ایپتاکوپان

FABHALTA یک مهارکننده مکمل فاکتور B است که برای: درمان بزرگسالان مبتلا به هموگلوبینوری شبانه حمله ای (PNH) استفاده می شود. (1.1) کاهش عملکرد کلیه در بزرگسالان مبتلا به نفروپاتی اولیه ایمونوگلوبولین A (IgAN) در معرض خطر پیشرفت بیماری. (1.2) درمان بزرگسالان مبتلا به گلومرولوپاتی مکمل 3 (C3G)، برای کاهش پروتئینوری. (1.3)

1.1 هموگلوبینوری پراکسیسمال شبانه FABHALTA برای درمان بزرگسالان مبتلا به هموگلوبینوری شبانه حمله ای (PNH) اندیکاسیون دارد.

1.2 نفروپاتی ایمونوگلوبولین A FABHALTA برای کند کردن کاهش عملکرد کلیه در بزرگسالان مبتلا به نفروپاتی اولیه ایمونوگلوبولین A (IgAN) در خطر پیشرفت بیماری نشان داده شده است.

1.3 گلومرولوپاتی مکمل 3 FABHALTA برای درمان بزرگسالان مبتلا به گلومرولوپاتی مکمل 3 (C3G) برای کاهش پروتئینوری اندیکاسیون دارد.

200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا. (2.2)

2.1 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده برای عفونت های باکتریایی کپسوله شده بیماران را در برابر باکتری های کپسوله شده، از جمله استرپتوکوک پنومونیه و نایسریا مننژیتیدیس (گروه های A، C، W، Y و B) واکسینه کنید، طبق توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از FABH. (5.1)]. اگر درمان فوری FABHALTA در بیماری که طبق توصیه‌های ACIP واکسن‌های استرپتوکوک پنومونیه و نایسریا مننژیتیدیس را به‌روز نکرده است، توصیه می‌شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و این واکسن‌ها را در اسرع وقت تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که FABHALTA را تجویز می کنند باید در FABHALTA REMS ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده FABHALTA 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز بدون توجه به غذا است. کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را باز نکنید، نشکنید و نجوید. اگر یک دوز یا دوز فراموش شد، به بیمار توصیه کنید که یک دوز از FABHALTA را در اسرع وقت مصرف کند (حتی اگر زودتر از دوز برنامه ریزی شده بعدی باشد) و سپس برنامه دوز معمولی را از سر بگیرد.

2.3 بیماران PNH در حال تغییر از Anti-C5 (اکولیزوماب، راولیزوماب) به FABHALTA برای کاهش خطر احتمالی همولیز با قطع ناگهانی سایر درمان‌های PNH: برای بیمارانی که از اکولیزوماب تغییر می‌کنند، FABHALTA را حداکثر 1 هفته پس از آخرین دوز eculizumab شروع کنید. برای بیمارانی که راولیزوماب را تغییر می دهند، FABHALTA را حداکثر 6 هفته پس از آخرین دوز راولیزوماب شروع کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد بازه زمانی شروع FABHALTA پس از سایر درمان های PNH وجود ندارد.

کپسول: 200 میلی‌گرم ایپتاکوپان در کپسول‌های ژلاتینی سخت، زرد کم‌رنگ، مات و با علامت «LNP200» روی بدن و «NVR» روی درپوش حک شده است. کپسول: 200 میلی گرم (3)

FABHALTA منع مصرف دارد: در بیمارانی که حساسیت شدید به ایپتاکوپان یا هر یک از مواد کمکی دارند. برای شروع در بیماران مبتلا به عفونت جدی حل نشده ناشی از باکتری های کپسوله شده، از جمله استرپتوکوک پنومونیه، نایسریا مننژیتیدیس، یا هموفیلوس آنفلوآنزا نوع b. حساسیت شدید به ایپتاکوپان یا هر یک از مواد کمکی. (4) شروع در بیماران مبتلا به عفونت جدی حل نشده ناشی از باکتری کپسوله شده. (4)

القا کننده های CYP2C8 (مانند ریفامپین): ممکن است قرار گرفتن در معرض ایپتاکوپان را کاهش دهد. پایش از دست دادن کارایی (7.1) مهارکننده های قوی CYP2C8 (مانند جمفیبروزیل): ممکن است قرار گرفتن در معرض ایپتاکوپان را افزایش دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.2)

7.1 القاء کننده های CYP2C8 استفاده همزمان از القاء کننده های CYP2C8 (به عنوان مثال، ریفامپین) ممکن است قرار گرفتن در معرض ایپتاکوپان را کاهش دهد که ممکن است منجر به از دست دادن یا کاهش اثربخشی FABHALTA شود. پاسخ بالینی را کنترل کنید و در صورت مشاهده از دست دادن اثربخشی FABHALTA، استفاده از القا کننده CYP2C8 را قطع کنید.

7.2 مهارکننده‌های قوی CYP2C8 استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP2C8 (مانند جمفیبروزیل) ممکن است قرار گرفتن در معرض ایپتاکوپان را افزایش دهد که ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی با FABHALTA شود. مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP2C8 توصیه نمی شود.

نارسایی شدید کبدی: استفاده توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از کارآزمایی های بالینی با استفاده از FABHALTA در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با PNH، IgAN یا C3G درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). استفاده از FABHALTA در زنان باردار یا زنانی که قصد باردار شدن دارند ممکن است پس از ارزیابی خطرات و فواید در نظر گرفته شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ایپتاکوپان به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه 4 تا 6 برابر انسان (بر اساس AUC) با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 200 میلی‌گرم دو بار در روز، باعث ایجاد مسمومیت جنینی یا جنینی نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر PNH مادر و/یا جنین/جنین در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری، از جمله بدتر شدن سیتوپنی، ترومبوز، عفونت، خونریزی، سقط جنین، افزایش مرگ و میر مادر، و پیامدهای نامطلوب جنین، از جمله مرگ جنین و زایمان زودرس همراه است. IgAN در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادر، از جمله افزایش میزان سزارین، فشار خون ناشی از بارداری، پره اکلامپسی و زایمان زودرس، و پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی، از جمله مرده زایی و وزن کم هنگام تولد همراه است. C3G در بارداری ممکن است با پیامدهای نامطلوب مادر، به ویژه پره اکلامپسی و سقط جنین، و همچنین پیامدهای نامطلوب جنین از جمله نارس بودن و وزن کم هنگام تولد همراه باشد. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی ایپتاکوپان در طول اندام‌زایی وقتی تا بالاترین دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داده می‌شد که مطابق با 4 برابر MRHD بر اساس AUC است، باعث سمیت جنینی-جنی نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش، تجویز خوراکی ایپتاکوپان در طول اندام زایی وقتی تا بالاترین دوز mg/kg/day 450 تجویز می‌شود، که مطابق با 6 برابر MRHD بر اساس AUC است، باعث سمیت جنینی-جنی نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی ایپتاکوپان در دوران بارداری، زایمان و شیردهی با حداکثر دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که مطابق با 4 برابر MRHD بر اساس AUC است، عوارض جانبی در فرزندان ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایپتاکوپان یا متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از فرآورده های دارویی در شیر انسان ترشح می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، شیردهی باید در طول درمان و تا 5 روز پس از دوز نهایی قطع شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان مبتلا به PNH، IgAN یا C3G ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان 29 بیمار PNH 65 ساله و بالاتر در APPLY-PNH و APPOINT-PNH وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با FABHALTA در طول دوره درمان 24 هفته ای در این مطالعات، 21 نفر (20.6٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 7 (6.9٪) 75 سال و بالاتر بودند. 14 بیمار IgAN 65 ساله و بالاتر در APPLAUSE-IgAN وجود داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با FABHALTA، 5 نفر (2.1%) 65 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی FABHALTA شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از FABHALTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده های موجود از کارآزمایی های بالینی با استفاده از FABHALTA در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با PNH، IgAN یا C3G درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). استفاده از FABHALTA در زنان باردار یا زنانی که قصد باردار شدن دارند ممکن است پس از ارزیابی خطرات و فواید در نظر گرفته شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ایپتاکوپان به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه 4 تا 6 برابر انسان (بر اساس AUC) با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 200 میلی‌گرم دو بار در روز، باعث ایجاد مسمومیت جنینی یا جنینی نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر PNH مادر و/یا جنین/جنین در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری، از جمله بدتر شدن سیتوپنی، ترومبوز، عفونت، خونریزی، سقط جنین، افزایش مرگ و میر مادر، و پیامدهای نامطلوب جنین، از جمله مرگ جنین و زایمان زودرس همراه است. IgAN در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادر، از جمله افزایش میزان سزارین، فشار خون ناشی از بارداری، پره اکلامپسی و زایمان زودرس، و پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی، از جمله مرده زایی و وزن کم هنگام تولد همراه است. C3G در بارداری ممکن است با پیامدهای نامطلوب مادر، به ویژه پره اکلامپسی و سقط جنین، و همچنین پیامدهای نامطلوب جنین از جمله نارس بودن و وزن کم هنگام تولد همراه باشد. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی ایپتاکوپان در طول اندام‌زایی وقتی تا بالاترین دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داده می‌شد که مطابق با 4 برابر MRHD بر اساس AUC است، باعث سمیت جنینی-جنی نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش، تجویز خوراکی ایپتاکوپان در طول اندام زایی وقتی تا بالاترین دوز mg/kg/day 450 تجویز می‌شود، که مطابق با 6 برابر MRHD بر اساس AUC است، باعث سمیت جنینی-جنی نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی ایپتاکوپان در دوران بارداری، زایمان و شیردهی با حداکثر دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که مطابق با 4 برابر MRHD بر اساس AUC است، عوارض جانبی در فرزندان ایجاد نکرد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان مبتلا به PNH، IgAN یا C3G ثابت نشده است.

29 بیمار PNH 65 ساله و بالاتر در APPLY-PNH و APPOINT-PNH وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با FABHALTA در طول دوره درمان 24 هفته ای در این مطالعات، 21 نفر (20.6٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 7 (6.9٪) 75 سال و بالاتر بودند. 14 بیمار IgAN 65 ساله و بالاتر در APPLAUSE-IgAN وجود داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با FABHALTA، 5 نفر (2.1%) 65 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی FABHALTA شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

FABHALTA حاوی ایپتاکوپان، یک مهارکننده مکمل فاکتور B است. وزن مولکولی مونوهیدرات هیدروکلراید ایپتاکوپان تقریباً 477 گرم در مول است. نام شیمیایی (2S,4S)-2-(4-Carboxyphenyl)-4-ethoxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-1-ium chloride-water (1/1) است. فرمول مولکولی C 25 H 30 N 2 O 4 · HCl H 2 O است. ساختار زیر نشان داده شده است. ایپتاکوپان هیدروکلراید مونوهیدرات پودری سفید یا تقریباً سفید تا بنفش کم رنگ است. FABHALTA به عنوان کپسول ژلاتین سخت برای مصرف خوراکی عرضه می شود. کپسول ها در بطری های پلی اتیلن با چگالی بالا (HDPE) با مهر و موم القایی و درپوش های مقاوم در برابر کودکان بسته بندی می شوند. هر کپسول FABHALTA حاوی 200 میلی گرم ایپتاکوپان (ارائه شده به عنوان 225.8 میلی گرم ایپتاکوپان هیدروکلراید مونوهیدرات) و پوسته کپسول حاوی مواد غیرفعال زیر است: ژلاتین، اکسید آهن قرمز، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن زرد. جوهر چاپ سیاه حاوی اکسید فروسوفریک، هیدروکسید پتاسیم، پروپیلن گلیکول، شلاک و محلول آمونیاک قوی است. ساختار شیمیایی مونوهیدرات هیدروکلراید ایپتاکوپان

ایپتاکوپان به فاکتور B مسیر مکمل جایگزین متصل می شود و برش C3، تولید افکتورهای پایین دست و تقویت مسیر پایانی را تنظیم می کند. در PNH، همولیز داخل عروقی (IVH) توسط کمپلکس حمله غشایی پایین دست (MAC) واسطه می‌شود، در حالی که همولیز خارج عروقی (EVH) توسط اپسونیزاسیون C3b تسهیل می‌شود. ایپتاکوپان به صورت نزدیک در مسیر جایگزین آبشار کمپلمان عمل می کند تا هم EVH با واسطه C3b و هم IVH با واسطه مکمل پایانی را کنترل کند. در IgAN، رسوب IgA1 کمبود گالاکتوز (Gd-IgA1) حاوی کمپلکس های ایمنی در کلیه به صورت موضعی مسیر مکمل جایگزین را فعال می کند که تصور می شود در پاتوژنز IgAN نقش دارد. با اتصال به فاکتور B، ایپتاکوپان مسیر جایگزین را مهار می کند. در C3G، فعال شدن بیش از حد مسیر مکمل جایگزین منجر به برش C3 در گلومرول ها می شود که منجر به رسوب C3 و التهاب می شود، که تصور می شود به پاتوژنز C3G کمک می کند. با اتصال به فاکتور B، ایپتاکوپان مسیر جایگزین را مهار می کند.

مهار بیومارکرهای مسیر جایگزین جایگزین، سنجش مسیر جایگزین در شرایط آزمایشگاهی و Bb پلاسما (قطعه Bb از فاکتور B)، تقریباً 2 ساعت پس از یک دوز واحد ایپتاکوپان در داوطلبان سالم شروع شد. در بیماران PNH که همزمان درمان ضد C5 و FABHALTA 200 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند، سنجش مسیر جایگزین در شرایط آزمایشگاهی و Bb پلاسما از ابتدا به ترتیب 1/54 و 1/56 درصد در اولین مشاهده در روز 8 کاهش یافت. در بیماران PNH ساده، همین بیومارکرها در اولین مشاهده پس از 4 هفته درمان با FABHALTA 200 میلی گرم دو بار در روز، به ترتیب 78.4% و 58.9% از ابتدا کاهش یافت. در بیماران PNH تحت درمان همزمان ضد C5 و FABHALTA 200 میلی گرم دو بار در روز، میانگین اندازه کلون گلبول قرمز PNH (RBC) در ابتدا 54.8٪ بود و پس از 13 هفته به 89.2٪ افزایش یافت. نسبت گلبولهای قرمز نوع II + III PNH با رسوب C3 12.4٪ در ابتدا بود و پس از 13 هفته به 0.2٪ کاهش یافت. در بیماران PNH ساده درمان، میانگین اندازه کلون PNH RBC در ابتدا 49.1٪ بود و بعد از 12 هفته به 91.1٪ افزایش یافت. گلبولهای قرمز نوع II + III PNH ناچیز با رسوب C3 در این جمعیت به دلیل غلبه IVH وجود داشت. ایپتاکوپان سطح سرمی LDH را کاهش می دهد. در بیماران PNH که قبلاً با اکولیزوماب درمان شده بودند، همه بیماران تحت درمان با FABHALTA 200 میلی گرم دو بار در روز به کاهش سطح LDH به کمتر از 1.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 13 هفته دست یافتند. در بیماران مبتلا به PNH ساده، FABHALTA 200 میلی‌گرم دو بار در روز LDH را تا 60 درصد در مقایسه با سطح پایه پس از 12 هفته کاهش داد و اثر را تا پایان مطالعه در 2 سال حفظ کرد. در بیماران IgAN که 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، سنجش مسیر جایگزین آزمایشگاهی، Bb پلاسما، C5b-9 محلول در پلاسما (همچنین به عنوان MAC شناخته می شود)، و C5b-9 محلول در ادرار به ترتیب 85٪، 15٪، 15٪ و 96٪ در اولین مشاهده در 9 ماه، در 2 ماه مشاهده شد. در بیماران C3G که 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، میانگین هندسی C3 سرم در ابتدا 23 میلی گرم در دسی لیتر بود و در روز 14 درمان با فابلتا به 80 میلی گرم در دسی لیتر افزایش یافت. در طی همین مدت، میانگین هندسی سطح سرمی C3 گروه دارونما از 25 میلی گرم در دسی لیتر به 24 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت. در 6 ماهگی، میانگین امتیاز رسوب C3 گلومرولی (0-12) 0.8 کاهش یافت (95٪ CI: -0.3، 1.8) از پایه 9.2 با FABHALTA و 1.1 (95% فاصله اطمینان: 0.1، 2.1) از پایه 9.6 با دارونما افزایش یافت. C5b-9 محلول در پلاسما (همچنین به عنوان MAC شناخته می شود) و C5b-9 محلول در ادرار به ترتیب در روز 180 درمان با FABHALTA 200 میلی گرم دو بار در روز از ابتدا به میزان 67 و 88 درصد در مقایسه با کاهش 3 درصدی در C5b-9 محلول پلاسما و کاهش 36 درصدی C5b-9 محلول در محلول C5b-9 و کاهش 36 درصدی C5b-9 در محلول C5. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه بالینی QTc در داوطلبان سالم، دوزهای فوق درمانی ایپتاکوپان تا 1200 میلی‌گرم (که بیش از 4 برابر حداکثر غلظت MRHD را فراهم می‌کرد) تأثیری بر رپلاریزاسیون قلبی یا فاصله QT نشان نداد.

جذب پس از تجویز خوراکی، ایپتاکوپان تقریباً 2 ساعت پس از مصرف به حداکثر غلظت پلاسمایی خود رسید. در رژیم دوز توصیه شده 200 میلی گرم دو بار در روز، حالت پایدار تقریباً در 5 روز با تجمع جزئی (1.4 برابر) حاصل می شود. تأثیر غذا بر اساس یک مطالعه تأثیر غذا در داوطلبان سالم، یک وعده غذایی پرچرب تأثیری بر قرار گرفتن در معرض ایپتاکوپان از نظر بالینی معنی‌دار نداشت. توزیع Iptacopan اتصال پروتئین پلاسما وابسته به غلظت را به دلیل اتصال به فاکتور B هدف در گردش خون سیستمیک نشان داد. ایپتاکوپان 75 تا 93 درصد پروتئین در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های بالینی پلاسمایی مربوطه متصل شد. پس از تجویز ایپتاکوپان 200 میلی گرم دو بار در روز، حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار تقریباً 288 لیتر بود. حذف نیمه عمر نهایی (2/1 t) ایپتاکوپان در حالت پایدار تقریباً 25 ساعت پس از تجویز FABHALTA 200 میلی گرم دو بار در روز است. کلیرانس ظاهری ایپتاکوپان در حالت پایدار 8 لیتر در ساعت پس از تجویز FABHALTA 200 میلی گرم دو بار در روز است. متابولیسم متابولیسم یک مسیر حذف غالب برای ایپتاکوپان است که تقریباً 50٪ از دوز آن به مسیرهای اکسیداتیو نسبت داده می شود. متابولیسم ایپتاکوپان شامل N-dealkylation، O-deethylation، اکسیداسیون، و dehydrogenation است که عمدتا توسط CYP2C8 (98٪) با سهم کمی از CYP2D6 (2٪) هدایت می شود. ایپتاکوپان متابولیسم فاز 2 را از طریق گلوکورونیداسیون توسط UGT1A1، UGT1A3 و UGT1A8 انجام می دهد. در پلاسما، ایپتاکوپان جزء اصلی بود که 83 درصد از گونه های مرتبط با دارو را تشکیل می داد. دو گلوکورونید آسیل تنها متابولیت‌هایی بودند که در پلاسما شناسایی شدند و جزئی بودند و 8% و 5% از گونه‌های مرتبط با دارو را تشکیل می‌دادند. متابولیت های ایپتاکوپان از نظر دارویی فعال نیستند. دفع در یک مطالعه انسانی، به دنبال یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی [14C]-ایپتاکوپان، میانگین دفع کل رادیواکتیویته (ایپتاکوپان و متابولیت ها) 72٪ در مدفوع و 25٪ در ادرار بود، برای میانگین کل دفع بیش از 96٪ از دوز. به طور خاص، 18 درصد از دوز به صورت ایپتاکوپان والدین از طریق ادرار و 17 درصد از دوز به صورت ایپتاکوپان والدین در مدفوع دفع می‌شود. خطی بودن/غیر خطی بودن در دوزهای بین 25 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز، ایپتاکوپان به طور کلی کمتر از دوز متناسب بود. با این حال، دوزهای خوراکی 100 میلی گرم و 200 میلی گرم تقریباً متناسب با دوز بودند. جمعیت های خاص تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (PK) بر روی داده های ایپتاکوپان از 564 بیمار انجام شد. سن، وزن بدن، نژاد و جنسیت اثر بالینی معنی‌داری بر ایپتاکوپان PK نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه از نظر بالینی تفاوت معنی داری در مواجهه با FABHALTA بین بیماران مبتلا به eGFR در محدوده 17 تا 90 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با بیماران دارای eGFR طبیعی وجود نداشت. در حال حاضر هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران دیالیز در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه بر روی افراد با عملکرد طبیعی کبد و بیماران با اختلالات کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A)، متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B)، یا نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، تأثیر ناچیزی از نارسایی کبدی بر روی کل (محدوده + بدون محدودیت) وجود داشت. با این حال، Iptacopan AUC inf بدون پیوند در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 48، 58 و 271 درصد در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی بر اساس یک مطالعه بالینی تداخل دارویی در داوطلبان سالم، قرار گرفتن در معرض ایپتاکوپان به میزان مرتبط بالینی با کلوپیدوگرل (یک مهارکننده CYP2C8 متوسط) یا سیکلوسپورین (یک مهارکننده P-gp، BCRP، و OATP 1B1/11) تغییر نکرد. قرار گرفتن در معرض دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp) و روزوواستاتین (یک سوبسترای OATP) در هنگام تجویز همزمان با ایپتاکوپان به میزان بالینی مرتبط تغییر نکرد.

جهش زایی، اختلال در باروری ایپتاکوپان ژنوتوکسیک یا جهش زا در یک باتری از روش های in vitro و in vivo نبود. مطالعات سرطان زایی که با تجویز خوراکی ایپتاکوپان در موش های تراریخته RasH2 با دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 6 ماه و در موش های صحرایی با دوز تا 750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 2 سال انجام شد، هیچ پتانسیل سرطان زایی را شناسایی نکرد. بالاترین مواجهه با ایپتاکوپان در موش‌ها تقریباً 9 برابر MRHD بر اساس AUC است. در یک مطالعه باروری در موش های صحرایی نر، ایپتاکوپان تا بالاترین دوز آزمایش شده 750 میلی گرم/کیلوگرم در روز، که مطابق با 4 برابر MRHD بر اساس AUC است، تأثیر نامطلوبی بر باروری نداشت. اثرات برگشت پذیر بر روی سیستم تناسلی نر (دژنراسیون لوله بیضه و بقایای سلولی در اپیدیدیم) در مطالعات مسمومیت با دوز مکرر با تجویز خوراکی در سگ ها در دوزهای ≥ 2 برابر MRHD بر اساس AUC مشاهده شد، بدون هیچ اثر واضحی بر تعداد، مورفولوژی یا تحرک اسپرم. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌های ماده، تجویز خوراکی ایپتاکوپان باعث افزایش تلفات قبل و بعد از لانه گزینی در صورت تجویز خوراکی 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً 11 برابر MRHD بر اساس AUC است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. عفونت های جدی ناشی از باکتری های محصور شده به بیماران در مورد خطر عفونت جدی توصیه کنید. بیماران را در مورد نیاز به تکمیل یا به روز رسانی واکسیناسیون خود علیه باکتری های کپسوله شده حداقل 2 هفته قبل از دریافت اولین دوز فابهالتا یا دریافت پروفیلاکسی با داروی ضد باکتری در صورتی که درمان با فابلتا باید فوراً شروع شود و قبلاً واکسینه نشده اند، اطلاع دهید. بیماران را از نیاز به واکسیناسیون مجدد طبق توصیه‌های فعلی ACIP برای باکتری‌های کپسوله‌شده در حین درمان با FABHALTA آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که واکسیناسیون ممکن است از عفونت جدی جلوگیری نکند و در صورت بروز علائم و نشانه های زیر فوراً به پزشک مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]: تب با یا بدون لرز یا لرز تب و تب بثورات همراه با درد قفسه سینه و سرفه تب همراه با تنگی نفس/تب تنفس سریع همراه با سردرد با ضربان قلب بالا همراه با سردرد تهوع یا استفراغ و سردرد تب همراه با سفت شدن گردن یا سفت شدن کمر دردهای بدن با علائمی شبیه آنفولانزا در بیماران دارای پوست روشن و حساس به آنفولانزا خواهد بود. FABHALTA که آنها باید همیشه در طول درمان و به مدت 2 هفته پس از درمان با FABHALTA همراه خود داشته باشند. این کارت علائمی را توصیف می کند که در صورت تجربه، باید بیمار را وادار کند تا به دنبال ارزیابی فوری پزشکی باشد. FABHALTA REMS FABHALTA فقط از طریق یک برنامه محدود به نام FABHALTA REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شرایط قابل توجه زیر را به بیمار اطلاع دهید: بیماران باید در مورد خطر عفونت های جدی ناشی از باکتری های کپسوله شده مشاوره دریافت کنند. بیماران باید مطالب آموزشی مکتوب در مورد این خطر دریافت کنند. به بیماران باید آموزش داده شود که کارت ایمنی بیمار را همیشه در طول درمان و به مدت 2 هفته پس از درمان با FABHALTA به همراه داشته باشند. قبل از درمان با FABHALTA باید به بیماران آموزش داده شود که طبق توصیه های ACIP واکسن علیه باکتری های کپسوله شده را تکمیل یا به روز کنند. اگر بیماران در مورد واکسیناسیون علیه باکتری های کپسوله شده به روز نیستند و باید فوراً FABHALTA را شروع کنند، باید طبق دستور پزشک آنتی بیوتیک دریافت کنند. اهمیت رعایت برنامه دوز بیماران مبتلا به PNH را از اهمیت مصرف داروی FABHALTA طبق تجویز به منظور به حداقل رساندن خطر همولیز آگاه کنید. قطع مصرف به بیماران مبتلا به PNH اطلاع دهید که در صورت قطع مصرف FABHALTA ممکن است به همولیز جدی ناشی از PNH مبتلا شوند و باید حداقل 2 هفته پس از قطع دارو توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تحت نظر باشند. به بیمارانی که مصرف داروی FABHALTA را قطع می کنند، اطلاع دهید که کارت ایمنی بیمار را به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز داروی FABHALTA نزد خود نگه دارند. افزایش خطر عفونت جدی ممکن است تا چند هفته پس از آخرین دوز فابالتا ادامه یابد. هیپرلیپیدمی به بیماران اطلاع دهید که FABHALTA ممکن است کلسترول و تری گلیسیرید آنها را افزایش دهد و نظارت بر این پارامترها به طور دوره ای در طول درمان مورد نیاز است. توزیع شده توسط: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 برای اطلاعات بیشتر، از www.FABHALTA.com دیدن کنید یا با شماره 1-888-669-6682 تماس بگیرید. © Novartis T2026-23