ایپراتروپیوم بروماید

محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) برای تسکین علامتی رینوره همراه با سرماخوردگی معمولی یا رینیت آلرژیک فصلی برای بزرگسالان و کودکان 5 سال و بالاتر نشان داده شده است. محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) احتقان بینی یا عطسه ناشی از سرماخوردگی یا رینیت آلرژیک فصلی را تسکین نمی دهد. ایمنی و اثربخشی استفاده از محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) بیش از چهار روز در بیماران مبتلا به سرماخوردگی یا بیش از سه هفته در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک فصلی ثابت نشده است.

برای تسکین علامتی رینوره مرتبط با سرماخوردگی: دوز توصیه شده محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) دو اسپری (84 میکروگرم) در هر سوراخ بینی سه یا چهار بار در روز (دوز کل 504 تا 672 میکروگرم در بزرگسالان و کودکان 1 سال و بالاتر) است. دوز بهینه بسته به پاسخ هر بیمار متفاوت است. دوز توصیه شده محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) برای کودکان 5 تا 11 ساله دو اسپری (84 میکروگرم) در هر سوراخ بینی سه بار در روز (مجموع دوز 504 میکروگرم در روز) است. ایمنی و اثربخشی استفاده از محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) بیش از چهار روز در بیماران مبتلا به سرماخوردگی ثابت نشده است. برای تسکین علامتی رینوره مرتبط با رینیت آلرژیک فصلی: دوز توصیه شده محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) دو اسپری (84 میکروگرم) در هر سوراخ بینی چهار بار در روز (دوز کل 672 میکروگرم در روز و در بزرگسالان و کودکان مسن تر) است. ایمنی و اثربخشی استفاده از محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) بیش از سه هفته در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک فصلی ثابت نشده است. پرایمینگ اولیه پمپ به هفت بار اسپری پمپ نیاز دارد. اگر طبق توصیه به طور منظم استفاده شود، دیگر نیازی به بتونه کاری نیست. اگر بیش از 24 ساعت استفاده نشود، پمپ به دو بار اسپری یا اگر بیش از 7 روز استفاده نشود، پمپ به 7 اسپری برای شارژ مجدد نیاز دارد. از اسپری کردن به چشم خودداری کنید.

محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به آتروپین یا مشتقات آن یا هر یک از اجزای دیگر منع مصرف دارد.

واکنش‌های حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز ایپراتروپیوم بروماید رخ دهد که با کهیر، آنژیوادم، بثورات پوستی، برونکواسپاسم، آنافیلاکسی و ادم اوروفارنکس نشان داده می‌شود. در صورت بروز چنین واکنشی، درمان با محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین در نظر گرفته شود.

کلی: 1. اثرات مشاهده شده با داروهای آنتی کولینرژیک: محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) باید در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک، هیپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه با احتیاط استفاده شود، به ویژه اگر از طریق دیگری آنتی کولینرژیک دریافت می کنند. 2. استفاده در بیماری کبدی یا کلیوی: محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مطالعه نشده است. در آن دسته از بیماران باید با احتیاط مصرف شود.

هیچ کارآزمایی بالینی کنترل شده ای برای بررسی تداخلات احتمالی دارو و دارو انجام نشد. پتانسیل تداخل افزایشی با سایر داروهای تجویز شده همزمان با خواص آنتی کولینرژیک، از جمله محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06٪ (اسپری بینی) برای استنشاق خوراکی وجود دارد.

اطلاعات عوارض جانبی در محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06٪ (اسپری بینی) در بیماران مبتلا به سرماخوردگی از دو کارآزمایی بالینی چند مرکزی کنترل شده با وسیله نقلیه شامل 1276 بیمار (195 بیمار در محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.03٪ (اسپری بینی Sotropium Sotropium 0.035) به دست آمد. (اسپری بینی)، 189 بیمار تحت ایپراتروپیوم بروماید محلول بینی 0.12% (اسپری بینی)، 351 بیمار در وسیله نقلیه و 189 بیمار بدون درمان). جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده برای بیمارانی را نشان می دهد که محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) را با دوز توصیه شده 84 میکروگرم در هر سوراخ بینی یا وسیله نقلیه دریافت کرده اند که سه یا چهار بار در روز تجویز می شود، که در آن بروز در گروه ایپراتروپیوم بروماید 1% یا بیشتر و در گروه برومی برومی داروی ipra بیشتر است. جدول 1% بیماران مبتلا به سرماخوردگی شایع * محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) شماره کنترل خودرو. از بیماران 352 351 اپیستاکسی † 8.2% 2.3% خشکی بینی 4.8% 2.8% خشکی دهان/گلو 1.4% 0.3% احتقان بینی 1.1% 0.0% * این جدول شامل عوارض جانبی است که میزان بروز آن در گروه 1% بیشتر و بیشتر بود. گروه بروماید ایپراتروپیوم نسبت به گروه وسیله نقلیه. اپیستاکسی در 5.4 درصد از بیماران ایپراتروپیوم بروماید و 1.4 درصد از بیماران وسیله نقلیه، مخاط خونی بینی در 2.8 درصد از بیماران ایپراتروپیوم بروماید و 0.9 درصد از بیماران حامل گزارش شده است. محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) به خوبی توسط اکثر بیماران تحمل شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده، دوره های گذرا خشکی بینی یا اپیستاکسی بود. اکثر این عوارض جانبی (96%) ماهیت خفیف یا متوسط ​​داشتند، هیچ کدام جدی تلقی نشدند و هیچ کدام منجر به بستری شدن در بیمارستان نشد. هیچ بیماری برای خشکی بینی نیاز به درمان نداشت و فقط سه بیمار (کمتر از 1%) به درمان برای اپیستاکسی نیاز داشتند که شامل اعمال فشار موضعی یا یک عامل مرطوب کننده (مثلاً ژل نفتی) بود. هیچ بیمار دریافت کننده محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) از کارآزمایی به دلیل خشکی بینی یا خونریزی قطع نشد. عوارض جانبی گزارش شده توسط کمتر از 1٪ از بیمارانی که محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06٪ (اسپری بینی) را در طول کارآزمایی های بالینی کنترل شده دریافت می کنند که به طور بالقوه به اثرات موضعی ایپراتروپیوم بروماید یا اثرات آنتی کولینرژیک سیستمیک مربوط می شود، عبارتند از: انحراف چشایی، سوزش بینی، ورم ملتحمه، سرفه، سرگیجه، گرفتگی صدا، تپش قلب، فارنژیت، تاکی کاردی، تشنگی، وزوز گوش و تاری دید. هیچ کارآزمایی کنترل‌شده‌ای برای رسیدگی به بروز نسبی عوارض جانبی برای سه بار در روز در مقابل درمان چهار بار در روز انجام نشد. عوارض جانبی بینی مشاهده شده در کارآزمایی بالینی با بیماران رینیت آلرژیک فصلی (SAR) (به جدول 2 مراجعه کنید) مشابه مواردی بود که در کارآزمایی های سرماخوردگی مشاهده شد. رویدادهای اضافی با نرخ بالاتری در کارآزمایی SAR گزارش شد که تا حدی به دلیل طولانی‌تر بودن دوره کارآزمایی و گنجاندن عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URI) به عنوان یک عارضه جانبی بود. در کارآزمایی‌های سرماخوردگی، URI بیماری مورد مطالعه بود و یک عارضه جانبی نبود. جدول 2% بیماران مبتلا به SAR گزارش رویدادها * محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) شماره کنترل خودرو. از بیماران 218 211 اپیستاکسی † 6.0% 3.3% فارنژیت 5.0% 3.8% URI 5.0% 3.3% خشکی بینی 4.6% 0.9% سردرد 4.1% 0.5% 0.5% خشکی دهان / گلو 3.0% 1.4% سینوزیت 2.8% 2.8% درد 1.8% 0.9% اسهال 1.8% 0.5% * این جدول شامل عوارض جانبی است که بروز آن در گروه ایپراتروپیوم بروماید 1% یا بیشتر و در گروه ایپراتروپیوم بروماید بیشتر از گروه بود. گروه خودرو اپیستاکسی در 3.7 درصد از بیماران ایپراتروپیوم بروماید و 2.4 درصد از بیماران وسیله نقلیه، مخاط خونی بینی در 2.3 درصد از بیماران ایپراتروپیوم بروماید و 1.9 درصد از بیماران حامل گزارش شده است. هیچ گزارشی از واکنش‌های نوع آلرژیک در کارآزمایی‌های بالینی سرماخوردگی و SAR وجود نداشت. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد حاد از طریق تزریق داخل بینی بعید است زیرا ایپراتروپیوم بروماید پس از تزریق داخل بینی یا خوراکی به خوبی جذب سیستمیک نمی شود. پس از تجویز دوز خوراکی 20 میلی گرم (معادل مصرف بیش از دو بطری محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% [اسپری بینی]) به 10 داوطلب مرد، هیچ تغییری در ضربان قلب یا فشار خون مشاهده نشد. پس از انفوزیون داخل وریدی 2 میلی گرم به مدت 15 دقیقه به همان 10 داوطلب مرد، غلظت ایپراتروپیوم پلاسما 22-45 نانوگرم در میلی لیتر (بیش از 100 برابر غلظت مشاهده شده پس از تجویز داخل بینی) مشاهده شد. پس از انفوزیون داخل وریدی، این 10 داوطلب میانگین افزایش ضربان قلب 50 ضربان در دقیقه و کمتر از 20 میلی متر جیوه تغییر در فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک در زمان اوج سطح ایپراتروپیوم داشتند.

اثرات تراتوژنیک: هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای برای محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) تنها در صورت نیاز واضح باید در دوران بارداری استفاده شود. مطالعات تولید مثل خوراکی در دوزهای ایپراتروپیوم 10 میلی گرم بر کیلوگرم در موش، 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در موش و 125 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش انجام شد. این دوزها در هر گونه به ترتیب تقریباً 60، 12000 و 3000 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده داخل بینی (MRDID) در بزرگسالان بر اساس mg/m2 است. مطالعات تولید مثل استنشاقی در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای 1.5 و 1.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 20 و 45 برابر، MRDID در بزرگسالان بر اساس mg/m2) انجام شد. این مطالعات هیچ شواهدی از اثرات تراتوژنیک در نتیجه ایپراتروپیوم بروماید نشان ندادند. در دوزهای خوراکی بالای 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها (تقریباً 1100 برابر MRDID در بزرگسالان بر اساس mg/m2)، سمیت جنینی به‌عنوان افزایش جذب مشاهده شد. این اثر به دلیل دوزهای زیادی که در آن مشاهده شد و تفاوت در مسیر تجویز مربوط به استفاده انسانی در نظر گرفته نمی شود.

مشخص شده است که مقداری ایپراتروپیوم بروماید به صورت سیستمیک پس از تجویز بینی جذب می شود. با این حال بخشی که ممکن است در شیر انسان دفع شود ناشناخته است. از آنجایی که کاتیون های چهارتایی نامحلول در چربی وارد شیر مادر می شوند، هنگام تجویز محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) برای مادر شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) با دوز دو اسپری (84 میکروگرم) در هر سوراخ بینی سه بار در روز (دوز کل 504 میکروگرم در روز) به مدت دو تا چهار روز در دو کارآزمایی بالینی شامل 362 بیمار کودکان مبتلا به سرماخوردگی معمولی 5 تا 11 ساله نشان داده شده است. در این جمعیت اطفال، محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) نمایه عوارض جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران نوجوان و بزرگسال داشت. هنگامی که محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) به طور همزمان با یک ضداحتقان خوراکی (HCl شبه افدرین) در 122 کودک 5 تا 12 ساله تجویز شد و همزمان با یک ضد احتقان خوراکی / ترکیبی ضد احتقان / ضد هیستامین‌فدرین‌فدرین/ نر) در 123 کودک 5-12 ساله، پروفایل عوارض جانبی مشابه ایپراتروپیوم بروماید بینی بود. محلول 0.06% (اسپری بینی) به تنهایی. ایمنی محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) با دوز سه اسپری (84 میکروگرم) در هر سوراخ بینی چهار بار در روز (دوز کل 672 میکروگرم در روز) به مدت سه هفته در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک فصلی اطفال تا 5 سال بر اساس ایمنی رایج در بیماران بزرگسال و بزرگسالان سرماخوردگی است. 12 تا 75 سال با فصلی رینیت آلرژیک اثربخشی محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) برای درمان رینوره همراه با سرماخوردگی و رینیت آلرژیک فصلی در این گروه سنی کودکان بر اساس برون یابی اثربخشی نشان داده شده محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% و شرایط Spraadoles در بزرگسالان (Nasal) است. احتمال ابتلا به این بیماری البته، پاتوفیزیولوژی، و اثرات دارو به طور قابل توجهی شبیه به بزرگسالان است. دوز توصیه شده برای سرماخوردگی برای جمعیت اطفال بر اساس مقایسه مطالعات متقابل اثربخشی محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) در بیماران بزرگسال و اطفال و مشخصات ایمنی آن در بزرگسالان و بیماران سرماخوردگی اطفال است. دوز توصیه شده برای رینیت آلرژیک فصلی برای جمعیت کودکان تا 5 سال بر اساس اثربخشی و ایمنی محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06٪ (اسپری بینی) در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر مبتلا به رینیت آلرژیک فصلی و مشخصات ایمنی این دوز در بیماران مبتلا به سرماخوردگی در بزرگسالان و بیماران معمولی است. ایمنی و اثربخشی محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است.

ماده موثر در محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) ایپراتروپیوم بروماید مونوهیدرات است. این یک عامل آنتی کولینرژیک است که از نظر شیمیایی به عنوان اکتان 8-azoniabicyclo [3.2.1]، 3-(3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-، مونوهیدرات برومید، (3-Endo,8-Chemically Amthemontic) مرتبط است. آتروپین فرمول ساختاری آن این است: ایپراتروپیوم برومید مونوهیدرات ایپراتروپیوم بروماید یک ماده کریستالی سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در آب و متانول حل می شود، در اتانول کمی حل می شود و در محیط های غیر قطبی نامحلول است. در محلول آبی، در حالت یونیزه به عنوان یک ترکیب آمونیوم چهارتایی وجود دارد. محلول بینی ایپراتروپیوم بروماید 0.06% (اسپری بینی) یک واحد اسپری پمپ دستی با دوز اندازه گیری شده است که 42 میکروگرم ایپراتروپیوم بروماید (بر اساس بی آب) در هر اسپری (70 میکرولیتر) را در محلول ایزوتونیک، آبی، pH تنظیم شده به هیدروکلوریک اسید (با هیدروکلور اسید مورد نیاز و 7/4) تحویل می دهد. همچنین حاوی بنزالکونیوم کلرید، ادتات دی سدیم دی هیدرات، کلرید سدیم و آب تصفیه شده است. هر بطری حاوی 165 اسپری است. ساختار_شیمی

ایپراتروپیوم بروماید یک عامل آنتی کولینرژیک (پاراسمپاتولیتیک) است که بر اساس مطالعات حیوانی، به نظر می رسد که با مخالفت با عمل استیل کولین، عامل فرستنده آزاد شده در اتصالات عصبی عضلانی در ریه، رفلکس های واگال را مهار می کند. در انسان، ایپراتروپیوم بروماید دارای خواص ضد ترشحی است و هنگامی که به صورت موضعی استفاده شود، ترشحات غدد سروزی و سروموکوسی پوشاننده مخاط بینی را مهار می کند. ایپراتروپیوم بروماید یک آمین چهارتایی است که به میزان حداقلی از غشاهای بینی و گوارشی و سد خونی مغزی عبور می کند و منجر به کاهش اثرات آنتی کولینرژیک سیستمیک (مانند اثرات عصبی، چشمی، قلبی عروقی و گوارشی) می شود که با ترتیمینرژیک ضد کولینرژیک دیده می شود.

Absorption : Ipratropium bromide is poorly absorbed into the systemic circulation following oral administration (2 to 3%). Less than 20% of an 84 mcg per nostril dose was absorbed from the nasal mucosa of normal volunteers, induced-cold adult volunteers, naturally acquired common cold pediatric patients, or perennial rhinitis adult patients. Distribution: Ipratropium bromide is minimally bound (0 to 9% in vitro) to plasma albumin and α 1 -acid glycoprotein. Its blood/plasma concentration ratio was estimated to be about 0.89. Studies in rats have shown that ipratropium bromide does not penetrate the blood-brain barrier. Metabolism : Ipratropium bromide is partially metabolized to ester hydrolysis products, tropic acid, and tropane. These metabolites appear to be inactive based on in vitro receptor affinity studies using rat brain tissue homogenates. Elimination : After intravenous administration of 2 mg ipratropium bromide to 10 healthy volunteers, the terminal half-life of ipratropium bromide was approximately 1.6 hours. The total body clearance and renal clearance were estimated to be 2,505 and 1,019 mL/min, respectively. The amount of the total dose excreted unchanged in the urine (Ae) within 24 hours was approximately one-half of the administered dose. Pediatrics : Following administration of 84 mcg of ipratropium bromide per nostril three times a day in patients 5-18 years old (n=42) with a naturally acquired common cold, the mean amount of the total dose excreted unchanged in the urine of 7.8% was comparable to 84 mcg per nostril four times a day in an adult induced common cold population (n=22) of 7.3 to 8.1%. Plasma ipratropium concentrations were relatively low (ranging from undetectable up to 0.62 ng/mL). No correlation of the amount of the total dose excreted unchanged in the urine (Ae) with age or gender was observed in the pediatric population. Special Populations : Gender does not appear to influence the absorption or excretion of nasally administered ipratropium bromide. The pharmacokinetics of ipratropium bromide have not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency or in the elderly. Drug-Drug Interactions : No specific pharmacokinetic studies were conducted to evaluate potential drug-drug interactions. Pharmacodynamics: In two single-dose trials (n=17), doses up to 336 mcg of ipratropium bromide did not significantly affect pupillary diameter, heart rate, or systolic/diastolic blood pressure. Similarly, Ipratropium Bromide Nasal Solution 0.06% (Nasal Spray) in adult patients (n=22) with induced-colds, (84 mcg/nostril four times a day) and in pediatric patients (n=45) with naturally acquired common cold (84 mcg/nostril three times a day) had no significant effects on pupillary diameter, heart rate, or systolic/diastolic blood pressure. Controlled clinical trials demonstrated that intranasal fluorocarbon-propelled ipratropium bromide does not alter physiologic nasal functions (e.g., sense of smell, ciliary beat frequency, mucociliary clearance, or the air conditioning capacity of the nose).

, Mutagenesis, Impairment of Fertility: Two-year oral carcinogenicity studies in rats and mice have revealed no carcinogenic activity at doses up to 6 mg/kg. This dose corresponds in rats and mice to approximately 70 and 35 times the maximum recommended daily intranasal dose in adults, respectively, and approximately 35 and 15 times the maximum recommended daily intranasal dose in children, respectively, on a mg/m 2 basis. Results of various mutagenicity studies (Ames test, mouse dominant lethal test, mouse micronucleus test, and chromosome aberration of bone marrow in Chinese hamsters) were negative. Fertility of male or female rats at oral doses up to 50 mg/kg (approximately 600 times the maximum recommended daily intranasal dose in adults on a mg/m 2 basis) was unaffected by ipratropium bromide administration. At an oral dose of 500 mg/kg (approximately 16,000 times the maximum recommended daily intranasal dose in adults on a mg/m 2 basis), ipratropium bromide produced a decrease in the conception rate.

Patients should be advised that temporary blurring of vision, precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, mydriasis, increased intraocular pressure, acute eye pain or discomfort, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival and corneal congestion may result if Ipratropium Bromide Nasal Solution 0.06% (Nasal Spray) comes into direct contact with the eyes. Patients should be instructed to avoid spraying Ipratropium Bromide Nasal Solution 0.06% (Nasal Spray) in or around their eyes. Patients who experience eye pain, blurred vision, excessive nasal dryness or episodes of nasal bleeding should be instructed to contact their doctor. To ensure proper dosing, patients should be advised not to alter the size of the nasal spray opening. Patients should be reminded to carefully read and follow the accompanying INSTRUCTIONS FOR USE . Since dizziness, accommodation disorder, mydriasis, and blurred vision may occur with use of Ipratropium Bromide Nasal Solution 0.06% (Nasal Spray), patients should be cautioned about engaging in activities requiring balance and visual acuity such as driving a car or operating appliances, machinery, etc.

STORAGE: Store at 20° to 25°C (68° to 77°F); excursions are permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Avoid freezing. Keep out of reach of children. Do not spray in the eyes. Patients should be reminded to read and follow the accompanying INSTRUCTIONS FOR USE , which should be dispensed with the product.