ایربسارتان و هیدروکلروتیازید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون: کاهش حجم را قبل از تجویز اصلاح کنید. (5.2) اختلال در عملکرد کلیه. (5.7) دیورتیک های تیازیدی ممکن است باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک شوند. (5.4) گلوکوم حاد زاویه بسته، نزدیک بینی حاد و افیوژن مشیمیه. (5.8)

5.1 مسمومیت جنین ایربسارتان و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب به جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف ایربسارتان و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تیازیدها از جفت عبور می کنند و استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی جنین یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است، همراه است.

5.2 هیپوتانسیون در بیماران حجم یا کم نمک کاهش بیش از حد فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه که با ایربسارتان به تنهایی (<0.1٪) یا با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید (تقریباً 1٪) درمان شده اند، به ندرت دیده می شود. شروع درمان ضد فشار خون ممکن است باعث افت فشار خون علامتی در بیماران با حجم داخل عروقی یا کاهش سدیم شود، به عنوان مثال، در بیمارانی که به شدت با دیورتیک ها درمان می شوند یا در بیماران دیالیز. چنین کاهش حجمی باید قبل از تجویز درمان ضد فشار خون اصلاح شود. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین تجویز شود. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.3 واکنش حساسیت مفرط هیدروکلروتیازید واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

5.4 لوپوس اریتماتوز سیستمیک هیدروکلروتیازید گزارش شده است که دیورتیک های تیازیدی باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.5 عدم تعادل الکترولیت و متابولیک ایربسارتان و هیدروکلروتیازید در کارآزمایی های بالینی دوسوکور دوزهای مختلف ایربسارتان و هیدروکلروتیازید، بروز بیماران مبتلا به فشار خون بالا که دچار هیپوکالمی (پتاسیم سرم <3.5 mEq/L) در مقابل دارونما 7.5% بودند، 7.5% بود. بروز هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) <1.0٪ در مقابل 1.7٪ برای دارونما بود. هیچ بیمار به دلیل افزایش یا کاهش پتاسیم سرم درمان را قطع نکرد. به طور متوسط، ترکیب ایربسارتان و هیدروکلروتیازید تأثیری بر پتاسیم سرم نداشت. دوزهای بالاتر ایربسارتان پاسخ هیپوکالمیک به هیدروکلروتیازید را بهبود بخشید. مصرف همزمان قرص ایربسارتان و هیدروکلروتیازید با دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می‌دهند، ممکن است منجر به هیپرکالمی (گاهی شدید) شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم، درمان آن دشوار به نظر می رسد. داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. هیپراوریسمی ممکن است در بیماران خاصی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند، رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. اثرات ضد فشار خون دارو ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. تیازیدها ممکن است دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش دهند. در غیاب اختلالات شناخته شده متابولیسم کلسیم، تیازیدها ممکن است باعث افزایش متناوب و خفیف کلسیم سرم شوند. هیپرکلسمی مشخص ممکن است شواهدی از هیپرپاراتیروئیدیسم پنهان باشد. قبل از انجام آزمایشات عملکرد پاراتیروئید باید مصرف تیازیدها قطع شود.

5.6 نارسایی کبدی هیدروکلروتیازید تیازیدها باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی استفاده شوند زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود.

5.7 اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییرات در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های ACE با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه بوده است. از ایربسارتان انتظار می رود که رفتار مشابهی داشته باشد. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه، افزایش کراتینین سرم یا BUN گزارش شده است. هیچ استفاده شناخته شده ای از ایربسارتان در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه وجود نداشته است، اما اثر مشابهی باید پیش بینی شود. در بیماری شدید کلیوی، تیازیدها باید با احتیاط مصرف شوند. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، تیازیدها ممکن است آزوتمی را تسریع کنند. اثرات تجمعی دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود.

5.8 گلوکوم حاد زاویه بسته، نزدیک بینی حاد و افیوژن مشیمیه هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند که منجر به گلوکوم حاد با زاویه بسته و افزایش فشار داخل چشمی با یا بدون شیفتی حاد و اپیدمی حاد می شود. مواردی از گلوکوم حاد زاویه بسته با هیدروکلروتیازید گزارش شده است. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده ممکن است منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع مصرف دارو در سریع ترین زمان ممکن است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ در قرص ایربسارتان و هیدروکلروتیازید و اغلب نسبت به دارونما) سرگیجه، خستگی و درد اسکلتی- عضلانی است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. ایربسارتان و هیدروکلروتیازید قرص های ایربسارتان و هیدروکلروتیازید از نظر ایمنی در 1694 بیمار تحت درمان برای فشار خون اساسی در 6 کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته اند. در مطالعات I تا IV با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید، هیچ عارضه جانبی خاص برای این محصول دارویی ترکیبی مشاهده نشده است. عوارض جانبی محدود به مواردی است که قبلاً با ایربسارتان یا هیدروکلروتیازید (HCTZ) گزارش شده بود. بروز کلی عوارض جانبی با ترکیب و دارونما مشابه بود. به طور کلی، درمان با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید به خوبی تحمل شد. در بیشتر موارد، عوارض جانبی خفیف و گذرا بوده و نیازی به قطع درمان نداشته است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، قطع درمان با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید به دلیل عوارض جانبی بالینی تنها در 3.6٪ مورد نیاز بود. این بروز به طور قابل توجهی کمتر از 6.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما که درمان را قطع کردند (023/0=p) بود. در این کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده دوسوکور، عوارض جانبی زیر با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید گزارش شده در ≥1٪ از بیماران و اغلب در ترکیب ایربسارتان و هیدروکلروتیازید نسبت به دارونما، صرف نظر از رابطه دارویی، رخ داده است: دارونما Irbesartan/HCTZ Irbesartan HCTZ (n=898) (n=236) (n=400) (n=380) (%) (%) (%) (%) درد سینه به طور کامل 1 0 1 1 شکم درد گوارشی 2 1 2 2 سوء هاضمه/سوزش سر دل 2 1 0 2 تهوع/استفراغ 3 0 2 2 ایمونولوژی آلرژی 1 0 1 1 درد اسکلتی- عضلانی 6 5 سیستم عصبی 4 10 6 5 سرگیجه ارتواستاتیک 1 0 1 1 ناهنجاری کلیوی/تناسلی ادراری 2 1 1 2 عوارض جانبی زیر نیز با نرخ 1% یا بیشتر گزارش شده است، اما در گروه دارونما به همان اندازه یا بیشتر شایع بود: سردرد، ناهنجاری سینوس، سرفه، ورم ادراری، تشریح ادراری، دیافراری. عفونت، بثورات پوستی، اضطراب/عصبیت و گرفتگی عضلات. عوارض جانبی در مردان و زنان، بیماران مسن‌تر و جوان‌تر و بیماران سیاه‌پوست و غیرسیاه‌پوست تقریباً به همان میزان رخ داده است. عوارض جانبی در مطالعات V و VI مشابه مواردی بود که در مطالعات I تا IV در بالا توضیح داده شد. ایربسارتان سایر عوارض جانبی که با ایربسارتان گزارش شده است، بدون توجه به علت، در زیر ذکر شده است: بدن به عنوان یک کل: تب، لرز، اثرات ارتواستاتیک، ادم صورت، ادم اندام فوقانی قلبی عروقی: برافروختگی، فشار خون بالا، سوفل قلبی، انفارکتوس میوکارد، آنژین صدری، افت فشار خون، سنکوپ، اختلال آریتمی/رسانایی، ایست قلبی تنفسی، نارسایی درمات قلبی، بحران درماتیت قلبی، بحران پرفشاری خون اریتم صورت، کهیر عدم تعادل غدد درون ریز/متابولیک/الکترولیت: اختلال عملکرد جنسی، تغییر میل جنسی، نقرس دستگاه گوارش: اسهال، یبوست، گاستروانتریت، نفخ، اتساع شکم بافت عضلانی-اسکلتی/همبند: ترومای اسکلتی عضلانی، تورم اندام، گرفتگی عضلانی، آرتریت، درد مفاصل، درد مفاصل بورسیت، ضعف عضلانی سیستم عصبی: اضطراب/اعصاب، اختلال خواب، بی‌حسی، خواب‌آلودگی، سرگیجه، اختلال عاطفی، افسردگی، پارستزی، لرزش، حمله ایسکمیک گذرا، تصادف عروق مغزی کلیه/تناسلی: اختلال پروستات تنفسی: سرفه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، احتقان هضمی، احتقان هضمی تنگی نفس، خس خس سینه حواس خاص: اختلال بینایی، ناهنجاری شنوایی، عفونت گوش، درد گوش، ورم ملتحمه هیدروکلروتیازید سایر عوارض جانبی که با هیدروکلروتیازید گزارش شده است، بدون توجه به علت، در زیر ذکر شده است: بدن به طور کلی: ضعف گوارشی: پانکراتیت، یرقان (وضعیت گازی داخل کبدی، کول سیکراتیک داخل کبدی) تحریک هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی حساسیت مفرط: پورپورا، حساسیت به نور، کهیر، آنژیت نکروزان (واسکولیت و واسکولیت پوستی)، تب، دیسترس تنفسی از جمله پنومونیت، التهاب مفاصل ریوی، واکنش آنالوفیلیک ریوی گلیکوزوری، هیپراوریسمی عضلانی-اسکلتی: اسپاسم عضلانی سیستم عصبی/روانی: بی قراری کلیه: نارسایی کلیه، اختلال عملکرد کلیه، نفریت بینابینی پوست: اریتم مولتی فرم شامل سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه بردار شامل نکرولیز سمی اپیدرمی حس های ویژه: تاری دید گذرا، زانتوپسی درمان اولیه در مطالعه V فشار خون بالا متوسط ​​(میانگین SeDBP بین 90 تا 110 میلی‌متر جیوه)، انواع و بروز عوارض جانبی گزارش‌شده برای بیماران تحت درمان با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید مشابه پروفایل عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با HCTZ اولیه بود. هیچ رویدادی از سنکوپ در گروه درمان با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید گزارش نشده است و یک مورد در گروه درمان HCTZ گزارش شده است. بروز عوارض جانبی از پیش تعیین شده روی ایربسارتان و هیدروکلروتیازید، ایربسارتان و HCTZ به ترتیب: 0.9٪، 0٪ و 0٪ برای افت فشار خون بود. 3.0٪، 3.8٪ و 1.0٪ برای سرگیجه. 5.5%، 3.8% و 4.8% برای سردرد. 1.2٪، 0٪، و 1.0٪ برای هیپرکالمی. و 0.9%، 0% و 0% برای هیپوکالمی. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی ایربسارتان و هیدروکلروتیازید، ایربسارتان به تنهایی و HCTZ به تنهایی 6.7٪، 3.8٪ و 4.8٪ بود. در مطالعه VI فشار خون شدید (SeDBP ≥110 میلی‌متر جیوه)، الگوی کلی عوارض جانبی گزارش‌شده طی 7 هفته پیگیری در بیماران تحت درمان با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید به عنوان درمان اولیه و در بیمارانی که با ایربسارتان به عنوان درمان اولیه تحت درمان قرار گرفتند، مشابه بود. بروز عوارض جانبی از پیش تعیین شده روی ایربسارتان و هیدروکلروتیازید و ایربسارتان به ترتیب: 0% و 0% برای سنکوپ بود. 0.6٪ و 0٪ برای افت فشار خون؛ 3.6٪ و 4.0٪ برای سرگیجه. 4.3٪ و 6.6٪ برای سردرد. 0.2٪ و 0٪ برای هیپرکالمی. و 0.6٪ و 0.4٪ برای هیپوکالمی. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی 2.1% و 2.2% بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ایربسارتان و هیدروکلروتیازید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند مورد از عوامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش یا (3) قدرت ارتباط سببی با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید. ایربسارتان و هیدروکلروتیازید خون و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی کبد صفراوی: هپاتیت، زردی کلیه و ادرار: اختلال در عملکرد کلیه از جمله نارسایی کلیه پوست و بافت زیر جلدی: کهیر ایربسارتان خون و سیستم لنفاوی: کم خونی گوش و لابیرنت: وزوز گوش دستگاه گوارش: آنژیوادم روده پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم (شامل آنژیوادم (شامل آنژیوادم)، تورم لیموکس، ورم گوش، ورم گوش، گوش و دهان سیستم : واکنش آنافیلاکتیک شامل شوک آنافیلاکتیک بررسی ها : افزایش CPK (کراتین فسفوکیناز) متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرکالمی، هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی هیدروکلروتیازید چشم: گلوکوم حاد با زاویه بسته، نزدیک بینی حاد و افیوژن مشیمیه غیر ملانوم سرطان پوست با افزایش خطر ابتلا به سرطان پوست هیدروکلروتیازید همراه است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفیدپوست که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

6.3 ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، تغییرات مهم بالینی در پارامترهای استاندارد آزمایشگاهی به ندرت با تجویز ایربسارتان و هیدروکلروتیازید همراه بود. کراتینین، نیتروژن اوره خون: افزایش جزئی در نیتروژن اوره خون (BUN) یا کراتینین سرم به ترتیب در 2.3٪ و 1.1٪ از بیماران مبتلا به فشار خون اساسی که با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید به تنهایی درمان شده بودند، مشاهده شد. هیچ بیمار مصرف ایربسارتان و هیدروکلروتیازید را به دلیل افزایش BUN قطع نکرد. یک بیمار مصرف ایربسارتان و هیدروکلروتیازید را به دلیل افزایش جزئی کراتینین سرم قطع کرد. تست های عملکرد کبد: افزایش گاه به گاه آنزیم های کبدی و/یا بیلی روبین سرم رخ داده است. در بیماران مبتلا به فشار خون ضروری که با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید به تنهایی تحت درمان قرار گرفتند، یک بیمار به دلیل افزایش آنزیم های کبدی قطع شد. الکترولیت های سرم: [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6) مراجعه کنید].

شیردهی: بالقوه برای عوارض جانبی در نوزاد. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری ایربسارتان و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف ایربسارتان و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. همه حاملگی ها بدون توجه به قرار گرفتن در معرض مواد مخدر دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین و جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر ابتلا به پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (به عنوان مثال، نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنینی/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید را از نظر افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی و سایر علائم نارسایی کلیوی از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با ایربسارتان و هیدروکلروتیازید، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان ابزاری برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. تیازیدها از جفت عبور می کنند و استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی جنین یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است همراه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده ها داده های حیوانی ایربسارتان از جفت در موش ها و خرگوش ها عبور می کند. در موش‌های ماده که قبل از جفت‌گیری از طریق بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی 50، 180 یا 650 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1.6 تا 21.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن، ایربسارتان تجویز شده بود)، جنین‌های بررسی‌شده در روز 20 بارداری، افزایش فقدان سلول‌های خونی یا لگنی مجدد را نشان دادند. پاپیلا در تمام گروه های تحت درمان با ایربسارتان. ادم زیر جلدی نیز در جنین ها در دوزهای مادری ≥180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5.8 برابر MRHD) رخ داد. این ناهنجاری‌ها زمانی رخ می‌دهد که موش‌های ماده از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 بارداری، ایربسارتان را دریافت کرده‌اند، اما در همان مطالعه در نوزادان پس از تولد مشاهده نشد، یا زمانی که ایربسارتان فقط در طول اندام‌زایی به موش‌های باردار داده شد (روز 6 بارداری تا روز 15 بارداری) در دوزهای خوراکی از 50 تا 4 بار در روز 50 تا 4 بار در روز. MRHD). علاوه بر این، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد کلیه در نوزادان دامداری مشاهده نشد که از روز 15 حاملگی تا روز 24 شیردهی با دوزهای 50، 180، یا 650 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تا 21.1 برابر MRHD) ایربسارتان دریافت کردند. اعتقاد بر این است که اثرات مشاهده شده، اثرات اواخر حاملگی دارو است. خرگوش های باردار که دوزهای خوراکی ایربسارتان 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (9/1 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) دریافت کردند، میزان بالایی از مرگ و میر مادری و سقط جنین را تجربه کردند. زنان زنده‌مانده افزایش جزئی در تحلیل‌های اولیه و کاهش متناظر در جنین‌های زنده داشتند. رادیواکتیویته در جنین های موش و خرگوش در اواخر بارداری به دنبال دوزهای خوراکی ایربسارتان نشاندار شده با رادیواکتیو وجود داشت. هنگامی که موش‌ها و موش‌های باردار در دوزهای 3000 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 600 و 400 برابر MRHD) هیدروکلروتیازید در طول دوره‌های اندام‌زایی اصلی خود دریافت کردند، هیچ شواهدی دال بر آسیب جنینی وجود نداشت. یک مطالعه سمیت رشد در موش‌ها با دوزهای mg/kg/day 50/50 و mg/kg/day 150/150 irbesartan و hydrochlorothiazide انجام شد. اگرچه به نظر می‌رسد که ترکیب دوز بالا برای سدها سمی‌تر از هر یک از داروها به تنهایی است، اما به نظر نمی‌رسد که افزایش سمیت برای جنین‌های در حال رشد وجود داشته باشد.

8.2 شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود ایربسارتان در شیر انسان، اثرات آن بر تولید شیر یا شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد. ایربسارتان یا برخی از متابولیت های ایربسارتان در شیر موش های شیرده ترشح می شود. تیازیدها در شیر انسان ظاهر می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به دلیل پتانسیل عوارض جانبی بر روی شیرخوار، استفاده از ایربسارتان و هیدروکلروتیازید در زنان شیرده توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 1694 بیمار دریافت کننده ایربسارتان و هیدروکلروتیازید در مطالعات بالینی کنترل شده فشار خون بالا، 264 (15.6%) 65 سال و بالاتر، در حالی که 45 (2.7%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر ایربسارتان آنژیوتانسین II یک منقبض کننده عروق قوی است که از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی RAS است و همچنین سنتز و ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال، انقباض قلبی، تحلیل کلیوی سدیم، فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک و رشد سلول های ماهیچه صاف را تحریک می کند. ایربسارتان با اتصال انتخابی به گیرنده آنژیوتانسین II AT 1، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها وجود دارد، اما در هموستاز قلبی عروقی دخالتی ندارد. ایربسارتان یک آنتاگونیست رقابتی خاص گیرنده های AT 1 با میل ترکیبی بسیار بیشتر (بیش از 8500 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 است و فعالیت آگونیستی ندارد. انسداد گیرنده AT 1 بازخورد منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را از بین می برد، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و آنژیوتانسین II در گردش بر اثرات ایربسارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. ایربسارتان ACE یا رنین را مهار نمی کند یا بر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلبی عروقی فشار خون و هموستاز سدیم نقش دارند تأثیر نمی گذارد. از آنجایی که ایربسارتان ACE را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. مشخص نیست که آیا این ارتباط بالینی دارد یا خیر. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین مصرف همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل دارد از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها را معکوس کند. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها به طور کامل شناخته نشده است.

12.2 فارماکودینامیک ایربسارتان در افراد سالم، دوزهای منفرد خوراکی ایربسارتان تا 300 میلی گرم باعث مهار وابسته به دوز اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II شد. مهار کامل (100%) 4 ساعت پس از دوزهای خوراکی 150 میلی گرم یا 300 میلی گرم و مهار نسبی به مدت 24 ساعت (60% و 40% به ترتیب در 300 میلی گرم و 150 میلی گرم) ادامه یافت. در بیماران مبتلا به فشار خون، مهار گیرنده آنژیوتانسین II به دنبال مصرف مزمن ایربسارتان باعث افزایش 1.5 تا 2 برابری غلظت آنژیوتانسین II در پلاسما و افزایش 2 تا 3 برابری سطح رنین پلاسما می شود. غلظت پلاسمایی آلدوسترون معمولاً به دنبال تجویز ایربسارتان کاهش می یابد، اما سطح پتاسیم سرم در دوزهای توصیه شده به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نمی گیرد. در بیماران مبتلا به فشار خون، دوزهای خوراکی مزمن ایربسارتان (تا 300 میلی گرم) تأثیری بر میزان فیلتراسیون گلومرولی، جریان پلاسمای کلیوی یا کسر فیلتراسیون نداشت. در مطالعات با دوزهای متعدد در بیماران مبتلا به فشار خون، هیچ اثر بالینی مهمی بر تری گلیسیرید ناشتا، کلسترول تام، کلسترول HDL، یا غلظت گلوکز ناشتا وجود نداشت. هیچ اثری بر اسید اوریک سرم در طول تجویز خوراکی مزمن و اثر اوریکوزوریک وجود نداشت. هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد. تداخلات دارویی هیدروکلروتیازید الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی: افزایش پاسخ احتمالی به شل کننده های عضلانی مانند مشتقات کورار. کورتیکواستروئیدها، ACTH: کاهش الکترولیت تشدید شده، به ویژه هیپوکالمی. آمین های پرسور (به عنوان مثال، نوراپی نفرین): کاهش پاسخ احتمالی به آمین های پرسور اما برای جلوگیری از استفاده از آنها کافی نیست.

12.3 Pharmacokinetics Irbesartan Irbesartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active form. The oral absorption of irbesartan is rapid and complete with an average absolute bioavailability of 60% to 80%. Following oral administration of irbesartan, peak plasma concentrations of irbesartan are attained at 1.5 to 2 hours after dosing. Food does not affect the bioavailability of irbesartan. Irbesartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range. The terminal elimination half-life of irbesartan averaged 11 to 15 hours. Steady-state concentrations are achieved within 3 days. Limited accumulation of irbesartan (<20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing. Hydrochlorothiazide When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. Metabolism and Elimination Irbesartan Irbesartan is metabolized via glucuronide conjugation and oxidation. Following oral or intravenous administration of 14 C-labeled irbesartan, more than 80% of the circulating plasma radioactivity is attributable to unchanged irbesartan. The primary circulating metabolite is the inactive irbesartan glucuronide conjugate (approximately 6%). The remaining oxidative metabolites do not add appreciably to irbesartan’s pharmacologic activity. Irbesartan and its metabolites are excreted by both biliary and renal routes. Following either oral or intravenous administration of 14 C-labeled irbesartan, about 20% of radioactivity is recovered in the urine and the remainder in the feces, as irbesartan or irbesartan glucuronide. In vitro studies of irbesartan oxidation by cytochrome P450 isoenzymes indicated irbesartan was oxidized primarily by 2C9; metabolism by 3A4 was negligible. Irbesartan was neither metabolized by, nor did it substantially induce or inhibit, isoenzymes commonly associated with drug metabolism (1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1). There was no induction or inhibition of 3A4. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Distribution Irbesartan Irbesartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin and α 1 -acid glycoprotein) with negligible binding to cellular components of blood. The average volume of distribution is 53 to 93 liters. Total plasma and renal clearances are in the range of 157 to 176 mL/min and 3.0 to 3.5 mL/min, respectively. With repetitive dosing, irbesartan accumulates to no clinically relevant extent. Studies in animals indicate that radiolabeled irbesartan weakly crosses the blood-brain barrier and placenta. Irbesartan is excreted in the milk of lactating rats. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Specific Populations Pediatric Irbesartan and hydrochlorothiazide pharmacokinetics have not been investigated in patients <18 years of age. Gender No gender-related differences in pharmacokinetics were observed in healthy elderly (age 65 to 80 years) or in healthy young (age 18 to 40 years) subjects. In studies of hypertensive patients, there was no gender difference in half-life or accumulation, but somewhat higher plasma concentrations of irbesartan were observed in females (11% to 44%). No gender-related dosage adjustment is necessary. Geriatric In elderly subjects (age 65 to 80 years), irbesartan elimination half-life was not significantly altered, but AUC and C max values were about 20% to 50% greater than those of young subjects (age 18 to 40 years). No dosage adjustment is necessary in the elderly. Race In healthy black subjects, irbesartan AUC values were approximately 25% greater than whites; there were no differences in C max values. Renal insufficiency The pharmacokinetics of irbesartan were not altered in patients with renal impairment or in patients on hemodialysis. Irbesartan is not removed by hemodialysis. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to severe renal impairment unless a patient with renal impairment is also volume depleted [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ]. Hepatic insufficiency The pharmacokinetics of irbesartan following repeated oral administration were not significantly affected in patients with mild to moderate cirrhosis of the liver. No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic insufficiency. Drug-Drug Interactions No significant drug-drug pharmacokinetic (or pharmacodynamic) interactions have been found in interaction studies with hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, and nifedipine. In vitro studies show significant inhibition of the formation of oxidized irbesartan metabolites with the known cytochrome CYP2C9 substrates/inhibitors sulphenazole, tolbutamide, and nifedipine. However, in clinical studies the consequences of concomitant irbesartan on the pharmacodynamics of warfarin were negligible. Concomitant nifedipine or hydrochlorothiazide had no effect on irbesartan pharmacokinetics. Based on in vitro data, no interaction would be expected with drugs whose metabolism is dependent upon cytochrome P450 isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, or 3A4. In separate studies of patients receiving maintenance doses of warfarin, hydrochlorothiazide, or digoxin, irbesartan administration for 7 days had no effect on the pharmacodynamics of warfarin (prothrombin time) or the pharmacokinetics of digoxin. The pharmacokinetics of irbesartan were not affected by coadministration of nifedipine or hydrochlorothiazide.

Irbesartan Irbesartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active form. The oral absorption of irbesartan is rapid and complete with an average absolute bioavailability of 60% to 80%. Following oral administration of irbesartan, peak plasma concentrations of irbesartan are attained at 1.5 to 2 hours after dosing. Food does not affect the bioavailability of irbesartan. Irbesartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range. The terminal elimination half-life of irbesartan averaged 11 to 15 hours. Steady-state concentrations are achieved within 3 days. Limited accumulation of irbesartan (<20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing. Hydrochlorothiazide When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. Metabolism and Elimination Irbesartan Irbesartan is metabolized via glucuronide conjugation and oxidation. Following oral or intravenous administration of 14 C-labeled irbesartan, more than 80% of the circulating plasma radioactivity is attributable to unchanged irbesartan. The primary circulating metabolite is the inactive irbesartan glucuronide conjugate (approximately 6%). The remaining oxidative metabolites do not add appreciably to irbesartan’s pharmacologic activity. Irbesartan and its metabolites are excreted by both biliary and renal routes. Following either oral or intravenous administration of 14 C-labeled irbesartan, about 20% of radioactivity is recovered in the urine and the remainder in the feces, as irbesartan or irbesartan glucuronide. In vitro studies of irbesartan oxidation by cytochrome P450 isoenzymes indicated irbesartan was oxidized primarily by 2C9; metabolism by 3A4 was negligible. Irbesartan was neither metabolized by, nor did it substantially induce or inhibit, isoenzymes commonly associated with drug metabolism (1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1). There was no induction or inhibition of 3A4. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Distribution Irbesartan Irbesartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin and α 1 -acid glycoprotein) with negligible binding to cellular components of blood. The average volume of distribution is 53 to 93 liters. Total plasma and renal clearances are in the range of 157 to 176 mL/min and 3.0 to 3.5 mL/min, respectively. With repetitive dosing, irbesartan accumulates to no clinically relevant extent. Studies in animals indicate that radiolabeled irbesartan weakly crosses the blood-brain barrier and placenta. Irbesartan is excreted in the milk of lactating rats. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Specific Populations Pediatric Irbesartan and hydrochlorothiazide pharmacokinetics have not been investigated in patients <18 years of age. Gender No gender-related differences in pharmacokinetics were observed in healthy elderly (age 65 to 80 years) or in healthy young (age 18 to 40 years) subjects. In studies of hypertensive patients, there was no gender difference in half-life or accumulation, but somewhat higher plasma concentrations of irbesartan were observed in females (11% to 44%). No gender-related dosage adjustment is necessary. Geriatric In elderly subjects (age 65 to 80 years), irbesartan elimination half-life was not significantly altered, but AUC and C max values were about 20% to 50% greater than those of young subjects (age 18 to 40 years). No dosage adjustment is necessary in the elderly. Race In healthy black subjects, irbesartan AUC values were approximately 25% greater than whites; there were no differences in C max values. Renal insufficiency The pharmacokinetics of irbesartan were not altered in patients with renal impairment or in patients on hemodialysis. Irbesartan is not removed by hemodialysis. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to severe renal impairment unless a patient with renal impairment is also volume depleted [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ]. Hepatic insufficiency The pharmacokinetics of irbesartan following repeated oral administration were not significantly affected in patients with mild to moderate cirrhosis of the liver. No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic insufficiency. Drug-Drug Interactions No significant drug-drug pharmacokinetic (or pharmacodynamic) interactions have been found in interaction studies with hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, and nifedipine. In vitro studies show significant inhibition of the formation of oxidized irbesartan metabolites with the known cytochrome CYP2C9 substrates/inhibitors sulphenazole, tolbutamide, and nifedipine. However, in clinical studies the consequences of concomitant irbesartan on the pharmacodynamics of warfarin were negligible. Concomitant nifedipine or hydrochlorothiazide had no effect on irbesartan pharmacokinetics. Based on in vitro data, no interaction would be expected with drugs whose metabolism is dependent upon cytochrome P450 isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, or 3A4. In separate studies of patients receiving maintenance doses of warfarin, hydrochlorothiazide, or digoxin, irbesartan administration for 7 days had no effect on the pharmacodynamics of warfarin (prothrombin time) or the pharmacokinetics of digoxin. The pharmacokinetics of irbesartan were not affected by coadministration of nifedipine or hydrochlorothiazide.