ایرینوتکان هیدروکلوئید

• رژیم ترکیبی سرطان کولورکتال 1: تزریق Irinotecan هیدروکلراید 125 میلی گرم بر متر مربع انفوزیون داخل وریدی طی 90 دقیقه در روزهای 1، 8، 15، 22 با LV 20 میلی گرم بر متر مربع انفوزیون بولوس داخل وریدی در روزهای 1، 8، 15، 15، 22 FU1 انفوزیون داخل وریدی و پس از تزریق وریدی 8، 15، 22 هر 6 هفته. (2.1)
• رژیم ترکیبی سرطان کولورکتال 2: تزریق Irinotecan هیدروکلراید 180 میلی گرم در متر مربع انفوزیون داخل وریدی طی 90 دقیقه در روزهای 1، 15، 29 با LV 200 میلی گرم بر متر مربع انفوزیون داخل وریدی طی 2 ساعت در روزهای 1، 2، 15، 16-130 FM 24، 24، 29، و به دنبال آن 29، 16-130 میلی گرم در متر مربع. انفوزیون بولوس داخل وریدی در روزهای 1، 2، 15، 16، 29، 30 و 5-FU 600 میلی گرم در متر مربع انفوزیون داخل وریدی طی 22 ساعت در روزهای 1، 2، 15، 16، 29، 30. ( 2.1 )
• سرطان کولورکتال رژیم تک عاملی 1: تزریق 125 میلی گرم در متر مربع انفوزیون داخل وریدی ایرینوتکان هیدروکلراید به مدت 90 دقیقه در روزهای 1، 8، 15، 22 و سپس 2 هفته استراحت. (2.2)
• سرطان کولورکتال رژیم تک عاملی 2: Irinotecan هیدروکلراید تزریق 350 mg/m2 انفوزیون داخل وریدی به مدت 90 دقیقه در روز اول هر 3 هفته. (2.2)

2.1 رژیم های ترکیبی سرطان کولورکتال 1 و 2 تزریق irinotecan هیدروکلراید را به صورت انفوزیون داخل وریدی 90 دقیقه ای و سپس LV و 5-FU انجام دهید. رژیم های توصیه شده در حال حاضر در جدول 1 نشان داده شده است. کاهش دوز شروع به میزان یک دوز تزریقی irinotecan هیدروکلراید ممکن است برای بیماران با هر یک از شرایط زیر در نظر گرفته شود: رادیوتراپی قبلی لگن/شکم، وضعیت عملکرد 2 یا افزایش سطح بیلی روبین. دوز برای بیماران با بیلی روبین > 2 میلی گرم در دسی لیتر نمی تواند توصیه شود زیرا اطلاعات کافی برای توصیه دوز در این بیماران وجود ندارد. جدول 1: رژیم‌های دوز داروی ترکیبی و تغییرات دوز یک رژیم 1 چرخه 6 هفته‌ای با بولوس 5-FU/LV (چرخه بعدی در روز 43 شروع می‌شود) Irinotecan Hydrochloride تزریق LV 5-FU 125 mg/m2 انفوزیون داخل وریدی، mg/m2 2، 15، 190 دقیقه 2 بولوس تزریق داخل وریدی، روزهای 1،8،15،22 500 mg/m 2 بولوس تزریق داخل وریدی، روزهای 1،8،15،22 دوز شروع و سطوح دوز اصلاح شده (mg/m2) شروع دوز سطح -1 دوز سطح -2 Irinotecan Hydrochloride Injection LV 5-FU 125 20 500 100 20 400 75 20 300 Regimen 2 چرخه 6 هفته ای با تزریق تزریقی 5-FU/LV در روز 4 شروع می شود. LV 5-FU Bolus 5-FU انفوزیون b 180 mg/m2 انفوزیون داخل وریدی طی 90 دقیقه، روز 1،15،29 200 mg/m2 انفوزیون داخل وریدی طی 2 ساعت، روز 1،2،15،16،29،30 400 mg/m2 بولوس تزریق داخل وریدی، روزهای 1،2،15،16،29،30 600 mg/m2 انفوزیون داخل وریدی طی 22 ساعت، روز 1،2،15،16،29،30 دوز شروع و سطوح دوز اصلاح شده (mg/m 2) دوز شروع -1Lorjeide LV 5-FU Bolus 5-FU Infusion b 180 200 400 600 150 200 320 480 120 200 240 360 a کاهش دوز فراتر از سطح دوز -2 با کاهش 20% ≈ ممکن است تضمین شود برای بیمارانی که به تجربه سمیت ادامه می دهند. در صورتی که سمیت غیرقابل تحمل ایجاد نشود، درمان با چرخه های اضافی ممکن است به طور نامحدود ادامه یابد تا زمانی که بیماران مزایای بالینی را تجربه کنند. b انفوزیون به دنبال تجویز بولوس انجام می شود. دوز برای بیماران با بیلی روبین > 2 میلی گرم در دسی لیتر نمی تواند توصیه شود، زیرا اطلاعات کافی برای توصیه دوز در این بیماران وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اصلاحات دوز بر اساس سطوح دوز توصیه شده شرح داده شده در جدول 1، رژیم های ترکیبی تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان و اصلاحات دوز، دوزهای بعدی باید مطابق با جدول 2، اصلاحات دوز توصیه شده برای رژیم های ترکیبی، تنظیم شوند. تمام تغییرات دوز باید بر اساس بدترین سمیت قبلی باشد. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای Irinotecan Hydrochloride تزریق / 5-Fluorouracil (5-FU) / Leucovorin (LV) برنامه های ترکیبی بیماران باید حداقل 24 ساعت قبل از تجویز شیمی درمانی بعدی به عملکرد روده قبل از درمان بدون نیاز به داروهای ضد اسهال بازگردند. تا زمانی که تعداد گرانولوسیت‌ها به ≥1500/mm 3 و تعداد پلاکت‌ها به ≥100000/mm 3 رسیده باشد و اسهال مربوط به درمان به طور کامل برطرف نشده باشد، نباید چرخه جدیدی از درمان شروع شود. درمان باید 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد تا امکان بهبودی از مسمومیت های مربوط به درمان فراهم شود. اگر بیمار پس از 2 هفته تاخیر بهبود نیافته باشد، باید به قطع درمان توجه شود. سمیت NCI CTC درجه a (مقدار) در طول یک چرخه درمانی در شروع چرخه های بعدی درمان b بدون سمیت حفظ سطح دوز حفظ سطح دوز نوتروپنی 1 (1500 تا 1999/mm 3 ) 2 (1000 تا 1499/39 میلی متر 59/39) 4 (<500/mm 3) سطح دوز را حفظ کنید ↓ 1 سطح دوز را حذف کنید تا زمانی که به ≤ درجه 2 برسد، سپس ↓ 1 سطح دوز را حذف کنید تا زمانی که به ≤ درجه 2 و سپس ↓ 2 دوز سطوح سطح دوز را حفظ کنید سطح دوز را حفظ کنید ↓ 1 سطح دوز ↓ 2 سطح دوز تب نوتروپنیک دوز را حذف کنید تا برطرف شود، سپس ↓ 2 سطح دوز دیگر سمیت های خونی تغییرات دوز برای لکوپنی یا ترومبوسیتوپنی در طول یک چرخه درمان و همچنین در شروع سیکل درمانی، معیارهای سمی و بر اساس سیکل فرعی هستند. همانطور که در بالا برای نوتروپنی توصیه شده است. اسهال 1 (2 تا 3 مدفوع در روز > pretx c ) 2 (4 تا 6 مدفوع در روز > pretx) 3 (7 تا 9 مدفوع در روز > pretx) 4 (≥10 مدفوع در روز > pretx) دوز را به تأخیر بیندازید تا زمانی که به سطح پایه برطرف شود، سپس دوز را تا زمانی که سطح پایه برطرف شود، تجویز کنید، سپس همان دوز را برطرف کنید. دوز را حذف کنید تا زمانی که به سطح اولیه برسد، سپس ↓ 1 سطح دوز را حذف کنید تا زمانی که به سطح اولیه برسد، سپس ↓ 2 سطح دوز را حفظ کنید سطح دوز را حفظ کنید دوز را حفظ کنید سطح ↓ 1 سطح دوز ↓ 2 سطح دوز سایر سمیت های غیر هماتولوژیک d 1 2 3 4 سطح دوز را حفظ کنید دوز را حذف کنید تا به درجه 1 ≤ برطرف شود، سپس ↓ 1 سطح دوز را حذف کنید تا زمانی که به ≤ درجه 2 برطرف شود، سپس ↓ ↓ 1 دوز را تا زمانی که درجه دوز برطرف شود حذف کنید. 2 سطح دوز برای موکوزیت/استوماتیت فقط کاهش 5-FU، نه تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان حفظ سطح دوز حفظ سطح دوز ↓ 1 سطح دوز ↓ 2 سطح دوز برای موکوزیت/استوماتیت فقط 5-FU کاهش می یابد، نه تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان. معیارهای سمیت مشترک مؤسسه ملی سرطان (نسخه 1.0) b نسبت به دوز شروع استفاده شده در چرخه قبلی c پیش درمانی d شامل آلوپسی، بی اشتهایی، آستنی نمی شود. رژیم های توصیه شده در حال حاضر در جدول 3 نشان داده شده است. کاهش دوز شروع با یک سطح دوز تزریقی ایرینوتکان هیدروکلراید ممکن است برای بیماران با هر یک از شرایط زیر در نظر گرفته شود: رادیوتراپی قبلی لگن/شکم، وضعیت عملکرد 2، یا افزایش سطح بیلی روبین. دوز برای بیماران با بیلی روبین > 2 میلی گرم در دسی لیتر نمی تواند توصیه شود زیرا اطلاعات کافی برای توصیه دوز در این بیماران وجود ندارد. جدول 3: رژیم های تک عاملی تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان و اصلاح دوز رژیم 1 (هفته ای) انفوزیون داخل وریدی 125 میلی گرم بر متر مربع در مدت 90 دقیقه، روزهای 1،8،15،22 و سپس 2 هفته استراحت شروع دوز و سطح دوز اصلاح شده سطح دوز 1-1 میلی متر -2 125 100 75 رژیم 2 (هر 3 هفته) b 350 mg/m 2 انفوزیون داخل وریدی در طول 90 دقیقه، هر 3 هفته یک بار c شروع دوز و سطوح دوز اصلاح شده (mg/m 2) شروع دوز سطح دوز 1 - سطح دوز -2 350 300 250 a دوزهای بعدی ممکن است تا 150 mg/m 2 یا تا 50 mg/m 2 در 25 تا 50 mg/m2 کاهش یابد بسته به هر بیمار. b دوزهای بعدی بسته به تحمل فرد بیمار ممکن است تا 200 mg/m 2 در 50 mg/m 2 کاهش یابد. ج در صورتی که سمیت غیرقابل تحمل ایجاد نشود، درمان با چرخه های اضافی ممکن است تا زمانی که بیماران مزیت بالینی را تجربه می کنند به طور نامحدود ادامه یابد. اصلاحات دوز بر اساس سطوح دوز توصیه شده شرح داده شده در جدول 3، رژیم های تک عاملی تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان و اصلاحات دوز، دوزهای بعدی باید همانطور که در جدول 4، اصلاحات دوز توصیه شده برای برنامه های تک داروی پیشنهاد شده است، تنظیم شوند. تمام تغییرات دوز باید بر اساس بدترین سمیت قبلی باشد. جدول 4: اصلاحات دوز توصیه شده برای برنامه های تک داروئی a تا زمانی که تعداد گرانولوسیت ها به ≥1500/mm 3 و تعداد پلاکت ها به ≥100000/mm 3 و اسهال مربوط به درمان به طور کامل برطرف نشده باشد، نباید چرخه درمانی جدیدی شروع شود. درمان باید 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد تا امکان بهبودی از مسمومیت های مربوط به درمان فراهم شود. اگر بیمار پس از 2 هفته تاخیر بهبود نیافته باشد، باید به قطع تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید توجه شود. بدترین میزان سمیت NCI درجه b (مقدار) در طول یک چرخه درمانی در شروع چرخه های بعدی درمانی (پس از بهبودی کافی)، در مقایسه با دوز شروع در چرخه قبلی یک بار در هفته یک بار در هفته هر 3 هفته یکبار بدون سمیت سطح دوز 25 mg/2 حداکثر 25 میلی گرم حفظ شود. mg/m2 حفظ سطح دوز نوتروپنی 1 (1500 تا 1999/mm3) 2 (1000 تا 1499/mm3) 3 (500 تا 999/mm3) 4 (<500/mm 3) سطح دوز را حفظ کنید ↓ 25 میلی گرم بر متر مربع، دوز را حذف کنید تا زمانی که به درجه 2 ≤ رفع شود، سپس ↓ 25 میلی گرم بر متر مربع، دوز را حذف کنید تا به درجه 2 برطرف شود، سپس ↓ 50 میلی گرم در متر مربع، سطح دوز را حفظ کنید ↓ سطح دوز 2/m را حفظ کنید. 50 میلی گرم بر متر مربع سطح دوز را حفظ کنید سطح دوز را حفظ کنید ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع تب نوتروپنیک دوز را حذف کنید تا رفع شود، سپس ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع پس از رفع ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع ↓ 50 میلی گرم در متر مربع ↓ 50 میلی گرم در متر مربع دیگر مسمومیت های خونی تغییرات دوز برای لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی در طول یک چرخه درمان و در شروع دوره های بعدی درمان نیز بر اساس معیارهای سمیت NCI است و همان مواردی است که برای نوتروپنی در بالا توصیه شده است. اسهال 1 (2 تا 3 مدفوع در روز > pretx c ) 2 (4 تا 6 مدفوع در روز > pretx) 3 (7 تا 9 مدفوع در روز > pretx) 4 (≥10 مدفوع در روز > pretx) سطح دوز را حفظ کنید ↓ 25 تا mg/m درجه دوز را برطرف کنید. ↓ 25 میلی گرم بر متر مربع، دوز را حذف کنید تا به درجه 2 برطرف شود سپس ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع سطح دوز را حفظ کنید سطح دوز را حفظ کنید ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع ↓ 50 میلی گرم بر متر مربع را حفظ کنید سطح دوز را حفظ کنید سطح دوز را حفظ کنید ↓ 50 میلی گرم در متر مربع را حفظ کنید. سایر مسمومیت های غیر هماتولوژیک 1 2 3 4 سطح دوز را حفظ کنید ↓ 25 میلی گرم در متر مربع، دوز را تا زمانی که به درجه 2 برطرف شود حذف کنید، سپس ↓ 25 میلی گرم بر متر مربع را حذف کنید تا به درجه 2 ≤ رفع شود، سپس ↓ 50 میلی گرم در متر مربع سطح دوز 2 Main 25 mg/m2 ↓ 50 mg/m 2 حفظ سطح دوز ↓ 50 mg/m 2 ↓ 50 mg/m 2 ↓ 50 mg/m 2 a همه تغییرات دوز باید بر اساس بدترین سمیت قبلی باشد b موسسه ملی سرطان معیارهای رایج مسمومیت (نسخه 1.0) c پیش درمان d شامل آلوپسی، بی اشتهایی، آستنی نمی شود. 2.3 دوز در بیماران با کاهش فعالیت UGT1A1 هنگامی که در ترکیب با سایر داروها یا به عنوان یک دارو تجویز می شود، کاهش حداقل یک سطح دوز اولیه هیدرولورین را در بیماران در نظر بگیرید. هموزیگوت برای آلل های UGT1A1*28 یا *6 (*28/*28، *6/*6) یا ترکیب هتروزیگوت برای آلل های UGT1A1*28 و *6 (*6/*28) [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، و فارماکولوژی بالینی (.2، .2) مراجعه کنید. تغییرات دوز بعدی ممکن است بر اساس تحمل فردی بیمار به درمان مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید].

2.4 پیش دارو توصیه می شود که بیماران پیش دارو را با داروهای ضد استفراغ دریافت کنند. در مطالعات بالینی برنامه دوز هفتگی، اکثر بیماران 10 میلی گرم دگزامتازون را همراه با نوع دیگری از داروهای ضد استفراغ، مانند مسدودکننده 5-HT 3 (مانند اندانسترون یا گرانیسترون) دریافت کردند. داروهای ضد استفراغ باید در روز درمان و حداقل 30 دقیقه قبل از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید شروع شود. پزشکان همچنین باید در صورت نیاز یک رژیم ضد استفراغ (مثلاً پروکلروپرازین) را برای استفاده بعدی در نظر بگیرند. یک رژیم ضد استفراغ مشابه باید با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید در درمان ترکیبی استفاده شود. تجویز پیشگیرانه یا درمانی آتروپین باید در بیمارانی که علائم کولینرژیک را تجربه می کنند در نظر گرفته شود.

2.5 آماده سازی محلول انفوزیون محتویات ویال را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید و هنگامی که محصول دارویی از ویال به داخل سرنگ خارج می شود بازرسی را تکرار کنید. تزریق Irinotecan هیدروکلراید 20 میلی گرم در میلی لیتر فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است و هر قسمت استفاده نشده باید دور ریخته شود. تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید باید قبل از انفوزیون با استفاده از روش آسپتیک رقیق شود. تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید باید در تزریق دکستروز 5٪، USP، (ترجیح) یا 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP، تا محدوده غلظت نهایی 0.12 میلی گرم در میلی لیتر تا 2.8 میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. سایر داروها را نباید به محلول انفوزیون اضافه کرد. محلول تزریق را بلافاصله قبل از مصرف آماده کنید و در اسرع وقت پس از آماده سازی انفوزیون را شروع کنید. در صورت وجود ذرات قابل مشاهده در محلول تزریق، دور بریزید. اگر امکان استفاده فوری از محلول انفوزیون وجود نداشته باشد، محلول تزریقی را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد نگهداری کرد یا دور انداخت.

2.6 حمل و نقل ایمن تزریق Irinotecan هیدروکلراید یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به جابجایی و حذف را دنبال کنید. 1 در نگهداری و تهیه محلول های تزریقی تهیه شده از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید باید احتیاط کرد. استفاده از دستکش توصیه می شود. اگر محلول تزریقی ایرینوتکان هیدروکلراید با پوست تماس پیدا کرد، پوست را فورا و به طور کامل با آب و صابون بشویید. اگر تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید با غشاهای مخاطی تماس پیدا کرد، کاملاً با آب بشویید.

2.7 اکستراوازاسیون باید مراقب بود تا از خارج شدن خون جلوگیری شود و محل انفوزیون باید از نظر علائم التهاب تحت نظر باشد. در صورت بروز تخلیه، شستشوی محل با آب استریل و استفاده از یخ توصیه می شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اسهال و واکنش‌های کولینرژیک: اسهال اولیه (که در حین تزریق یا مدت کوتاهی پس از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید رخ می‌دهد) معمولاً گذرا است و ممکن است با علائم کولینرژیک همراه باشد. تجویز پیشگیرانه یا درمانی 0.25 میلی گرم تا 1 میلی گرم آتروپین داخل وریدی یا زیر جلدی را در نظر بگیرید (مگر اینکه از نظر بالینی منع مصرف داشته باشد). اسهال دیررس (که معمولاً بیش از 24 ساعت پس از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید رخ می دهد) ممکن است رخ دهد. مایع و الکترولیت ها را کنترل و جایگزین کنید. با لوپرامید درمان کنید. از حمایت آنتی بیوتیکی برای ایلئوس و تب استفاده کنید. در صورت بروز اسهال شدید، تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید را قطع کنید و دوزهای بعدی را کاهش دهید. (5.1)
• Myelosuppression: به سرعت با حمایت آنتی بیوتیکی مدیریت کنید. تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید را قطع کنید و در صورت لزوم دوزهای بعدی را کاهش دهید. (5.2)
• افزایش خطر نوتروپنی در بیماران با کاهش فعالیت UGT1A1: افراد دارای ژنوتیپ UGT1A1*28/*28، یا *6/*6، یا *6/*28 در طول درمان تزریقی هیدروکلراید ایرینوتکان در معرض خطر نوتروپنی شدید قرار دارند. (5.3)
• حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط از جمله واکنش های آنافیلاکتیک شدید یا آنافیلاکتوید مشاهده شده است. در صورت بروز این اتفاق، تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید را قطع کنید. (5.4)
• نارسایی کلیوی/نارسایی کلیه: موارد نادری از نارسایی کلیوی و نارسایی حاد کلیه، معمولاً در بیمارانی که حجم آنها به دلیل استفراغ شدید و/یا اسهال کاهش یافته است، شناسایی شده است. (5.5)
• مسمومیت ریوی: حوادثی شبیه به بیماری بینابینی ریوی (IPD) از جمله مرگ و میر رخ داده است. قطع برای تنگی نفس جدید یا پیشرونده، سرفه، و تب در انتظار ارزیابی. در صورت تشخیص IPD، قطع و در صورت نیاز درمان مناسب را انجام دهید. (5.6)
• سمیت رژیم 5 روزه: تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید نباید همراه با رژیم 5-FU/LV که برای 4 تا 5 روز متوالی هر 4 هفته خارج از مطالعه بالینی تجویز می شود، استفاده شود. (5.7)
• سمیت جنینی: تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از کاندوم استفاده کنند. (5.9، 8.1، 8.3)
• بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در کارآزمایی‌های بالینی، تزریق irinotecan هیدروکلراید به بیماران مبتلا به بیلی روبین سرم > 2.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر، یا ترانس آمینازها > 3 برابر ULN در صورت عدم متاستاز کبدی، یا ترانس آمینازها > 5 برابر ULN در صورت متاستازهای کبدی، تجویز نشده است. با برنامه دوز هفتگی، بیماران با سطوح بیلی روبین تام 1.0 تا 2.0 میلی گرم در دسی لیتر احتمال بیشتری برای نوتروپنی درجه 3 تا 4 داشتند. (5.10)

5.1 اسهال و واکنش های کولینرژیک اسهال زودرس (که در حین یا مدت کوتاهی پس از انفوزیون تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید رخ می دهد) معمولاً گذرا و به ندرت شدید است. ممکن است با علائم کولینرژیک رینیت، افزایش ترشح بزاق، میوز، اشک ریزش، دیافورز، گرگرفتگی و هیپرپریستالسیس روده همراه باشد که می‌تواند باعث گرفتگی شکم شود. برادی کاردی نیز ممکن است رخ دهد. اسهال اولیه و سایر علائم کولینرژیک ممکن است پیشگیری یا درمان شوند. تجویز پیشگیرانه یا درمانی 0.25 میلی گرم تا 1 میلی گرم آتروپین داخل وریدی یا زیر جلدی را در نظر بگیرید (مگر اینکه از نظر بالینی منع مصرف داشته باشد). انتظار می رود این علائم با دوزهای بالاتر ایرینوتکان بیشتر رخ دهد. اسهال دیررس (که معمولاً بیش از 24 ساعت پس از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید رخ می دهد) می تواند تهدید کننده زندگی باشد زیرا ممکن است طولانی شود و ممکن است منجر به کم آبی بدن، عدم تعادل الکترولیت ها یا سپسیس شود. اسهال دیررس درجه 3 تا 4 در 23 تا 31 درصد از بیمارانی که دوز هفتگی دریافت می کردند، رخ داد. در مطالعات بالینی، میانگین زمان شروع اسهال دیررس 5 روز با دوز 3 هفته ای و 11 روز با دوز هفتگی بود. اسهال دیررس می تواند با کولیت، زخم، خونریزی، ایلئوس، انسداد و عفونت پیچیده شود. مواردی از مگاکولون و سوراخ شدن روده گزارش شده است. برای شروع درمان اسهال دیررس، بیماران باید لوپرامید را به راحتی در دسترس داشته باشند. لوپرامید را در اولین اپیزود مدفوع ضعیف یا شل یا اولین شروع اجابت مزاج بیشتر از حد معمول شروع کنید. یک رژیم دوز برای لوپرامید 4 میلی گرم در اولین شروع اسهال دیررس است و سپس 2 میلی گرم هر 2 ساعت تا زمانی که بیمار حداقل 12 ساعت بدون اسهال باشد. استفاده از لوپرامید برای بیش از 48 ساعت متوالی در این دوزها توصیه نمی شود، زیرا خطر ایلئوس فلجی وجود دارد. در طول شب، بیمار ممکن است 4 میلی گرم لوپرامید هر 4 ساعت مصرف کند. مایع و الکترولیت ها را کنترل و جایگزین کنید. از حمایت آنتی بیوتیکی برای ایلئوس، تب یا نوتروپنی شدید استفاده کنید. درمان‌های شیمی‌درمانی هفتگی بعدی باید در بیماران تا بازگشت عملکرد روده قبل از درمان به مدت حداقل 24 ساعت بدون داروهای ضد اسهال به تعویق بیفتد. تا زمان رفع انسداد روده، بیماران نباید با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید درمان شوند. اگر اسهال دیررس درجه 2، 3 یا 4 عود کرد، دوزهای بعدی تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان باید کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. در بیماران مبتلا به اسهال از داروهای مدر یا ملین خودداری کنید.

5.2 سرکوب میلو تزریق Irinotecan هیدروکلراید می تواند باعث سرکوب شدید میلوسکوپ شود. عفونت های باکتریایی، ویروسی و قارچی در بیماران تحت درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید رخ داده است. مرگ و میر ناشی از سپسیس به دنبال نوتروپنی شدید در بیماران تحت درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید گزارش شده است. در مطالعات بالینی که برنامه دوز هفتگی را ارزیابی می‌کردند، تب نوتروپنیک (نوتروپنی همزمان NCI درجه 4 و تب درجه 2 یا بالاتر) در 3٪ از بیماران رخ داد. 6 درصد از بیماران G-CSF را برای درمان نوتروپنی دریافت کردند. نوتروپنی تب دار را به سرعت با حمایت آنتی بیوتیکی مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز تب نوتروپنیک یا اگر تعداد مطلق نوتروفیل ها کمتر از 1000/mm3 کاهش یابد، تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید را نگه دارید. پس از بهبودی به تعداد مطلق نوتروفیل ≥1000/mm 3، دوزهای بعدی تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان باید کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. هنگامی که در کارآزمایی‌های تجویز هفتگی مورد ارزیابی قرار گرفت، فراوانی نوتروپنی درجه 3 و 4 در بیمارانی که تابش قبلی لگن/شکم دریافت کرده بودند بیشتر از افرادی بود که چنین تابشی دریافت نکرده بودند (48٪ [13/27] در مقابل 24٪ [67/277]؛ p=0.04). بیمارانی که قبلاً پرتودهی لگنی/شکمی دریافت کرده‌اند در معرض افزایش خطر سرکوب شدید میلوسکوپی پس از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید هستند. بر اساس داده های کم موجود، تجویز همزمان تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان با پرتودهی توصیه نمی شود. بیمارانی که سطح بیلی روبین تام سرم اولیه آنها 0/1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر یا بیشتر بود نیز احتمال بیشتری برای تجربه نوتروپنی درجه 3 یا 4 سیکل اول نسبت به بیمارانی که سطوح بیلی روبین کمتر از 1.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر داشتند (50 درصد [19/38] در مقابل 18 درصد [47/206]). بیماران مبتلا به کمبود گلوکورونیداسیون بیلی روبین، مانند بیماران مبتلا به سندرم گیلبرت، ممکن است در هنگام دریافت درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید در معرض خطر بیشتری برای سرکوب سلولی قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.3 افزایش خطر نوتروپنی در بیماران با فعالیت کاهش یافته UGT1A1 مطالعات منتشر شده نشان داده است که افرادی که هموزیگوت هستند برای هر دو آلل UGT1A1*28 یا *6 (*28/*28، *6/*6) یا دارای ترکیب یا دوتایی هتروزیگوت هستند (1A1 همه*2*8 و 1A1*2*8) در طول درمان با ایرینوتکان هیدروکلراید در معرض خطر نوتروپنی شدید یا تهدید کننده زندگی هستند. تزریق این افراد متابولیزه کننده های ضعیف UGT1A1 هستند و مواجهه سیستمیک با SN-38، یک متابولیت فعال irinotecan را تجربه می کنند. افرادی که برای هر دو آلل UGT1A1*28 یا *6 هتروزیگوت هستند (*1/*28، *1/*6) متابولیزه کننده های متوسط ​​هستند و همچنین ممکن است خطر ابتلا به نوتروپنی شدید یا تهدید کننده زندگی را افزایش دهند [دوز و تجویز (2) و فارماکولوژی بالینی را ببینید. 1. آزمایش ژنوتیپ UGT1A1 را برای آلل های *28 و *6 برای تعیین وضعیت متابولیزه کننده UGT1A1 در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. هنگام تجویز تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید، کاهش دوز شروع تزریقی ایرینوتکان هیدروکلراید را حداقل تا یک سطح برای بیمارانی که هموزیگوت یا هتروزیگوت ترکیبی برای UGT1A1*28 و/یا *6 آلل (*28/*28، *6/*28، *6/*) شناخته می‌شوند، در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به آلل UGT1A1*28 یا *6 را از نظر نوتروپنی در طول و بعد از درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید تحت نظر قرار دهید. کاهش دوز دقیق در این جمعیت بیمار مشخص نیست. تغییرات دوز بعدی ممکن است بر اساس تحمل فرد بیمار به درمان مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید].

5.4 حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط از جمله واکنش های شدید آنافیلاکتیک یا آنافیلاکتوید مشاهده شده است. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید را قطع کنید.

5.5 نارسایی کلیوی/نارسایی کلیه نارسایی کلیوی و نارسایی حاد کلیه معمولاً در بیمارانی که حجم آنها به دلیل استفراغ شدید و/یا اسهال کاهش یافته است، شناسایی شده است.

5.6 سمیت ریوی وقایع مشابه بیماری بینابینی ریوی (IPD)، از جمله مرگ و میر، در بیمارانی که ایرینوتکان (به صورت ترکیبی و به صورت تک درمانی) دریافت می کنند، رخ داده است. عوامل خطر عبارتند از بیماری های ریوی از قبل موجود، استفاده از داروهای پنوموتوکسیک، پرتودرمانی و عوامل تحریک کننده کلنی. بیماران مبتلا به عوامل خطر باید از نظر علائم تنفسی قبل و در طول درمان تزریقی ایرینوتکان هیدروکلراید به دقت تحت نظر باشند. در مطالعات ژاپنی، یک الگوی رتیکولونودولار در اشعه ایکس قفسه سینه در درصد کمی از بیماران مشاهده شد. تنگی نفس، سرفه و تب جدید یا پیشرونده باید باعث قطع شیمی‌درمانی شود، در انتظار ارزیابی تشخیصی. اگر IPD تشخیص داده شود، تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان و سایر شیمی درمانی باید قطع شود و درمان مناسب در صورت نیاز انجام شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 سمیت رژیم 5 روزه خارج از یک مطالعه بالینی که به خوبی طراحی شده است، تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان نباید در ترکیب با رژیم 5-FU/LV که برای 4 تا 5 روز متوالی هر 4 هفته تجویز می شود استفاده شود، زیرا گزارش هایی از افزایش سمیت، از جمله مرگ های سمی وجود دارد. تزریق Irinotecan هیدروکلراید باید همانطور که در جدول 2 توصیه شده است استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

5.8 افزایش سمیت در بیماران با وضعیت عملکرد 2 در بیمارانی که در کارآزمایی‌های بالینی یا irinotecan/5-FU/LV یا 5-FU/LV دریافت می‌کردند، نرخ بالاتر بستری شدن در بیمارستان، تب نوتروپنیک، ترومبوآمبولی، قطع درمان در سیکل اول، و مرگ‌های زودرس در بیماران با عملکرد پایه 2 در بیماران با وضعیت پایه 0 مشاهده شد. یا 1.

5.9 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید می تواند در صورت تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات حیوانی، تجویز داخل وریدی ایرینوتکان در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی و تراتوژنیسیته در حیوانات باردار در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) با دوز بالینی 125 میلی گرم بر متر مربع شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در طول درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید و تا 6 ماه پس از دوز نهایی، از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از تزریق دوز نهایی ایرینوتکان هیدروکلراید از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.10 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید در بیماران با نارسایی قابل توجه کبدی ثابت نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی هر دو برنامه دوز، ایرینوتکان به بیمارانی که بیلی روبین سرم >2.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر داشتند، یا ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی در صورت عدم متاستاز کبدی، یا ترانس آمیناز بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی با متاستاز کبدی، تجویز نشد. در کارآزمایی‌های بالینی برنامه دوز هفتگی، بیمارانی که سطح بیلی روبین تام سرم پایه نسبتاً بالا (1.0 تا 2.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) داشتند، به‌طور قابل‌توجهی احتمال بیشتری برای تجربه نوتروپنی سیکل اول، درجه 3 یا 4 نسبت به بیمارانی که سطح بیلی‌روبین کمتر از 1.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (191/3 درصد) داشتند، داشتند [47/226]; p<0.001) [دوز و تجویز (2.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

عوارض جانبی رایج (≥30%) مشاهده شده در مطالعات بالینی درمان ترکیبی عبارتند از: تهوع، استفراغ، درد شکمی، اسهال، یبوست، بی اشتهایی، موکوزیت، نوتروپنی، لکوپنی (شامل لنفوسیتوپنی)، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، تب، عفونت دوقلو، التهاب دوقلو، التهاب دودی (6.1) عوارض جانبی رایج (≥30٪) مشاهده شده در مطالعات بالینی درمان تک عاملی عبارتند از: تهوع، استفراغ، درد شکم، اسهال، یبوست، بی اشتهایی، نوتروپنی، لکوپنی (شامل لنفوسیتوپنی)، کم خونی، کاهش وزن، تب، بدن. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma با شماره 864-879-9994 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی رایج (≥30٪) که در مطالعات بالینی درمان ترکیبی مشاهده شده است عبارتند از: تهوع، استفراغ، درد شکم، اسهال، یبوست، بی اشتهایی، موکوزیت، نوتروپنی، لکوپنی (شامل لنفوسیتوپنی)، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، آستنی، درد، تب، عفونت، بیلی روبین غیر طبیعی و آلوپسی. عوارض جانبی رایج (≥30٪) که در مطالعات بالینی درمان تک عاملی مشاهده شده است عبارتند از: تهوع، استفراغ، درد شکم، اسهال، یبوست، بی اشتهایی، نوتروپنی، لکوپنی (شامل لنفوسیتوپنی)، کم خونی، آستنی، تب، کاهش وزن بدن و آلوپسی. خط اول درمان ترکیبی در مجموع 955 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک رژیم های توصیه شده ایرینوتکان را در ترکیب با 5-FU/LV، 5-FU/LV به تنهایی یا ایرینوتکان به تنهایی دریافت کردند. در دو مطالعه فاز 3، 370 بیمار ایرینوتکان را در ترکیب با 5-FU/LV، 362 بیمار 5-FU/LV را به تنهایی و 223 بیمار را به تنهایی ایرینوتکان دریافت کردند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. در مطالعه 1، 49 (7.3%) بیمار در 30 روز پس از آخرین درمان مطالعه جان خود را از دست دادند: 21 نفر (9.3%) ایرینوتکان را همراه با 5-FU/LV، 15 نفر (6.8%) 5-FU/LV را به تنهایی و 13 نفر (5.8%) ایرینوتکان را به تنهایی دریافت کردند. مرگ و میر به طور بالقوه مرتبط با درمان در 2 بیمار (0.9%) که ایرینوتکان را همراه با 5-FU/LV دریافت کردند (2 تب نوتروپنیک/سپسیس)، 3 (1.4%) بیمارانی که 5-FU/LV را به تنهایی دریافت کردند (1 تب نوتروپنیک/سپسیس، 1 خونریزی CNS در طی ترومبوسیتی، 1 نفر خونریزی CNS، 2 بیمار (9.9%) که ترومبوسیتی دریافت کردند، رخ داد. irinotecan به تنهایی (2 تب نوتروپنیک). مرگ و میر به هر علتی طی 60 روز پس از اولین درمان مطالعه برای 15 (6.7٪) از بیمارانی که ایرینوتکان را همراه با 5-FU/LV دریافت کردند، 16 (7.3٪) از بیمارانی که 5-FU/LV را به تنهایی دریافت کردند و 15 (6.7٪) از بیمارانی که به تنهایی ایرینوتکان دریافت کردند، گزارش شد. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای 17 بیمار (7.6%) که ایرینوتکان را همراه با 5FU/LV دریافت کردند، 14 (6.4%) از بیمارانی که 5-FU/LV را به تنهایی دریافت کردند و 26 (11.7%) از بیمارانی که ایرینوتکان را به تنهایی دریافت کردند، گزارش شد. در مطالعه 2، 10 بیمار (3.5%) طی 30 روز از آخرین درمان مطالعه جان خود را از دست دادند: 6 (4.1%) ایرینوتکان را همراه با 5-FU/LV و 4 (2.8%) 5-FU/LV را به تنهایی دریافت کردند. یک مرگ بالقوه مرتبط با درمان وجود داشت که در بیماری که ایرینوتکان را همراه با 5-FU/LV دریافت کرده بود (7/0% سپسیس نوتروپنیک) رخ داد. مرگ و میر به هر علتی در 60 روز پس از اولین درمان مطالعه برای 3 (2.1٪) از بیمارانی که ایرینوتکان را همراه با 5-FU/LV دریافت کردند و 2 (1.4٪) از بیمارانی که 5-FU/LV را به تنهایی دریافت کردند، گزارش شد. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای 9 بیمار (6.2%) که ایرینوتکان را همراه با 5FU/LV دریافت کرده بودند و 1 بیمار (0.7%) که 5-FU/LV را به تنهایی دریافت کرده بودند، گزارش شد. مهم ترین عوارض جانبی بالینی برای بیمارانی که درمان مبتنی بر ایرینوتکان دریافت می کردند اسهال، تهوع، استفراغ، نوتروپنی و آلوپسی بود. مهم ترین عوارض جانبی از نظر بالینی برای بیمارانی که درمان 5-FU/LV دریافت می کردند اسهال، نوتروپنی، تب نوتروپنیک و موکوزیت بود. در مطالعه 1، نوتروپنی درجه 4، تب نوتروپنیک (تعریف به عنوان تب درجه 2 و نوتروپنی درجه 4) و موکوزیت با irinotecan/5-FU/LV هفتگی کمتر از تجویز ماهانه 5-FU/LV مشاهده شد. جداول 5 و 6 عوارض جانبی مرتبط بالینی گزارش شده را به ترتیب در مطالعات 1 و 2 فهرست می کنند. جدول 5: مطالعه 1: درصد (%) بیمارانی که عوارض جانبی مرتبط بالینی را در درمان‌های ترکیبی تجربه می‌کنند یک مطالعه عارضه جانبی 1 Irinotecan + Bolus 5- FU/LV هفتگی x 4 هر 6 هفته N = 225 بولوس 5-FU/LV روزانه x 5 هر 4 هفته N = 219 Irinotecan 1 درجه هر 6 هفته ای 3 و 4 درجه 1 تا 4 درجه 3 و 4 درجه 1 تا 4 درجه 3 و 4 TOTAL عوارض جانبی 100 53.3 100 45.7 99.6 45.7 اسهال گوارشی اواخر درجه 3 درجه 4 تهوع زودرس درد شکم استفراغ بی اشتهایی یبوست موکوزیت 84.9 -- -- 45.8 79.1 63.1 60.4 34.2 41.3 32.4 22.7 715 32.4 22.7 715. 9.7 5.8 3.1 2.2 69.4 -- -- 31.5 67.6 50.2 46.1 42.0 31.5 76.3 13.2 5.9 7.3 1.4 8.2 11.5 4.1 3.7 11.5 4.1 3.7 1.8 --91.8. 67.7 62.8 43.9 32.3 29.6 31.0 18.4 12.6 6.7 16.1 13.0 12.1 7.2 0.4 2.2 خون شناسی نوتروپنی درجه 3 درجه 4 لکوپنی کم خونی تب نوتروپنیک ترومبوسیتوپنی عفونت نوتروپنیک 96.9 -- -- 96.9 96.9 -- 96.0 -- 53.8 29.8 24.0 37.8 8.4 7.1 2.8 --9.8 --6.6 --9. 98.6 -- 66.7 23.7 42.5 23.3 5.5 14.6 2.7 0 96.4 -- -- 96.4 96.9 -- 96.0 -- 31.4 19.3 12.1 21.5 4.5 5.2 2.7 1.7 عفونت 70.2 30.7 42.2 22.2 19.5 3.1 1.7 0 64.4 26.9 32.4 16.0 11.9 3.6 3.6 1.4 69.1 22.9 43.5 13.9 13.9 2.2 0.4 0.4 بیلی روبین متابولیک و تغذیه ای 87.6 7.1 92.23 LOI 892 درماتیت راش آلوپسی b 0.9 19.1 43.1 0 0 -- 3.2 26.5 26.5 0.5 0.9 -- 0 14.3 46.1 0 0.4 -- تنفسی تنگی نفس سرفه ذات الریه 27.6 .6 27.6 26.7 26.6 16.0 18.3 1.4 0.5 0 1.0 22.0 20.2 3.6 2.2 0.4 1.3 عصبی سرگیجه خواب آلودگی گیجی 23.1 12.4 7.1 1.3 1.8 1.8 16.4 4.6 4.1 0 1.8 0 21.1 9.4 2.7 1.8 1.3 0 اتساع عروق قلبی افت فشار خون افت فشار خون وقایع ترومبوآمبولیک .31 . 5.0 2.3 11.4 0 0.5 -- 9.0 5.8 5.4 0 1.7 -- a شدت عوارض جانبی بر اساس NCI CTC (نسخه 1.0) b ریزش کامل مو = درجه 2 c شامل آنژین صدری، ترومبوز شریانی، انفارکتوس مغزی عمقی، ترومبوفلبیت، آمبولی اندام تحتانی، ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، اختلال عروق محیطی، آمبولی ریوی، مرگ ناگهانی، ترومبوفلبیت، ترومبوز، اختلال عروقی. جدول 6: مطالعه 2: درصد (%) بیمارانی که عوارض جانبی مرتبط بالینی را در درمان‌های ترکیبی تجربه می‌کنند مطالعه 2 Irinotecan + 5-FU/LV روزهای انفوزیون 1 و 2 هر 2 هفته N = 145 روز انفوزیون 5-FU/LV 1 و 2 هر 2 هفته N = 144 درجه 1 و 4 درجه 1 تا 1 3&4 TOTAL عوارض جانبی 100 72.4 100 39.2 اسهال گوارشی دیررس درجه 3 درجه 4 سندرم کولینرژیک b تهوع درد شکم استفراغ بی اشتهایی یبوست موکوزیت 72.4 -- -- 28.3 66.9 17.2 44.8 35.2 30.3 40.0 14.4 10.3 4.1 1.4 2.1 2.1 3.5 2.1 0.7 --40.7 16.8 32.2 18.9 25.2 28.7 6.3 4.2 2.1 0 3.5 0.7 2.8 0.7 1.4 2.8 خونی نوتروپنی درجه 3 درجه 4 لکوپنی کم خونی نوتروپنیک تب نوتروپونیک --aro 81.3 97.2 -- 32.6 -- 46.2 36.4 9.8 17.4 2.1 3.4 0 2.1 47.9 -- -- 42.0 90.9 -- 32.2 -- 13.4 12.7 0.7 3.5 2.1 0.7 0 0 بدن به عنوان یک کل آستنیا درد عفونت تب 57.9 64.1 22.1 35.9 9.0 9.7 9.7 25.9 33.6 4.2 8.4 0.7 3.5 بیلی روبین متابولیک و تغذیه ای 19.1 3.5 35.9 10.6 درماتولوژیک سندرم دست و پا علائم پوستی آلوپسی c 10.3 17.6 17.6 17.7 -- 10.3 20.3 16.8 0.7 0 -- تنگی نفس تنفسی 9.7 1.4 4.9 0 قلبی عروقی حوادث ترومبوآمبولیک هیپوتانسیون d 3.4 11.7 1.4 -- 0.7 5.6 0 -- a شدت عوارض جانبی بر اساس NCI CTC (نسخه 1.0) b شامل رینیت، افزایش ترشح بزاق، میوز، اشک ریزش، دیافورز، برافروختگی، کرفس پس از ریزش یا سرگیجه شکمی است. تزریق irinotecan) c ریزش کامل مو = درجه 2 d شامل آنژین صدری، ترومبوز شریانی، انفارکتوس مغزی، حوادث عروقی مغز، ترومبوفلبیت عمیق، آمبولی اندام تحتانی، ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، اختلال عروق محیطی، آمبولی ریوی، مرگ ناگهانی، ترومبوفلبیت، ترومبوز، اختلال عروقی. در سه مطالعه بالینی که برنامه دوز هفتگی را ارزیابی می‌کردند، 304 بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک کولون یا رکتوم که به دنبال درمان مبتنی بر 5-FU عود یا پیشرفت کرده بودند، با تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان تحت درمان قرار گرفتند. هفده نفر از بیماران طی 30 روز پس از تزریق irinotecan هیدروکلراید جان خود را از دست دادند. در پنج مورد (1.6٪، 5/304)، مرگ و میر به طور بالقوه مربوط به مواد مخدر بود. یکی از بیماران بر اثر سپسیس نوتروپنیک بدون تب درگذشت. تب نوتروپنیک در 9 بیمار دیگر (3.0%) رخ داد. این بیماران با مراقبت های حمایتی بهبود یافتند. صد و نوزده (39.1%) از 304 بیمار به دلیل عوارض جانبی در بیمارستان بستری شدند. 81 بیمار (26.6%) به دلیل حوادثی که قضاوت می‌شد مربوط به تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید بود در بیمارستان بستری شدند. دلایل اصلی بستری شدن در بیمارستان، اسهال، با یا بدون تهوع و/یا استفراغ (18.4%) بود. نوتروپنی/لکوپنی، با یا بدون اسهال و/یا تب (8.2%)؛ و تهوع و/یا استفراغ (4.9%). اولین دوز حداقل یک چرخه تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید برای 67 درصد از بیمارانی که مطالعات را با دوز اولیه mg/m2 125 شروع کردند، کاهش یافت. کاهش دوز در چرخه برای 32٪ از چرخه های آغاز شده در سطح دوز 125 میلی گرم / متر مربع مورد نیاز بود. شایع ترین دلایل کاهش دوز اسهال دیررس، نوتروپنی و لکوپنی بود. سیزده (4.3%) بیمار درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی در جدول 7 بر اساس تجربه 304 بیمار ثبت نام شده در سه مطالعه شرح داده شده در مطالعات بالینی (14.1) است. جدول 7: عوارض جانبی که در> 10٪ از 304 بیمار قبلاً تحت درمان با کارسینوم متاستاتیک کولون یا راست روده، سیستم بدن و رویداد٪ از بیمارانی که گزارش NCI درجه 1 تا 4 NCI درجه 3 و 4 اسهال گوارشی و روده ای (⥥ 7/30 روز) را گزارش کرده اند رخ می دهد. مدفوع/روز (درجه 4) تهوع استفراغ بی اشتهایی اسهال (اوایل) ج یبوست نفخ شکم استوماتیت سوء هاضمه 88 _ _ 86 67 55 51 30 12 12 10 31 (16) (14) 17 12 6 8 2 0 1 0 خونی لکوپنی کم خونی نوتروپنی 500 تا <1000/mm 3 (درجه 3) <500/mm 3 (درجه 4) 63 _7_60 (21) بدن در کل آستنیا گرفتگی شکم/درد تب درد سردرد کمردرد لرز عفونت جزئی d ادم بزرگ شدن شکم 76 57 45 24 17 14 14 14 10 10 12 16 1 2 1 012 METOLIC ↓ کم آبی وزن بدن ↑ آلکالین فسفاتاز ↑ SGOT 30 15 13 10 1 4 4 1 درماتولوژیک آلوپسی تعریق راش 60 16 13 NA e 0 1 تنگی نفس تنفسی ↑ سرفه رینیت 22 17 ROULO 001 سرگیجه 19 15 0 0 اتساع عروق قلبی (گرگرفتگی) 11 0 a شدت عوارض جانبی بر اساس NCI CTC (نسخه 1.0) b رخ می دهد بیش از 24 ساعت پس از تزریق irinotecan هیدروکلراید c رخ می دهد ≤24 ساعت پس از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید d عفونت های تنفسی در درجه اول e قابل استفاده نیست. ریزش موی کامل = NCI درجه 2 برنامه دوز هر 3 هفته یک بار در مجموع 535 بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال که بیماری آنها به دنبال درمان قبلی 5-FU عود یا پیشرفت کرده بود، در دو مطالعه فاز 3 شرکت کردند: 316 مورد ایرینوتکان، 129 نفر 5-FU و 90 نفر بهترین مراقبت حمایتی را دریافت کردند. یازده (3.5٪) از بیماران تحت درمان با ایرینوتکان ظرف 30 روز پس از درمان فوت کردند. در سه مورد (1٪، 3/316)، مرگ و میر به طور بالقوه مربوط به درمان ایرینوتکان بود و به ترتیب به عفونت نوتروپنیک، اسهال درجه 4 و آستنی نسبت داده شد. یک (0.8٪، 1/129) بیمار تحت درمان با 5-FU در 30 روز پس از درمان درگذشت. این مرگ به اسهال درجه 4 نسبت داده شد. بستری شدن در بیمارستان به دلیل عوارض جانبی جدی حداقل یک بار در 60٪ (188/316) از بیمارانی که ایرینوتکان دریافت کردند، 63٪ (57/90) که بهترین مراقبت های حمایتی را دریافت کردند، و 39٪ (50/129) که درمان مبتنی بر 5-FU دریافت کردند، رخ داد. هشت درصد از بیماران تحت درمان با ایرینوتکان و 7 درصد تحت درمان با درمان مبتنی بر 5-FU درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. از 316 بیمار تحت درمان با ایرینوتکان، بیشترین عوارض جانبی از نظر بالینی (همه درجه های 1 تا 4) اسهال (84%)، آلوپسی (72%)، تهوع (70%)، استفراغ (62%)، علائم کولینرژیک (47%) و نوتروپنی (30%) بود. جدول 8 عوارض جانبی درجه 3 و 4 گزارش شده در بیمارانی را که در تمام گروه های درمانی دو مطالعه شرح داده شده در مطالعات بالینی (14.1) ثبت نام کرده اند، فهرست می کند. جدول 8: درصد بیمارانی که عوارض جانبی درجه 3 و 4 را تجربه کردند در مطالعات مقایسه ای یک بار در هر 3 هفته ایرینوتکان درمان عارضه جانبی مطالعه 1 مطالعه 2 Irinotecan N=189 BSC b N=90 Irinotecan N=127 5-FU N=129 794 عوارض جانبی TOTAL 494 اسهال گوارشی استفراغ تهوع درد شکم یبوست بی اشتهایی موکوزیت 22 14 14 14 10 5 2 6 8 3 16 8 7 1 22 14 11 9 8 6 2 11 5 4 8 6 4 5 هماتولوژیک لکوپنی/نوتروپنی کم خونی خونریزی ترومبوسیتوپنی عفونت بدون نوتروپنی درجه 3/4 با نوتروپنی درجه 3/4 تب بدون نوتروپنی درجه 3/4 با نوتروپنی درجه 3/4 212 7 01 23 0 1 0 14 6 1 4 1 2 2 4 2 3 3 2 4 0 0 2 بدن به عنوان یک کل درد استنی 19 15 22 19 17 13 13 12 متابولیک و تغذیه پا کبدی 9 9 سندرم علائم جلدی d 0 2 0 0 0 1 5 3 تنفسی e 10 8 5 7 عصب شناختی f 12 13 9 4 قلبی عروقی g 9 3 4 2 ساعت دیگر h 32 28 12 14 از حوادث ناگوار CTC بر اساس یک واقعیت. BSC = بهترین مراقبت حمایتی c کبدی شامل حوادثی مانند آسیت و یرقان d علائم پوستی شامل حوادثی مانند راش و تنفسی شامل حوادثی مانند تنگی نفس و سرفه و نورولوژیک شامل وقایعی مانند خواب آلودگی g قلبی عروقی شامل حوادثی مانند دیس ریتمی، ایسکمی و اختلال عملکرد مکانیکی قلب h سایر شامل رویدادهایی مانند آسیب تصادفی، هپاتومگالی، سنکوپ، سرگیجه و کاهش وزن است. بروز آکاتیزیا در کارآزمایی‌های بالینی برنامه دوز هفتگی در بیمارانی که بیش از 4/8 درصد بود، بیشتر بود. در همان روز اجرا می شود به عنوان تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید نسبت به زمانی که این داروها در روزهای جداگانه داده شدند (1.3٪، 1/80 بیمار). با این حال، بروز 8.5٪ آکاتیزیا در محدوده گزارش شده برای استفاده از پروکلروپرازین در صورت تجویز پیش دارو برای سایر شیمی درمانی است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حوادث ایسکمیک میوکارد به دنبال درمان تزریقی ایرینوتکان هیدروکلراید مشاهده شده است. حوادث ترومبوآمبولی در بیمارانی که تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید دریافت می کنند مشاهده شده است. پانکراتیت علامت دار، افزایش بدون علامت آنزیم پانکراس گزارش شده است. افزایش سطح سرمی ترانس آمینازها (یعنی AST و ALT) در غیاب متاستاز پیشرونده کبدی مشاهده شده است. هیپوناترمی، عمدتاً همراه با اسهال و استفراغ گزارش شده است. دیزارتری گذرا در بیماران تحت درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید گزارش شده است. در برخی موارد، این رویداد به سندرم کولینرژیک مشاهده شده در طول یا مدت کوتاهی پس از انفوزیون ایرینوتکان نسبت داده شد. تعامل بین irinotecan و عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی را نمی توان رد کرد. ایرینوتکان دارای فعالیت آنتی کولین استراز است که ممکن است اثرات مسدودکننده عصبی-عضلانی سوکسامتونیوم را طولانی کند و محاصره عصبی عضلانی داروهای غیر دپلاریز کننده ممکن است آنتاگونیست شود. عفونت: عفونت های قارچی و ویروسی گزارش شده است.

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)
• استفاده در سالمندان: بیماران بالای 65 سال را از نزدیک تحت نظر بگیرید، زیرا خطر اسهال زودرس و دیررس در این جمعیت بیشتر است. (8.5)
• بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: با احتیاط مصرف شود و در بیماران دیالیز مصرف نشود. (8.6)
• بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: احتیاط کنید. (2.1، 5.10، 8.7، 12.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده‌های موجود پس از بازاریابی و منتشر شده که استفاده از تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان را در زنان باردار گزارش می‌کنند، برای ارزیابی هرگونه خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین، کافی نیستند و با استفاده همزمان از سایر داروهای سیتوتوکسیک مخدوش می‌شوند. در مطالعات حیوانی، تجویز داخل وریدی ایرینوتکان به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به مرگ و میر جنینی و تراتوژنیسیته در حیوانات باردار در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 125 میلی‌گرم بر متر مربع شد (داده‌ها را ببینید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی رادیواکتیویته مربوط به 14 C-irinotecan به دنبال تزریق داخل وریدی از جفت موش ها عبور می کند. تجویز داخل وریدی ایرینوتکان به موش‌ها با دوز 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2 برابر مواجهه بالینی (AUC) در دوز 125 میلی‌گرم بر متر مربع بر اساس داده‌های مواجهه از یک مطالعه جداگانه در موش‌ها) در طول دوره ارگانوژنز منجر به افزایش از دست دادن جنین پس از لانه‌گزینی و کاهش تعداد جنین‌ها شد. در دوزهای ≥ 1.2 mg/kg/day (تقریباً 0.03 برابر مواجهه بالینی (AUC) در دوز 125 mg/m2 بر اساس داده‌های مواجهه از یک مطالعه جداگانه در موش) در انواع ناهنجاری‌های خارجی، احشایی و اسکلتی افزایش یافت. تجویز ایرینوتکان به خرگوش‌های باردار با دوز 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً نیمی از دوز بالینی 125 میلی‌گرم بر مترمربع بر اساس BSA) منجر به یافته‌هایی مشابه با موش‌ها شد، با افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی، کاهش جنین‌های زنده و افزایش ناهنجاری‌های خارجی، احشایی و اسکلتی. Irinotecan تجویز شده به موش صحرایی برای دوره پس از اندام زایی از طریق از شیر گرفتن در دوزهای 6 میلی گرم / کیلوگرم / روز باعث کاهش توانایی یادگیری و کاهش وزن بدن ماده در فرزندان شد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه ایرینوتکان و متابولیت های آن در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات ایرینوتکان بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید و تا 7 روز پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع تزریق irinotecan هیدروکلراید وضعیت بارداری در بیماران زن با پتانسیل باروری را بررسی کنید. پیشگیری از بارداری تزریق Irinotecan هیدروکلراید می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تزریق به زن باردار شود. زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه می کنند که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از تزریق دوز نهایی ایرینوتکان هیدروکلراید از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید از کاندوم استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان بر اساس گزارش های پس از بازاریابی، باروری زنان ممکن است با درمان با تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید مختل شود. اختلال در عملکرد قاعدگی به دنبال تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید گزارش شده است. مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، باروری مردان ممکن است با درمان با تزریق هیدروکلراید ایرینوتکان مختل شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی ایرینوتکان در بیماران اطفال ثابت نشده است. نتایج حاصل از دو مطالعه برچسب باز، تک بازو مورد ارزیابی قرار گرفت. صد و هفتاد کودک مبتلا به تومورهای جامد مقاوم به درمان در یک کارآزمایی فاز 2 که در آن 50 میلی گرم بر متر مربع ایرینوتکان به مدت 5 روز متوالی هر 3 هفته تزریق شد، وارد مطالعه شدند. نوتروپنی درجه 3 تا 4 توسط 54 بیمار (31.8%) تجربه شد. نوتروپنی با تب در 15 بیمار (8.8%) عارضه داشت. اسهال درجه 3 تا 4 در 35 بیمار (6/20%) مشاهده شد. این نمایه عوارض جانبی با آنچه در بزرگسالان مشاهده شد قابل مقایسه بود. در مرحله دوم کارآزمایی 2 بر روی 21 کودک مبتلا به رابدومیوسارکوم که قبلاً درمان نشده بود، 20 میلی گرم در متر مربع ایرینوتکان به مدت 5 روز متوالی در هفته های 0، 1، 3 و 4 تزریق شد. این درمان تک عاملی با درمان چندوجهی دنبال شد. به دلیل نرخ بالای (28.6٪) بیماری پیشرونده و مرگ و میر زودرس (14٪) تعلق به فاز irinotecan تک عامل متوقف شد. نمایه عوارض جانبی در این مطالعه با بزرگسالان متفاوت بود. مهم‌ترین عوارض جانبی درجه 3 یا 4 کم‌آبی بود که توسط 6 بیمار (28.6%) همراه با هیپوکالمی شدید در 5 بیمار (23.8%) و هیپوناترمی در 3 بیمار (14.3%) بود. علاوه بر این، عفونت درجه 3 تا 4 در 5 بیمار (23.8٪) (در تمام دوره های درمانی و صرف نظر از رابطه علت و معلولی) گزارش شد. پارامترهای فارماکوکینتیک برای irinotecan و SN-38 در 2 کارآزمایی تومور جامد کودکان در سطوح دوز 50 میلی گرم بر متر مربع (انفوزیون 60 دقیقه، 48 نفر) و 125 میلی گرم بر متر مربع (انفوزیون 90 دقیقه، 6 نفر) تعیین شد. کلیرانس ایرینوتکان (میانگین ± S.D.) 17.3 ± 6.7 L/h/m 2 برای دوز 50 mg/m 2 و 16.2 ± 4.6 L / h / m 2 برای دوز 125 mg / m 2 بود که با بزرگسالان قابل مقایسه است. مقادیر AUC SN-38 با دوز نرمال شده بین بزرگسالان و کودکان قابل مقایسه بود. حداقل تجمع irinotecan و SN-38 در کودکان تحت رژیم‌های دوز روزانه [روزانه × 5 هر 3 هفته یا (روزانه × 5) × 2 هفته هر 3 هفته] مشاهده شد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی بیماران بالای 65 سال باید به دقت تحت نظر باشند زیرا خطر اسهال زودرس و دیررس در این جمعیت بیشتر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. دوز شروع تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید در بیماران 70 سال و بالاتر برای برنامه دوز هر 3 هفته یک بار باید 300 میلی گرم بر متر مربع باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2) مراجعه کنید. فراوانی اسهال دیررس درجه 3 و 4 برحسب سن در بیماران بالای 65 سال به طور قابل توجهی بیشتر از بیماران کمتر از 65 سال بود (40٪ [53/133] در مقابل 23٪ [40/171]؛ P=0.002). در مطالعه دیگری روی 183 بیمار تحت درمان با برنامه هفتگی، فراوانی اسهال دیررس درجه 3 یا 4 در بیماران بالای 65 سال 28.6 درصد [91/26] و در بیماران کمتر از 65 سال 23.9 درصد بود [92/22].

8.6 نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک irinotecan ارزیابی نشده است. بنابراین، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، احتیاط کنید. تزریق Irinotecan هیدروکلراید برای استفاده در بیماران تحت دیالیز توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک ایرینوتکان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش می یابد در حالی که قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال SN-38 نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش می یابد. بزرگی این اثرات متناسب با درجه نارسایی کبدی است که با افزایش غلظت بیلی روبین تام و ترانس آمیناز اندازه گیری می شود. بنابراین، هنگام تزریق ایرینوتکان هیدروکلراید به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی احتیاط کنید. تحمل irinotecan در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (بیلی روبین بیش از 2 میلی گرم در دسی لیتر) به اندازه کافی ارزیابی نشده است و هیچ توصیه ای برای دوز نمی توان ارائه داد [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Irinotecan از مشتقات کمپتوتسین است. کامپتوسین ها به طور خاص با آنزیم توپوایزومراز I تعامل دارند که با ایجاد شکستگی های برگشت پذیر تک رشته ای، فشار پیچشی در DNA را تسکین می دهد. ایرینوتکان و متابولیت فعال آن SN-38 به کمپلکس I-DNA توپوایزومراز متصل می شوند و از ایجاد مجدد این شکستگی های تک رشته ای جلوگیری می کنند. تحقیقات کنونی نشان می‌دهد که سمیت سلولی irinotecan به دلیل آسیب DNA دو رشته‌ای است که در طول سنتز DNA ایجاد می‌شود، زمانی که آنزیم‌های همانندسازی با کمپلکس سه‌گانه تشکیل شده توسط توپوایزومراز I، DNA و ایرینوتکان یا SN-38 برهم‌کنش می‌کنند. سلول های پستانداران نمی توانند به طور موثر این شکستگی های دو رشته ای را ترمیم کنند.

12.2 فارماکودینامیک Irinotecan به عنوان پیش ساز محلول در آب متابولیت چربی دوست SN-38 عمل می کند. SN-38 از irinotecan توسط برش با واسطه کربوکسیل استراز پیوند کاربامات بین قسمت کمپتوتسین و زنجیره جانبی dipiperidino تشکیل می شود. SN-38 تقریباً 1000 برابر ایرینوتکان به عنوان یک مهارکننده توپوایزومراز I خالص شده از رده های سلولی تومور انسان و جوندگان قوی است. سنجش سمیت سلولی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که قدرت SN-38 نسبت به irinotecan از 2 تا 2000 برابر متفاوت است. با این حال، سطح پلاسما تحت مقادیر منحنی غلظت در مقابل زمان (AUC) برای SN-38 2٪ تا 8٪ ایرینوتکان است و SN-38 95٪ به پروتئین های پلاسما متصل است در حالی که تقریباً 50٪ برای ایرینوتکان به پروتئین های پلاسما متصل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بنابراین سهم دقیق SN-38 در فعالیت irinotecan ناشناخته است. هر دو irinotecan و SN-38 به شکل لاکتون فعال و یک فرم آنیون هیدروکسی اسید غیر فعال وجود دارند. یک تعادل وابسته به pH بین این دو شکل وجود دارد به طوری که یک pH اسیدی تشکیل لاکتون را تقویت می کند، در حالی که pH پایه تر به نفع شکل آنیون هیدروکسی اسید است. تجویز ایرینوتکان منجر به فعالیت ضد توموری در موش های حامل سرطان با منشاء جوندگان و در پیوندهای سرطان انسانی از انواع مختلف بافت شناسی شده است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از انفوزیون داخل وریدی ایرینوتکان در انسان، غلظت irinotecan پلاسما به صورت چند نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر نهایی حذف حدود 6 تا 12 ساعت. میانگین نیمه عمر حذف نهایی متابولیت فعال SN-38 حدود 10 تا 20 ساعت است. نیمه عمر اشکال لاکتون (فعال) irinotecan و SN-38 شبیه به irinotecan کل و SN-38 است، زیرا اشکال لاکتون و هیدروکسی اسید در تعادل هستند. در محدوده دوز توصیه شده 50 تا 350 میلی گرم بر متر مربع، AUC ایرینوتکان به صورت خطی با دوز افزایش می یابد. AUC SN-38 کمتر از مقدار متناسب با دوز افزایش می یابد. حداکثر غلظت متابولیت فعال SN-38 معمولاً در عرض 1 ساعت پس از پایان انفوزیون 90 دقیقه ای ایرینوتکان مشاهده می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک برای irinotecan و SN-38 پس از انفوزیون 90 دقیقه ای irinotecan در سطوح دوز 125 و 340 mg/m2 تعیین شده در دو مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به تومورهای جامد در جدول 9 خلاصه شده است: جدول 9: خلاصه میانگین (±انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک Irinotecan و SN-38 در بیماران مبتلا به تومورهای جامد دوز (mg/m 2) Irinotecan SN-38 C max (ng/mL) AUC 0-24 (ng·h/mL) t 1/2h/mL (V/LmL) ) C max (ng/mL) AUC 0-24 (ng·h/mL) t 1/2 (h) 125 (N=64) 1,660 ± 797 10,200 ± 3,270 5.8 a ± 0.7 110 ± 48.5 ± 2.6 13.3 108 ± 10.4 a 3.1 ± 340 (N = 6) 3،392 ± 874 20،604 ± 6،027 11.7 ± 1.0 b 234 ± 69.6 13.9 ± 4.0 56.0 ± 28.2 474 ± 245 21.0 b ± 4.3 C max - حداکثر غلظت پلاسما AUC 0-24 - منطقه زیر دقیقه غلظت پلاسما - زمان پایان منحنی 24 ساعت از زمان 0 تا 24 ساعت 1/2 - نیمه عمر حذف نهایی Vz - حجم توزیع فاز حذف نهایی CL - کلیرانس سیستمیک کل نمونه های پلاسما به مدت 24 ساعت پس از جمع آوری پایان انفوزیون 90 دقیقه ای b نمونه های پلاسما به مدت 48 ساعت پس از پایان انفوزیون 90 دقیقه ای جمع آوری شد. به دلیل دوره جمع آوری طولانی تر، این مقادیر بازتاب دقیق تری از نیمه عمر حذف نهایی irinotecan و SN-38 ارائه می دهند. توزیع Irinotecan اتصال متوسط ​​به پروتئین پلاسما را نشان می دهد (30٪ تا 68٪ متصل می شود). SN-38 بسیار به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود (تقریباً 95٪ متصل می شود). پروتئین پلاسما که ایرینوتکان و SN-38 عمدتاً به آن متصل می شوند آلبومین است. حذف متابولیسم Irinotecan در معرض تبدیل متابولیک گسترده ای توسط سیستم های آنزیمی مختلف است، از جمله استرازهایی که یک متابولیت فعال SN-38 را تشکیل می دهند و UGT1A1 که واسطه گلوکورونیداسیون SN-38 برای تشکیل یک متابولیت غیر فعال است. گلوکورونید SN-38 دارای 1/50 تا 1/100 فعالیت SN-38 بود. بیمارانی که برای آلل‌های UGT1A1*28 یا *6 هموزیگوت هستند، یا برای این آلل‌ها هتروزیگوت مرکب هستند، AUC SN-38 بالاتری نسبت به بیماران با آلل‌های نوع وحشی UGT1A1 دارند [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (Pharmac. )] . ایرینوتکان همچنین می تواند متابولیسم اکسیداتیو با واسطه CYP3A4 را به چندین متابولیت غیرفعال تبدیل کند که یکی از آنها می تواند توسط کربوکسیل استراز هیدرولیز شود تا متابولیت فعال SN-38 آزاد شود. دفع آيينوتكان در انسان كاملاً مشخص نشده است. دفع ادراری ایرینوتکان 11 تا 20 درصد است. SN-38، <1%؛ و گلوکورونید SN-38، 3٪. دفع تجمعی صفراوی و ادراری ایرینوتکان و متابولیت های آن (SN-38 و SN-38 گلوکورونید) طی یک دوره 48 ساعته پس از تجویز ایرینوتکان در دو بیمار از حدود 25٪ (100 میلی گرم بر متر مربع) تا 50٪ (300 میلی گرم بر متر مربع) بود. جمعیت خاص بیماران سالمندان فارماکوکینتیک ایرینوتکان تجویز شده با استفاده از برنامه هفتگی در مطالعه ای بر روی 183 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت که به صورت آینده نگر برای بررسی اثر سن بر سمیت irinotecan طراحی شده بود. نتایج حاصل از این کارآزمایی نشان می‌دهد که هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک گلوکورونید گلوکورونید گلوکورونید، SN-38 و SN-38 در بیماران کمتر از 65 سال در مقایسه با بیماران بالای 65 سال وجود ندارد. در مطالعه ای بر روی 162 بیمار که به طور آینده نگر برای بررسی اثر سن طراحی نشده بود، تفاوت های کوچک (کمتر از 18٪) اما از نظر آماری معنی دار در پارامترهای فارماکوکینتیک ایرینوتکان نرمال شده با دوز در بیماران کمتر از 65 سال در مقایسه با بیماران بالای 65 سال مشاهده شد. اگرچه AUC0-24 با دوز نرمال شده برای SN-38 در بیماران بالای 65 سال 11 درصد بیشتر از بیماران کمتر از 65 سال بود، این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود. برای بیماران سالمندی که برنامه دوز هفتگی ایرینوتکان را دریافت می کنند، هیچ تغییری در دوز شروع توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک irinotecan تحت تأثیر جنسیت قرار گیرد. گروه های نژادی و قومی تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک irinotecan ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک irinotecan ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک ایرینوتکان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش می یابد در حالی که قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال SN-38 نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش می یابد. بزرگی این اثرات متناسب با درجه نارسایی کبدی است که با افزایش غلظت بیلی روبین تام و ترانس آمیناز اندازه گیری می شود. با این حال، تحمل irinotecan در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (بیلی روبین بیش از 2 میلی گرم در دسی لیتر) به اندازه کافی ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل دگزامتازون، یک القاء کننده CYP3A4 متوسط، به نظر نمی رسد که فارماکوکینتیک ایرینوتکان را تغییر دهد. مطالعات آزمایشگاهی Irinotecan و متابولیت های SN-38 و آمینو پنتان کربوکسیلیک اسید (APC) ایزوآنزیم های سیتوکروم P-450 را مهار نمی کنند.

12.5 فارماکوژنومیک متابولیت فعال SN-38 بیشتر از طریق UGT1A1 متابولیزه می شود. انواع ژنتیکی ژن UGT1A1 مانند آلل های UGT1A1*28 [(TA)7] و *6 منجر به کاهش بیان یا فعالیت آنزیم UGT1A1 و کاهش عملکرد به میزان مشابهی می شود. افرادی که برای این آلل ها هموزیگوت یا ترکیبی (دوگانه) هتروزیگوت هستند (به عنوان مثال، *28/*28، *6/*6، *6/*28) متابولیزه کننده های ضعیف UGT1A1 هستند و در معرض افزایش خطر نوتروپنی شدید یا تهدید کننده حیات ناشی از ایرینوتوکان هیدروکلراید N3-8 قرار دارند. ژنوتیپ UGT1A1*6/*6 را نباید با ژنوتیپ 6/6 اشتباه گرفت که گاهی برای نشان دادن ژنوتیپ افرادی که نوع وحشی برای UGT1A1*28 هستند استفاده می شود. افرادی که برای هر دو آلل UGT1A1*28 یا *6 (*1/*6، *1/*28) هتروزیگوت هستند، متابولیسم‌های میانی UGT1A1 هستند و همچنین ممکن است خطر ابتلا به نوتروپنی شدید یا تهدید کننده زندگی را افزایش دهند [دوز و تجویز (2.5 و پیش‌از وارائه‌ها) را ببینید. فارماکولوژی (12.3)]. مطالعات منتشر شده نشان داده است که افراد با آلل های UGT1A1*28 و *6 ممکن است در معرض افزایش خطر اسهال شدید باشند. شواهد خطر در بیماران هموزیگوت UGT1A1*28 و *6 و در افرادی که دوزهای ایرینوتکان > 125 میلی گرم بر متر مربع مصرف می کنند بیشتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. آلل های UGT1A1*28 و *6 در فرکانس های مختلف در جمعیت های مختلف وجود دارند. تقریباً 20٪ سیاهپوستان یا آفریقایی آمریکایی، 10٪ سفیدپوستان و 2٪ از افراد آسیای شرقی برای آلل UGT1A1*28 هموزیگوت هستند. تقریباً 2 تا 6 درصد از افراد آسیای شرقی برای آلل UGT1A1*6 هموزیگوت هستند. آلل UGT1A1*6 در افراد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی یا در افراد سفیدپوست غیرمعمول است. آلل های عملکردی کاهش یافته به غیر از UGT1A1*28 و *6 ممکن است در جمعیت های خاصی وجود داشته باشد.

پس از انفوزیون داخل وریدی ایرینوتکان در انسان، غلظت پلاسمایی ایرینوتکان به صورت چند نمایی کاهش می یابد و میانگین نیمه عمر نهایی حذف حدود 6 تا 12 ساعت است. میانگین نیمه عمر حذف نهایی متابولیت فعال SN-38 حدود 10 تا 20 ساعت است. نیمه عمر اشکال لاکتون (فعال) irinotecan و SN-38 شبیه به irinotecan کل و SN-38 است، زیرا اشکال لاکتون و هیدروکسی اسید در تعادل هستند. در محدوده دوز توصیه شده 50 تا 350 میلی گرم بر متر مربع، AUC ایرینوتکان به صورت خطی با دوز افزایش می یابد. AUC SN-38 کمتر از مقدار متناسب با دوز افزایش می یابد. حداکثر غلظت متابولیت فعال SN-38 معمولاً در عرض 1 ساعت پس از پایان انفوزیون 90 دقیقه ای ایرینوتکان مشاهده می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک برای irinotecan و SN-38 پس از انفوزیون 90 دقیقه ای irinotecan در سطوح دوز 125 و 340 mg/m2 تعیین شده در دو مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به تومورهای جامد در جدول 9 خلاصه شده است: جدول 9: خلاصه میانگین (±انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک Irinotecan و SN-38 در بیماران مبتلا به تومورهای جامد دوز (mg/m 2) Irinotecan SN-38 C max (ng/mL) AUC 0-24 (ng·h/mL) t 1/2h/mL (V/LmL) ) C max (ng/mL) AUC 0-24 (ng·h/mL) t 1/2 (h) 125 (N=64) 1,660 ± 797 10,200 ± 3,270 5.8 a ± 0.7 110 ± 48.5 ± 2.6 13.3 108 ± 10.4 a 3.1 ± 340 (N = 6) 3،392 ± 874 20،604 ± 6،027 11.7 ± 1.0 b 234 ± 69.6 13.9 ± 4.0 56.0 ± 28.2 474 ± 245 21.0 b ± 4.3 C max - حداکثر غلظت پلاسما AUC 0-24 - منطقه زیر دقیقه غلظت پلاسما - زمان پایان منحنی 24 ساعت از زمان 0 تا 24 ساعت 1/2 - نیمه عمر حذف نهایی Vz - حجم توزیع فاز حذف نهایی CL - کلیرانس سیستمیک کل نمونه های پلاسما به مدت 24 ساعت پس از جمع آوری پایان انفوزیون 90 دقیقه ای b نمونه های پلاسما به مدت 48 ساعت پس از پایان انفوزیون 90 دقیقه ای جمع آوری شد. به دلیل دوره جمع آوری طولانی تر، این مقادیر بازتاب دقیق تری از نیمه عمر حذف نهایی irinotecan و SN-38 ارائه می دهند. توزیع Irinotecan اتصال متوسط ​​به پروتئین پلاسما را نشان می دهد (30٪ تا 68٪ متصل می شود). SN-38 بسیار به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود (تقریباً 95٪ متصل می شود). پروتئین پلاسما که ایرینوتکان و SN-38 عمدتاً به آن متصل می شوند آلبومین است. حذف متابولیسم Irinotecan در معرض تبدیل متابولیک گسترده ای توسط سیستم های آنزیمی مختلف است، از جمله استرازهایی که یک متابولیت فعال SN-38 را تشکیل می دهند و UGT1A1 که واسطه گلوکورونیداسیون SN-38 برای تشکیل یک متابولیت غیر فعال است. گلوکورونید SN-38 دارای 1/50 تا 1/100 فعالیت SN-38 بود. بیمارانی که برای آلل‌های UGT1A1*28 یا *6 هموزیگوت هستند، یا برای این آلل‌ها هتروزیگوت مرکب هستند، AUC SN-38 بالاتری نسبت به بیماران با آلل‌های نوع وحشی UGT1A1 دارند [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (Pharmac. )] . ایرینوتکان همچنین می تواند متابولیسم اکسیداتیو با واسطه CYP3A4 را به چندین متابولیت غیرفعال تبدیل کند که یکی از آنها می تواند توسط کربوکسیل استراز هیدرولیز شود تا متابولیت فعال SN-38 آزاد شود. دفع آيينوتكان در انسان كاملاً مشخص نشده است. دفع ادراری ایرینوتکان 11 تا 20 درصد است. SN-38، <1%؛ و گلوکورونید SN-38، 3٪. دفع تجمعی صفراوی و ادراری ایرینوتکان و متابولیت های آن (SN-38 و SN-38 گلوکورونید) طی یک دوره 48 ساعته پس از تجویز ایرینوتکان در دو بیمار از حدود 25٪ (100 میلی گرم بر متر مربع) تا 50٪ (300 میلی گرم بر متر مربع) بود. جمعیت خاص بیماران سالمندان فارماکوکینتیک ایرینوتکان تجویز شده با استفاده از برنامه هفتگی در مطالعه ای بر روی 183 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت که به صورت آینده نگر برای بررسی اثر سن بر سمیت irinotecan طراحی شده بود. نتایج حاصل از این کارآزمایی نشان می‌دهد که هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک گلوکورونید گلوکورونید گلوکورونید، SN-38 و SN-38 در بیماران کمتر از 65 سال در مقایسه با بیماران بالای 65 سال وجود ندارد. در مطالعه ای بر روی 162 بیمار که به طور آینده نگر برای بررسی اثر سن طراحی نشده بود، تفاوت های کوچک (کمتر از 18٪) اما از نظر آماری معنی دار در پارامترهای فارماکوکینتیک ایرینوتکان نرمال شده با دوز در بیماران کمتر از 65 سال در مقایسه با بیماران بالای 65 سال مشاهده شد. اگرچه AUC0-24 با دوز نرمال شده برای SN-38 در بیماران بالای 65 سال 11 درصد بیشتر از بیماران کمتر از 65 سال بود، این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود. برای بیماران سالمندی که برنامه دوز هفتگی ایرینوتکان را دریافت می کنند، هیچ تغییری در دوز شروع توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک irinotecan تحت تأثیر جنسیت قرار گیرد. گروه های نژادی و قومی تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک irinotecan ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک irinotecan ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک ایرینوتکان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش می یابد در حالی که قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال SN-38 نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش می یابد. بزرگی این اثرات متناسب با درجه نارسایی کبدی است که با افزایش غلظت بیلی روبین تام و ترانس آمیناز اندازه گیری می شود. با این حال، تحمل irinotecan در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (بیلی روبین بیش از 2 میلی گرم در دسی لیتر) به اندازه کافی ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل دگزامتازون، یک القاء کننده CYP3A4 متوسط، به نظر نمی رسد که فارماکوکینتیک ایرینوتکان را تغییر دهد. مطالعات آزمایشگاهی Irinotecan و متابولیت های SN-38 و آمینو پنتان کربوکسیلیک اسید (APC) ایزوآنزیم های سیتوکروم P-450 را مهار نمی کنند.