Ipilimumab

• بر اساس میزان توصیه شده انفوزیون برای هر اندیکاسیون، پس از رقیق سازی، انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. (2)
• ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک: ∘ YERVOY 3 mg/kg هر 3 هفته برای حداکثر 4 دوز. (2.2) ∘ YERVOY 3 mg/kg بلافاصله بعد از nivolumab 1 mg/kg در همان روز، هر 3 هفته برای 4 دوز. پس از تکمیل 4 دوز از ترکیب، nivolumab را به عنوان یک داروی منفرد همانطور که در اطلاعات کامل تجویز برای nivolumab توصیه شده است، تجویز کنید. (2.2)
• درمان کمکی ملانوما: YERVOY 3 mg/kg هر 3 هفته برای 4 دوز، به دنبال آن mg/kg 3 هر 12 هفته تا حداکثر 4 دوز اضافی. (2.2)
• کارسینوم سلولی پیشرفته کلیه: YERVOY 1 mg/kg بلافاصله بعد از نیولوماب 3 mg/kg در همان روز، هر 3 هفته برای 4 دوز. پس از تکمیل 4 دوز از ترکیب، نیولوماب را به عنوان یک داروی منفرد همانطور که در اطلاعات کامل تجویز برای نیولوماب توصیه شده است، تجویز کنید. (2.2)
• درمان سرطان کولورکتال با ناپایداری ریزماهواره بالا (MSI-H) یا نقص در ترمیم عدم تطابق (dMMR) در ترکیب با نیولوماب: ∘ بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: YERVOY 1 میلی گرم/کیلوگرم بلافاصله پس از 240 میلی گرم نیولوماب در یک روز حداکثر هر 4 بار در یک روز. پس از تکمیل ترکیب، نیولوماب را به عنوان یک داروی منفرد همانطور که در اطلاعات کامل تجویز برای نیولوماب توصیه شده است، تجویز کنید. (2.2) ∘ بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: YERVOY 1 mg/kg بلافاصله پس از نیولوماب 3 mg/kg در همان روز هر 3 هفته برای حداکثر 4 دوز. پس از تکمیل ترکیب، نیولوماب را به عنوان یک داروی منفرد همانطور که در اطلاعات کامل تجویز برای نیولوماب توصیه شده است، تجویز کنید. (2.2)
• کارسینوم کبدی: YERVOY 3 mg/kg داخل وریدی در مدت 30 دقیقه بلافاصله پس از نیولوماب 1 mg/kg داخل وریدی طی 30 دقیقه در همان روز، هر 3 هفته تا حداکثر 4 دوز. پس از تکمیل حداکثر 4 دوز از ترکیب، nivolumab را به عنوان یک داروی منفرد همانطور که در اطلاعات کامل تجویز برای nivolumab توصیه شده است، تجویز کنید. (2.2)
• سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک: یرووی 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته با نیولوماب 360 میلی گرم هر 3 هفته. (2.2) YERVOY 1 mg/kg هر 6 هفته با نیولوماب 360 میلی گرم هر 3 هفته و 2 سیکل شیمی درمانی دوبل پلاتین. (2.2)
• مزوتلیومای بدخیم پلور: YERVOY 1 mg/kg هر 6 هفته با نیولوماب 360 میلی گرم هر 3 هفته. (2.2)
• کارسینوم سلول سنگفرشی مری: YERVOY 1 mg/kg هر 6 هفته با نیولوماب 3 mg/kg هر 2 هفته یا 360 میلی گرم هر 3 هفته. (2.2)
• اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید.

2.1 اطلاعات انتخاب بیمار در مورد آزمایشات مجاز FDA برای انتخاب بیمار در آدرس زیر موجود است: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics سرطان ریه سلول غیر کوچک

• بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک را برای درمان با YERVOY در ترکیب با نیولوماب بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. ناپایداری ریزماهواره- سرطان متاستاتیک کولورکتال با ترمیم زیاد یا عدم تطابق
• بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک را برای درمان با YERVOY در ترکیب با نیولوماب بر اساس وجود وضعیت MSI-H یا dMMR در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. سرطان مری
• بیماران مبتلا به ESCC غیرقابل برداشت یا پیشرفته یا متاستاتیک را برای درمان با YERVOY در ترکیب با نیولوماب بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. ∘ یک تشخیص همراه مجاز توسط FDA برای تشخیص بیان PD-L1 در بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده YERVOY به عنوان یک دارو در جدول 1 ارائه شده است. YERVOY را به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای تجویز کنید [به آماده سازی و تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای YERVOY به عنوان یک داروی منفرد اندیکاسیون دوز توصیه شده YERVOY مدت زمان درمان ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته حداکثر 4 دوز درمان کمکی ملانوم 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته هر 3 هفته یک بار تا حداکثر 4 هفته یکبار هر 3 تا 4 هفته یکبار. 12 هفته برای حداکثر 4 دوز اضافی دوزهای توصیه شده YERVOY در ترکیب با سایر عوامل درمانی در جدول 2 ارائه شده است. YERVOY را در همان روز با سایر عوامل درمانی تجویز کنید. در صورت لزوم برای اطلاعات مربوط به دوز توصیه شده برای هر داروی تجویز شده همراه با YERVOY به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. جدول 2: دوزهای توصیه شده YERVOY در ترکیب با سایر عوامل درمانی* * برای اطلاعات دوز توصیه شده، در صورت لزوم، به اطلاعات تجویز داروهای تجویز شده در ترکیب با YERVOY مراجعه کنید. † برای اطلاعات دوز پس از تکمیل استفاده در ترکیب با YERVOY، به اطلاعات تجویز برای nivolumab مراجعه کنید. موارد مصرف توصیه شده YERVOY مدت زمان درمان ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با نیولوماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیولوماب حداکثر تا 4 دوز یا تا زمانی که مسمومیت غیرقابل قبول باشد، هر کدام که زودتر رخ دهد. پس از تکمیل 4 دوز درمان ترکیبی، نیولوماب را به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید. † کارسینوم سلول کلیه پیشرفته 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با نیولوماب 3 میلی گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیولوماب برای حداکثر 4 دوز. پس از تکمیل 4 دوز از درمان ترکیبی، نیولوماب را به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید. † سرطان متاستاتیک کولورکتال با ناپایداری ریزماهواره بالا (MSI-H) یا نقص در ترمیم عدم تطابق (dMMR) بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با nivolumab 240 میلی گرم برای حداکثر 4 دوز نیولوم. † پس از تکمیل 4 دوز از درمان ترکیبی، نیولوماب را به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال تجویز کنید. † کودکان 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 40 کیلوگرم: 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با نیولوماب 3 میلی گرم بر کیلوگرم کارسینوم کبدی 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار با نیولوماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ترکیب با نیولوماب برای حداکثر 4 دوز. پس از تکمیل حداکثر 4 دوز از درمان ترکیبی، نیولوماب را به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید. † سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک با بیان PD‑L1 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته با نیولوماب 360 میلی گرم هر 3 هفته در ترکیب با نیولوماب تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا تا 2 سال در بیماران بدون پیشرفت بیماری. † سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک یا عودکننده 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته با نیولوماب 360 میلی گرم هر 3 هفته و شیمی درمانی دوبل پلاتین مبتنی بر بافت شناسی هر 3 هفته در ترکیب با نیولوماب تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال پیشرفت بیماری در بیماران. † 2 سیکل شیمی درمانی دوبل پلاتین مبتنی بر بافت شناسی مزوتلیومای بدخیم پلور 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته با نیولوماب 360 میلی گرم هر 3 هفته در ترکیب با نیولوماب تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال در بیماران بدون پیشرفت بیماری. † کارسینوم سلول سنگفرشی مری 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته با نیولوماب 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 360 میلی گرم هر 3 هفته در ترکیب با نیولوماب تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال.

2.3 اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کاهش دوز برای YERVOY توصیه نمی شود. به طور کلی، YERVOY را برای واکنش های جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی خودداری کنید. قطع دائم YERVOY برای عوارض جانبی تهدیدکننده حیات (درجه 4) با واسطه ایمنی، واکنش‌های شدید مکرر (درجه 3) با واسطه ایمنی که نیاز به درمان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی دارند، متوسط مداوم (درجه 2) یا شدید (درجه 3 YERV-2 هفته‌های طولانی‌تر یا طولانی‌ترین واکنش‌های شدید (درجه 3-12) با واسطه سیستم ایمنی. اندوکرینوپاتی)، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی گرم یا کمتر پردنیزون یا معادل آن در روز طی 12 هفته پس از شروع استروئیدها. تغییرات دوز برای YERVOY یا YERVOY در ترکیب با nivolumab برای واکنش های جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل های کلی دارند در جدول 3 خلاصه شده است. هنگامی که YERVOY در ترکیب با nivolumab تجویز می شود، YERVOY و nivolumab را برای سمیت خودداری یا به طور دائم قطع کنید. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، DRESS = راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، SJS = سندرم استیونز جانسون، TEN = اپیدرم سمی نکروز اپیدرمی در حد طبیعی C عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 4.03 رزومه در بیماران با کامل یا جزئی وضوح (درجه 0 یا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید. در صورت عدم رفع کامل یا نسبی در طی 12 هفته از آخرین دوز یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز (یا معادل آن) یا کمتر در عرض 12 هفته پس از شروع مصرف استروئید، برای همیشه قطع شود. b اگر AST/ALT در ابتدا کمتر یا مساوی ULN باشد، YERVOY را بر اساس توصیه‌هایی برای هپاتیت بدون درگیری کبد متوقف یا برای همیشه قطع کنید. c این راهنما فقط برای بیماران HCC که تحت درمان با YERVOY همراه با نیولوماب هستند، کاربرد دارد. بسته به شدت بالینی، برای غدد درون ریز درجه 2 خودداری کنید تا زمانی که علائم با جایگزینی هورمون بهبود یابد. پس از برطرف شدن علائم حاد از سر بگیرید. شدت واکنش‌های نامطلوب* تغییرات دوز واکنش‌های نامطلوب با واسطه ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] کولیت درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور در کبد یا هپاتیت با درگیری تومور بیش از 3 برابر AHT یا 3 برابر افزایش ALCC کبد و تا 5 برابر ULN یا توتال بیلی روبین به بیش از 1.5 برابر و تا 3 برابر ULN خودداری از AST یا ALT بیش از 5 برابر ULN یا بیلی روبین تام بیش از 3 برابر ULN قطع دائم هپاتیت با درگیری تومور کبد b / HCC c پایه AST / ALT بیش از 1 و تا 3 برابر بیشتر از ULN یا تا ULN 5 برابر و افزایش می یابد. AST/ALT بیش از 3 و تا 5 برابر ULN است و به بیش از 8 افزایش می یابد و تا 10 برابر ULN. توقف AST/ALT به بیش از 10 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. قطع دائمی شرایط پوستی لایه بردار مشکوک به SJS، TEN یا DRESS قطع تایید شده SJS، TEN یا DRESS قطع دائم غدد درون ریز d درجه 3 یا 4 متوقف شود تا زمانی که از نظر بالینی پایدار شود یا به طور دائمی بسته به شدت گرید هولدیت یا پنوم 423 قطع شود. نفریت را با افزایش خون درجه 2 یا 3 اختلال عملکرد کلیه قطع کنید کاهش کراتینین درجه 4 افزایش کراتینین خون قطع دائم سمیت های عصبی درجه 2 قطع درجه 3 یا 4 قطع دائم میوکاردیت درجه 2، 3 یا 4 قطع دائم درمان چشمی درجه 2، 3 یا 4 در حالی که درمان با درجه 2، 3 یا 4 چشم پزشکی را بهبود نمی بخشد. که نیاز به درمان سیستمیک دارد سایر عوارض جانبی را برای همیشه قطع کنید واکنش‌ها واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 1 یا 2 قطع یا کاهش سرعت انفوزیون درجه 3 یا 4 قطع دائم 2.4 آماده‌سازی و تجویز

• محصول را تکان ندهید.
• قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت کدر بودن محلول، تغییر رنگ واضح (محلول ممکن است رنگ زرد کم رنگ داشته باشد)، یا وجود ذرات خارجی غیر از ذرات نیمه شفاف به سفید و آمورف، ویال را دور بریزید. تهیه محلول
• قبل از آماده سازی انفوزیون، اجازه دهید ویال(ها) در دمای اتاق به مدت تقریبی 5 دقیقه بماند.
• حجم مورد نیاز YERVOY را برداشته و به کیسه داخل وریدی منتقل کنید.
• با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP تا غلظت نهایی از 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 2 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید.
• پس از آماده سازی، محلول رقیق شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان آماده سازی تا زمان انفوزیون نگهداری کنید.
• ویال های نیمه استفاده شده یا خالی YERVOY را دور بریزید. اداره
• سایر داروها را از طریق همان خط وریدی تجویز نکنید.
• پس از هر دوز، خط داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP بشویید.
• محلول YERVOY رقیق شده را با انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی حاوی فیلتر استریل، غیر تب زا، با اتصال کم پروتئین در خط، تجویز کنید.
• هنگامی که همراه با نیولوماب تجویز می شود، ابتدا نیولوماب و سپس YERVOY در همان روز تزریق شود.
• هنگامی که با نیولوماب و شیمی درمانی دوبل پلاتین تجویز می شود، ابتدا نیولوماب را با YERVOY و سپس شیمی درمانی دوبل پلاتین در همان روز تزریق کنید.
• برای هر تزریق از کیسه های تزریق و فیلترهای جداگانه استفاده کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های جانبی شدید و کشنده: واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی (IMAR) می‌تواند در هر سیستم یا بافتی رخ دهد، از جمله موارد زیر: کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت با واسطه ایمنی، واکنش های نامطلوب پوستی با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، پنومونیت با واسطه ایمنی، و نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیه، و می تواند در هر زمانی در طول درمان یا پس از قطع آن رخ دهد. علائم و نشانه هایی که ممکن است تظاهرات بالینی IMAR باشند را تحت نظر بگیرید. شیمی بالینی از جمله آنزیم های کبدی، کراتینین، سطح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک و عملکرد تیروئید را از جمله در ابتدا و قبل از هر دوز ارزیابی کنید. به طور کلی، YERVOY را برای شدید (درجه 3) خودداری کنید و برای عوارض جانبی تهدید کننده زندگی (درجه 4) به طور دائم قطع کنید. برای تغییرات دوز اضافی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3، 5.1)
• واکنش‌های مربوط به انفوزیون: برای واکنش‌های شدید و تهدیدکننده حیات مربوط به انفوزیون، مصرف آن را قطع کنید. در بیمارانی که واکنش های مربوط به انفوزیون خفیف یا متوسط ​​دارند، سرعت انفوزیون را قطع یا کاهش دهید. ( 2.3 , 5.2 )
• عوارض HSCT آلوژنیک: در بیمارانی که قبل یا بعد از درمان با YERVOY HSCT آلوژنیک دریافت می‌کنند، می‌تواند منجر به مرگ و عوارض جدی دیگر شود. (5.3)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های نامطلوب با واسطه ایمنی شدید و کشنده YERVOY یک آنتی بادی مونوکلونال کاملاً انسانی است که سیگنال های مهاری سلول T القا شده توسط مسیر CTLA-4 را مسدود می کند و در نتیجه مهار پاسخ ایمنی با پتانسیل ایجاد واکنش های جانبی ناشی از ایمنی را از بین می برد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی که در اینجا فهرست شده‌اند ممکن است شامل همه واکنش‌های شدید و کشنده ناشی از ایمنی نباشد. واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند. واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی می تواند در هر زمانی پس از شروع YERVOY رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع YERVOY ظاهر شوند. شناسایی و مدیریت اولیه برای اطمینان از استفاده ایمن از YERVOY ضروری است. علائم و نشانه‌هایی را که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، کنترل کنید. مواد شیمیایی بالینی از جمله آنزیم های کبدی، کراتینین، سطح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) و عملکرد تیروئید را در ابتدا و قبل از هر دوز ارزیابی کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت، YERVOY را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به طور کلی، اگر YERVOY نیاز به قطع یا قطع داشت، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل تا یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. کولیت با واسطه ایمنی YERVOY می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است کشنده باشد. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. YERVOY 3 mg/kg به‌عنوان کولیت منفرد با واسطه ایمنی در 12% (511/62) از بیمارانی که YERVOY 3 میلی‌گرم/کیلوگرم را به‌عنوان یک دارو دریافت کردند، شامل درجه 3-5 (7%) و درجه 2 (5%) رخ داد. کولیت منجر به قطع دائمی YERVOY در 4.3٪ و قطع حداقل یک دوز YERVOY در 0.2٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 74٪ (46/62) از بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. پنج بیمار نیاز به تجویز همزمان یک سرکوب کننده ایمنی دیگر با کورتیکواستروئیدها داشتند. کولیت در 76 درصد از 62 بیمار برطرف شد. یک بیمار از یک یا چند دوز از YERVOY برای کولیت خودداری کرد و هیچ بیمار پس از بهبود علائم درمان اضافی دریافت نکرد. YERVOY 1 mg/kg با 3 mg/kg نیولوماب کولیت ناشی از ایمنی در 9% (60/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg را با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، از جمله درجه 3 (4.4%) و درجه 2 (3.7%) رخ داد. کولیت منجر به قطع دائمی YERVOY و nivolumab در 3.2٪ و عدم مصرف YERVOY و nivolumab در 2.7٪ از بیماران شد. در بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب دریافت کردند، استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یکی از معیارهای تشخیصی مورد نیاز برای شناسایی کولیت ناشی از سیستم ایمنی بود. بنابراین کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (60/60) بیماران مبتلا به کولیت ناشی از ایمنی مورد نیاز بود. تقریباً 23٪ از بیماران نیاز به تجویز همزمان یک سرکوب کننده ایمنی دیگر با کورتیکواستروئیدها داشتند. کولیت در 95 درصد از 60 بیمار برطرف شد. از 18 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای کولیت خودداری شد، 16 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 10 مورد عود کولیت داشتند. YERVOY 3 mg/kg همراه با 1 mg/kg نیولوماب کولیت ناشی از ایمنی در 25 درصد (456/115) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند، شامل درجه 4.3، 2.4 درصد، واکنش معکوس (0.4 درصد)، درجه 4 (درجه 4.4 درصد) کولیت منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 14٪ و توقف درمان در 4.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (115/115) از بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. تقریباً 23٪ از بیماران نیاز به افزودن اینفلیکسیماب به کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا داشتند. کولیت در 93 درصد از 115 بیمار برطرف شد. از 20 بیمار که در آنها YERVOY با نیولوماب به دلیل کولیت خودداری شد، 16 نفر پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند و 9 نفر عود کولیت داشتند. هپاتیت با واسطه ایمنی YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک عامل منفرد هپاتیت با واسطه ایمنی در 4.1٪ (21/511) از بیمارانی که YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند، شامل درجه 3-5 (1.6٪) و درجه 2 (2.5٪) رخ داد. هپاتیت منجر به قطع دائمی YERVOY در 0.4٪ از بیماران و قطع حداقل یک دوز YERVOY در هیچ یک از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 29٪ (6/21) از بیماران مبتلا به هپاتیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. هیچ بیمار نیازی به تجویز همزمان سرکوب کننده سیستم ایمنی دیگری با کورتیکواستروئیدها نداشت. هپاتیت در 86 درصد از 21 بیمار برطرف شد. YERVOY 3 mg/kg همراه با Vemurafenib ایمنی و اثربخشی YERVOY در ترکیب با vemurafenib ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی تعیین دوز، افزایش درجه 3 در ترانس آمینازها با یا بدون افزایش همزمان در بیلی روبین کل در 6 بیمار از 10 بیمار که همزمان YERVOY (3 میلی گرم بر کیلوگرم) و ومورافنیب (960 میلی گرم یا 720 میلی گرم دو بار در روز) را دریافت کردند، رخ داد. YERVOY 1 mg/kg با 3 mg/kg نیولوماب هپاتیت ناشی از ایمنی در 7 درصد (666/48) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کرده بودند، شامل درجه 4 (1.2 درصد)، درجه 3 (4.9 درصد)، درجه 3 (4.9 درصد) رخ داد. هپاتیت منجر به قطع دائمی YERVOY و nivolumab در 3.6% و عدم مصرف YERVOY و nivolumab در 2.6% از بیماران شد. در بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب دریافت کردند، استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یکی از معیارهای تشخیصی مورد نیاز برای شناسایی هپاتیت با واسطه ایمنی بود. بنابراین کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (48/48) از بیماران مبتلا به هپاتیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. تقریباً 19٪ از بیماران نیاز به تجویز همزمان یک سرکوب کننده ایمنی دیگر با کورتیکواستروئیدها داشتند. هپاتیت در 88 درصد از 48 بیمار برطرف شد. از 17 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای هپاتیت خودداری شد، 14 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 10 مورد عود هپاتیت داشتند. YERVOY 3 mg/kg همراه با 1 mg/kg نیولوماب هپاتیت ناشی از ایمنی در 15 درصد (456/70) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند، شامل درجه 4 (2.4 درصد) و درجه 12، درجه 3 (2.4 درصد)، درجه 1 adverse (2.4%) واکنش ها هپاتیت ناشی از ایمنی منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 8٪ و توقف درمان در 3.5٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (70/70) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. تقریباً 9 درصد از بیماران مبتلا به هپاتیت ناشی از ایمنی نیاز به افزودن اسید مایکوفنولیک به کورتیکواستروئیدها با دوز بالا داشتند. هپاتیت در 91 درصد از 70 بیمار برطرف شد. از 16 بیمار که در آنها YERVOY با nivolumab به دلیل هپاتیت خودداری شد، 14 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند و 8 مورد عود هپاتیت داشتند. عوارض جانبی درماتولوژیک ناشی از سیستم ایمنی YERVOY می تواند باعث بثورات یا درماتیت ناشی از ایمنی شود، از جمله درماتیت تاولی و لایه بردار، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و لباس (راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک). نرم‌کننده‌های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر بولوز/لایه‌بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت، YERVOY را متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک عامل منفرد راش با واسطه ایمنی در 15٪ (76/511) از بیمارانی که YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند، از جمله درجه 3-5 (2.5٪) و درجه 2 (12٪) رخ داد. راش منجر به قطع دائمی YERVOY در 0.2٪ و قطع حداقل یک دوز YERVOY در 1.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 43٪ (33/76) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از ایمنی مورد نیاز بود. راش در 71 درصد از 76 بیمار برطرف شد. از 7 بیمار که در آنها YERVOY برای راش خودداری شد، 3 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 1 مورد عود راش داشت. YERVOY 1 mg/kg همراه با 3 mg/kg نیولوماب بثورات ناشی از ایمنی در 16% (108/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، شامل درجه 3 (3.5%) و درجه 2 (4.2%) رخ داد. راش منجر به قطع دائمی YERVOY و nivolumab در 0.5٪ از بیماران و خودداری از YERVOY و nivolumab در 2.0٪ از بیماران شد. در بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب دریافت کردند، استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یکی از معیارهای تشخیصی مورد نیاز برای شناسایی بثورات ناشی از سیستم ایمنی بود. بنابراین کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (108/108) بیماران مورد نیاز بود. راش در 75 درصد از 108 بیمار برطرف شد. از 13 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab به دلیل راش خودداری شد، 11 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 5 مورد عود راش داشتند. YERVOY 3 mg/kg همراه با 1 mg/kg نیولوماب بثورات ناشی از ایمنی در 28 درصد (127/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند، شامل درجه 3 (4.8 درصد) و درجه واکنش معکوس مشاهده شد. بثورات ناشی از سیستم ایمنی منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.4٪ و توقف درمان در 3.9٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (127/127) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. راش در 84 درصد از 127 بیمار برطرف شد. از 18 بیمار که در آنها YERVOY با nivolumab به دلیل راش خودداری شد، 15 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند و 8 مورد عود راش داشتند. غدد درون ریز با واسطه ایمنی YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک عامل تک عامل غدد درون ریز با واسطه ایمنی درجه 2-5 در 4٪ (21/511) از بیمارانی که YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند رخ داد. غدد درون ریز شدید تا تهدید کننده زندگی (درجه 3-4) در 9 بیمار (1.8٪) رخ داد. هر 9 نفر از این بیماران دچار کم کاری هیپوفیز بودند و برخی از بیماران دارای غدد درون ریز همزمان اضافی مانند نارسایی غدد فوق کلیوی، هیپوگنادیسم و ​​کم کاری تیروئید بودند. شش نفر از 9 بیمار به دلیل غدد درون ریز شدید در بیمارستان بستری شدند. غدد درون ریز متوسط ​​(درجه 2) در 12 بیمار (2.3٪) از جمله کم کاری تیروئید، نارسایی آدرنال، کم کاری هیپوفیز، پرکاری تیروئید و سندرم کوشینگ رخ داد. از 21 بیمار مبتلا به اندوکرینوپاتی متوسط ​​تا تهدید کننده زندگی، 17 بیمار به درمان جایگزینی هورمونی طولانی مدت، از جمله هورمون های آدرنال (10 نفر) و هورمون های تیروئید (13 نفر) نیاز داشتند. YERVOY 1 mg/kg با 3 mg/kg نیولوماب هیپوفیزیت: YERVOY می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا بریدگی میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، جایگزینی هورمون را شروع کنید. بسته به شدت، YERVOY را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هیپوفیزیت در 4.4٪ (29/666) از بیمارانی رخ داد که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، از جمله درجه 4 (0.3٪)، درجه 3 (2.4٪) و درجه 2 (0.9٪). هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی YERVOY و nivolumab در 1.2٪ و قطع YERVOY با nivolumab در 2.1٪ از بیماران شد. تقریباً 72٪ از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 72٪ (21/29) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. هیپوفیزیت در 59 درصد از 29 بیمار برطرف شد. از 14 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای هیپوفیزیت خودداری شد، 11 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 2 مورد عود هیپوفیزیت داشتند. نارسایی آدرنال: نارسایی آدرنال در 7٪ (48/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، از جمله درجه 4 (0.3٪)، درجه 3 (2.5٪) و درجه 2 (4.1٪) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 1.2% و عدم مصرف YERVOY با nivolumab در 2.1% از بیماران شد. تقریباً 94 درصد از بیماران مبتلا به نارسایی غدد فوق کلیوی تحت درمان جایگزینی هورمون قرار گرفتند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 94٪ (45/48) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. نارسایی آدرنال در 29 درصد از 48 بیمار برطرف شد. از 14 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 11 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 2 مورد عود نارسایی آدرنال داشتند. پرکاری تیروئید: پرکاری تیروئید در 12% (80/666) بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کرده بودند، از جمله درجه 3 (0.6%) و درجه 2 (4.5%) رخ داد. هیچ بیماری YERVOY را برای پرکاری تیروئید قطع نکرد. پرکاری تیروئید در 2.3 درصد از بیماران منجر به عدم مصرف YERVOY با نیولوماب شد. تقریباً 19٪ یک مهارکننده سنتز تیروئید دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 20٪ (16/80) از بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید مورد نیاز بود. پرکاری تیروئید در 85 درصد از 80 بیمار برطرف شد. از 15 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab به دلیل پرکاری تیروئید خودداری شد، 11 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 3 مورد عود پرکاری تیروئید داشتند. کم کاری تیروئید: کم کاری تیروئید در 18٪ (122/666) از بیمارانی که YERVOY 1 میلی گرم بر کیلوگرم با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، از جمله درجه 3 (0.6٪) و درجه 2 (11٪) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.2٪ و خودداری از YERVOY با nivolumab در 1.4٪ از بیماران شد. تقریباً 82٪ جایگزینی هورمون تیروئید دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 7% (9/122) از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مورد نیاز بود. کم کاری تیروئید در 27 درصد از 122 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab به دلیل کم کاری تیروئید خودداری شد، 5 بیمار پس از بهبود علائم درمان اضافی دریافت کردند. از این تعداد، یک بیمار عود کم کاری تیروئید داشت. تیروئیدیت: تیروئیدیت در 2.7٪ (22/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، از جمله درجه 3 (4.5٪) و درجه 2 (2.2٪) رخ داد. تیروئیدیت منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.2٪ و خودداری از YERVOY با nivolumab در 0.8٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 18٪ (4/22) از بیماران مبتلا به تیروئیدیت مورد نیاز بود. تیروئیدیت در 64 درصد از 22 بیمار برطرف شد. از 5 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای تیروئیدیت خودداری شد، 5 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، هیچ بیمار عود تیروئیدیت نداشت. دیابت نوع 1: دیابت در 2.7٪ (15/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC دریافت کردند، از جمله درجه 4 (0.6٪)، درجه 3 (0.3٪) و درجه 2 (0.9٪) رخ داد. دیابت منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.5٪ و عدم مصرف YERVOY با nivolumab در 0.5٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 7% (15/1) بیماران دیابتی مورد نیاز بود. دیابت در 27 درصد از 15 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای دیابت خودداری شد، 2 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، هیچ یک عود دیابت نداشتند. YERVOY 3 mg/kg همراه با 1 mg/kg نیولوماب هیپوفیزیت: هیپوفیزیت در 9٪ (42/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (2.4%) و درجه 2 (6%) رخ داد. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.9٪ و توقف درمان در 4.2٪ از بیماران شد. تقریباً 86 درصد از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 88٪ (37/42) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت مورد نیاز بود. هیپوفیزیت در 38 درصد از 42 بیمار برطرف شد. از 19 بیمار که در آنها YERVOY با nivolumab به دلیل هیپوفیزیت خودداری شد، 9 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند و 1 مورد عود هیپوفیزیت داشت. نارسایی آدرنال: نارسایی آدرنال در 8٪ (35/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با nivolumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، شامل درجه 4 (0.2%)، درجه 3 (2.4%) و درجه 2 واکنش جانبی (4%) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.4٪ از بیماران و توقف درمان در 2.0٪ از بیماران شد. تقریباً 71٪ (25/35) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی، از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. نارسایی آدرنال در 37 درصد از 35 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که در آنها YERVOY با nivolumab به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 7 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً شروع کردند و همه برای نارسایی مداوم آدرنال خود به درمان جایگزینی هورمون نیاز داشتند. کم کاری تیروئید: کم کاری تیروئید در 20٪ (91/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (11٪) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 0.9٪ از بیماران و توقف درمان در 0.9٪ از بیماران شد. تقریباً 89 درصد از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید لووتیروکسین دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 2.2٪ (2/91) از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مورد نیاز بود. کم کاری تیروئید در 41 درصد از 91 بیمار برطرف شد. از 4 بیمار که در آنها YERVOY با نیولوماب به دلیل کم کاری تیروئید خودداری شد، 2 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند و هیچکدام عود کم کاری تیروئید نداشتند. پرکاری تیروئید: پرکاری تیروئید در 9٪ (42/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.9٪) و درجه 2 (4.2٪) بود. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در هیچ بیمار و توقف درمان در 2.4 درصد از بیماران شد. تقریباً 26٪ از بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید متی مازول و 21٪ کاربیمازول دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 17٪ (7/42) از بیماران مورد نیاز بود. پرکاری تیروئید در 91 درصد از 42 بیمار برطرف شد. از 11 بیمار که در آنها YERVOY با نیولوماب به دلیل پرکاری تیروئید خودداری شد، 8 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند و 1 مورد عود پرکاری تیروئید داشت. پنومونیت ناشی از ایمنی YERVOY 1 mg/kg با 3 mg/kg نیولوماب پنومونیت ناشی از ایمنی در 3.9% (26/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب برای درمان RCC یا mCRC Grade.2 و 6.2 (درجه 1.2) و درجه 3.2 دریافت کرده بودند رخ داد. پنومونیت منجر به قطع دائمی YERVOY و nivolumab در 1.8٪ و عدم مصرف YERVOY و nivolumab در 1.5٪ از بیماران شد. در بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب دریافت کردند، استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یکی از معیارهای تشخیصی مورد نیاز برای شناسایی پنومونیت ناشی از سیستم ایمنی بود. بنابراین کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (26/26) از بیماران مبتلا به پنومونیت ناشی از ایمنی مورد نیاز بود. تقریباً 8٪ نیاز به تجویز همزمان یک سرکوب کننده ایمنی دیگر با کورتیکواستروئیدها داشتند. پنومونیت در 92 درصد از 26 بیمار برطرف شد. از 10 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای پنومونیت خودداری شد، 10 بیمار پس از بهبود علائم درمان اضافی دریافت کردند. از این تعداد، 4 مورد عود پنومونیت داشتند. در NSCLC، پنومونیت ناشی از ایمنی در 9٪ (50/576) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg هر 6 هفته با نیولوماب 3 mg/kg هر 2 هفته دریافت می کردند، از جمله درجه 4 (0.5٪)، درجه 3 (3.5٪) و درجه 2 (4.0٪) ایمونونیت متوسط ​​رخ داد. چهار بیمار (0.7%) به دلیل پنومونی فوت کردند. میانگین مدت زمان 1.5 ماه (محدوده: 5 روز تا 25 ماه) بود. پنومونیت ناشی از ایمنی منجر به قطع دائمی YERVOY با نیولوماب در 5 درصد از بیماران و عدم مصرف YERVOY با نیولوماب در 3.6 درصد از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ بیماران مبتلا به پنومونیت و به دنبال آن کاهش کورتیکواستروئید مورد نیاز بود. پنومونیت در 72 درصد بیماران برطرف شد. تقریباً 13٪ (2/16) از بیماران پس از شروع مجدد YERVOY با نیولوماب، عود پنومونیت داشتند. YERVOY 3 mg/kg با 1 mg/kg نیولوماب پنومونیت ناشی از ایمنی در 7٪ (31/456) از بیمارانی که YERVOY 3 mg/kg با نیولوماب برای درمان HCC یا ملانوم دریافت کردند، از جمله درجه 4 (0.2٪)، درجه 3، و درجه 3 (2.0٪) رخ داد. پنومونیت ناشی از سیستم ایمنی به ترتیب در 2.9% و 3.9% از بیماران منجر به قطع دائم یا توقف درمان شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت در 94 درصد بیماران برطرف شد. از 13 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab به دلیل پنومونی خودداری شد، 13 بیمار پس از بهبود علائم درمان اضافی دریافت کردند و 4 مورد عود پنومونیت داشتند. نفریت ناشی از ایمنی با اختلال عملکرد کلیه YERVOY 1 mg/kg با 3 mg/kg نیولوماب نفریت ناشی از ایمنی همراه با اختلال عملکرد کلیه در 4.1٪ (27/666) از بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با درمان nivolumab (شامل RCC0, m4٪) با RCC یا m4% درمان دریافت کردند رخ داد. درجه 3 (1.1%) و درجه 2 (2.2%). نفریت همراه با اختلال عملکرد کلیوی منجر به قطع دائمی YERVOY و nivolumab در 1.2٪ و عدم مصرف nivolumab و YERVOY در 1.8٪ از بیماران شد. در بیمارانی که YERVOY 1 mg/kg با نیولوماب دریافت کردند، استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یکی از معیارهای تشخیصی مورد نیاز برای شناسایی نفریت ناشی از سیستم ایمنی با اختلال عملکرد کلیوی بود. بنابراین کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (27/27) بیماران مبتلا به نفریت ناشی از ایمنی با اختلال عملکرد کلیوی مورد نیاز بود. نفریت با اختلال عملکرد کلیه در 67 درصد از 27 بیمار برطرف شد. از 12 بیمار که در آنها YERVOY یا nivolumab برای نفریت خودداری شد، 10 درمان اضافی پس از بهبود علائم دریافت کردند. از این تعداد، 4 نفر عود نفریت داشتند. سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی در سراسر کارآزمایی‌های بالینی YERVOY که به‌عنوان یک دارو یا در ترکیب با نیولوماب تجویز می‌شود، واکنش‌های جانبی بالینی مهم با واسطه ایمنی زیر، برخی با پیامد کشنده، در کمتر از 1 درصد از بیماران رخ دادند، مگر اینکه در موارد زیر مشخص شده باشد: سیستم عصبی: نوروپاتی خودایمنی (2%)، مننژیت، انسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس، سندرم گیلن باره، پاریس عصبی، اختلال حرکتی قلبی عروقی: آنژیوپاتی، میوکاردیت، پریکاردیت، آرتریت تمپورال، آرتریتیس گیجگاهی، واژگونی گیجگاهی: عنبیه، میوزیت اربیتال، اسکلریت، یووئیت. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، یک سندرم شبیه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، که در بیمارانی که YERVOY دریافت می‌کنند مشاهده شده است و ممکن است برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک داشته باشد. دستگاه گوارش: اثنی عشر، گاستریت، پانکراتیت (1.3%) بافت همبند و اسکلتی عضلانی: آرتریت، میوزیت، پلی میالژیا روماتیکا، پلی میوزیت، رابدومیولیز هماتولوژیک/ایمنی: کم خونی آپلاستیک، ورم ملتحمه، سیتوپنی (2.5%)، ائوزینوفیلی (2.1%)، اریتم مولتی فرم، لنفادنیت نکروزان هیستیوسیتی (لنفادنیت کیکوچی)، واسکولیت حساسیتی، مننژیت، سیستم عصبی و واکنش التهابی هیپوآکوزیس ارگانیک، پسوریازیس سلولی پسوریا رد کردن دیگر: سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا میاستنی-مانند) که به عنوان وقوع همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش شده است.

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های شدید مربوط به انفوزیون می تواند با YERVOY رخ دهد. در بیمارانی که واکنش های انفوزیونی شدید یا تهدید کننده حیات دارند، مصرف YERVOY را قطع کنید. در بیمارانی که واکنش‌های انفوزیون خفیف یا متوسط ​​دارند، سرعت انفوزیون را قطع یا کاهش دهید [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. واکنش‌های مربوط به انفوزیون در 0.6٪ (3/511) از بیمارانی که تک عامل YERVOY 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم برای درمان غیرقابل برداشت یا متاستاتیک ملانوم دریافت کردند، رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون در 5٪ (33/666) از بیمارانی که YERVOY 1 میلی گرم بر کیلوگرم با نیولوماب برای درمان RCC یا CRC دریافت کردند، رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون در 8٪ (4/49) از بیمارانی که YERVOY 3 میلی گرم بر کیلوگرم با نیولوماب برای درمان HCC دریافت کردند، رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون در 12% (37/300) از بیماران مبتلا به مزوتلیومای بدخیم پلور که YERVOY 1 mg/kg هر 6 هفته با نیولوماب 3 mg/kg هر 2 هفته دریافت کردند، رخ داد.

5.3 عوارض پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک پس از YERVOY بیماری کشنده یا جدی پیوند در مقابل میزبان (GVHD) می تواند در بیمارانی که YERVOY را قبل یا بعد از پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) دریافت می کنند رخ دهد. این عوارض ممکن است علیرغم درمان مداخله ای بین آنتی بادی مسدودکننده گیرنده CTLA-4 و HSCT آلوژنیک رخ دهد. بیماران را از نزدیک برای شواهد GVHD دنبال کنید و به سرعت مداخله کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. فواید در مقابل خطرات درمان با YERVOY پس از HSCT آلوژنیک را در نظر بگیرید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، YERVOY می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز ipilimumab به میمون‌های سینومولگوس از شروع اندام‌زایی تا زایمان منجر به بروز بیشتر سقط جنین، مرده‌زایی، زایمان زودرس (با وزن کمتر هنگام تولد) و بروز بالاتر مرگ و میر نوزادان به شیوه‌ای وابسته به دوز شد. اثرات ipilimumab احتمالاً در سه ماهه دوم و سوم بارداری بیشتر خواهد بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با YERVOY و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.5 خطرات مرتبط با مصرف همزمان با نیولوماب YERVOY برای استفاده در ترکیب با نیولوماب برای بیماران مبتلا به RCC پیشرفته، MSI-H یا dMMR mCRC، HCC و NSCLC نشان داده شده است. برای اطلاعات خطر اضافی که برای درمان استفاده ترکیبی اعمال می شود، به اطلاعات کامل تجویز nivolumab مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) با YERVOY به عنوان یک عامل منفرد عبارتند از: خستگی، اسهال، خارش، بثورات پوستی، تهوع و سردرد. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) با YERVOY در ترکیب با نیولوماب عبارتند از: خستگی، اسهال، بثورات پوستی، خارش، حالت تهوع، درد اسکلتی عضلانی، تب، سرفه، کاهش اشتها، استفراغ، درد شکمی، تنگی نفس، عفونت سر، دردهای تنفسی فوقانی. کم کاری تیروئید، یبوست، کاهش وزن و سرگیجه. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) با YERVOY در ترکیب با نیولوماب و شیمی درمانی مضاعف پلاتین عبارتند از: خستگی، درد اسکلتی- عضلانی، تهوع، اسهال، بثورات پوستی، کاهش اشتها، یبوست و خارش. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض YERVOY 3 mg/kg به عنوان یک عامل منفرد (یا در ترکیب با واکسن پپتیدی gp100) در 511 بیمار در مطالعه MDX010-20 است. YERVOY 1 mg/kg همراه با nivolumab 3 mg/kg در 1362 بیمار در CHECKMATE-214، CHECKMATE-142، CHECKMATE-227، و CHECKMATE-743 تجویز شد. YERVOY 3 mg/kg همراه با nivolumab 1 mg/kg در 456 بیمار ثبت‌نام شده در CHECKMATE-067، CHECKMATE-040 و کارآزمایی تصادفی‌سازی شده دیگری تجویز شد. و به YERVOY 1 mg/kg، در ترکیب با نیولوماب و شیمی درمانی دوبل پلاتین در CHECKMATE-9LA تجویز شد. ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک ایمنی YERVOY در 643 بیمار قبلاً تحت درمان با ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در مطالعه MDX010-20 مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. مطالعه MDX010-20 بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی فعال یا کسانی که سرکوب سیستمیک سیستم ایمنی را برای پیوند اعضا دریافت می‌کردند را حذف کرد. بیماران YERVOY 3 میلی گرم/کیلوگرم را با انفوزیون داخل وریدی برای 4 دوز به عنوان یک دارو (131=n)، YERVOY با واکسن پپتیدی gp100 (n=380)، یا واکسن پپتیدی gp100 به عنوان یک عامل واحد (n=132) دریافت کردند. بیماران در کارآزمایی میانگین 4 دوز (محدوده: 1 تا 4 دوز) را دریافت کردند. ویژگی های جمعیت کارآزمایی عبارت بودند از: میانگین سنی 57 سال (محدوده: 19 تا 90)، 59٪ مرد، 94٪ سفید، و وضعیت عملکرد ECOG پایه 0 (56٪). YERVOY به دلیل عوارض جانبی در 10٪ از بیماران قطع شد. جدول 4 واکنش های جانبی از مطالعه MDX010-20 را نشان می دهد. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب انتخابی (≥5%) در بیمارانی که YERVOY دریافت می‌کنند با تفاوت بین بازوهای > 5% برای همه گریدها و > 1% برای گریدهای 3 تا 5 در مقایسه با واکسن پپتید gp100 در مطالعه MDX010-20 واکنش‌های نامطلوب YERVO3YERVO3YERVOY mg/kg و gp100 n=380 gp100 n=132 همه نمرات (%) درجه 3 تا 5 (%) همه نمرات (%) درجه 3 تا 5 (%) همه نمرات (%) درجه 3 تا 5 (%) عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 41 7 34 5 31 3 اسهال گوارشی 32 5 37 4 20 1 کولیت 8 5 5 3 2 0 خارش پوستی 31 0 21 <1 11 0 راش 29 غیرقابل تحریک 29 2 ملانوما: در ترکیب با نیولوماب، ایمنی YERVOY، تجویز شده با نیولوماب یا به عنوان یک دارو، در CHECKMATE-067، یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور (1:1:1) روی 937 بیمار با ملانوم قبلی درمان نشده، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مورد ارزیابی قرار گرفت (14 کلینیکی). این کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی، شرایط پزشکی که نیاز به درمان سیستمیک با کورتیکواستروئیدها (بیش از 10 میلی گرم معادل پردنیزون در روز) یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را در 14 روز از شروع درمان مطالعه داشتند، نتیجه آزمایش مثبت برای هپاتیت B یا C یا سابقه HIV را حذف کرد. بیماران به طور تصادفی برای دریافت:

• YERVOY 3 mg/kg از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 90 دقیقه با نیولوماب 1 mg/kg به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته به مدت 4 دوز و سپس نیولوماب به عنوان یک دارو با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته (YERVOY; ornumab = 3)
• نیولوماب 3 میلی گرم بر کیلوگرم از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته (بازوی نیولوماب؛ n=313)، یا
• YERVOY 3 mg/kg از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 90 دقیقه هر 3 هفته تا حداکثر 4 دوز (بازوی YERVOY؛ n=311). میانگین مدت قرار گرفتن در معرض نیولوماب 2.8 ماه (محدوده: 1 روز تا 36.4 ماه) برای بازوی YERVOY و نیولوماب بود. در بازوی YERVOY و nivolumab، 39٪ در معرض nivolumab برای ≥6 ماه و 30٪ برای بیش از یک سال در معرض نیولوماب قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی (74%)، عوارض جانبی منجر به قطع دائمی (47%) یا تاخیر در دوز (58%)، و عوارض جانبی درجه 3 یا 4 (72%) در بیماران تحت درمان با YERVOY و nivolumab رخ داد. شایع ترین (≥10٪) عوارض جانبی جدی در بازوی YERVOY و nivolumab اسهال (13٪)، کولیت (10٪) و تب (10٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع هر دو دارو در بازوی YERVOY و نیولوماب شد، کولیت (10%)، اسهال (8%)، افزایش ALT (4.8%)، افزایش AST (4.5%) و پنومونیت (1.9%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) در بازوی YERVOY و نیولوماب عبارت بودند از: خستگی، اسهال، بثورات پوستی، تهوع، تب، خارش، درد عضلانی-اسکلتی، استفراغ، کاهش اشتها، سرفه، سردرد، تنگی نفس، افزایش عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، دردهای اسکلتی- عضلانی، و. جداول 5 و 6 بروز عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را به ترتیب در CHECKMATE-067 خلاصه می کنند. جدول 5: عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران در بازوی YERVOY و Nivolumab یا بازوی Nivolumab و با بروز بالاتر از بازوی YERVOY رخ می دهد (بین تفاوت بازو ≥5٪ همه درجات یا ≥2٪ درجات -6 CHECKMATE درجات 3-4) CTCAE v4. a شامل آستنی و خستگی است. بشامل بثورات پوستی، درماتیت، درماتیت آکنه‌ای فرم، درماتیت آلرژیک، درماتیت آتوپیک، درماتیت تاولی، درماتیت لایه‌بردار، درماتیت پسوریازیفورم، فوران دارویی، بثورات پوستی، راش اریتماتوز، بثورات پوستی، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات پوستی موروپاپولار، راش و راش خارش دار. c شامل کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد در اندام ها و درد ستون فقرات است. d شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، فارنژیت و رینیت است. e شامل فشار خون بالا و افزایش فشار خون است. واکنش نامطلوب YERVOY و Nivolumab (n=313) Nivolumab (n=313) YERVOY (n=311) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) خستگی عمومی a 62.47 05 1.6 16 0 18 0.6 اسهال گوارشی 54 11 36 5 47 7 تهوع 44 3.8 30 0.6 31 1.9 استفراغ 31 3.8 20 1.0 17 1.6 پوستی 39 پوستی و زیر جلدی 1.6 42 3.5 ویتیلیگو 9 0 10 0.3 5 0 اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی c 32 2.6 42 3.8 36 1.9 آرترالژی 21 0.3 21 1.0 16 0.3 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 211021 سرفه تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن/سرفه مولد 27 0.3 28 0.6 22 0 تنگی نفس / تنگی نفس ناشی از فعالیت 24 2.9 18 1.3 17 0.6 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی d 23 0 212 03 endoc. کم کاری تیروئید 19 0.6 11 0 5 0 پرکاری تیروئید 11 1.3 6 0 1 0 بررسی ها کاهش وزن 12 0 7 0 7 0.3 فشار خون عروقی e 7 2.2 11 5 9 2.3 2.3 بالینی با واکنش نامطلوب YER کمتر از 10 درصد از بیماران YER. nivolumab: اختلالات گوارشی: استوماتیت، سوراخ شدن روده اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: ویتیلیگو اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوپاتی، سندرم شوگرن، اسپوندیلوآرتروپاتی، میوزیت (از جمله پلی میوزیت) اختلالات سیستم عصبی: نوریت، فلج عصب پرونئال جدول 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی بدتر از ابتدای شروع a در ≥20٪ از بیماران تحت درمان با YERVOY با Nivolumab یا Nivolumab تک عاملی و با بروز بالاتر از بازوی YERVOY (بین اختلاف بازو ≥5٪ ≥5٪ همه درجات یا 0-3CKATE هر درجه یا ≥0-3CKATE هر درجات ≥3-4-3) رخ می دهد. بروز آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه داشته اند. موجود: YERVOY و nivolumab (محدوده: 75 تا 297)؛ nivolumab (محدوده: 81 تا 306)؛ YERVOY (محدوده: 61 تا 301) ناهنجاری آزمایشگاهی YERVOY و Nivolumab Nivolumab YERVOY همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) شیمی افزایش ALT 55 16 25 256 هیپرگلیسمی 3923.7. 7 26 0 افزایش AST 52 13 29 3.7 29 1.7 هیپوناترمی 45 10 22 3.3 26 7 افزایش لیپاز 43 22 32 12 24 7 افزایش آلکالن فسفاتاز 27206 27206. 31 1.1 15 0.7 20 0.7 افزایش آمیلاز 27 10 19 2.7 15 1.6 افزایش کراتینین 26 2.7 19 0.7 17 1.3 خون شناسی کم خونی 52 2.7 41 2.6 1.6949 41 29 4.0 درمان کمکی ملانوم ایمنی YERVOY در مطالعه E1609، یک کارآزمایی با برچسب باز، چند مرکزی و تصادفی برای درمان کمکی بیماران مبتلا به ملانوم پوستی گره مثبت به طور کامل برداشته شده مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعات بالینی (14.2) ] . بیماران YERVOY 3 mg/kg را به صورت داخل وریدی هر 3 هفته برای 4 دوز و سپس mg/kg 3 هر 12 هفته تا 4 دوز اضافی یا دوز بالا اینترفرون α2b (HDI) دریافت کردند. در بین بیمارانی که YERVOY دریافت کردند، 55٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 42٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی کشنده در 1.4٪ از بیمارانی که YERVOY دریافت کردند، از جمله سوراخ شدن معده (0.2٪) و ایست قلبی (0.2٪) رخ داد. قطع دائم YERVOY به دلیل یک واکنش جانبی در 35٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) در بازوی YERVOY خستگی، اسهال، بثورات پوستی، خارش، تهوع و سردرد بود. جدول 7 واکنش های نامطلوب در E1609 را خلاصه می کند. جدول 7: عوارض جانبی (> 10%) در بیماران دریافت کننده YERVOY 3 mg/kg در E1609 واکنش نامطلوب YERVOY 3 mg/kg n=516 HDI n=520 همه درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) همه درجات (%) درجه 2 تا 4 شرایط عمومی 3 تا 4 (%) اختلالات عمومی 3 تا 4 در محل تجویز کاهش اشتها 14 0.6 53 2.1 پیرکسی 10 0 31 0.8 اسهال گوارشی 49 10 34 0.8 تهوع 29 1.2 66 4.2 درد شکم 19 1 9 0.4 استفراغ 11 0.6 26 2.3 کولیت 10 8 1 0.4 بثورات پوستی 46 4 18 1 خارش 41 2 15 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 25 2 45 3 اختلالات غدد درون ریز، هیپوستیکی دیگر 19 هیوئیدیسم 11 201. 10 0.2 نارسایی آدرنال 10 2 0.6 0 سایر تجربیات بالینی در مطالعات بالینی که در آن بیماران YERVOY را به عنوان یک دارو در دوزهای مختلف از 0.3 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت کردند، موارد زیر عوارض جانبی نیز گزارش شده است (شود کمتر از 1% مگر اینکه به طور دیگری ذکر شود): کهیر (2%)، زخم روده بزرگ، ازوفاژیت، سندرم دیسترس تنفسی حاد، نارسایی کلیه، و واکنش انفوزیون. کارسینوم سلول کلیه پیشرفته: در ترکیب با Nivolumab ایمنی YERVOY در ترکیب با nivolumab در 1082 بیمار مبتلا به RCC پیشرفته قبلاً درمان نشده در CHECKMATE-214 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. بیماران YERVOY 1 mg/kg را با نیولوماب 3 mg/kg به صورت داخل وریدی هر 3 هفته به مدت 4 دوز و سپس نیولوماب را به عنوان یک دارو با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته (547=n) یا سونیتینیب 50 میلی گرم خوراکی روزانه برای 4 هفته اول از هر 5 هفته (6=5 هفته) دریافت کردند. میانگین مدت درمان در بازوی YERVOY و nivolumab 7.9 ماه (محدوده: 1 روز تا 21.4+ ماه) بود. در این کارآزمایی، 57 درصد از بیماران در بازوی YERVOY و nivolumab بیش از 6 ماه در معرض درمان قرار گرفتند و 38 درصد از بیماران بیش از 1 سال در معرض درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 59 درصد از بیمارانی که YERVOY با نیولوماب دریافت کردند، رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در 2% از بیماران تحت درمان با YERVOY و نیولوماب عبارت بودند از اسهال، تب، ذات الریه، پنومونیت، هیپوفیزیت، آسیب حاد کلیه، تنگی نفس، نارسایی آدرنال و کولیت. در بیمارانی که YERVOY با نیولوماب دریافت کردند، درمان مطالعه برای عوارض جانبی در 31٪ قطع شد و برای عوارض جانبی در 54٪ به تاخیر افتاد. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) در بازوی YERVOY و نیولوماب عبارت بودند از: خستگی، بثورات پوستی، اسهال، درد عضلانی اسکلتی، خارش، تهوع، سرفه، تب، آرترالژی، استفراغ، تنگی نفس و کاهش اشتها. جدول 8 واکنش های نامطلوب در CHECKMATE-214 را خلاصه می کند. جدول 8: عوارض جانبی (> 15٪) در بیماران دریافت کننده YERVOY و Nivolumab در CHECKMATE-214 سمیت بر اساس NCI CTCAE v4 درجه بندی شد. a شامل آستنی است. b شامل ادم محیطی، تورم محیطی است. c شامل درماتیت توصیف شده به عنوان آکنه، بولوز و لایه بردار، فوران دارویی، بثورات پوستی توصیف شده به عنوان لایه برداری، اریتماتوز، فولیکولی، ژنرالیزه، ماکولا، ماکولوپاپولار، پاپولار، خارش دار، و پوسچولار، فوران دارویی ثابت است. d شامل کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد در اندام ها، درد ستون فقرات است. واکنش نامطلوب YERVOY 1 mg/kg و Nivolumab n=547 Sunitinib n=535 درجه 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) شرایط عمومی و محل تجویز خستگی a 58 8 69 125 Pyrexia b7106. 0.5 17 0.6 بثورات پوست و بافت زیر جلدی c 39 3.7 25 1.1 خارش/خارش عمومی 33 0.5 11 0 اسهال گوارشی 38 4.6 58 6 تهوع 30 2.05 43 0.9 28 2.1 درد شکم 19 1.6 24 1.9 یبوست 17 0.4 18 0 درد عضلانی اسکلتی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی d 37 4.0 40 2.6 آرترالژی 23 1.3 1.3 دستگاه تنفسی و قفسه سینه 16 سرفه 28 0.2 25 0.4 تنگی نفس / تنگی نفس 20 2.4 21 2.1 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 21 1.8 29 0.9 سردرد سیستم عصبی 19 0.9 23 0.9 غدد درون ریز کم کاری تیروئید 18 0.4 27 0.2 جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی در CHECKMATE-214 را خلاصه می کند. جدول 9: ناهنجاری های آزمایشگاهی (> 15%) بدتر شدن از سطح پایه در بیماران دریافت کننده YERVOY و Nivolumab در CHECKMATE-214 a بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه در دسترس داشته اند: nivolumab و YERVOY (گروه YERVOY). 490 تا 538 بیمار) و گروه سونیتینیب (محدوده: 485 تا 523 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی YERVOY 1 mg/kg و Nivolumab a Sunitinib a Grades 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) شیمی افزایش لیپاز 48 20 51 20 افزایش کراتینین .171T 42. 7 44 2.7 افزایش AST 40 4.8 60 2.1 افزایش آمیلاز 39 12 33 7 هیپوناترمی 39 10 36 7 افزایش آلکالین فسفاتاز 29 2.0 32 1.0 هیپرکالمی 49 12c 29 0.4 35 0.6 هیپومنیزیمی 16 0.4 26 1.6 هماتولوژی کم خونی 43 3.0 64 9 لنفوپنی 36 5 63 14 علاوه بر این، در میان بیماران مبتلا به TSH ≤ ULN در ابتدا، نسبت کمتری از بیماران افزایش اورژانسی در گروه TSHER را تجربه کردند. گروه sunitinib (به ترتیب 31% و 61%). MSI-H یا dMMR متاستاتیک سرطان کولورکتال درمان MSI -H یا dMMR mCRC: در ترکیب با نیولوماب ایمنی YERVOY در ترکیب با نیولوماب در CHECKMATE-8HW، یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز، سه بازویی در بیماران مبتلا به ایمونوتراپی با SIRein و یا MMIC بررسی شد. مطالعات (14.4) ] . بیماران یکی از موارد زیر را دریافت کردند:
• YERVOY 1 mg/kg هر 3 هفته و nivolumab 240 mg هر 3 هفته برای حداکثر 4 دوز، سپس nivolumab 480 mg هر 4 هفته.
• نیولوماب 240 میلی گرم هر 2 هفته برای 6 دوز، سپس نیولوماب 480 میلی گرم هر 4 هفته.
• شیمی درمانی انتخابی محقق: mFOLFOX یا FOLFIRI [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در بازوی YERVOY و nivolumab، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض YERVOY 2.1 ماه (محدوده 1 روز تا 3.7 ماه) بود. بیماران به طور متوسط ​​4 دوز (محدوده 1-4) دریافت کردند. میانگین مدت درمان در بازوی YERVOY و نیولوماب 20.5 ماه (محدوده: 1 روز تا 35.9 ماه) بود. 70% بیش از 6 ماه و 63% بیش از 1 سال در معرض درمان قرار گرفتند. متوسط ​​طول مدت درمان 16.4 ماه (محدوده: 1 روز تا 36 ماه) در بازوی فقط نیولوماب بود. 64% بیش از 6 ماه و 54% بیش از 1 سال در معرض درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 46 درصد از بیمارانی که YERVOY در ترکیب با نیولوماب دریافت می کردند و 39 درصد از بیمارانی که به تنهایی نیولوماب دریافت می کردند، رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥1٪ از بیمارانی که YERVOY را با نیولوماب دریافت کردند، نارسایی غدد فوق کلیوی (2.8٪)، هیپوفیزیت (2.8٪)، اسهال (2.0٪)، درد شکم (2.0٪)، انسداد روده کوچک (2.0٪)، آسیب دیدگی کلیه (7.1٪)، پنومونی حاد (1٪)، پنومونی (1٪) بود. انتروکولیت (1.4%)، پنومونیت (1.4%)، کولیت (1.1%)، انسداد روده بزرگ (1.1%)، و عفونت ادراری (1.1%). شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 1% از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت کردند، انسداد روده (2.3%)، آسیب حاد کلیه (1.7%)، COVID-19 (1.7%)، درد شکم (1.4%)، اسهال (1.4%)، ایلئوس (1.4%)، ایلئوس (1.4%)، امبولی (1.4%)، سابیلئوس (1.4%) (1.4%) بود. نارسایی آدرنال (1.1%) و پنومونی (1.1%). عوارض جانبی کشنده در 2 (0.6%) بیمارانی که YERVOY را همراه با نیولوماب دریافت کردند رخ داد. اینها شامل میوکاردیت و پنومونیت (هر کدام 1) بود. YERVOY و/یا نیولوماب در 19 درصد از بیمارانی که این ترکیب را دریافت کرده بودند، برای همیشه قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی (> 1٪) که منجر به قطع دائمی شد، نارسایی آدرنال (1.4٪)، انتروکولیت با واسطه ایمنی (1.1٪) و پنومونیت (1.1٪) بود. نیولوماب در 13 درصد از بیمارانی که نیولوماب تک عاملی دریافت می کردند به طور دائم قطع شد. عوارض جانبی منجر به تأخیر YERVOY و/یا نیولوماب در 48 درصد از بیمارانی که این ترکیب را دریافت کرده بودند رخ داد. نیولوماب تک عاملی در 37 درصد بیماران به دلیل عوارض جانبی به تعویق افتاد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 20% از بیماران تحت درمان با YERVOY همراه با نیولوماب، خستگی، اسهال، خارش، درد شکمی، درد اسکلتی عضلانی و تهوع بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 20% از بیمارانی که با نیولوماب به عنوان یک دارو درمان شده بودند، خستگی، اسهال، درد شکم، خارش و درد اسکلتی عضلانی بود. جداول 10 و 11 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده را برای YERVOY در ترکیب با بازوهای نیولوماب و نیولوماب به ترتیب در CHECKMATE-8HW خلاصه می کنند. جدول 10: واکنش‌های نامطلوب در ≥10٪ در بیمار و تفاوت بین بازوها بیش از 5٪ برای همه درجات - سمیت CHECKMATE-8HW بر اساس NCI CTCAE v5 درجه‌بندی شد. a شامل کولیت، اسهال، انتروکولیت، انتروکولیت ناشی از ایمنی، واکنش نامطلوب YERVOY و نیولوماب (n=352) نیولوماب (n=351) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) درجات 3 یا 4 (%) درجات 3 یا 4 (%) خارش پوست و بافت زیر جلدی 30 0 23 0 آرترالژی عضلانی اسکلتی و بافت همبند 20 0.6 15 0.6 کم کاری غدد درون ریز 18 0.6 10 0 پرکاری تیروئید 12 0 5 0 جدول 11: بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی از پایه a در ≥10٪ از بیماران و تفاوت بین بازوها > 5٪ برای همه درجات - CHECKMATE-8HW a بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هر دو اندازه گیری در آزمایشگاه در دسترس داشتند و YER در خط پایه و YER در دسترس بودند. گروه nivolumab (محدوده: 108 تا 343 بیمار) یا گروه nivolumab (محدوده: 102 تا 348 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی a YERVOY و Nivolumab (n=352) Nivolumab (n=351) همه گریدها (%) نمرات 3 یا 4 (%) همه درجات (%) نمرات 3 یا -4 (%) خون شناسی لنفوسیت ها کاهش یافت 30 5 37 4 نوتروفیل ها کاهش یافت .7124 C. 10 32 11 آمیلاز افزایش یافت 41 4.6 33 5 ALT افزایش یافت 39 3.5 32 1.4 AST افزایش یافت 38 3.2 29 1.4 سدیم کاهش یافت 36 3.2 30 2.3 کراتینین افزایش یافت 32 2 25 1.4 پتاسیم افزایش یافت 29 1.2 35 0.9 گلوکز کاهش یافت 17 0 12 0 کارسینوم سلولی کبدی: در ترکیب با نیولوماب کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (HCC) ایمنی YERVOY در ترکیب با یک سیکل هپاتوسلولار (Nivolumab) به صورت تصادفی ارزیابی شد. کارآزمایی با برچسب باز در بیماران بزرگسال مبتلا به HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. بیماران YERVOY را در ترکیب با نیولوماب (n=332) یا لنواتینیب انتخابی محقق (n=275) یا سورافنیب (n=50) در دوز زیر دریافت کردند:
• YERVOY 3 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی طی 30 دقیقه در ترکیب با نیولوماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی در طی 30 دقیقه هر 3 هفته، برای حداکثر 4 دوز، و سپس نیولوماب تک عاملی با 480 میلی گرم به صورت داخل وریدی در طی 4 هفته یا هر 30 دقیقه تجویز می شود.
• انتخاب محقق: o Lenvatinib 8 میلی گرم خوراکی روزانه (اگر وزن بدن <60 کیلوگرم) یا 12 میلی گرم خوراکی روزانه (اگر وزن بدن ≥60 کیلوگرم) یا o سورافنیب 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در بازوی YERVOY و نیولوماب، متوسط مدت قرار گرفتن در معرض نیولوماب 1 تا 4 درصد بود. بیش از 6 ماه و 30 درصد بیش از 1 سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 53 درصد از بیماران تحت درمان با YERVOY همراه با نیولوماب رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی غیر مرتبط با کبد گزارش شده در ≥2٪ اسهال / کولیت (4.5٪)، خونریزی گوارشی (3٪)، و بثورات (2.4٪) بود. عوارض جانبی جدی مرتبط با کبد در 17 درصد از بیماران تحت درمان با YERVOY همراه با نیولوماب، از جمله عوارض درجه 3-4 در 16 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی مرتبط با کبد که در ≥1٪ از بیماران رخ می دهد، هپاتیت با واسطه ایمنی (3٪)، افزایش AST/ALT (3٪)، نارسایی کبدی (2.4٪)، آسیت (2.4٪)، و سمیت کبدی (1.2٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 12 (3.6%) بیمارانی که YERVOY را همراه با نیولوماب دریافت کردند رخ داد. این شامل 4 (1.2٪) بیمارانی بود که به دلیل هپاتیت با واسطه ایمنی یا خودایمنی و 4 (1.2٪) بیمارانی که به دلیل نارسایی کبدی فوت کردند. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 27٪ از بیمارانی که با YERVOY در ترکیب با نیولوماب تحت درمان قرار گرفتند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 1% از بیماران شد شامل هپاتیت با واسطه ایمنی (1.8%)، اسهال/کولیت (1.8%) و نارسایی کبدی (1.2%) بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 62٪ از بیماران تحت درمان با YERVOY در ترکیب با نیولوماب رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5% بیماران داشتند شامل افزایش AST (13%)، افزایش ALT (11%) و اسهال/کولیت (8%) بود. شایع ترین (بیش از 20٪) عوارض جانبی بثورات، خارش، خستگی و اسهال بود. جداول 12 و 13 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در CHECKMATE-9DW خلاصه می کنند. جدول 12: عوارض جانبی رخ داده در ≥10٪ از YERVOY در ترکیب با بیماران تحت درمان با Nivolumab - سمیت CHECKMATE-9DW بر اساس NCI CTCAE v5 درجه بندی شد a ترکیبی از چند اصطلاح مرتبط را نشان می دهد. واکنش نامطلوب YERVOY و Nivolumab (n=332) Lenvatinib یا Sorafenib (n=325) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) راش پوست و بافت زیر جلدی a 36 3.6 15 1.2 چربی .3 .3 خارش عمومی 2.4 39 4 پیرکسی a 15 0.6 9 1.5 ادم a 13 1.2 13 1.5 اسهال گوارشی 25 6 39 3.4 درد شکم a 14 1.2 27 2.5 حالت تهوع 10690.03. بافت همبند درد اسکلتی-عضلانی a 17 0.6 23 0.3 آرترالژی 12 0.3 13 0.6 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 1.2 28 1.8 کم کاری غدد درون ریز a 14 0 27 0 تنفسی 11. سرفه قفسه سینه و مدیاستن a 13 0 8 0 عوارض جانبی مهم بالینی گزارش شده در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که YERVOY با نیولوماب دریافت کردند، هیپرگلیسمی (8 درصد)، آدرنال بود. نارسایی (4.2%)، پنومونیت (2.7%) و پانکراتیت (2.4%). جدول 13: بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی از پایه a که در 20% از YERVOY در ترکیب با بیماران تحت درمان با نیولوماب رخ می دهد - CHECKMATE-9DW a بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم خط پایه و هم حداقل یک مورد اندازه گیری آزمایشگاهی در حین مطالعه داشته اند (گروه اندازه گیری آزمایشگاهی در حال مطالعه: YERVOLVY در دسترس است: 168 تا 331 بیمار) و گروه لنواتینیب یا سورافنیب (محدوده: 145 تا 315 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی YERVOY و Nivolumab (n=332) Lenvatinib یا Sorafenib (n=325) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) شیمی افزایش AST 62 29 51 194 افزایش ALT افزایش یافت لیپاز 58 16 39 5 کاهش آلبومین 48 0.9 57 0.6 هیپوناترمی 45 6 42 3.8 هیپرگلیسمی 44 15 32 2.1 افزایش بیلی روبین 44 10 44 8 افزایش 66 آمیلازکالاین 41 فسفاتاز 36 1.2 38 5 هیپوکلسمی 29 0.9 46 0 افزایش کراتینین 26 2.4 23 0.6 هیپوکالمی 21 2.1 20 2.6 هماتولوژی کم خونی 44 5 40 3.4 40 لنفوسی 6 لنفوسی 6 . 27 4 44 4.8 نوتروپنی 24 4 32 3.5 کارسینوم سلولی کبدی قبلاً درمان شده ایمنی YERVOY 3 mg/kg در ترکیب با nivolumab 1 mg/kg در زیرگروهی متشکل از 49 بیمار مبتلا به HCC و Child-Pugh مورد بررسی قرار گرفت. سیروز کلاس A که با سورافنیب پیشرفت کرده یا نسبت به آن عدم تحمل داشت، در گروه 4 CHECKMATE-040 ثبت نام کرد. YERVOY و nivolumab هر 3 هفته به مدت چهار دوز و به دنبال آن نیولوماب تک عاملی 240 میلی گرم هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز شد. در طول دوره ترکیب YERVOY و nivolumab، 33 نفر از 49 بیمار (67%) هر چهار دوز برنامه ریزی شده YERVOY و nivolumab را دریافت کردند. در طول کل دوره درمان، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض YERVOY 2.1 ماه (محدوده: 0 تا 4.5 ماه) و برای nivolumab 5.1 ماه (محدوده: 0 تا 35+ ماه) بود. چهل و هفت درصد از بیماران بیش از 6 ماه در معرض درمان قرار گرفتند و 35 درصد از بیماران بیش از 1 سال در معرض درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 59 درصد بیماران رخ داد. درمان در 29 درصد از بیماران قطع شد و در 65 درصد از بیماران به دلیل واکنش نامطلوب به تعویق افتاد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران شامل تب، اسهال، کم خونی، افزایش AST، نارسایی غدد فوق کلیوی، آسیت، خونریزی واریس مری، هیپوناترمی، افزایش بیلی روبین خون و پنومونیت بود. جدول 14 عوارض جانبی و جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی YERVOY را در ترکیب با نیولوماب در CHECKMATE-040 خلاصه می کند. جدول 14: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیمارانی که YERVOY را در ترکیب با نیولوماب دریافت می کنند در گروه 4 از CHECKMATE-040 واکنش نامطلوب YERVOY و Nivolumab (n=49) همه درجات (٪) درجات 3-4 (%) پوستی 3-4 (%) پوستی 34 پوستی و راش 5 اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 41 2 آرترالژی 10 0 اسهال گوارشی 39 4 درد شکم 22 6 تهوع 20 0 آسیت 14 6 یبوست 14 0 خشکی دهان 12 0 سوء هاضمه 12 2 استفراغ 12 2 استوماتیت 10 0 سرفه تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 37 0 تنگی نفس 14 0 ذات الریه 10 2 سوخت و ساز بدن 3 کاهش اشتها و تغذیه عمومی 2 پیرکسی 27 0 ضعف 18 2 ادم 16 2 بیماری شبه آنفولانزا 14 0 لرز 10 0 سردرد سیستم عصبی 22 0 سرگیجه 20 0 کم کاری غدد درون ریز 20 0 آدرنال نارسایی 18 4 بررسی ها وزن کاهش یافت 20 0 بی خوابی روانپزشکی 18 0 کم خونی خونی و سیستم لنفاوی 10 4 عفونت آنفولانزا 10 2 فشار خون عروقی 10 0 واکنش های جانبی مهم بالینی در <10% از بیماران با قند خون بالا (YERV4٪) گزارش شده بود (YERV4%). و افزایش کراتین فسفوکیناز خون (2%). جدول 15: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥10%) بدتر شدن از پایه در بیماران دریافت کننده YERVOY در ترکیب با Nivolumab در گروه 4 از CHECKMATE-040 ناهنجاری آزمایشگاهی YERVOY و Nivolumab (n=47) همه درجات (%) درجات (%) Hematology 3-4mpenia (3) 4.3 نوتروپنی 43 9 لکوپنی 40 2.1 ترومبوسیتوپنی 34 4.3 شیمی افزایش AST 66 40 افزایش ALT 66 21 افزایش بیلی روبین 55 11 افزایش لیپاز 51 26 هیپوناترمی 49 32 هیپوکلسمی 47 0 افزایش آلکالن فسفاتاز 40 4.3 افزایش آمیلاز 38 15 هیپوکالمی 26 2.1 هیپرکالمی 23 افزایش مگینه 10. 11 0 در بیمارانی که YERVOY با نیولوماب دریافت کردند، پیشرفت ویروسی در 4 نفر از 28 بیمار (14%) و 2 نفر از 4 (50%) بیماران مبتلا به HBV یا HCV فعال در ابتدا رخ داد. به ترتیب. پیشرفت ویروسی HBV به عنوان حداقل 1 log افزایش در DNA HBV برای آن دسته از بیماران با DNA HBV قابل تشخیص در ابتدا تعریف شد. پیشرفت ویروسی HCV به عنوان افزایش 1 log در RNA HCV از پایه تعریف شد. درمان خط اول NSCLC متاستاتیک: در ترکیب با نیولوماب ایمنی YERVOY در ترکیب با نیولوماب در CHECKMATE-227، یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی، چند کوهورتی، برچسب باز در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک یا عودکننده قبلی درمان نشده و بدون EGFR یا ALK مورد بررسی قرار گرفت. این کارآزمایی بیماران مبتلا به متاستازهای مغزی درمان نشده، مننژیت کارسینوماتوز، بیماری خودایمنی فعال، یا شرایط پزشکی که نیاز به سرکوب سیستم ایمنی دارند را حذف کرد. بیماران YERVOY 1 میلی گرم/کیلوگرم را به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه هر 6 هفته و نیولوماب 3 میلی گرم/کیلوگرم را به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه هر 2 هفته یا شیمی درمانی دوبل پلاتین هر 3 هفته به مدت 4 سیکل دریافت کردند. متوسط ​​طول مدت درمان در بیماران تحت درمان با YERVOY و نیولوماب 4.2 ماه (محدوده: 1 روز تا 25.5 ماه) بود: 39٪ از بیماران YERVOY و nivolumab را برای بیش از 6 ماه و 23٪ از بیماران YERVOY و nivolumab را برای بیش از 1 سال دریافت کردند. مشخصات جمعیت عبارت بودند از: میانگین سنی 64 سال (محدوده: 26 تا 87). 48% بالای 65 سال، 76% سفید پوست و 67% مرد بودند. وضعیت اولیه عملکرد ECOG 0 (35٪) یا 1 (65٪) بود، 85٪ سیگاری سابق / فعلی، 11٪ متاستاز مغزی، 28٪ بافت شناسی سنگفرشی و 72٪ بافت شناسی غیر سنگفرشی داشتند. عوارض جانبی جدی در 58 درصد بیماران رخ داد. YERVOY و nivolumab به دلیل عوارض جانبی در 24 درصد از…

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، YERVOY می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. اطلاعات انسانی کافی برای قرار گرفتن در معرض YERVOY در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز ipilimumab به میمون‌های سینومولگوس از شروع اندام‌زایی تا زایمان منجر به بروز بیشتر سقط جنین، مرده‌زایی، زایمان زودرس (با وزن هنگام تولد کمتر) و بروز بالاتر مرگ و میر نوزادان به روشی وابسته به دوز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). اثرات ipilimumab احتمالاً در سه ماهه دوم و سوم بارداری بیشتر خواهد بود. شناخته شده است که IgG1 انسان از سد جفت عبور می کند و ipilimumab یک IgG1 است. بنابراین، ipilimumab دارای پتانسیل انتقال از مادر به جنین در حال رشد است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. بارداری را به Bristol-Myers Squibb به شماره 1-844-593-7869 گزارش دهید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی از رشد جنینی- جنینی و حوالی پس از تولد، میمون‌های سینومولگوس باردار از زمان شروع اندام‌زایی در سه ماهه اول تا زایمان، ipilimumab را هر 3 هفته یکبار دریافت کردند. هیچ اثر نامطلوب مرتبط با درمان بر تولید مثل در دو سه ماهه اول بارداری مشاهده نشد. با شروع سه ماهه سوم، تجویز ipilimumab در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 2.6 تا 7.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم می شود، منجر به افزایش وابسته به دوز در سقط جنین، مرده زایی، زایمان زودرس (با وزن کمتر هنگام تولد متناظر) و افزایش میزان مرگ و میر نوزاد شد. علاوه بر این، ناهنجاری‌های رشدی در سیستم ادراری-تناسلی 2 میمون شیرخوار که در داخل رحم در معرض 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم ipilimumab قرار گرفتند (7.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی با دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) شناسایی شد. یک میمون نوزاد ماده دارای آژنزی کلیوی یک طرفه کلیه چپ و حالب بود و یک میمون نوزاد نر مجرای ادراری سوراخ نشده همراه با انسداد ادراری و ادم زیر جلدی کیسه بیضه داشت. موش های دستکاری شده ژنتیکی هتروزیگوت برای CTLA-4 (CTLA-4+/-)، هدف برای ipilimumab، سالم به نظر می رسید و فرزندان هتروزیگوت CTLA-4+/- سالم به دنیا آوردند. موش های هتروزیگوت جفت شده CTLA-4 +/- نیز فرزندانی با کمبود CTLA-4 تولید کردند (هموزیگوت منفی، CTLA-4-/-). فرزندان هموزیگوت منفی CTLA-4-/- در بدو تولد سالم به نظر می رسیدند، علائم بیماری لنفوپرولیفراتیو چند عضوی را در سن 2 هفتگی نشان دادند و همه در سن 3 تا 4 هفتگی با تکثیر لنفاوی گسترده و تخریب بافت چند اندامی مردند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود YERVOY در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. در میمون‌ها، ipilimumab در شیر وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با YERVOY و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها در میمون‌هایی که در سطوح دوز تحت درمان قرار گرفتند و منجر به قرار گرفتن در معرض 2.6 و 7.2 برابر بیشتر از انسان‌ها با دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم شد، ipilimumab در شیر با غلظت‌های 0.1 میکروگرم در میلی‌لیتر و 0.4 میکروگرم در میلی‌لیتر وجود داشت که نشان‌دهنده نسبتی تا 0.3 درصد از غلظت سرمی دارو است.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع YERVOY وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری YERVOY در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با YERVOY و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی YERVOY در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر برای موارد زیر ثابت شده است: به عنوان یک دارو و در ترکیب با nivolumab برای ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، در ترکیب با nivolumab برای درمان MSI-H یا dMMR غیرقابل برداشت و CRC متاستاتیک، و در ترکیب با nivolumab برای MSI-H یا dMMR mCRC که پس از درمان با فلوروپیریمیدین و ایلوروکساریمیدین پیشرفت کرده است. استفاده از YERVOY برای این نشانه ها با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به ملانوم یا MSI-H یا dMMR mCRC و داده های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران اطفال پشتیبانی می شود. مواجهه با Ipilimumab در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر با بزرگسالان قابل مقایسه است و دوره های ملانوم و MSI-H یا dMMR mCRC در کودکان 12 سال و بالاتر مشابه بزرگسالان است تا امکان برون یابی ایمنی و اثربخشی را فراهم کند. مطالعات بالینی (14.4) ] . ایمنی و اثربخشی YERVOY در کودکان کمتر از 12 سال مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک یا MSI-H یا dMMR mCRC ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی YERVOY در بیماران اطفال برای درمان کمکی ملانوم یا برای درمان کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته، کارسینوم سلول‌های کبدی، سرطان ریه سلول‌های کوچک متاستاتیک، مزوتلیومای بدخیم پلور و سرطان مری ثابت نشده است. در یک کارآزمایی با دوز یاب (NCT01445379)، 33 بیمار 2 تا 21 ساله (متوسط ​​13 سال) با تومورهای جامد عودکننده یا مقاوم از جمله ملانوم مرحله IIIc یا مرحله IV غیرقابل برداشت (12)، سارکوم های پیشرونده یا مقاوم (17)، کارسینومای کلیوی (17)، و نوروستوما (17) مورد ارزیابی قرار گرفتند. در این مطالعه هیچ پاسخی در بیماران مبتلا به تومورهای جامد غیر ملانوما و هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال مشاهده نشد.

8.5 Geriatric Use Single Agent Of the 511 patients treated with YERVOY in Study MDX010-20 (unresectable or metastatic melanoma), 28% were 65 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. In Combination with Nivolumab Of the 314 patients randomized to YERVOY administered with nivolumab in CHECKMATE-067, 41% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between elderly patients and younger patients. Of the 576 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-227 (NSCLC), 48% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (29%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab (18%). Of the 396 patients in the primary efficacy population (PD-L1 ≥1%) randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-227, the hazard ratio for overall survival was 0.70 (95% CI: 0.55, 0.89) in the 199 patients younger than 65 years compared to 0.91 (95% CI: 0.72, 1.15) in the 197 patients 65 years or older [see Clinical Studies (14.6) ] . Of the 303 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-743 (malignant pleural mesothelioma), 77% were 65 years old or older and 26% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there were higher rates of serious adverse reactions and discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (68% and 35%, respectively) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab (54% and 28%, respectively). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the rate of serious adverse reactions was 34% and discontinuation due to adverse reactions was 26% relative to 28% and 19% respectively for all patients. The hazard ratio for overall survival was 0.76 (95% CI: 0.52, 1.11) in the 71 patients younger than 65 years compared to 0.74 (95% CI: 0.59, 0.93) in the 232 patients 65 years or older randomized to YERVOY in combination with nivolumab. Of the 550 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg with nivolumab in CHECKMATE-214 (renal cell carcinoma), 38% were 65 years or older and 8% were 75 years or older. No overall difference in safety was observed between these patients and younger patients. In geriatric patients with intermediate or poor risk, no overall difference in effectiveness was observed. Of the 354 patients with dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were randomized to YERVOY in combination with nivolumab, 44% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. Of the 353 patients randomized to nivolumab, as a single agent, 45% were 65 years or older and 13% were 75 years or older. There was a higher incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions (55%) in patients aged 65 years or older receiving YERVOY in combination with nivolumab compared to those younger than 65 receiving the combination (42%). There was a higher incidence of adverse reactions leading to discontinuation in patients aged 65 years or older receiving YERVOY in combination with nivolumab (23%) compared to those younger than 65 receiving the combination (15%). No overall differences in effectiveness were reported between elderly patients and younger patients receiving YERVOY in combination with nivolumab [see Clinical Studies (14.4) ] . Of the 335 patients with unresectable hepatocellular carcinoma who were randomized to YERVOY in combination with nivolumab, 52% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients. Of the 49 patients who received YERVOY 3 mg/kg with nivolumab in Cohort 4 of CHECKMATE-040 (previously treated hepatocellular carcinoma), 29% were between 65 years and 74 years of age and 8% were 75 years or older. Clinical studies of YERVOY in combination with nivolumab did not include sufficient numbers of patients with hepatocellular carcinoma aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Of the 325 patients who received YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-648 (ESCC), 43% were 65 years old or older and 7% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (38%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab (23%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the discontinuation rate due to adverse reactions was 33% relative to 23% for all patients. Study CA184-029 (adjuvant treatment of melanoma) and CHECKMATE-142 (metastatic colorectal cancer) did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently from younger patients. In Combination with Nivolumab and Platinum-Doublet Chemotherapy Of the 361 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 360 mg every 3 weeks and platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks (for 2 cycles) in CHECKMATE-9LA (NSCLC), 51% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (43%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab and chemotherapy (24%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy only, the discontinuation rate due to adverse reactions was 16% relative to all patients who had a discontinuation rate of 13%. Based on an updated analysis for overall survival, of the 361 patients randomized to YERVOY in combination with nivolumab and platinum-doublet chemotherapy in CHECKMATE-9LA, the hazard ratio for overall survival was 0.61 (95% CI: 0.47, 0.80) in the 176 patients younger than 65 years compared to 0.73 (95% CI: 0.56, 0.95) in the 185 patients 65 years or older.

Single Agent Of the 511 patients treated with YERVOY in Study MDX010-20 (unresectable or metastatic melanoma), 28% were 65 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. In Combination with Nivolumab Of the 314 patients randomized to YERVOY administered with nivolumab in CHECKMATE-067, 41% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between elderly patients and younger patients. Of the 576 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-227 (NSCLC), 48% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (29%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab (18%). Of the 396 patients in the primary efficacy population (PD-L1 ≥1%) randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-227, the hazard ratio for overall survival was 0.70 (95% CI: 0.55, 0.89) in the 199 patients younger than 65 years compared to 0.91 (95% CI: 0.72, 1.15) in the 197 patients 65 years or older [see Clinical Studies (14.6) ] . Of the 303 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-743 (malignant pleural mesothelioma), 77% were 65 years old or older and 26% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there were higher rates of serious adverse reactions and discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (68% and 35%, respectively) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab (54% and 28%, respectively). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the rate of serious adverse reactions was 34% and discontinuation due to adverse reactions was 26% relative to 28% and 19% respectively for all patients. The hazard ratio for overall survival was 0.76 (95% CI: 0.52, 1.11) in the 71 patients younger than 65 years compared to 0.74 (95% CI: 0.59, 0.93) in the 232 patients 65 years or older randomized to YERVOY in combination with nivolumab. Of the 550 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg with nivolumab in CHECKMATE-214 (renal cell carcinoma), 38% were 65 years or older and 8% were 75 years or older. No overall difference in safety was observed between these patients and younger patients. In geriatric patients with intermediate or poor risk, no overall difference in effectiveness was observed. Of the 354 patients with dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were randomized to YERVOY in combination with nivolumab, 44% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. Of the 353 patients randomized to nivolumab, as a single agent, 45% were 65 years or older and 13% were 75 years or older. There was a higher incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions (55%) in patients aged 65 years or older receiving YERVOY in combination with nivolumab compared to those younger than 65 receiving the combination (42%). There was a higher incidence of adverse reactions leading to discontinuation in patients aged 65 years or older receiving YERVOY in combination with nivolumab (23%) compared to those younger than 65 receiving the combination (15%). No overall differences in effectiveness were reported between elderly patients and younger patients receiving YERVOY in combination with nivolumab [see Clinical Studies (14.4) ] . Of the 335 patients with unresectable hepatocellular carcinoma who were randomized to YERVOY in combination with nivolumab, 52% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients. Of the 49 patients who received YERVOY 3 mg/kg with nivolumab in Cohort 4 of CHECKMATE-040 (previously treated hepatocellular carcinoma), 29% were between 65 years and 74 years of age and 8% were 75 years or older. Clinical studies of YERVOY in combination with nivolumab did not include sufficient numbers of patients with hepatocellular carcinoma aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Of the 325 patients who received YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks in CHECKMATE-648 (ESCC), 43% were 65 years old or older and 7% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (38%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab (23%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the discontinuation rate due to adverse reactions was 33% relative to 23% for all patients. Study CA184-029 (adjuvant treatment of melanoma) and CHECKMATE-142 (metastatic colorectal cancer) did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently from younger patients. In Combination with Nivolumab and Platinum-Doublet Chemotherapy Of the 361 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 360 mg every 3 weeks and platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks (for 2 cycles) in CHECKMATE-9LA (NSCLC), 51% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (43%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab and chemotherapy (24%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy only, the discontinuation rate due to adverse reactions was 16% relative to all patients who had a discontinuation rate of 13%. Based on an updated analysis for overall survival, of the 361 patients randomized to YERVOY in combination with nivolumab and platinum-doublet chemotherapy in CHECKMATE-9LA, the hazard ratio for overall survival was 0.61 (95% CI: 0.47, 0.80) in the 176 patients younger than 65 years compared to 0.73 (95% CI: 0.56, 0.95) in the 185 patients 65 years or older.

12.1 Mechanism of Action CTLA-4 is a negative regulator of T-cell activity. Ipilimumab is a monoclonal antibody that binds to CTLA-4 and blocks the interaction of CTLA-4 with its ligands, CD80/CD86. Blockade of CTLA-4 has been shown to augment T-cell activation and proliferation, including the activation and proliferation of tumor infiltrating T-effector cells. Inhibition of CTLA-4 signaling can also reduce T-regulatory cell function, which may contribute to a general increase in T-cell responsiveness, including the anti-tumor immune response.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics (PK) of ipilimumab was studied in 785 patients with unresectable or metastatic melanoma who received doses of 0.3, 3, or 10 mg/kg once every 3 weeks for 4 doses. The PK of ipilimumab is linear in the dose range of 0.3 mg/kg to 10 mg/kg. Following administration of YERVOY every 3 weeks, the systemic accumulation was 1.5-fold or less. Steady-state concentrations of ipilimumab were reached by the third dose; the mean minimum concentration (C min ) at steady state was 19.4 mcg/mL at 3 mg/kg and 58.1 mcg/mL at 10 mg/kg every 3 weeks. Elimination The mean (percent coefficient of variation) terminal half-life (t 1/2 ) was 15.4 days (34%) and then mean (percent coefficient of variation) clearance (CL) was 16.8 mL/h (38%). The CL of ipilimumab was unchanged in presence of anti-ipilimumab antibodies. Specific Populations The CL of ipilimumab increased with increasing body weight supporting the recommended body weight (mg/kg) based dosing. The following factors had no clinically important effect on the CL of ipilimumab: age (range: 23 to 88 years), sex, performance status, renal impairment (glomerular filtration rate ≥15 mL/min/1.73 m 2 ), mild hepatic impairment (total bilirubin [TB] >1 to 1.5 times the upper limit of normal [ULN] or AST > ULN), previous cancer therapy, and baseline lactate dehydrogenase (LDH) levels. The effect of race was not examined due to limited data available in non-White racial groups. YERVOY has not been studied in patients with moderate (TB >1.5 to 3 times ULN and any AST) or severe (TB >3 times ULN and any AST) hepatic impairment. Pediatric Patients The exposures of ipilimumab in pediatric patients 12 years and older are comparable to those in adult patients at the recommended dosage. Drug Interaction Studies Ipilimumab with Nivolumab When YERVOY 1 mg/kg was administered with nivolumab 3 mg/kg every 3 weeks, the CL of ipilimumab was unchanged compared to when YERVOY was administered alone. When YERVOY 3 mg/kg every 3 weeks was administered in combination with nivolumab 1 mg/kg every 3 weeks, the CL of ipilimumab was unchanged compared to ipilimumab administered alone and the CL of nivolumab was increased by 29% compared to nivolumab administered alone. When YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks was administered in combination with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks, the CL of ipilimumab increased by 30% compared to YERVOY administered alone and the CL of nivolumab was unchanged compared to nivolumab administered alone. When YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks was administered in combination with nivolumab 360 mg every 3 weeks and chemotherapy, the CL of ipilimumab increased by 22% compared to YERVOY administered alone and the CL of nivolumab was unchanged compared to nivolumab administered alone.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of ADA in the studies described below with the incidence of ADA in other studies, including those of YERVOY or of other ipilimumab products. Eleven (1.1%) of 1024 evaluable patients with unresectable or metastatic melanoma tested positive for treatment-emergent binding antibodies against ipilimumab in an electrochemiluminescent (ECL) based assay. This assay had substantial limitations in detecting anti-ipilimumab antibodies in the presence of ipilimumab. Seven (4.9%) of 144 patients receiving ipilimumab developed anti-ipilimumab antibodies and 7 (4.5%) of 156 patients receiving placebo for the adjuvant treatment of melanoma tested positive for anti-ipilimumab antibodies using an ECL assay with improved drug tolerance. No patients tested positive for neutralizing antibodies. No infusion-related reactions occurred in patients who tested positive for anti-ipilimumab antibodies. Of the 499 patients evaluable for anti-ipilimumab antibodies in CHECKMATE-214 and CHECKMATE-142, 27 (5.4%) were positive for anti-ipilimumab antibodies; there were no patients with neutralizing antibodies against ipilimumab. There was no evidence of increased incidence of infusion reactions to YERVOY in patients with anti-ipilimumab antibodies. Of 483 patients evaluable for anti-ipilimumab antibodies in CHECKMATE-227 Part 1, 8.5% were positive for treatment-emergent anti-ipilimumab antibodies. No patients had neutralizing antibodies against ipilimumab. In Part 1 of the same study, of 491 patients evaluable for anti-nivolumab antibodies, 36.7% were positive for anti-nivolumab antibodies and 1.4% had neutralizing antibodies against nivolumab. Of 305 patients evaluable for anti-ipilimumab antibodies in CHECKMATE-9LA, 8% were positive for anti-ipilimumab antibodies and 1.6% were positive for anti-ipilimumab neutralizing antibodies. There was no evidence of increased incidence of infusion reactions to YERVOY in patients with anti-ipilimumab antibodies. Of 308 patients evaluable for anti-nivolumab antibodies in CHECKMATE-9LA, 34% were positive for anti-nivolumab antibodies and 2.6% had neutralizing antibodies against nivolumab. Of 271 patients evaluable for anti-ipilimumab antibodies in CHECKMATE-743, 13.7% were positive for anti-ipilimumab antibodies and 0.4% were positive for anti-ipilimumab neutralizing antibodies. Of 269 patients evaluable for anti-nivolumab antibodies in CHECKMATE-743, 25.7% were positive for anti-nivolumab antibodies and 0.7% had neutralizing antibodies against nivolumab. Anti-drug antibody and neutralizing antibody responses were monitored throughout the treatment period where the benefit to risk ratio was assessed. Incidence of anti-drug antibodies and neutralizing antibodies are presented in Table 24. Table 24: YERVOY Anti-Drug Antibody (ADA) and Neutralizing Antibody (NAb) Incidence a Details of each treatment regimen are described in Section 14 [see Clinical Studies (14) ]. b NAb incidence is reported among the subset of patients positive for ADA. ADA = treatment-emergent anti-ipilimumab antibodies, NAb = neutralizing antibodies, HCC = hepatocellular carcinoma, RCC = renal cell carcinoma, CRC = colorectal cancer, NSCLC = non-small cell lung cancer. Treatment Regimen a Indication(s) ADA NAb b YERVOY as a single agent Melanoma 1.1% (11/1024) 0 (0/11) Adjuvant Melanoma 4.9 (7/144) 0 (0/7) YERVOY with nivolumab for 4 doses followed by nivolumab as a single agent Melanoma 8.4% (33/391) 3% (1/33) HCC 5.3% (13/244) 0 (0/13) RCC and CRC 5.4% (27/499) 0% (0/27) YERVOY with nivolumab Malignant Pleural Mesothelioma 13.7% (37/271) 2.7% (1/37) NSCLC 8.5% (41/483) 0 (0/41) YERVOY with nivolumab and 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy NSCLC 7.5% (23/305) 21.7% (5/23) Effects of Anti-Drug Antibodies Presence of treatment-emergent anti-ipilimumab antibodies did not affect ipilimumab clearance after administration of ipilimumab as monotherapy or in combination with nivolumab. These anti-drug antibody-associated pharmacokinetic changes were not considered to be clinically significant. There was no identified clinically significant effect of anti-drug antibodies on incidence of infusion-related reactions. In hepatocellular carcinoma, there was no identified clinically significant effect of anti-drug antibodies on efficacy for ipilimumab in combination with nivolumab. For other indications, the effects of anti-drug antibodies on effectiveness have not been fully characterized.