ایپراتروپیوم بروماید و آلبوترول

استفاده از آلبوترول، آگونیست بتا 2 آدرنرژیک، ممکن است با موارد زیر همراه باشد: برونکواسپاسم متناقض [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اثرات قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. تنفس ترکیبی. استفاده از ایپراتروپیوم بروماید، یک آنتی کولینرژیک، ممکن است منجر به موارد زیر شود: اثرات چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] احتباس ادرار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] ایپراتروپیوم بروماید جزء COMBIVENT RESPIMAT است. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) برای تنفس ترکیبی (20/100 میکروگرم) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سرفه، برونشیت، سردرد و تنگی نفس است (6.1). 1-800-542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1. آئروسل (36/206 میکروگرم)، و ایپراتروپیوم بروماید که توسط دستگاه تنفسی RESPIMAT (20 میکروگرم) تحویل داده می شود چهار بار در روز در 1460 بیمار بالغ COPD (955 مرد و 505 زن) 40 سال و بالاتر تجویز شد. از این بیماران، 486 نفر با MBIVENT RESPIMAT درمان شدند. گروه MBIVENT RESPIMAT از بیماران عمدتاً قفقازی (88.5%) با میانگین سنی 63.8 سال تشکیل شده بود و میانگین درصد FEV 1 را در غربالگری 41.5٪ پیش بینی کردند. بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک، هیپرتروفی علامت دار پروستات یا انسداد گردن مثانه از کارآزمایی حذف شدند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جدول 1 تمام واکنش های نامطلوب را نشان می دهد که با فراوانی ≥2٪ در گروه درمان COMBIVENT RESPIMAT در کارآزمایی 12 هفته ای COPD رخ داده است. فراوانی عوارض جانبی مربوطه در آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC و بروماید ایپراتروپیوم ارائه شده توسط گروه های استنشاقی RESPIMAT برای مقایسه گنجانده شده است. نرخ‌ها از تمام واکنش‌های جانبی گزارش‌شده از آن نوع که در ابتدا وجود نداشتند، اعم از اینکه توسط محقق بالینی مرتبط با دارو در نظر گرفته شود یا نه، مشتق شده‌اند. جدول 1 عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران در گروه COMBIVENT RESPIMAT در یک سیستم بدن کارآزمایی بالینی COPD 12 هفته ای (رویداد) کارآزمایی 12 هفته ای کنترل شده با ایپراتروپیوم COMBIVENT RESPIMAT (20/100 میکروگرم) AMB2IV60 هلیله CFC mcg) ایپراتروپیوم بروماید توسط استنشاقی RESPIMAT (20 میکروگرم) [n=486] [n=491] [n=483] بیماران با هر گونه واکنش نامطلوب 46 52 45 تنفسی، قفسه سینه، و اختلالات مدیاستن سرفه تنگی نفس 3 2 2 2 2 3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 3 2 3 عفونت ها و آلودگی ها برونشیت نازوفارنژیت عفونت تنفسی فوقانی 3 4 3 3 4 1 4 3 واکنش های جانبی که در <2٪ ENT0 IV/mg در گروه COPIM00 رخ داد مشاهده شده در این کارآزمایی 12 هفته ای عبارتند از: اختلالات عروقی: فشار خون بالا. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه و لرزش؛ اختلال اسکلتی عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی و میالژی. اختلالات گوارشی: اسهال، حالت تهوع، خشکی دهان، یبوست و استفراغ؛ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنی، بیماری شبه آنفولانزا، و ناراحتی قفسه سینه. اختلالات چشمی: درد چشم؛ اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوکالمی. اختلالات قلبی: تپش قلب و تاکی کاردی؛ اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش و بثورات پوستی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن؛ درد حلق و حلق و خس خس سینه. یک کارآزمایی جداگانه 12 هفته ای دوز بالاتر از حد مجاز COMBIVENT RESPIMAT را در 1118 بیمار COPD ارزیابی کرد. بیماران به طور تصادفی به COMBIVENT RESPIMAT (40/200 میکروگرم) (n=345)، آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC (36/206 میکروگرم) (n=180)، ایپراتروپیوم تحویلی توسط RESPIMAT (40 میکروگرم) (n=252) تقسیم شدند. بروز کلی و ماهیت عوارض جانبی مشاهده شده مشابه عوارض جانبی مشاهده شده با COMBIVENT RESPIMAT 20/100 میکروگرم بود. کارآزمایی ایمنی طولانی مدت (48 هفته) COMBIVENT RESPIMAT داده های ایمنی استفاده مزمن طولانی مدت برای COMBIVENT RESPIMAT از یک کارآزمایی 48 هفته ای، تصادفی، چند مرکزی، برچسب باز، گروه موازی به دست آمد که COMBIVENT RESPIMAT را با CMBIVENT (20/10/10) با CMPCpelIVProgHalo0 مقایسه کرد. (36/206 میکروگرم)، و ترکیب آزاد ایپراتروپیوم بروماید (34 میکروگرم) و آلبوترول (180 میکروگرم) استنشاق HFA آئروسل ها 4 بار در روز در 465 بیمار بالغ COPD (273 مرد و 192 زن) 40 سال و بالاتر تجویز شد. از این بیماران، 157 نفر با تنفس ترکیبی تحت درمان قرار گرفتند. گروه COMBIVENT RESPIMAT از بیماران عمدتاً قفقازی (93.5٪) با میانگین سنی 62.9 سال تشکیل شده بود و میانگین درصد FEV 1 را در غربالگری 47.0٪ پیش بینی کردند. ارزیابی داده‌های ایمنی از کارآزمایی نشان داد که بیشتر واکنش‌های جانبی از نظر نوع و میزان بین گروه‌های درمانی مشابه بودند. با این حال، سرفه در بیمارانی که در گروه COMBIVENT RESPIMAT (7.0%) ثبت‌نام کرده بودند، در مقایسه با گروه‌های آئروسل استنشاقی COMBIVENT (2.6%) یا ترکیب آزاد ایپراتروپیوم بروماید و آلبوترول HFA (3.9%) بیشتر رخ داد. علاوه بر واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی بالینی کنترل شده با COMBIVENT RESPIMAT، اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده 12 هفته ای مشتق شده است (N=358 برای آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC). عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2 درصد از بیماران در گروه درمان آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC عبارتند از: برونشیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، تنگی نفس، سرفه، درد، اختلال تنفسی، سینوزیت، فارنژیت و تهوع. عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 2% بیماران در گروه درمان آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC عبارتند از: ادم، خستگی، فشار خون بالا، سرگیجه، عصبی بودن، لرزش، دیسفونی، بی خوابی، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، استفراغ، آریتمی، تپش قلب، تاکی کاردی، آرترالژی، آنژین صدری، افزایش خلط، انحراف چشایی، انحراف چشایی، اسهال، عفونت ادراری خشک

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC شناسایی شده است. از آنجایی که آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC و COMBIVENT RESPIMAT حاوی مواد فعال یکسانی هستند، باید این واقعیت را در نظر گرفت که واکنش های نامطلوب مشاهده شده با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC نیز می تواند با COMBIVENT RESPIMAT رخ دهد. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. اختلالات چشمی: گلوکوم، تاری دید، میدریاز، پرخونی ملتحمه، دید هاله ای، اختلال خواب، سوزش چشم و ادم قرنیه اختلالات گوارشی: اختلال حرکتی دستگاه گوارش، خشکی ترشحات، استوماتیت و ادم دهان اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط بررسی: افزایش فشار داخل چشم، کاهش فشار خون دیاستولیک و افزایش فشار خون سیستولیک اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: ضعف عضلانی اختلالات روانی: تحریک CNS، اختلالات روانی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تحریک گلو، برونکواسپاسم متناقض، خس خس سینه، احتقان بینی و ادم حلق اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، هیپرهیدروزیس و واکنش پوستی اختلالات کاردیا: اختلالات ادراری مجدد: ایسکمی میوکارد واکنش‌های آلرژیک مانند واکنش‌های پوستی از جمله بثورات پوستی، خارش و کهیر (شامل کهیر غول‌پیکر)، آنژیوادم از جمله زبان، لب‌ها و صورت، اسپاسم حنجره و واکنش آنافیلاکتیک نیز با پیش‌ران CFC همراه با برخی موارد مثبت گزارش شده است. اقدامات احتیاطی (5.6) ]. در یک کارآزمایی 5 ساله کنترل شده با دارونما، بستری شدن در بیمارستان به دلیل تاکی کاردی فوق بطنی و/یا فیبریلاسیون دهلیزی با نرخ بروز 0.5 درصد در بیماران COPD دریافت کننده آئروسل استنشاقی ATROVENT® (ipratropium bromide) با پیشرانه CFC رخ داد. اسیدوز متابولیک با استفاده از محصولات حاوی آلبوترول گزارش شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای درباره COMBIVENT RESPIMAT یا اجزای منفرد آن، ایپراتروپیوم بروماید و آلبوترول سولفات، در زنان باردار وجود ندارد. ایپراتروپیوم پس از استنشاق خوراکی به طور سیستماتیک جذب می شود. بنابراین، انتظار نمی رود که مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. متون منتشر شده، از جمله مطالعات کوهورت، مطالعات مورد شاهدی و سری موارد، طی چندین دهه خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را با ایپراتروپیوم بروماید شناسایی نکرده اند. داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های موردی پس از بازاریابی در مورد پیامدهای حاملگی به دنبال مصرف آلبوترول استنشاقی به طور مداوم خطر نقص مادرزادی عمده یا سقط جنین را نشان نمی‌دهد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از COMBIVENT RESPIMAT در زنان باردار وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل حیوانی با COMBIVENT RESPIMAT انجام نشده است، با این حال، مطالعات حیوانی با اجزای جداگانه آن، ایپراتروپیوم بروماید و سولفات آلبوترول در دسترس است. بر اساس مطالعات تولیدمثل خوراکی، هنگامی که ایپراتروپیوم بروماید به موش‌های باردار، موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به ترتیب با دوزهای تقریباً 340، 68000 و 17000 بار، حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه‌شده در بزرگسالان بر اساس mg/HDM2 مصرف شد، هیچ شواهدی از تغییرات ساختاری مشاهده نشد. هنگامی که آلبوترول در طول اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، شواهدی از شکاف کام در دوزهای تقریباً معادل حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) وجود داشت [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از COMBIVENT RESPIMAT برای درمان COPD در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. عوارض جانبی جدی، از جمله ادم ریوی، در طول یا بعد از درمان زایمان زودرس با آگونیست های بتا 2، از جمله آلبوترول، گزارش شده است. داده های حیوانی ایپراتروپیوم بروماید در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی و استنشاقی ایپراتروپیوم بروماید به موش های باردار، موش ها و خرگوش ها در طول دوره اندامزایی، شواهدی از تغییرات ساختاری جنین نشان نداد. دوز ایپراتروپیوم در مطالعات خوراکی در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً 340، 68000 و 17000 بار، حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 در دوزهای مادری در دوزهای مادر در هر گونه 11، 50، 10 و 10، 10، 10، 10 و 200 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز بود. به ترتیب). دوز ایپراتروپیوم در مطالعات استنشاقی در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً 100 و 240 برابر MRHDID در بزرگسالان بود (بر اساس mg/m2 در دوزهای مادری 1.5 و 1.8 mg/kg/day). سمیت جنینی به صورت افزایش جذب در موش‌ها در دوزهای خوراکی تقریباً 6100 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m2 در دوزهای مادری 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. این اثر به دلیل دوزهای زیادی که در آن مشاهده شد و تفاوت در مسیر تجویز مربوط به استفاده انسانی در نظر گرفته نمی شود. آلبوترول در یک مطالعه تولید مثل موش، سولفات آلبوترول به صورت زیر جلدی باعث ایجاد شکاف کام در 5 جنین از 111 جنین (4.5%) با دوز تقریباً معادل MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 با دوز 0.25 0.25 میلی‌گرم در روز مادر) و 10.0 درصد برای مادر شد. جنین ها تقریباً 14 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 در دوز مادر 2.5 mg/kg/day). اثرات مشابهی در تقریباً کمتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m2 در دوز 0.025 mg/kg/day مادر) مشاهده نشد. شکاف کام همچنین در 22 مورد از 72 جنین (30.5%) از زنان تحت درمان با ایزوپروترنول 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کنترل مثبت) رخ داد. در یک مطالعه باروری خرگوش، آلبوترول سولفات خوراکی باعث ایجاد کرانیوسکیزیس در 7 جنین از 19 (37٪) جنین تقریباً 1100 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز 50 mg/kg/day مادر) شد. در یک مطالعه تولید مثل موش، فرمول آلبوترول سولفات/HFA-134a که به صورت استنشاقی تجویز می‌شود، در مواجهه‌های تقریباً 80 برابر MRHDID (بر اساس mg/m 2 در دوز مادری 10.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هیچ اثر تراتوژنی ایجاد نمی‌کند. مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار با سولفات آلبوترول نشاندار شده رادیویی مصرف شد، نشان داد که مواد مرتبط با دارو از گردش خون مادر به جنین منتقل می‌شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود COMBIVENT RESPIMAT یا اجزای آن، ایپراتروپیوم بروماید یا آلبوترول در شیر انسان، اثرات روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اگرچه کاتیون های چهارتایی نامحلول در چربی وارد شیر مادر می شوند، غلظت ایپراتروپیوم در پلاسما پس از دوزهای درمانی استنشاقی کم است. به طور مشابه، سطوح پلاسمایی آلبوترول پس از دوزهای درمانی استنشاقی در انسان کم است. بنابراین، غلظت ایپراتروپیوم و آلبوترول در شیر مادر انسان احتمالاً به همان نسبت پایین است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آلبوترول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از آلبوترول یا بیماری زمینه ای بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی COMBIVENT RESPIMAT در بیماران اطفال ثابت نشده است. COMBIVENT RESPIMAT برای استفاده در بیماران مبتلا به COPD با یک برونش گشادکننده معمولی آئروسل که همچنان شواهدی از اسپاسم برونش دارند و نیاز به گشادکننده برونش دوم دارند، نشان داده شده است. این بیماری به طور معمول در کودکان رخ نمی دهد.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی 12 هفته ای در مورد COPD، 48 درصد از بیماران کارآزمایی بالینی COMBIVENT RESPIMAT 65 سال یا بیشتر داشتند. به طور کلی، هیچ تفاوت مشخصی بین نسبت بیماران مبتلا به واکنش های جانبی برای بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC وجود نداشت. اختلالات قلبی و تنفسی تحتانی در بیماران زیر 65 سال کمتر اتفاق افتاد و در بین گروه‌های درمانی متعادل بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی در بین گروه های درمانی مشاهده نشد. بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز COMBIVENT RESPIMAT در بیماران سالمند ضروری نیست.

12.1 مکانیسم عمل COMBIVENT RESPIMAT: COMBIVENT RESPIMAT ترکیبی از ایپراتروپیوم بروماید آنتی کولینرژیک و آلبوترول سولفات آگونیست بتا 2 آدرنرژیک است. مکانیسم‌های عمل شرح داده‌شده در زیر برای اجزای منفرد در COMBIVENT RESPIMAT اعمال می‌شود. دو دسته از داروها (یک آنتی کولینرژیک و یک آگونیست بتا-آدرنرژیک) هر دو گشادکننده برونش هستند. تجویز همزمان هر دو آنتی کولینرژیک (ایپراتروپیوم بروماید) و بتا 2 سمپاتومیمتیک (آلبوترول سولفات) برای ایجاد اثر گشادکننده برونش بیشتر از زمانی که هر یک از داروها به تنهایی در دوز توصیه شده خود استفاده می شود، طراحی شده است. اثربخشی COMBIVENT RESPIMAT احتمالاً به دلیل تأثیر موضعی بر گیرنده‌های موسکارینی و بتا 2-آدرنرژیک در ریه است. ایپراتروپیوم بروماید ایپراتروپیوم بروماید یک عامل آنتی کولینرژیک (پاراسمپاتولیتیک) است که بر اساس مطالعات حیوانی، به نظر می رسد که با مخالفت با عمل استیل کولین، عامل فرستنده در اتصالات عصبی عضلانی در ریه، رفلکس های واگال را مهار می کند. آنتی کولینرژیک ها از افزایش غلظت داخل سلولی Ca++ که در اثر تعامل استیل کولین با گیرنده های موسکارینی روی ماهیچه صاف برونش ایجاد می شود، جلوگیری می کند. سولفات آلبوترول مطالعات in vitro و مطالعات فارماکولوژی in vivo نشان داده‌اند که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول اثر ترجیحی بر گیرنده‌های بتا 2-آدرنرژیک دارد. در حالی که مشخص شده است که گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک گیرنده های غالب در ماهیچه صاف برونش هستند، داده های اخیر نشان می دهد که جمعیتی از گیرنده های بتا-2 در قلب انسان وجود دارد که بین 10٪ تا 50٪ از گیرنده های بتا-آدرنرژیک قلبی را تشکیل می دهند. با این حال، عملکرد دقیق این گیرنده ها هنوز مشخص نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فعال شدن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک در ماهیچه صاف راه هوایی منجر به فعال شدن آدنیلیل سیکلاز و افزایش غلظت درون سلولی آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'،5'-آدنوزین (AMP حلقوی) می شود. این افزایش AMP حلقوی منجر به فعال شدن پروتئین کیناز می شود که فسفوریلاسیون میوزین را مهار می کند و غلظت کلسیم یونی داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه باعث آرامش می شود. آلبوترول ماهیچه های صاف همه راه های هوایی، از نای گرفته تا برونشیول های انتهایی را شل می کند. آلبوترول به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی برای شل کردن راه هوایی صرف نظر از اسپاسموژن درگیر عمل می کند، بنابراین در برابر تمام چالش های منقبض کننده برونش محافظت می کند. افزایش غلظت AMP حلقوی نیز با مهار آزادسازی واسطه ها از ماست سل ها در راه هوایی همراه است. در بیشتر آزمایش‌های بالینی نشان داده شده است که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول در دوزهای مشابه، اثر آرام‌سازی عضلات صاف برونش بیشتری دارد و در عین حال اثرات قلبی عروقی کمتری دارد. با این حال، تمام داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، از جمله آلبوترول سولفات، می توانند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک ایپراتروپیوم بروماید اثرات قلبی عروقی در دوزهای توصیه شده، ایپراتروپیوم بروماید تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان نبض یا فشار خون ایجاد نمی کند. اثرات چشمی در مطالعات بدون کنترل مثبت، ایپراتروپیوم بروماید اندازه مردمک، محل اقامت یا حدت بینایی را تغییر نداد. کلیرانس موکوسیلیاری و ترشحات تنفسی مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که ایپراتروپیوم بروماید هیچ گونه کلیرانس موکوسیلیاری یا حجم یا ویسکوزیته ترشحات تنفسی را تغییر نمی دهد. آلبوترول سولفات اثرات قلبی عروقی آزمایشات بالینی کنترل شده و سایر تجربیات بالینی نشان داده اند که آلبوترول استنشاقی، مانند سایر داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، می تواند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون، علائم و/یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی اندازه گیری می شود.

12.3 فارماکوکینتیک ایپراتروپیوم بروماید ایپراتروپیوم بروماید یک آمین چهارتایی است و از این رو، همانطور که توسط مطالعات سطح خون و دفع کلیوی تأیید شده است، به راحتی در گردش خون سیستمیک از سطح ریه یا از دستگاه گوارش جذب نمی شود. نیمه عمر دفع حدود 2 ساعت پس از استنشاق یا تزریق داخل وریدی است. ایپراتروپیوم بروماید حداقل (0 تا 9 درصد در شرایط آزمایشگاهی) به آلبومین پلاسما و گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید متصل می شود. تا حدی به محصولات هیدرولیز استر غیرفعال متابولیزه می شود. پس از تزریق داخل وریدی، تقریباً نیمی از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. آلبوترول سولفات در اکثر بیماران اثر طولانی‌تری نسبت به ایزوپروترنول دارد، زیرا بستری برای فرآیندهای جذب سلولی کاتکول آمین‌ها و همچنین متابولیسم کاتکول-O-متیل ترانسفراز نیست. در عوض، دارو به طور مزدوج به آلبوترول 4'-O-سولفات متابولیزه می شود. فارماکوکینتیک داخل وریدی آلبوترول در یک گروه قابل مقایسه شامل 16 داوطلب مرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین نیمه عمر نهایی پس از انفوزیون 30 دقیقه ای 1.5 میلی گرم 3.9 ساعت با میانگین کلیرانس 439 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود. اسپری استنشاقی COMBIVENT RESPIMAT در یک کارآزمایی گروهی موازی تصادفی، چند مرکزی، دوسوکور و دوسویه ساختگی 12 هفته ای، 108 بیمار آمریکایی مبتلا به COPD دریافت کننده COMBIVENT RESPIMAT (20/100 میکروگرم) یا COMBIVENT با پیشرانه CFC (4 بار در روز استنشاق m6/20 Aerosol0) شرکت کردند. ارزیابی های فارماکوکینتیک غلظت پلاسمایی ایپراتروپیوم با میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی 33.5 pg/ml از COMBIVENT RESPIMAT کم بود. اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعه سطوح پایین‌تر از حد پایین‌تر کمیت (<10 pg/mL) را 4 تا 6 ساعت پس از مصرف نشان دادند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک حالت پایدار به دست آمده برای ایپراتروپیوم بروماید به دنبال COMBIVENT RESPIMAT با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC قابل مقایسه بود. نسبت AUC پلاسما ایپراتروپیوم و مقدار کل داروی دفع شده بدون تغییر در ادرار (Ae) برای آئروسل استنشاقی COMBIVENT RESPIMAT/CFC به ترتیب 1.04 و 1.18 بود. برای آلبوترول، مواجهه سیستمیک حالت پایدار از COMBIVENT RESPIMAT در مقایسه با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC کمتر بود. نسبت AUC پلاسما آلبوترول و Ae ادرار برای آئروسل استنشاقی COMBIVENT RESPIMAT/CFC با پیشرانه به ترتیب 0.74 و 0.86 بود. تعامل فارماکوکینتیک دارو-دارو بین ایپراتروپیوم بروماید و سولفات آلبوترول در یک مطالعه متقاطع در 12 مرد داوطلب سالم که آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC و دو جزء فعال را به طور جداگانه به عنوان درمان جداگانه دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد که مصرف همزمان این دو جزء از یک قوطی منفرد به طور قابل توجهی جذب سیستمیک هر یک از اجزا را تغییر نداده است که نشان دهنده عدم وجود هیچ گونه تعامل فارماکوکینتیک بین این دو دارو است. سن جمعیت خاص مطابق با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC (36/206 میکروگرم)، بیماران دریافت کننده COMBIVENT RESPIMAT (20/100 میکروگرم) در سن 65 سال و بالاتر نسبت به بیماران زیر 65 سال برای هر دو ایپروپیوم 5/6، مواجهه سیستمیک حالت پایدار بالاتری داشتند (65/6 p.

• hr/mL، C max = 38.5 در مقابل 30.1 pg/mL) و آلبوترول (AUC = 5.44 در مقابل 3.27 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر، C max = 1.19 در مقابل 0.74 نانوگرم در میلی لیتر). جنسیت مقادیر AUC و C max برای ایپراتروپیوم به ترتیب pg.hr/mL 131 و pg/ml 35.4 در مردان و pg.hr/mL 123 و در زنان 31.7 pg/mL بود. مقادیر AUC و C max برای آلبوترول 4.0 نانوگرم بود
• ساعت در میلی لیتر و 0.89 نانوگرم در میلی لیتر در مردان و 4.2 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر و 0.93 نانوگرم در میلی لیتر در زنان به ترتیب. نارسایی کبدی و کلیوی فارماکوکینتیک COMBIVENT RESPIMAT یا ایپراتروپیوم بروماید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مطالعه نشده است. تداخلات دارو-دارو هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای ارزیابی تداخلات احتمالی دارو-دارو با سایر داروها انجام نشده است.

MBIVENT RESPIMAT: COMBIVENT RESPIMAT ترکیبی از ایپراتروپیوم برومید آنتی کولینرژیک و آلبوترول سولفات آگونیست بتا 2 آدرنرژیک است. مکانیسم‌های عمل شرح داده‌شده در زیر برای اجزای منفرد در COMBIVENT RESPIMAT اعمال می‌شود. دو دسته از داروها (یک آنتی کولینرژیک و یک آگونیست بتا-آدرنرژیک) هر دو گشادکننده برونش هستند. تجویز همزمان هر دو آنتی کولینرژیک (ایپراتروپیوم بروماید) و بتا 2 سمپاتومیمتیک (آلبوترول سولفات) برای ایجاد اثر گشادکننده برونش بیشتر از زمانی که هر یک از داروها به تنهایی در دوز توصیه شده خود استفاده می شود، طراحی شده است. اثربخشی COMBIVENT RESPIMAT احتمالاً به دلیل تأثیر موضعی بر گیرنده‌های موسکارینی و بتا 2-آدرنرژیک در ریه است. ایپراتروپیوم بروماید ایپراتروپیوم بروماید یک عامل آنتی کولینرژیک (پاراسمپاتولیتیک) است که بر اساس مطالعات حیوانی، به نظر می رسد که با مخالفت با عمل استیل کولین، عامل فرستنده در اتصالات عصبی عضلانی در ریه، رفلکس های واگال را مهار می کند. آنتی کولینرژیک ها از افزایش غلظت داخل سلولی Ca++ که در اثر تعامل استیل کولین با گیرنده های موسکارینی روی ماهیچه صاف برونش ایجاد می شود، جلوگیری می کند. سولفات آلبوترول مطالعات in vitro و مطالعات فارماکولوژی in vivo نشان داده‌اند که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول اثر ترجیحی بر گیرنده‌های بتا 2-آدرنرژیک دارد. در حالی که مشخص شده است که گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک گیرنده های غالب در ماهیچه صاف برونش هستند، داده های اخیر نشان می دهد که جمعیتی از گیرنده های بتا-2 در قلب انسان وجود دارد که بین 10٪ تا 50٪ از گیرنده های بتا-آدرنرژیک قلبی را تشکیل می دهند. با این حال، عملکرد دقیق این گیرنده ها هنوز مشخص نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فعال شدن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک در ماهیچه صاف راه هوایی منجر به فعال شدن آدنیلیل سیکلاز و افزایش غلظت درون سلولی آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'،5'-آدنوزین (AMP حلقوی) می شود. این افزایش AMP حلقوی منجر به فعال شدن پروتئین کیناز می شود که فسفوریلاسیون میوزین را مهار می کند و غلظت کلسیم یونی داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه باعث آرامش می شود. آلبوترول ماهیچه های صاف همه راه های هوایی، از نای گرفته تا برونشیول های انتهایی را شل می کند. آلبوترول به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی برای شل کردن راه هوایی صرف نظر از اسپاسموژن درگیر عمل می کند، بنابراین در برابر تمام چالش های منقبض کننده برونش محافظت می کند. افزایش غلظت AMP حلقوی نیز با مهار آزادسازی واسطه ها از ماست سل ها در راه هوایی همراه است. در بیشتر آزمایش‌های بالینی نشان داده شده است که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول در دوزهای مشابه، اثر آرام‌سازی عضلات صاف برونش بیشتری دارد و در عین حال اثرات قلبی عروقی کمتری دارد. با این حال، تمام داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، از جمله آلبوترول سولفات، می توانند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

ایپراتروپیوم بروماید ایپراتروپیوم بروماید یک عامل آنتی کولینرژیک (پاراسمپاتولیتیک) است که بر اساس مطالعات حیوانی، به نظر می رسد که با مخالفت با عمل استیل کولین، عامل فرستنده در اتصالات عصبی عضلانی در ریه، رفلکس های واگال را مهار می کند. آنتی کولینرژیک ها از افزایش غلظت داخل سلولی Ca++ که در اثر تعامل استیل کولین با گیرنده های موسکارینی روی ماهیچه صاف برونش ایجاد می شود، جلوگیری می کند.

سولفات آلبوترول مطالعات in vitro و مطالعات فارماکولوژی in vivo نشان داده‌اند که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول اثر ترجیحی بر گیرنده‌های بتا 2-آدرنرژیک دارد. در حالی که مشخص شده است که گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک گیرنده های غالب در ماهیچه صاف برونش هستند، داده های اخیر نشان می دهد که جمعیتی از گیرنده های بتا-2 در قلب انسان وجود دارد که بین 10٪ تا 50٪ از گیرنده های بتا-آدرنرژیک قلبی را تشکیل می دهند. با این حال، عملکرد دقیق این گیرنده ها هنوز مشخص نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فعال شدن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک در ماهیچه صاف راه هوایی منجر به فعال شدن آدنیلیل سیکلاز و افزایش غلظت درون سلولی آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'،5'-آدنوزین (AMP حلقوی) می شود. این افزایش AMP حلقوی منجر به فعال شدن پروتئین کیناز می شود که فسفوریلاسیون میوزین را مهار می کند و غلظت کلسیم یونی داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه باعث آرامش می شود. آلبوترول ماهیچه های صاف همه راه های هوایی، از نای گرفته تا برونشیول های انتهایی را شل می کند. آلبوترول به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی برای شل کردن راه هوایی صرف نظر از اسپاسموژن درگیر عمل می کند، بنابراین در برابر تمام چالش های منقبض کننده برونش محافظت می کند. افزایش غلظت AMP حلقوی نیز با مهار آزادسازی واسطه ها از ماست سل ها در راه هوایی همراه است. در بیشتر آزمایش‌های بالینی نشان داده شده است که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول در دوزهای مشابه، اثر آرام‌سازی عضلات صاف برونش بیشتری دارد و در عین حال اثرات قلبی عروقی کمتری دارد. با این حال، تمام داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، از جمله آلبوترول سولفات، می توانند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

ایپراتروپیوم بروماید اثرات قلبی عروقی در دوزهای توصیه شده، ایپراتروپیوم بروماید تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان نبض یا فشار خون ایجاد نمی کند. اثرات چشمی در مطالعات بدون کنترل مثبت، ایپراتروپیوم بروماید اندازه مردمک، محل اقامت یا حدت بینایی را تغییر نداد. کلیرانس موکوسیلیاری و ترشحات تنفسی مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که ایپراتروپیوم بروماید هیچ گونه کلیرانس موکوسیلیاری یا حجم یا ویسکوزیته ترشحات تنفسی را تغییر نمی دهد.

آلبوترول سولفات اثرات قلبی عروقی آزمایشات بالینی کنترل شده و سایر تجربیات بالینی نشان داده اند که آلبوترول استنشاقی، مانند سایر داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، می تواند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون، علائم و/یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی اندازه گیری می شود.

ایپراتروپیوم بروماید ایپراتروپیوم بروماید یک آمین چهارتایی است و از این رو، همانطور که توسط مطالعات سطح خون و دفع کلیوی تایید شده است، به راحتی از سطح ریه یا از دستگاه گوارش جذب گردش خون سیستمیک نمی شود. نیمه عمر دفع حدود 2 ساعت پس از استنشاق یا تزریق داخل وریدی است. ایپراتروپیوم بروماید حداقل (0 تا 9 درصد در شرایط آزمایشگاهی) به آلبومین پلاسما و گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید متصل می شود. تا حدی به محصولات هیدرولیز استر غیرفعال متابولیزه می شود. پس از تزریق داخل وریدی، تقریباً نیمی از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود.

آلبوترول سولفات در اکثر بیماران اثر طولانی‌تری نسبت به ایزوپروترنول دارد، زیرا بستری برای فرآیندهای جذب سلولی کاتکول آمین‌ها و همچنین متابولیسم کاتکول-O-متیل ترانسفراز نیست. در عوض، دارو به طور مزدوج به آلبوترول 4'-O-سولفات متابولیزه می شود. فارماکوکینتیک داخل وریدی آلبوترول در یک گروه قابل مقایسه شامل 16 داوطلب مرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین نیمه عمر نهایی پس از انفوزیون 30 دقیقه ای 1.5 میلی گرم 3.9 ساعت با میانگین کلیرانس 439 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود.

اسپری استنشاقی COMBIVENT RESPIMAT در یک کارآزمایی گروهی موازی تصادفی، چند مرکزی، دوسوکور و دوسویه ساختگی 12 هفته ای، 108 بیمار آمریکایی مبتلا به COPD دریافت کننده COMBIVENT RESPIMAT (20/100 میکروگرم) یا COMBIVENT با پیشرانه CFC (4 بار در روز استنشاق m6/20 Aerosol0) شرکت کردند. ارزیابی های فارماکوکینتیک غلظت پلاسمایی ایپراتروپیوم با میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی 33.5 pg/ml از COMBIVENT RESPIMAT کم بود. اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعه سطوح پایین‌تر از حد پایین‌تر کمیت (<10 pg/mL) را 4 تا 6 ساعت پس از مصرف نشان دادند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک حالت پایدار به دست آمده برای ایپراتروپیوم بروماید به دنبال COMBIVENT RESPIMAT با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC قابل مقایسه بود. نسبت AUC پلاسما ایپراتروپیوم و مقدار کل داروی دفع شده بدون تغییر در ادرار (Ae) برای آئروسل استنشاقی COMBIVENT RESPIMAT/CFC به ترتیب 1.04 و 1.18 بود. برای آلبوترول، مواجهه سیستمیک حالت پایدار از COMBIVENT RESPIMAT در مقایسه با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC کمتر بود. نسبت AUC پلاسما آلبوترول و Ae ادرار برای آئروسل استنشاقی COMBIVENT RESPIMAT/CFC با پیشرانه به ترتیب 0.74 و 0.86 بود. تعامل فارماکوکینتیک دارو-دارو بین ایپراتروپیوم بروماید و سولفات آلبوترول در یک مطالعه متقاطع در 12 مرد داوطلب سالم که آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC و دو جزء فعال را به طور جداگانه به عنوان درمان جداگانه دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد که مصرف همزمان این دو جزء از یک قوطی منفرد به طور قابل توجهی جذب سیستمیک هر یک از اجزا را تغییر نداده است که نشان دهنده عدم وجود هیچ گونه تعامل فارماکوکینتیک بین این دو دارو است.

سن جمعیت خاص مطابق با آئروسل استنشاقی COMBIVENT با پیشرانه CFC (36/206 میکروگرم)، بیماران دریافت کننده COMBIVENT RESPIMAT (20/100 میکروگرم) در سن 65 سال و بالاتر نسبت به بیماران زیر 65 سال برای هر دو ایپروپیوم 5/6، مواجهه سیستمیک حالت پایدار بالاتری داشتند (65/6 p.

• hr/mL، C max = 38.5 در مقابل 30.1 pg/mL) و آلبوترول (AUC = 5.44 در مقابل 3.27 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر، C max = 1.19 در مقابل 0.74 نانوگرم در میلی لیتر). جنسیت مقادیر AUC و C max برای ایپراتروپیوم به ترتیب pg.hr/mL 131 و pg/ml 35.4 در مردان و pg.hr/mL 123 و در زنان 31.7 pg/mL بود. مقادیر AUC و C max برای آلبوترول 4.0 نانوگرم بود
• ساعت در میلی لیتر و 0.89 نانوگرم در میلی لیتر در مردان و 4.2 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر و 0.93 نانوگرم در میلی لیتر در زنان به ترتیب. نارسایی کبدی و کلیوی فارماکوکینتیک COMBIVENT RESPIMAT یا ایپراتروپیوم بروماید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مطالعه نشده است. تداخلات دارو-دارو هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای ارزیابی تداخلات احتمالی دارو-دارو با سایر داروها انجام نشده است.

ایپراتروپیوم بروماید مطالعات سرطان‌زایی خوراکی دو ساله در موش‌ها و موش‌ها هیچ فعالیت سرطان‌زایی را در دوزهای تا 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 400 و 200 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه ایپراتروپیوم بروماید برای انسان (MRHDID) در بزرگسالان بر اساس mg/m2 نشان نداده است. نتایج مطالعات مختلف جهش زایی/کلاستوژنیسیته (آزمون ایمز، آزمایش کشنده غالب موش، تست میکرونوکلئوس موش، و انحراف کروموزومی مغز استخوان در همسترهای چینی) منفی بود. باروری موش های صحرایی نر یا ماده در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3400 برابر MRHDID در بزرگسالان بر اساس mg/m2) تحت تأثیر تجویز ایپراتروپیوم بروماید قرار نگرفت. در دوز خوراکی mg/kg/day 500 (تقریباً 34000 برابر MRHDID در بزرگسالان بر اساس mg/m 2)، ایپراتروپیوم بروماید باعث کاهش میزان لقاح شد.

آلبوترول مانند سایر داروهای هم رده خود، در یک مطالعه 2 ساله در موش صحرایی در دوزهای 2، 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 20، 110 میلی گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم بر اساس mg/kg/day 20، 110 برابر mg/kg/day) افزایش مرتبط با دوز قابل توجهی در بروز لیومیوم های خوش خیم مزوواریوم ایجاد کرد. در مطالعه دیگری این اثر با تجویز همزمان پروپرانولول مسدود شد. ارتباط این یافته ها با انسان مشخص نیست. یک مطالعه 18 ماهه بر روی موش‌ها در دوزهای غذایی تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2800 برابر MRHDID بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) و یک مطالعه 99 هفته‌ای روی همسترها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 470 میلی‌گرم در هر کیلوگرم شواهد بر اساس MHDID2 برابر). تومورزایی مطالعات با آلبوترول هیچ شواهدی از جهش زایی نشان نداد. مطالعات تولید مثل در موش‌های با آلبوترول سولفات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری نشان نداد.