکن است نماینده نرخ هیپوگلیسمی که در عمل بالینی رخ می‌دهد نباشد. در برنامه SOLIQUA 100/33، هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی تعریف شد که نیاز به کمک شخص دیگری برای اعمال فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا سایر اقدامات احیاکننده دارد و هیپوگلیسمی علامت‌دار مستند به عنوان رویدادی با علائم معمول هیپوگلیسمی همراه با یک مقدار کنترل‌شده کمتر از 70 میلی‌گرم پلاسما یا قند خون قابل کنترل (معادل 70 میلی‌گرم در پلاسما یا گلوکو) تعریف شد. 4). هیچ تفاوت بالینی مهمی در خطر هیپوگلیسمی شدید بین SOLIQUA 100/33 و مقایسه‌کننده‌ها در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد. جدول 4: اپیزودهای هیپوگلیسمی در بیماران SOLIQUA 100/33-درمان شده با T2DM مطالعه SOLIQUA 100/33 A N=469 SOLIQUA 100/33 مطالعه B N=365 هیپوگلیسمی علامتدار شدید که به عنوان یک رویداد دیگر که نیاز به کمک هیدراتریک کاربوهیدرات یا کمک گلوگون فعال دیگری دارد تعریف شده است. سایر اقدامات احیا کننده (%) 0 1.1 هیپوگلیسمی (گلوکز پلاسما کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) (%) 8.1 17.8 عوارض گوارشی عوارض جانبی گوارشی شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیمارانی است که از لیکسیسناتید استفاده می کنند. عوارض جانبی گوارشی در ابتدای درمان با SOLIQUA 100/33 بیشتر رخ می دهد. عوارض جانبی گوارشی از جمله تهوع، اسهال، استفراغ، یبوست، سوء هاضمه، گاستریت، درد شکم، نفخ، بیماری ریفلاکس معده، اتساع شکم و کاهش اشتها در بیماران تحت درمان با SOLIQUA 100/33 گزارش شده است. در مطالعه A، استفراغ در بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید 6.4٪ در مقابل 3.2٪ در بیماران تحت درمان با SOLIQUA 100/33 و 1.5٪ در بیماران تحت درمان با انسولین گلارژین بود. تهوع در بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید 24% در مقابل 9.6% در بیماران تحت درمان با SOLIQUA 100/33 و 3.6% در بیماران تحت درمان با انسولین گلارژین بود. لیپودیستروفی تجویز زیر جلدی انسولین، از جمله SOLIQUA 100/33، منجر به لیپوآتروفی (افسردگی در پوست) یا لیپوهیپرتروفی (بزرگ شدن یا ضخیم شدن بافت) در برخی بیماران شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. آنافیلاکسی و حساسیت به لیکسیسناتید در برنامه توسعه لیکسیسناتید، موارد آنافیلاکسی مورد قضاوت قرار گرفت. آنافیلاکسی به عنوان یک ضایعه پوستی یا مخاطی با شروع حاد مرتبط با حداقل 1 درگیری سیستم اندام دیگر تعریف شد. علائمی مانند افت فشار خون، ادم حنجره یا برونکواسپاسم شدید ممکن است وجود داشته باشد اما برای تعریف مورد مورد نیاز نیست. موارد بیشتری که مطابق با تعریف آنافیلاکسی تشخیص داده شده اند در بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید (نرخ بروز 0.2٪ یا 16 مورد در هر 10000 سال بیمار) نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (نرخ بروز 0.1٪ یا 7 مورد در هر 10000 سال بیمار) رخ داده است. واکنش‌های آلرژیک (مانند واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم و کهیر) که احتمالاً مرتبط با داروی مورد مطالعه است، در بیماران تحت درمان با لیکسی‌سناتید (0.4%) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (0.2%) مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بروز بیشتر واکنش های آلرژیک در بیماران آنتی بادی آنتی لیکسناتید مثبت رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. انسولین گلارژین آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های پوستی عمومی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، افت فشار خون و شوک ممکن است با هر انسولین از جمله SOLIQUA 100/33 رخ دهد و ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. پانکراتیت در کارآزمایی‌های بالینی لیکسی‌سناتید، 21 مورد پانکراتیت در بین بیماران تحت درمان با لیکسی‌سناتید و 14 مورد در بیماران تحت درمان مقایسه‌کننده وجود داشت (نرخ بروز 21 در مقابل 17 در هر 10000 بیمار-سال). موارد Lixisenatide به صورت پانکراتیت حاد (n=3)، پانکراتیت (n=12)، پانکراتیت مزمن (n=5) و پانکراتیت ادماتوز (n=1) گزارش شد. برخی از بیماران دارای عوامل خطر پانکراتیت بودند، مانند سابقه کللیتیازیس یا سوء مصرف الکل. بیماری حاد کیسه صفرا در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، سنگ کلیه در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید در مقابل 0.2 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما و کوله سیستیت حاد در 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با لیکسیسناتید در مقابل 0.2 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. واکنش‌های محل تزریق مانند هر محصول حاوی انسولین یا آگونیست گیرنده GLP-1، بیمارانی که SOLIQUA 100/33 مصرف می‌کنند ممکن است واکنش‌هایی را در محل تزریق تجربه کنند، از جمله هماتوم محل تزریق، درد، خونریزی، اریتم، ندول‌ها، تورم، تغییر رنگ در ناحیه گرما، و تورم. در برنامه بالینی نسبت واکنش های محل تزریق در بیماران تحت درمان با SOLIQUA 100/33 1.7٪ بود. بروز بیشتر واکنش های محل تزریق در بیماران آنتی بادی آنتی لیکسناتید مثبت رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید. شروع انسولین و تشدید کنترل گلوکز تشدید یا بهبود سریع در کنترل گلوکز با اختلال انکساری گذرا و برگشت پذیر چشمی، بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی حاد دردناک محیطی همراه است. با این حال، کنترل طولانی مدت قند خون خطر ابتلا به رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی را کاهش می دهد. ادم محیطی برخی از بیمارانی که انسولین گلارژین، جزء SOLIQUA 100/33 مصرف می‌کنند، احتباس سدیم و ادم را تجربه کرده‌اند، به‌ویژه اگر کنترل متابولیک ضعیف قبلی با درمان با انسولین تشدید شده باشد. افزایش وزن افزایش وزن می تواند با محصولات حاوی انسولین از جمله SOLIQUA 100/33 رخ دهد و به اثرات آنابولیک انسولین نسبت داده شده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. انسولین گلارژین: آمیلوئیدوز پوستی موضعی در محل تزریق با انسولین رخ داده است. هیپرگلیسمی با تزریق مکرر انسولین به نواحی آمیلوئیدوز پوستی موضعی گزارش شده است. هیپوگلیسمی با تغییر ناگهانی در محل تزریق بدون تأثیر گزارش شده است. Lixisenatide: دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد، پانکراتیت هموراژیک و نکروزان، ایلئوس، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع کبد صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه که نیاز به کوله سیستکتومی دارد عصبی: دیسگوزی، دیسستزی ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است. کلیه: نارسایی حاد کلیه یا بدتر شدن نارسایی مزمن کلیه، گاهی اوقات نیاز به همودیالیز پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی.

بارداری: SOLIQUA 100/33 تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. (8.1)

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on animal reproduction studies, there may be risks to the fetus from exposure to lixisenatide, a component of SOLIQUA 100/33, during pregnancy. SOLIQUA 100/33 should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. The limited available data with SOLIQUA 100/33 and lixisenatide in pregnant women is not sufficient to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage. Published studies with insulin glargine use during pregnancy have not reported a clear association with insulin glargine and major birth defect or miscarriage risk [see Data ] . There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Clinical Considerations ] . Lixisenatide administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis was associated with visceral closure and skeletal defects at systemic exposures that decreased maternal food intake and weight gain during gestation, and that are 1-time and 6-times higher than the 20 mcg/day highest clinical dose, respectively, based on plasma AUC [see Data ] . The estimated background risk of major birth defects is 6%–10% in women with pregestational diabetes with a HbA1c >7 and has been reported to be as high as 20%–25% in women with a HbA1c >10. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%–4% and 15%–20%, respectively. Clinical considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, pre-eclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, still birth, and macrosomia related morbidity. Data Human data Insulin glargine Published data do not report a clear association with insulin glargine and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes when insulin glargine is used during pregnancy. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations including small sample size and some lacking comparator groups. Animal data Animal reproduction studies were not conducted with the combined products in SOLIQUA 100/33. The following data are based on studies conducted with the individual components of SOLIQUA 100/33. Lixisenatide In pregnant rats receiving twice daily subcutaneous doses of 2.5, 35, or 500 mcg/kg during organogenesis (gestation day 6 to 17), fetuses were present with visceral closure defects (e.g., microphthalmia, bilateral anophthalmia, diaphragmatic hernia) and stunted growth. Impaired ossification associated with skeletal malformations (e.g., bent limbs, scapula, clavicle, and pelvis) were observed at ≥2.5 mcg/kg/dose, resulting in systemic exposure that is 1-time the 20 mcg/day clinical dose, based on plasma AUC. Decreases in maternal body weight, food consumption, and motor activity were observed concurrent with the adverse fetal findings, which confounds the interpretation of relevance of these malformations to the human risk assessment. Placental transfer of lixisenatide to developing rat fetuses is low with a concentration ratio in fetal/maternal plasma of 0.1%. In pregnant rabbits receiving twice daily subcutaneous doses of 2.5, 25, 250 mcg/kg during organogenesis (gestation day 6 to 18), fetuses were present with multiple visceral and skeletal malformations, including closure defects, at ≥5 mcg/kg/day or systemic exposures that are 6-times the 20 mcg/day highest clinical dose, based on plasma AUC. Decreases in maternal body weight, food consumption, and motor activity were observed concurrent with the fetal findings, which confounds the interpretation of relevance of these malformations to the human risk assessment. Placental transfer of lixisenatide to developing rabbit fetuses is low with a concentration ratio in fetal/maternal plasma of ≤0.3%. In a second study in pregnant rabbits, no drug-related malformations were observed from twice daily subcutaneous doses of 0.15, 1.0, and 2.5 mcg/kg administered during organogenesis, resulting in systemic exposures up to 9-times the clinical exposure at 20 mcg/day, based on plasma AUC. In pregnant rats given twice daily subcutaneous doses of 2, 20, or 200 mcg/kg from gestation day 6 through lactation, decreases in maternal body weight, food consumption, and motor activity were observed at all doses. Skeletal malformations and increased pup mortality were observed at 400 mcg/kg/day, which is approximately 200-times the 20 mcg/day clinical dose based on mcg/m 2 . Insulin glargine Subcutaneous reproduction and teratology studies have been performed with insulin glargine and regular human insulin in rats and Himalayan rabbits. Insulin glargine was given to female rats before mating, during mating, and throughout pregnancy at doses up to 0.36 mg/kg/day, which is approximately 2-times the recommended human subcutaneous high dose of 60 units/day (0.0364 mg/kg/day), based on mg/m 2 . In rabbits, doses up to 0.072 mg/kg/day, which is approximately 1-time the maximum recommended human subcutaneous dose of 60 units/day (0.0364 mg/kg/day), based on mg/m 2 , were administered during organogenesis. The effects of insulin glargine did not generally differ from those observed with regular human insulin in rats or rabbits. However, in rabbits, five fetuses from two litters of the high-dose group exhibited dilation of the cerebral ventricles. Fertility and early embryonic development appeared normal.

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of lixisenatide and insulin glargine in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Endogenous insulin is present in human milk. Lixisenatide is present in rat milk [see Data ] . The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for SOLIQUA 100/33 and any potential adverse effects on the breastfed child from SOLIQUA 100/33 or from the underlying maternal condition. Data Lixisenatide A study in lactating rats showed low (9.4%) transfer of lixisenatide and its metabolites into milk and negligible (0.01%) levels of unchanged lixisenatide protein in the gastric contents of weaning offspring.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of SOLIQUA 100/33 have not been established in pediatric patients.

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects (n=834) in controlled clinical studies of patients with type 2 diabetes, who were treated with SOLIQUA 100/33, 25.2% (n=210) were ≥65 years of age and 4% (n=33) were ≥75 years of age. No overall differences in effectiveness and safety were observed in the subgroup analyses across the age groups. Nevertheless, caution should be exercised when SOLIQUA 100/33 is administered to geriatric patients. In elderly patients with diabetes, the initial dosing, dose increments, and maintenance dosage should be conservative to avoid hypoglycemic reactions. Hypoglycemia may be difficult to recognize in the elderly.

8.6 Renal Impairment Frequent glucose monitoring and dose adjustment may be necessary for SOLIQUA 100/33 in patients with renal impairment [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Insulin Glargine Some studies with human insulin have shown increased circulating levels of insulin in patients with renal failure. Lixisenatide In patients with mild and moderate renal impairment no dose adjustment is required but close monitoring for lixisenatide related adverse reactions and for changes in renal function is recommended because of higher incidences of hypoglycemia, nausea and vomiting that were observed in these patients. Increased gastrointestinal adverse reactions may lead to dehydration and acute renal failure and worsening of chronic failure in these patients. Clinical experience in patients with severe renal impairment is limited as there were only 5 patients with severe renal impairment (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) exposed to lixisenatide in all controlled studies. Lixisenatide exposure was higher in these patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Patients with severe renal impairment exposed to lixisenatide should be closely monitored for occurrence of gastrointestinal adverse reactions and for changes in renal function. There is no therapeutic experience in patients with end-stage renal disease (eGFR <15 mL/min/1.73 m 2 ), and it is not recommended to use SOLIQUA 100/33 in this population.

8.7 Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of SOLIQUA 100/33 has not been studied. Frequent glucose monitoring and dose adjustment may be necessary for SOLIQUA 100/33 in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

Risk Summary Based on animal reproduction studies, there may be risks to the fetus from exposure to lixisenatide, a component of SOLIQUA 100/33, during pregnancy. SOLIQUA 100/33 should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. The limited available data with SOLIQUA 100/33 and lixisenatide in pregnant women is not sufficient to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage. Published studies with insulin glargine use during pregnancy have not reported a clear association with insulin glargine and major birth defect or miscarriage risk [see Data ] . There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Clinical Considerations ] . Lixisenatide administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis was associated with visceral closure and skeletal defects at systemic exposures that decreased maternal food intake and weight gain during gestation, and that are 1-time and 6-times higher than the 20 mcg/day highest clinical dose, respectively, based on plasma AUC [see Data ] . The estimated background risk of major birth defects is 6%–10% in women with pregestational diabetes with a HbA1c >7 and has been reported to be as high as 20%–25% in women with a HbA1c >10. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%–4% and 15%–20%, respectively. Clinical considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, pre-eclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, still birth, and macrosomia related morbidity. Data Human data Insulin glargine Published data do not report a clear association with insulin glargine and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes when insulin glargine is used during pregnancy. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations including small sample size and some lacking comparator groups. Animal data Animal reproduction studies were not conducted with the combined products in SOLIQUA 100/33. The following data are based on studies conducted with the individual components of SOLIQUA 100/33. Lixisenatide In pregnant rats receiving twice daily subcutaneous doses of 2.5, 35, or 500 mcg/kg during organogenesis (gestation day 6 to 17), fetuses were present with visceral closure defects (e.g., microphthalmia, bilateral anophthalmia, diaphragmatic hernia) and stunted growth. Impaired ossification associated with skeletal malformations (e.g., bent limbs, scapula, clavicle, and pelvis) were observed at ≥2.5 mcg/kg/dose, resulting in systemic exposure that is 1-time the 20 mcg/day clinical dose, based on plasma AUC. Decreases in maternal body weight, food consumption, and motor activity were observed concurrent with the adverse fetal findings, which confounds the interpretation of relevance of these malformations to the human risk assessment. Placental transfer of lixisenatide to developing rat fetuses is low with a concentration ratio in fetal/maternal plasma of 0.1%. In pregnant rabbits receiving twice daily subcutaneous doses of 2.5, 25, 250 mcg/kg during organogenesis (gestation day 6 to 18), fetuses were present with multiple visceral and skeletal malformations, including closure defects, at ≥5 mcg/kg/day or systemic exposures that are 6-times the 20 mcg/day highest clinical dose, based on plasma AUC. Decreases in maternal body weight, food consumption, and motor activity were observed concurrent with the fetal findings, which confounds the interpretation of relevance of these malformations to the human risk assessment. Placental transfer of lixisenatide to developing rabbit fetuses is low with a concentration ratio in fetal/maternal plasma of ≤0.3%. In a second study in pregnant rabbits, no drug-related malformations were observed from twice daily subcutaneous doses of 0.15, 1.0, and 2.5 mcg/kg administered during organogenesis, resulting in systemic exposures up to 9-times the clinical exposure at 20 mcg/day, based on plasma AUC. In pregnant rats given twice daily subcutaneous doses of 2, 20, or 200 mcg/kg from gestation day 6 through lactation, decreases in maternal body weight, food consumption, and motor activity were observed at all doses. Skeletal malformations and increased pup mortality were observed at 400 mcg/kg/day, which is approximately 200-times the 20 mcg/day clinical dose based on mcg/m 2 . Insulin glargine Subcutaneous reproduction and teratology studies have been performed with insulin glargine and regular human insulin in rats and Himalayan rabbits. Insulin glargine was given to female rats before mating, during mating, and throughout pregnancy at doses up to 0.36 mg/kg/day, which is approximately 2-times the recommended human subcutaneous high dose of 60 units/day (0.0364 mg/kg/day), based on mg/m 2 . In rabbits, doses up to 0.072 mg/kg/day, which is approximately 1-time the maximum recommended human subcutaneous dose of 60 units/day (0.0364 mg/kg/day), based on mg/m 2 , were administered during organogenesis. The effects of insulin glargine did not generally differ from those observed with regular human insulin in rats or rabbits. However, in rabbits, five fetuses from two litters of the high-dose group exhibited dilation of the cerebral ventricles. Fertility and early embryonic development appeared normal.

12.1 Mechanism of Action SOLIQUA 100/33 SOLIQUA 100/33 is a combination of insulin glargine, a basal insulin analog, and lixisenatide, a GLP-1 receptor agonist. Insulin glargine The primary activity of insulin, including insulin glargine, is regulation of glucose metabolism. Insulin and its analogs lower blood glucose by stimulating peripheral glucose uptake, especially by skeletal muscle and fat, and by inhibiting hepatic glucose production. Insulin inhibits lipolysis and proteolysis and enhances protein synthesis. Lixisenatide Lixisenatide is a GLP-1 receptor agonist that increases glucose-dependent insulin release, decreases glucagon secretion, and slows gastric emptying.

12.2 Pharmacodynamics Insulin Glargine The combination of insulin glargine and lixisenatide has no impact on the pharmacodynamics of insulin glargine. The impact of the combination of insulin glargine and lixisenatide on the pharmacodynamics of lixisenatide has not been studied in phase 1 studies. Lixisenatide In a clinical pharmacology study in adults with type 2 diabetes mellitus, lixisenatide reduced fasting plasma glucose and postprandial blood glucose AUC 0–300min compared to placebo (-33.8 mg/dL and -387 mg∙h/dL, respectively) following a standardized test meal. The effect on postprandial blood glucose AUC was most notable with the first meal, and the effect was attenuated with later meals in the day. Treatment with lixisenatide 20 mcg once daily reduced postprandial glucagon levels (AUC 0–300min ) compared to placebo by -15.6 h∙pmol/L after a standardized test meal in patients with type 2 diabetes. Cardiac electrophysiology (QTc) At a dose 1.5-times the recommended dose, lixisenatide does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics SOLIQUA 100/33 The insulin glargine/lixisenatide ratio has no relevant impact on the PK of insulin glargine in SOLIQUA 100/33. Compared to administration of lixisenatide alone, the C max is lower whereas the AUC is generally comparable when administered as SOLIQUA 100/33. The insulin glargine/lixisenatide ratio has no impact on the PK of lixisenatide in SOLIQUA 100/33. The observed differences in the PK of lixisenatide when given as SOLIQUA 100/33 or alone are not considered to be clinically relevant. Absorption After subcutaneous administration of insulin glargine/lixisenatide combinations, insulin glargine showed no pronounced peak. Exposure to insulin glargine ranged from 86% to 101% compared to administration of insulin glargine alone. After subcutaneous administration of insulin glargine/lixisenatide combinations, the median t max of lixisenatide was in the range of 2.5 to 3.0 hours. There was a small decrease in C max of lixisenatide of 22%–34% compared with separate simultaneous administration of insulin glargine and lixisenatide, which is not likely to be clinically significant. There are no clinically relevant differences in the rate of absorption when lixisenatide is administered subcutaneously in the abdomen, thigh, or arm. Distribution The protein binding of lixisenatide is 55%. Metabolism and elimination A metabolism study in humans who received insulin glargine alone indicates that insulin glargine is partly metabolized at the carboxyl terminus of the B chain in the subcutaneous depot to form two active metabolites with in vitro activity similar to that of human insulin, M1 (21 A -Gly-insulin) and M2 (21 A -Gly-des-30 B -Thr-insulin). Unchanged drug and these degradation products are also present in the circulation. Lixisenatide is presumed to be eliminated through glomerular filtration, and proteolytic degradation. After multiple dose administration in patients with type 2 diabetes, mean terminal half-life was approximately 3 hours and the mean apparent clearance (CL/F) about 35 L/h. Special populations Effects of age, body weight, gender, and race Insulin glargine: Effect of age, race, and gender on the pharmacokinetics of insulin glargine has not been evaluated. In controlled clinical trials in adults with insulin glargine (100 units/mL), subgroup analyses based on age, race, and gender did not show differences in safety and efficacy. Lixisenatide: Age, body weight, gender, and race were not observed to meaningfully affect the pharmacokinetics of lixisenatide in population PK analyses. Renal impairment Lixisenatide: Compared to healthy subjects (N=4), plasma C max of lixisenatide was increased by approximately 60%, 42%, and 83% in subjects with mild (CLcr 60–89 mL/min [N=9]), moderate (CLcr 30–59 mL/min [N=11]), and severe (CLcr 15–29 mL/min [N=8]) renal impairment. Plasma AUC was increased by approximately 34%, 69% and 124% with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug interaction studies with SOLIQUA 100/33 Insulin glargine and lixisenatide have no relevant potential to induce or inhibit CYP isozymes and, therefore, no direct drug interaction is expected. Beyond the interaction studies performed with the individual components no additional interaction studies were conducted with SOLIQUA 100/33. Drug interaction studies with lixisenatide The drug interaction studies focused on the potential for lixisenatide to influence the rate and extent of exposure to coadministered drugs due to its known delaying effect on gastric emptying. Acetaminophen Lixisenatide 10 mcg did not change the overall exposure (AUC) of acetaminophen following administration of a single dose of acetaminophen 1000 mg, whether before or after lixisenatide. No effects on acetaminophen C max and t max were observed when acetaminophen was administered 1 hour before lixisenatide. When administered 1 or 4 hours after 10 mcg lixisenatide, C max of acetaminophen was decreased by 29% and 31%, respectively, and median t max was delayed by 2.0 and 1.75 hours, respectively. Oral contraceptives Administration of a single dose of an oral contraceptive medicinal product (ethinylestradiol 0.03 mg/levonorgestrel 0.15 mg) 1 hour before or 11 hours after 10 mcg lixisenatide, did not change C max , AUC, t 1/2 and t max of ethinylestradiol and levonorgestrel. Administration of the oral contraceptive 1 hour or 4 hours after lixisenatide did not affect the overall exposure (AUC) and mean terminal half-life (t 1/2 ) of ethinylestradiol and levonorgestrel. However, C max of ethinylestradiol was decreased by 52% and 39%, respectively, and C max of levonorgestrel was decreased by 46% and 20%, respectively, and median t max was delayed by 1 to 3 hours. Atorvastatin When lixisenatide 20 mcg and atorvastatin 40 mg were coadministered in the morning for 6 days, the exposure of atorvastatin was not affected, while C max was decreased by 31% and t max was delayed by 3.25 hours. No such increase for t max was observed when atorvastatin was administered in the evening and lixisenatide in the morning but the AUC and C max of atorvastatin were increased by 27% and 66%, respectively. Warfarin and other coumarin derivatives After concomitant administration of warfarin 25 mg with repeated dosing of lixisenatide 20 mcg, there were no effects on AUC or INR (International Normalized Ratio) while C max was reduced by 19% and t max was delayed by 7 hours. Digoxin After concomitant administration of lixisenatide 20 mcg and digoxin 0.25 mg at steady state, the AUC of digoxin was not affected. The t max of digoxin was delayed by 1.5 hour and the C max was reduced by 26%. Ramipril After concomitant administration of lixisenatide 20 mcg and ramipril 5 mg for 6 days, the AUC of ramipril was increased by 21% while the C max was decreased by 63%. The AUC and C max of the active metabolite (ramiprilat) were not affected. The t max of ramipril and ramiprilat were delayed by approximately 2.5 hours.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of SOLIQUA 100/33 or of other lixisenatide and insulin glargine products. SOLIQUA 100/33 After 30 weeks of treatment with SOLIQUA 100/33 in two phase 3 trials, the incidence of formation of anti-insulin glargine antibodies was 21.0% and 26.2%. In approximately 93% of the patients, anti-insulin glargine antibodies showed cross-reactivity to human insulin. The incidence of formation of anti-lixisenatide antibodies was approximately 43%. Lixisenatide In the pool of 9 placebo-controlled studies, 70% of patients exposed to lixisenatide tested positive for anti-lixisenatide antibodies during the trials. In the subset of patients (2.4%) with the highest antibody concentrations (>100 nmol/L), an attenuated glycemic response was observed. A higher incidence of allergic reactions and injection-site reactions occurred in antibody positive patients [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Anti-lixisenatide antibody characterization studies have demonstrated the potential for development of antibodies cross-reactive with endogenous GLP-1 and glucagon, but their incidence has not been fully determined and the clinical significance of these antibodies is not currently known. No information regarding the presence of neutralizing antibodies is currently available.

SOLIQUA 100/33 The insulin glargine/lixisenatide ratio has no relevant impact on the PK of insulin glargine in SOLIQUA 100/33. Compared to administration of lixisenatide alone, the C max is lower whereas the AUC is generally comparable when administered as SOLIQUA 100/33. The insulin glargine/lixisenatide ratio has no impact on the PK of lixisenatide in SOLIQUA 100/33. The observed differences in the PK of lixisenatide when given as SOLIQUA 100/33 or alone are not considered to be clinically relevant. Absorption After subcutaneous administration of insulin glargine/lixisenatide combinations, insulin glargine showed no pronounced peak. Exposure to insulin glargine ranged from 86% to 101% compared to administration of insulin glargine alone. After subcutaneous administration of insulin glargine/lixisenatide combinations, the median t max of lixisenatide was in the range of 2.5 to 3.0 hours. There was a small decrease in C max of lixisenatide of 22%–34% compared with separate simultaneous administration of insulin glargine and lixisenatide, which is not likely to be clinically significant. There are no clinically relevant differences in the rate of absorption when lixisenatide is administered subcutaneously in the abdomen, thigh, or arm. Distribution The protein binding of lixisenatide is 55%. Metabolism and elimination A metabolism study in humans who received insulin glargine alone indicates that insulin glargine is partly metabolized at the carboxyl terminus of the B chain in the subcutaneous depot to form two active metabolites with in vitro activity similar to that of human insulin, M1 (21 A -Gly-insulin) and M2 (21 A -Gly-des-30 B -Thr-insulin). Unchanged drug and these degradation products are also present in the circulation. Lixisenatide is presumed to be eliminated through glomerular filtration, and proteolytic degradation. After multiple dose administration in patients with type 2 diabetes, mean terminal half-life was approximately 3 hours and the mean apparent clearance (CL/F) about 35 L/h. Special populations Effects of age, body weight, gender, and race Insulin glargine: Effect of age, race, and gender on the pharmacokinetics of insulin glargine has not been evaluated. In controlled clinical trials in adults with insulin glargine (100 units/mL), subgroup analyses based on age, race, and gender did not show differences in safety and efficacy. Lixisenatide: Age, body weight, gender, and race were not observed to meaningfully affect the pharmacokinetics of lixisenatide in population PK analyses. Renal impairment Lixisenatide: Compared to healthy subjects (N=4), plasma C max of lixisenatide was increased by approximately 60%, 42%, and 83% in subjects with mild (CLcr 60–89 mL/min [N=9]), moderate (CLcr 30–59 mL/min [N=11]), and severe (CLcr 15–29 mL/min [N=8]) renal impairment. Plasma AUC was increased by approximately 34%, 69% and 124% with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug interaction studies with SOLIQUA 100/33 Insulin glargine and lixisenatide have no relevant potential to induce or inhibit CYP isozymes and, therefore, no direct drug interaction is expected. Beyond the interaction studies performed with the individual components no additional interaction studies were conducted with SOLIQUA 100/33. Drug interaction studies with lixisenatide The drug interaction studies focused on the potential for lixisenatide to influence the rate and extent of exposure to coadministered drugs due to its known delaying effect on gastric emptying. Acetaminophen Lixisenatide 10 mcg did not change the overall exposure (AUC) of acetaminophen following administration of a single dose of acetaminophen 1000 mg, whether before or after lixisenatide. No effects on acetaminophen C max and t max were observed when acetaminophen was administered 1 hour before lixisenatide. When administered 1 or 4 hours after 10 mcg lixisenatide, C max of acetaminophen was decreased by 29% and 31%, respectively, and median t max was delayed by 2.0 and 1.75 hours, respectively. Oral contraceptives Administration of a single dose of an oral contraceptive medicinal product (ethinylestradiol 0.03 mg/levonorgestrel 0.15 mg) 1 hour before or 11 hours after 10 mcg lixisenatide, did not change C max , AUC, t 1/2 and t max of ethinylestradiol and levonorgestrel. Administration of the oral contraceptive 1 hour or 4 hours after lixisenatide did not affect the overall exposure (AUC) and mean terminal half-life (t 1/2 ) of ethinylestradiol and levonorgestrel. However, C max of ethinylestradiol was decreased by 52% and 39%, respectively, and C max of levonorgestrel was decreased by 46% and 20%, respectively, and median t max was delayed by 1 to 3 hours. Atorvastatin When lixisenatide 20 mcg and atorvastatin 40 mg were coadministered in the morning for 6 days, the exposure of atorvastatin was not affected, while C max was decreased by 31% and t max was delayed by 3.25 hours. No such increase for t max was observed when atorvastatin was administered in the evening and lixisenatide in the morning but the AUC and C max of atorvastatin were increased by 27% and 66%, respectively. Warfarin and other coumarin derivatives After concomitant administration of warfarin 25 mg with repeated dosing of lixisenatide 20 mcg, there were no effects on AUC or INR (International Normalized Ratio) while C max was reduced by 19% and t max was delayed by 7 hours. Digoxin After concomitant administration of lixisenatide 20 mcg and digoxin 0.25 mg at steady state, the AUC of digoxin was not affected. The t max of digoxin was delayed by 1.5 hour and the C max was reduced by 26%. Ramipril After concomitant administration of lixisenatide 20 mcg and ramipril 5 mg for 6 days, the AUC of ramipril was increased by 21% while the C max was decreased by 63%. The AUC and C max of the active metabolite (ramiprilat) were not affected. The t max of ramipril and ramiprilat were delayed by approximately 2.5 hours.