سولفات ایزاوکونازونیوم

دستورالعمل های مهم اداری:

• CRESEMBA برای تزریق برای استفاده در بیماران 1 سال و بالاتر در نظر گرفته شده است (2.1، 2.3).
• CRESEMBA برای تزریق از طریق لوله بینی معده (NG) برای استفاده در بیماران 6 سال و بالاتر و وزن 16 کیلوگرم و بیشتر در نظر گرفته شده است. (2.1، 2.6).
• CRESEMBA برای تزریق باید از طریق فیلتر درون خطی حداقل به مدت 1 ساعت تجویز شود. (2.1، 2.5).
• کپسول CRESEMBA برای استفاده در بیماران 6 سال به بالا و وزن 16 کیلوگرم و بیشتر در نظر گرفته شده است (2.1، 2.3).
• کپسول CRESEMBA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. (2.1). دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال (2.2): دوز توصیه شده برای CRESEMBA در بیماران بزرگسال ( 2.2 ) فرم دوز بارگیری دوز دوز نگهدارنده دوزهای نگهدارنده را 12 تا 24 ساعت پس از آخرین دوز بارگیری CRESEMBA برای تزریق، 372 میلی گرم در ویال 372 میلی گرم ایزاووکونازونیوم 372 میلی گرم ویزاوکونازونیوم در هر 7 میلی گرم ویسوکونازونیوم در هر 7 میلی گرم سولفاته در هر 2 بار مصرف کنید. 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) یک ویال بازسازی شده (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی یک بار در روز CRESEMBA کپسول، 186 میلی گرم 186 میلی گرم ایساووکونازونیوم سولفات در هر کپسول دو کپسول 186 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت به مدت 6 دوز (48 ساعت) دو کپسول 186 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز کپسول CRESEMBA، کپسول 74.5 میلی گرم سولفات 74. کپسول 74.5 میلی گرم (372 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) پنج کپسول 74.5 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز دوز توصیه شده در بیماران اطفال (2.3):
• حداکثر هر بارگیری فردی یا دوز نگهدارنده روزانه که باید برای هر بیمار اطفال تجویز شود 372 میلی گرم CRESEMBA است. ( 2.3 ) دوز توصیه شده برای CRESEMBA در بیماران اطفال ( 2.3 ) فرم دوز سن وزن بدن (کیلوگرم) دوز بارگیری دوز نگهدارنده شروع دوز نگهدارنده 12 تا 24 ساعت پس از آخرین دوز بارگیری CRESEMBA برای تزریق، 372 mg/vuate mg/vite 1 تا کمتر از 3 سال کمتر از 18 کیلوگرم 15 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) 15 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق داخل وریدی یک بار در روز 3 تا کمتر از 18 سال سن کمتر از 37 کیلوگرم 10 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) 10 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی یک بار در روز بیش از یا مساوی 37 کیلوگرم یک ویال بازسازی شده (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت یک بار تزریق می شود. mg) به صورت داخل وریدی یک بار در روز کپسول CRESEMBA، 74.5 میلی گرم 74.5 میلی گرم سولفات ایساووکونازونیوم در هر کپسول 6 تا کمتر از 18 سال 16 کیلوگرم تا کمتر از 18 کیلوگرم دو کپسول (149 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) دو کپسول (149 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 18 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم سه کپسول (223.5 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت (3 کپسول (5 میلی گرم) هر 8 ساعت خوراکی یک بار در روز 25 کیلوگرم تا کمتر از 32 کیلوگرم چهار کپسول (298 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48) ساعت) چهار کپسول (298 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز بیشتر از 32 کیلوگرم یا مساوی پنج کپسول 74.5 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) پنج کپسول 74.5 میلی گرم (372 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 2.1 دستورالعمل مهم تجویز برای CRESEMBAje
• CRESEMBA برای تزریق برای استفاده در بیماران 1 سال و بالاتر در نظر گرفته شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.3) را ببینید].
• فرمولاسیون داخل وریدی باید از طریق مجموعه انفوزیون با فیلتر درون خطی (اندازه منافذ 0.2 تا 1.2 میکرون) تجویز شود.
• فرمولاسیون داخل وریدی را حداقل به مدت 1 ساعت در 250 میلی لیتر از یک رقیق کننده سازگار دم کنید تا خطر واکنش های مربوط به انفوزیون کاهش یابد. به عنوان تزریق بولوس داخل وریدی تجویز نشود.
• CRESEMBA را با سایر داروهای داخل وریدی انفوزیون نکنید.
• خطوط داخل وریدی را با تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5%، USP قبل و بعد از انفوزیون CRESEMBA شستشو دهید.
• پس از رقیق شدن فرمولاسیون داخل وریدی، از لرزش غیر ضروری یا تکان دادن شدید محلول خودداری کنید. از سیستم حمل و نقل پنوماتیک استفاده نکنید. تجویز لوله نازوگاستریک CRESEMBA برای تزریق
• CRESEMBA برای تزریق از طریق تجویز لوله بینی معده (NG) برای استفاده در بیماران 6 سال و بالاتر و وزن 16 کیلوگرم و بیشتر در نظر گرفته شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3 و 2.6] را ببینید. کپسول های CRESEMBA
• کپسول های CRESEMBA برای استفاده در بیماران 6 سال و بالاتر و وزن 16 کیلوگرم و بیشتر در نظر گرفته شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.3) را ببینید].
• تغییر بین فرمولاسیون داخل وریدی و خوراکی CRESEMBA قابل قبول است زیرا هم ارزی زیستی نشان داده شده است. هنگام جابجایی بین فرمولاسیون، دوز بارگیری لازم نیست.
• با مصرف خوراکی، کپسول CRESEMBA را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را نجوید، خرد نکنید، حل نکنید یا باز نکنید. کپسول CRESEMBA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.2 دوز و تجویز توصیه شده در بیماران بزرگسال دوز و تجویز توصیه شده CRESEMBA برای تزریق و کپسول در بیماران بزرگسال در جدول 1 در زیر شرح داده شده است. CRESEMBA (سولفات ایزاوکونازونیوم) پیش داروی ایساووکونازول، یک داروی ضد قارچ آزول است. جدول 1. دوز و تجویز توصیه شده برای CRESEMBA در بیماران بزرگسال فرم دوز بارگیری دوز دوز نگهدارنده دوزهای نگهدارنده را 12 تا 24 ساعت پس از آخرین دوز بارگیری شروع کنید. CRESEMBA برای تزریق، 372 میلی گرم / ویال 372 میلی گرم 372 میلی گرم ایزاووکونازونیوم سولفات معادل 200 میلی گرم ایزاووکونازول است. ایساووکونازونیوم سولفات در هر ویال یک ویال بازسازی شده (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت به مدت 6 دوز (48 ساعت) یک ویال بازسازی شده (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی یک بار در روز کپسول CRESEMBA، 186 میلی گرم، 186 میلی گرم، 186 میلی گرم ezonquient sulfate to186. ایساووکونازول ایساووکونازونیوم سولفات در هر کپسول دو کپسول 186 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت به مدت 6 دوز (48 ساعت) دو کپسول 186 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز کپسول کرسمبا، 74.5 میلی گرم 74.5 میلی گرم، 74.5 میلی گرم 74.5 میلی گرم eavusquivalent sulfate isavu. ایساووکونازول ایساووکونازونیوم سولفات در هر کپسول پنج کپسول 74.5 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت به مدت 6 دوز (48 ساعت) پنج کپسول 74.5 میلی گرمی (372 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز. بیماران اطفال در جدول 2 زیر توضیح داده شده است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. 12.3 ) ] . حداکثر هر بارگیری فردی یا دوز نگهدارنده روزانه که باید برای هر بیمار اطفال تجویز شود 372 میلی گرم CRESEMBA است. جدول 2. دوز و تجویز توصیه شده برای CRESEMBA در بیماران اطفال فرم دوز سن وزن بدن (کیلوگرم) دوز بارگیری دوز نگهدارنده دوزهای نگهدارنده را 12 تا 24 ساعت پس از آخرین دوز بارگیری شروع کنید. CRESEMBA برای تزریق، 372 میلی گرم / ویال 372 میلی گرم 372 میلی گرم ایزاووکونازونیوم سولفات معادل 200 میلی گرم ایزاووکونازول است. ایزاووکونازونیوم سولفات در هر ویال 1 سال تا کمتر از 3 سال کمتر از 18 کیلوگرم 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) 15 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یک بار در روز 3 سال تا کمتر از 18 سال کمتر از 37 کیلوگرم، 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت در هر 8 ساعت 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یک بار در روز بیشتر یا مساوی 37 کیلوگرم یک ویال بازسازی شده (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت به مدت 6 دوز (48 ساعت) یک ویال (372 میلی گرم) به صورت داخل وریدی یک بار در روز کپسول CRESEMBA، 74.5 میلی گرم 74.5 میلی گرم 74.5 میلی گرم ایساووکونازونیوم سولفات معادل 40 میلی گرم ایزاووکونازول است. ایساووکونازونیوم سولفات در هر کپسول 6 تا کمتر از 18 سال 16 کیلوگرم تا کمتر از 18 کیلوگرم دو کپسول (149 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) دو کپسول (149 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 18 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم سه کپسول (8 میلی گرم هر 8 ساعت) (223 دوز). کپسول (223.5 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 25 کیلوگرم تا کمتر از 32 کیلوگرم چهار کپسول (298 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) چهار کپسول (298 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز بیشتر از یا مساوی 32 کیلوگرم پنج کپسول پنج کپسول 74.5 میلی گرمی CRESEMBA معادل دو کپسول 186 میلی گرم کرسمبا است. (372 میلی گرم) خوراکی هر 8 ساعت برای 6 دوز (48 ساعت) پنج کپسول (372 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 2.4 دستورالعمل بازسازی برای فرمولاسیون تزریقی CRESEMBA تکنیک آسپتیک باید به شدت در همه جابجایی ها رعایت شود، زیرا هیچ گونه نگهدارنده یا عامل باکتریواستاتیک در مواد تشکیل دهنده مجدد یا در CRESEMBA وجود ندارد. CRESEMBA محلول در آب، بدون مواد نگهدارنده، استریل و غیر تب زا است.

• یک ویال از CRESEMBA را با افزودن 5 میلی لیتر آب تزریقی USP به ویال بازسازی کنید. محلول حاصل 74.4 mg/ml سولفات ایساووکونازونیوم خواهد بود.
• به آرامی تکان دهید تا پودر کاملا حل شود.
• محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. CRESEMBA بازسازی شده باید شفاف و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد.
• محلول بازسازی شده ممکن است بین 5 تا 25 درجه سانتیگراد (41 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) حداکثر 1 ساعت قبل از تهیه محلول انفوزیون داخل وریدی بیمار نگهداری شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].
• برای تجویز لوله بینی معده، محلول بازسازی شده باید ظرف 1 ساعت پس از تشکیل مجدد تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].
• هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید.

2.5 دستورالعمل های رقیق سازی و آماده سازی برای تجویز داخل وریدی فرمولاسیون CRESEMBA برای تزریق

• بر اساس رژیم دوز بزرگسالان یا کودکان [دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.3) را ببینید]، حجم مناسب محلول بازسازی شده (74.4 میلی گرم در میلی لیتر سولفات ایساووکونازونیوم) را از ویال خارج کنید و آن را به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر رقیق کننده (250 میلی لیتر) و 7 ماده رقیق کننده سازگار اضافه کنید. تا زمانی که غلظت نهایی از 1.5 میلی گرم ایزاووکونازونیوم سولفات در میلی لیتر تجاوز نکند، می توان از کیسه انفوزیون با حجم کمتر رقیق کننده سازگار استفاده کرد.
• محلول رقیق شده ممکن است ذرات شفاف تا سفید رنگ ایساووکونازول را نشان دهد (که با فیلتراسیون درون خطی حذف خواهند شد).
• از مخلوط کردن ملایم یا کیسه رول استفاده کنید تا تشکیل ذرات را به حداقل برسانید. از لرزش غیر ضروری یا تکان دادن شدید محلول خودداری کنید.
• فیلتر درون خطی با اندازه منافذ غشایی ریز متخلخل 0.2 تا 1.2 میکرون و برچسب یادآور فیلتر درون خطی را روی کیسه تزریق بمالید.
• از سیستم حمل و نقل پنوماتیک استفاده نکنید.
• تزریق داخل وریدی باید ظرف 6 ساعت پس از رقیق شدن در دمای اتاق کامل شود. اگر این امکان پذیر نیست، بلافاصله پس از رقیق شدن محلول انفوزیون را در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد / 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) بگذارید و انفوزیون را ظرف 24 ساعت کامل کنید. محلول تزریق را منجمد نکنید.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی برای تجویز لوله بینی معده تجویز فرمول CRESEMBA برای تزریق CRESEMBA برای تزریق را می توان از طریق لوله بینی معده به شرح زیر تجویز کرد:

• با استفاده از تکنیک آسپتیک، یک ویال از CRESEMBA برای تزریق (معادل 200 میلی گرم ایساووکونازول) را با 5 میلی لیتر آب تزریقی، USP، بازسازی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].
• بر اساس رژیم دوز تزریقی CRESEMBA برای بزرگسالان یا کودکان (6 سال تا کمتر از 18 سال) [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)]، حجم مناسب محلول بازسازی شده (74.4 میلی گرم در میلی لیتر ایزاوکونازونیوم سولفات با استفاده از سرنگ مناسب) را از سرنگ مناسب خارج کنید. سوزن را دور بیندازید و سرنگ را درپوش بگذارید.
• برای تجویز، درپوش را از سرنگ حاوی محلول بازسازی شده بردارید و سرنگ را به لوله بینی معده (NG) وصل کنید تا دوز را تحویل دهید. پس از تجویز دوز، سه شستشوی 5 میلی لیتری در لوله NG با آب انجام دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• محلول بازسازي شده را از طريق لوله بيني معده در عرض 1 ساعت پس از بازسازي تجويز كنيد. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید.
• کپسول های کرسمبا را از طریق لوله بینی معده تجویز نکنید.

2.7 سازگاری با فرمول تزریقی CRESEMBA برای تزریق فقط باید با رقیق کننده های زیر تجویز شود:

• تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP
• تزریق دکستروز 5%، USP

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عوارض جانبی دارویی کبدی: واکنش های کبدی جدی گزارش شده است. آزمایشات آزمایشگاهی مرتبط با کبد را در شروع و در طول درمان با کرسمبا ارزیابی کنید. (5.1)
• واکنش های مربوط به انفوزیون در طول تجویز داخل وریدی CRESEMBA گزارش شد. در صورت بروز این واکنش ها انفوزیون را قطع کنید. (5.2)
• واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های آنافیلاکتیک با پیامد کشنده، در طول درمان با کرسمبا گزارش شده است. واکنش‌های جدی پوستی، مانند سندرم استیونز جانسون، در طول درمان با سایر عوامل ضد قارچی آزول گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های آنافیلاکتیک یا جدی پوستی، CRESEMBA را قطع کنید و در صورت نیاز درمان حمایتی را شروع کنید. (5.3)
• مسمومیت جنینی- جنینی: CRESEMBA ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)
• تداخلات دارویی: داروهای همزمان بیمار را مرور کنید. چندین دارو ممکن است به طور قابل توجهی غلظت ایزاووکونازول را تغییر دهند. ایزاووکونازول ممکن است غلظت چندین دارو را تغییر دهد. ( 5.5 , 7 , 12.3 )
• ذرات دارو: فرمولاسیون داخل وریدی ممکن است ذرات نامحلول را پس از بازسازی تشکیل دهد. CRESEMBA را از طریق یک فیلتر درون خطی مدیریت کنید. ( 2.4 , 5.6 )

5.1 واکنش های دارویی نامطلوب کبدی واکنش های ناخواسته دارویی کبدی (به عنوان مثال، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام) در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. افزایش در تست های آزمایشگاهی مرتبط با کبد عموماً برگشت پذیر بود و نیازی به قطع CRESEMBA نداشت. مواردی از عوارض جانبی شدیدتر کبدی از جمله هپاتیت، کلستاز یا نارسایی کبدی از جمله مرگ در بیماران مبتلا به بیماری های زمینه ای جدی (مانند بدخیمی خونی) در طول درمان با عوامل ضد قارچی آزول، از جمله CRESEMBA گزارش شده است. آزمایشات آزمایشگاهی مرتبط با کبد را در شروع و در طول درمان با کرسمبا ارزیابی کنید. بیمارانی را که در طول درمان با CRESEMBA در آزمایش‌های آزمایشگاهی مرتبط با کبد غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، برای ایجاد آسیب شدیدتر کبدی تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی که ممکن است به CRESEMBA نسبت داده شود، CRESEMBA را قطع کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون شامل افت فشار خون، تنگی نفس، لرز، سرگیجه، پارستزی و هیپوستزی در طول تجویز داخل وریدی CRESEMBA گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها انفوزیون را قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های آنافیلاکتیک واکنش های آنافیلاکسی با عاقبت کشنده، در طول درمان با CRESEMBA گزارش شده است. علائمی از جمله تنگی نفس، افت فشار خون، اریتم عمومی همراه با گرگرفتگی، و کهیر در چنین مواردی اغلب بلافاصله پس از شروع درمان گزارش شده است. واکنش های پوستی شدید واکنش های پوستی شدید، مانند سندرم استیونز جانسون، در طول درمان با سایر عوامل ضد قارچی آزول گزارش شده است. اگر بیمار دچار واکنش جانبی آنافیلاکتیک یا شدید پوستی شد، CRESEMBA را قطع کنید و در صورت نیاز درمان حمایتی را شروع کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد حساسیت متقاطع بین CRESEMBA و سایر عوامل ضد قارچی آزول وجود ندارد، اگرچه حساسیت متقاطع بین سایر عوامل تری آزول گزارش شده است. هنگام تجویز CRESEMBA برای بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به سایر آزول ها، علائم و نشانه های واکنش های حساسیت را کنترل کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانات، CRESEMBA ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. مرگ و میر پری ناتال در فرزندان موش های باردار که به صورت خوراکی با سولفات ایساووکونازونیوم 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از نیمی از دوز نگهدارنده انسان بر اساس مقایسه AUC) در طول دوران بارداری از شیر گرفته شده بودند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. تجویز ایزاوکونازونیوم کلرید با افزایش های مرتبط با دوز در بروز دنده های ابتدایی دهانه رحم در موش ها و خرگوش ها به ترتیب 30 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم، دوزهای معادل حدود 0.2 و 0.1 دوز نگهدارنده انسان بر اساس مقایسه AUC همراه بود. در موش‌ها، افزایش‌های مرتبط با دوز در بروز همجوشی قوس زیگوماتیک و دنده‌های اضافی/دنده‌های اضافی ابتدایی نیز در 30 میلی‌گرم/کیلوگرم و بالاتر، معادل یک پنجم دوز نگهدارنده انسان بر اساس مقایسه‌های AUC مشاهده شد [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CRESEMBA و به مدت 28 روز پس از دوز نهایی از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.5 تداخلات دارویی تجویز همزمان CRESEMBA با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول یا ریتوناویر با دوز بالا و القاکننده‌های قوی CYP3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین، خارمریم یا باربیتورات‌های طولانی‌اثر منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف دارو مراجعه کنید). )] .

5.6 ذرات دارو پس از رقیق سازی، فرمولاسیون داخل وریدی CRESEMBA ممکن است از ایساووکونازول نامحلول رسوب ایجاد کند. CRESEMBA را از طریق یک فیلتر درون خطی تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند:

• عوارض جانبی دارویی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش‌های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بیماران بزرگسال: شایع‌ترین عوارض جانبی در بیماران بزرگسال عبارت بود از تهوع، استفراغ، اسهال، سردرد، افزایش تست‌های شیمی کبد، هیپوکالمی، یبوست، تنگی نفس، سرفه، ادم محیطی و کمردرد. (6.1)
• بیماران اطفال: شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال اسهال، درد شکم، استفراغ، افزایش تست های شیمی کبدی، بثورات پوستی، تهوع، خارش و سردرد بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Astellas Pharma US, Inc. به شماره 1-800-727-7003 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی CRESEMBA را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال در مجموع 403 بیمار بزرگسال در دو کارآزمایی بالینی در معرض CRESEMBA قرار گرفتند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در بین بیماران تحت درمان با CRESEMBA تهوع (26%)، استفراغ (25%)، اسهال (22%)، سردرد (17%)، افزایش تست‌های شیمی کبد (16%)، هیپوکالمی (14%)، یبوست (13%)، تنگی نفس (11%) (11%) درد پشت سر، درد سرفه (11%) بود. (10%). عوارض جانبی جدی در 223/403 (55%) از بیماران و 56/403 (14%) از بیماران به دلیل یک واکنش جانبی در دو کارآزمایی، درمان با CRESEMBA را برای همیشه قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع دائمی درمان با CRESEMBA در طول کارآزمایی‌های بالینی می‌شد عبارت بودند از: حالت گیجی (0.7%)، نارسایی حاد کلیه (0.7%)، افزایش بیلی روبین خون (0.5%)، تشنج (0.5%)، تنگی نفس (0.5%)، صرع (0.5%) (0.5%)، نارسایی تنفسی (0.5%) (0.5%)، نارسایی تنفسی (0.5%). بیماران در کارآزمایی‌های بالینی با شرایط زمینه‌ای از جمله بدخیمی خونی، نوتروپنی پس از شیمی‌درمانی، بیماری پیوند در مقابل میزبان و پیوند سلول‌های بنیادی خونساز دچار نقص ایمنی بودند. جمعیت بیمار 61 درصد مرد، میانگین سنی 51 سال (محدوده 92-17، شامل 85 بیمار بالای 65 سال) و 79 درصد سفیدپوست و 3 درصد سیاه پوست بودند. یکصد و چهل و چهار (144) بیمار مدت درمان با CRESEMBA بیش از 12 هفته داشتند که 52 بیمار CRESEMBA را برای بیش از شش ماه دریافت کردند. در کارآزمایی 1، یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده فعال برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی، عوارض جانبی اضطراری درمان به ترتیب در 247/257 (96٪) و 255/259 (99٪) بیمار در گروه های درمانی CRESEMBA و voriconazole رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 37 (14%) بیمار تحت درمان با CRESEMBA و 59 (23%) بیمار تحت درمان با voriconazole گزارش شد. جدول 3 شامل واکنش‌های جانبی منتخب است که با بروز ≥ 5% در طول درمان با CRESEMBA در کارآزمایی 1 گزارش شده‌اند. در کارآزمایی 2، یک کارآزمایی غیرمقایسه‌ای CRESEMBA در بیماران مبتلا به آسپرژیلوزیس تهاجمی و نارسایی کلیوی یا موکورمایکوز مهاجم، واکنش‌های جانبی در 139/146 (95%) از بیماران گروه درمان با CRESEMBA رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 19 (13%) بیمار تحت درمان با CRESEMBA گزارش شد. فراوانی و انواع عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با CRESEMBA بین کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 مشابه بود. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب منتخب با نرخ‌های 5% یا بیشتر در بیماران تحت درمان با CRESEMBA در کارآزمایی 1 کارآزمایی واکنش‌های نامطلوب کلاس ارگانی سیستم 1 CRESEMBA (N=257) n (%) Voriconazole (N=259) n (%) اختلالات گوارشی تهوع 71 (60) (672) (24.9) 73 (28.2) اسهال 61 (23.7) 60 (23.2) درد شکم 43 (16.7) 59 (22.8) یبوست 36 (14.0) 54 (20.8) سوء هاضمه 16 (6.2) 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز ادم محیطی 39 (15.2) 46 (17.8) خستگی 27 (10.5) 18 (6.9) درد قفسه سینه 23 (8.9) 16 (6.2) واکنش محل تزریق 16 (6.2) 4 (1.5) تست کبدی صفراوی شامل اختلالات آزمایشگاهی کبد صفراوی واکنش های افزایش آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز خون، خون بیلی روبین و گاما گلوتامیل ترانسفراز. 44 (17.1) 63 (24.3) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 49 (19.1) 58 (22.4) کاهش اشتها 22 (8.6) 28 (10.8) هیپومنیزیمی 14 (5.4) 27 (10.4) اختلالات بافت همبند کمری و 10.1. 19 (7.3) اختلالات سیستم عصبی سردرد 43 (16.7) 38 (14.7) اختلالات روانپزشکی بی خوابی 27 (10.5) 25 (9.7) دلیریوم شامل واکنش های نامطلوب بی قراری، حالت گیجی، هذیان، بی‌حسی و تغییر وضعیت ذهنی. 22 (8.6) 30 (11.6) اضطراب 21 (8.2) 18 (6.9) اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیه 26 (10.1) 21 (8.1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 44 (17.1) (17.3) نارسایی تنفسی 35.1 22 (8.5) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 22 (8.6) 36 (13.9) خارش 21 (8.2) 15 (5.8) اختلالات عروقی افت فشار خون 21 (8.2) 28 (10.8) عوارض جانبی زیر در کمتر از 5 درصد از تمام بیماران تحت درمان با CRESEMBA در کارآزمایی 1 یا 2 رخ داده است. این لیست شامل واکنش های ارائه شده در جدول 3 نمی شود. این فهرست شامل واکنش‌های نامطلوب است که در آنها نمی‌توان ارتباط علی با CRESEMBA را رد کرد یا آن‌هایی که ممکن است به پزشک در مدیریت خطرات برای بیماران کمک کنند.

• اختلالات خون و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، لکوپنی، پان سیتوپنی
• اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، کاهش فاصله QT در نوار قلب، تپش قلب، اکستراسیستول فوق بطنی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی، ایست قلبی
• اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش، سرگیجه
• اختلالات چشمی: نوروپاتی بینایی
• اختلالات گوارشی: اتساع شکم، ورم معده، التهاب لثه، استوماتیت
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ترومبوز کاتتر، ضعف، لرز
• اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه، هپاتیت، هپاتومگالی، نارسایی کبدی
• اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد
• آسیب، مسمومیت و عوارض رویه: سقوط
• اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپوآلبومینمی، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوزیت، درد استخوان، درد گردن
• اختلالات سیستم عصبی: تشنج، دیسگوزی، آنسفالوپاتی، هیپواستزی، میگرن، نوروپاتی محیطی، پارستزی، خواب آلودگی، بی حالی، سنکوپ، لرزش
• اختلالات روانی: گیجی، توهم، افسردگی
• اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، پروتئینوری
• اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونکواسپاسم، تاکی پنه
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، درماتیت، درماتیت لایه بردار، اریتم، پتشی، کهیر
• اختلالات عروقی: ترومبوفلبیت اثرات آزمایشگاهی در کارآزمایی 1، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (آلانین آمینوترانسفراز یا آسپارتات آمینوترانسفراز) بیش از سه برابر حد بالای نرمال در پایان درمان مطالعه در 4.4 درصد از بیمارانی که CRESEMBA دریافت کردند گزارش شد. افزایش ترانس آمینازهای کبدی بیش از ده برابر حد بالای نرمال در 1.2٪ از بیمارانی که CRESEMBA دریافت کردند ایجاد شد. تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران اطفال ایمنی بالینی CRESEMBA در 77 بیمار کودکی که حداقل یک دوز CRESEMBA داخل وریدی یا خوراکی را در دو مطالعه کنترل نشده دریافت کرده بودند، ارزیابی شد. 15 نفر (19.5%) در گروه سنی 1 تا <6 سال، 30 نفر (39.0%) در گروه سنی 6 تا 12 سال کمتر و 32 نفر (41.6%) در گروه 12 تا 18 سال کمتر بودند. طول دوره درمان از 1 تا 181 روز با میانگین مدت درمان 15 روز متغیر بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده اسهال (26%)، درد شکم (23%)، استفراغ (21%)، افزایش تست‌های شیمی کبد (18%)، بثورات پوستی (14%)، تهوع (13%)، خارش (13%) و سردرد (12%) بود. به طور کلی، عوارض جانبی (شامل عوارض جانبی جدی و واکنش های جانبی که منجر به قطع دائمی CRESEMBA می شود) مشابه موارد گزارش شده در بزرگسالان بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید CRESEMBA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک

• در طول درمان با CRESEMBA، شیردهی باید قطع شود. (8.2)
• در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تنها زمانی استفاده شود که فواید آن بیشتر از خطرات باشد. نظارت بالینی برای عوارض جانبی مربوط به CRESEMBA توصیه می شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، CRESEMBA ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ داده انسانی در مورد استفاده از CRESEMBA در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، مرگ و میر پری ناتال در فرزندان موش های باردار که به صورت خوراکی با سولفات ایساووکونازونیوم مصرف شده بودند، تقریباً 0.5 برابر مواجهه بالینی در دوران بارداری در طول دوره از شیر گرفتن افزایش یافت. در مطالعات حیوانی، هنگامی که کلرید ایساووکونازونیوم توسط گاواژ خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه با کمتر از دوز نگهدارنده انسان تجویز شد، بروز ناهنجاری‌های اسکلتی متعدد، از جمله دنده‌های ابتدایی دهانه رحم و قوس‌های زیگوماتیک ذوب شده افزایش می‌یابد. زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی تجویز کلرید ایساووکونازونیوم در طول اندام‌زایی (روزهای 17-6 حاملگی در موش‌های صحرایی و روزهای بارداری 18-6 در خرگوش) با افزایش وابسته به دوز در بروز دنده‌های ابتدایی دهانه رحم در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب به میزان 30، 20 میلی‌گرم در کیلوگرم و 45 میلی‌گرم در کیلوگرم همراه بود. 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس مقایسه AUC. در موش‌ها، افزایش‌های مرتبط با دوز در بروز همجوشی قوس زیگوماتیک و دنده‌های اضافی/دنده‌های اضافی ابتدایی نیز در 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر، معادل 0.2 برابر AUC انسان مشاهده شد. ناهنجاری های اسکلتی نیز در مطالعات رشد جنینی- جنینی سایر عوامل ضد قارچی آزول مشاهده شده است. ایزاووکونازونیوم سولفات باعث افزایش مرگ و میر پری ناتال در نوزادان در هنگام مصرف خوراکی در موش های باردار در دوران بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) در دوزهای 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.5 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه AUC) شد. هیچ تاثیری بر طول مدت بارداری یا زایمان در نوزادان با همین دوز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایساووکونازول در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ایزاوکونازول در شیر موش های شیرده به دنبال تزریق داخل وریدی وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. بنابراین، شیردهی باید در طول درمان با CRESEMBA قطع شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری CRESEMBA ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین و جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CRESEMBA و به مدت 28 روز پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان آسپرژیلوز تهاجمی ایمنی و اثربخشی CRESEMBA برای تزریق برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی در کودکان 1 سال و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های CRESEMBA برای درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی در کودکان 6 سال و بالاتر با وزن 16 کیلوگرم و بیشتر ثابت شده است. استفاده از CRESEMBA در این گروه سنی برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و داده‌های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 سال و بالاتر پشتیبانی می‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی در این جمعیت اطفال مشابه آنهایی بود که در جمعیت بزرگسال گزارش شده بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های CRESEMBA برای درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی در کودکان زیر 6 سال یا با وزن کمتر از 16 کیلوگرم ثابت نشده است، زیرا مسیر خوراکی مصرف در این گروه سنی بیماران کودکان ارزیابی نشده است. ایمنی و اثربخشی CRESEMBA برای درمان آسپرژیلوز تهاجمی در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. موکورمایکوز تهاجمی ایمنی و اثربخشی CRESEMBA برای تزریق برای درمان موکورمایکوز تهاجمی در کودکان 1 سال و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های CRESEMBA برای درمان موکورمایکوز تهاجمی در کودکان 6 سال و بالاتر با وزن 16 کیلوگرم و بیشتر ثابت شده است. استفاده از CRESEMBA در این گروه سنی برای درمان موکورمایکوز تهاجمی توسط یک کارآزمایی با برچسب باز در بیماران بزرگسال مبتلا به موکورمایکوز تهاجمی، بررسی گذشته نگر داده های بقای بیماران بزرگسال مبتلا به موکورمایکوز تهاجمی درمان نشده، و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 ساله و بالاتر پشتیبانی می شود. عوارض جانبی در این جمعیت اطفال مشابه آنهایی بود که در جمعیت بزرگسال گزارش شده بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های CRESEMBA برای درمان موکورمایکوز تهاجمی در کودکان کمتر از 6 سال با وزن کمتر از 16 کیلوگرم ثابت نشده است، زیرا مسیر خوراکی مصرف در این گروه سنی بیماران کودکان ارزیابی نشده است. ایمنی و اثربخشی CRESEMBA برای درمان موکورمایکوز تهاجمی در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 547 بیمار دریافت کننده CRESEMBA در کارآزمایی های فاز 2 و 3، 86 (16%) از بیماران بالای 65 سال و 20 (4%) بیشتر از 75 سال سن داشتند. فارماکوکینتیک ایساووکونازول در افراد جوان و مسن (65 سال و بالاتر) قابل مقایسه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز CRESEMBA نیست. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی از 403 بیمار که CRESEMBA را در کارآزمایی های فاز 3 دریافت کردند، 79 (20٪) از بیماران نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع داشتند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، از جمله بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی (کلاس A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. CRESEMBA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است و باید در این بیماران تنها زمانی استفاده شود که فواید آن بیشتر از خطرات باشد. هنگام درمان بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، نظارت بالینی برای عوارض جانبی مربوط به CRESEMBA توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Isavuconazonium sulfate is the prodrug of isavuconazole, an azole antifungal [see Microbiology ( 12.4 )] .

12.2 Pharmacodynamics Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relationship In patients treated with CRESEMBA for invasive aspergillosis in a controlled trial, there was no significant association between plasma AUC or plasma isavuconazole concentration and efficacy. Cardiac Electrophysiology The effect on QTc interval of multiple doses of CRESEMBA capsules was evaluated. CRESEMBA was administered as 2 capsules (equivalent to 200 mg isavuconazole) three times daily on days 1 and 2 followed by either 2 capsules or 6 capsules (equivalent to 600 mg isavuconazole) once daily for 13 days in a randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg single-dose), four-treatment-arm, parallel study in 160 healthy subjects. Isavuconazole resulted in dose-related shortening of the QTc interval. For the 2-capsule dosing regimen, the least squares mean (LSM) difference from placebo was -13.1 msec at 2 hours postdose [90% CI: -17.1, -9.1 msec]. Increasing the dose to 6 capsules resulted in an LSM difference from placebo of -24.6 msec at 2 hours postdose [90% CI: -28.7, -20.4]. CRESEMBA was not evaluated in combination with other drugs that reduce the QTc interval, so the additive effects are not known.

12.3 Pharmacokinetics General Pharmacokinetics In healthy subjects, the pharmacokinetics of isavuconazole following oral administration of CRESEMBA capsules at isavuconazole equivalent doses up to 600 mg per day (6 capsules) are dose proportional ( Table 6 ). Based on a population pharmacokinetics analysis of healthy subjects and patients, the mean plasma half-life of isavuconazole was 130 hours and the mean volume of distribution (V ss ) was approximately 450 L following intravenous administration. Table 6. Steady State Pharmacokinetic Parameters of Isavuconazole Following Administration of 186 mg CRESEMBA Capsules Parameter CRESEMBA 186 mg 2 Capsules Each capsule contains the equivalent of 100 mg of isavuconazole. (n = 37) CRESEMBA 186 mg 6 Capsules (n = 32) C max (mg/L) Mean SD CV % 7.5 1.9 25.2 20.0 3.6 17.9 t max (hr) Median Range 3.0 2.0 – 4.0 4.0 2.0 – 4.0 AUC (mg

• hr/L) Mean SD CV % 121.4 35.8 29.5 352.8 72.0 20.4 Following oral administration of CRESEMBA capsules at an isavuconazole equivalent dose of 200 mg in 66 fasted healthy male subjects, a single dose administration of two 186 mg CRESEMBA capsules and five 74.5 mg CRESEMBA capsules exhibited a mean (SD) C max and AUC of 3.3 (0.6) mg/L and 112.2 (30.3) mg·hr/L, respectively, and 3.3 (0.6) mg/L and 118.0 (33.1) mg·hr/L, respectively. Absorption After oral administration of CRESEMBA in healthy volunteers, the active moiety, isavuconazole, generally reaches maximum plasma concentrations (C max ) 2 hours to 3 hours after single and multiple dosing. The absolute bioavailability of isavuconazole following oral administration of CRESEMBA is 98%. No significant concentrations of the prodrug or inactive cleavage product were seen in plasma after oral administration. Following intravenous administration of CRESEMBA, maximal plasma concentrations of the prodrug and inactive cleavage product were detectable during infusion and declined rapidly following the end of administration. The prodrug was below the level of detection by 1.25 hours after the start of a one-hour infusion. The total exposure of the prodrug based on AUC was less than 1% that of isavuconazole. The inactive cleavage product was quantifiable in some subjects up to 8 hours after the start of infusion. The total exposure of inactive cleavage product based on AUC was approximately 1.3% that of isavuconazole. CRESEMBA given orally as an intravenous solution administered via nasogastric (NG) tube provides systemic isavuconazole exposure that is similar to the oral capsule ( Table 7 ). Table 7. Statistical Comparison of Plasma Pharmacokinetics of Isavuconazole Following Single Oral Dose Administration of 2 Capsules of 186 mg (Equivalent to 200 mg Isavuconazole) and Single Intravenous Solution Dose Administration of 372 mg (Equivalent to 200 mg Isavuconazole) via Nasogastric (NG) Tube in Healthy Adult Subjects Under Fasted Conditions CRESEMBA IV Solution via NG Tube CRESEMBA Oral Capsules NG Tube/Oral Capsule Pharmacokinetic Parameter N Mean (%CV) N Mean (%CV) GMR (90% CI) C max (mg/L) 13 2.3 (23.6) 13 2.2 (26.7) 105.34 (89-124) AUC 0-72hr (mg·hr/L) 13 34.9 (22.1) 13 35.8 (24.6) 97.81 (93-103) AUC 0-∞ (mg·hr/L) 12 98.1 (44.5) 12 100.1 (46.8) 99.27 (93-106) GMR = Geometric least-squares mean ratio; CI = confidence interval Effect of Food Coadministration of CRESEMBA equivalent to isavuconazole 400 mg oral dose with a high-fat meal reduced isavuconazole C max by 9% and increased AUC by 9%. CRESEMBA can be taken with or without food. Distribution Isavuconazole is extensively distributed with a mean steady state volume of distribution (V ss ) of approximately 450 L. Isavuconazole is highly protein bound (greater than 99%), predominantly to albumin. Elimination Metabolism In in vitro studies isavuconazonium sulfate is rapidly hydrolyzed in blood to isavuconazole by esterases, predominantly by butylcholinesterase. Isavuconazole is a substrate of cytochrome P450 enzymes 3A4 and 3A5. Following single doses of [cyano 14 C] isavuconazonium and [pyridinylmethyl 14 C] isavuconazonium in humans, in addition to the active moiety (isavuconazole) and the inactive cleavage product, a number of minor metabolites were identified. Except for the active moiety isavuconazole, no individual metabolite was observed with an AUC greater than 10% of drug-related material. In vivo studies indicate that CYP3A4, CYP3A5 and subsequently uridine diphosphate-glucuronosyltransferases (UGT) are involved in the metabolism of isavuconazole. Excretion Following oral administration of radio-labeled isavuconazonium sulfate to healthy volunteers, a mean of 46.1% of the total radioactive dose was recovered in the feces and 45.5% was recovered in the urine. Renal excretion of isavuconazole itself was less than 1% of the dose administered. The inactive cleavage product is primarily eliminated by metabolism and subsequent renal excretion of the metabolites. Renal elimination of intact cleavage product was less than 1% of the total dose administered. Following intravenous administration of radio-labeled cleavage product, 95% of the total radioactive dose was excreted in the urine. Special populations Geriatric Patients The AUC of isavuconazole following a single oral dose of CRESEMBA equivalent to 200 mg isavuconazole in elderly subjects (65 years and older) was similar to that in younger volunteers (18 years to 45 years). The AUC was similar between younger female and male subjects and between elderly and younger males. Elderly female AUC estimates were 38% and 47% greater than AUC estimates obtained in elderly males and younger females, respectively. The pharmacokinetic difference in elderly females receiving CRESEMBA are not considered to be clinically significant. Therefore, no dose adjustment is required based on age and gender. Pediatric Patients The pharmacokinetics of isavuconazole were evaluated in two clinical studies (N = 73) in pediatric patients aged 1 to less than 18 years of age which included twenty-eight patients with at least possible invasive aspergillosis or possible invasive mucormycosis. Table 8. Derived Steady State Isavuconazole AUC (mg
• hr/L) values in Pediatric Patients, by Age Group Dosage 15 mg/kg Estimated AUCss values of 15 mg/kg that were derived from existing values of pediatric patients that received 10 mg/kg of CRESEMBA for injection administered intravenously. 10 mg/kg CRESEMBA for injection administered intravenously. 10 mg/kg or Maximum Dose of 372 mg CRESEMBA for injection administered intravenously or CRESEMBA capsules administered orally. Age Group 1 to < 3 years (n=5) 3 to < 6 years (n=10) 6 to < 12 years (n=29) 12 to < 18 years (n=29) Mean 80.2 103.3 97.3 104.2 Median 64.3 110.3 87.7 97.7 Minimum - Maximum 53.7 - 155 51.5 – 159.1 37.8– 153.8 35.5 – 215.6 Race A 2-compartment population pharmacokinetic model was developed to assess the pharmacokinetics of isavuconazole between healthy Western and Chinese subjects. Chinese subjects were found to have on average a 40% lower clearance compared to Western subjects (1.6 L/hr for Chinese subjects as compared to 2.6 L/hr for Western subjects) and therefore approximately 50% higher AUC than Western subjects. Body mass index (BMI) did not play a role in the observed differences. No dose adjustment is recommended for Chinese patients. Gender AUC estimates were similar between young female and male subjects (18 years to 45 years). There was a difference in AUC for elderly females (see Geriatric section above) . No dose adjustment is required based on gender. Patients with Renal Impairment Total isavuconazole AUC and C max were not affected to a clinically meaningful extent in subjects with mild, moderate and severe renal impairment relative to healthy controls. No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment. Isavuconazole is not readily dialyzable. A dose adjustment is not warranted in patients with ESRD. Patients with Hepatic Impairment After a single-dose of CRESEMBA equivalent to 100 mg of isavuconazole was administered to 32 patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment and 32 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment (16 intravenous and 16 oral patients per Child-Pugh Class), the least squares mean systemic exposure (AUC) increased 64% and 84% in the Child-Pugh Class A group and the Child-Pugh Class B group, respectively, relative to 32 age and weight-matched healthy subjects with normal hepatic function. Mean C max was 2% lower in the Child-Pugh Class A group and 30% lower in the Child-Pugh Class B group. The population pharmacokinetic evaluation of isavuconazole in healthy subjects and patients with mild and moderate hepatic impairment demonstrated that the mild and moderate hepatic impairment population had 40% and 48% lower isavuconazole clearance (CL) values, respectively, compared to the healthy population. It is recommended that the standard CRESEMBA loading dose and maintenance dose regimen be utilized in patients with mild to moderate hepatic disease. CRESEMBA has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Drug Interaction Studies In Vitro Studies CYP450 Enzymes: Isavuconazole is a substrate of CYP3A4 and CYP3A5. Isavuconazole is an inhibitor of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. Isavuconazole is an inducer of CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, and CYP2C9. Transporter Systems: Isavuconazole is an inhibitor of P-gp-, BCRP- and OCT2. Clinical Studies and Model-Informed Approaches The effect of coadministration of drugs on the pharmacokinetics of isavuconazole and the effect of isavuconazole on the pharmacokinetics of coadministered drugs were studied after single and multiple doses of isavuconazole in healthy subjects. The effects of ketoconazole, rifampin, lopinavir/ritonavir, and esomeprazole on isavuconazole are shown in Figure 1 . Ketoconazole: As a strong CYP3A4 inhibitor, ketoconazole increased the isavuconazole C max by 9% and isavuconazole AUC by 422% after multiple-dose administration of ketoconazole (200 mg twice daily) for 24 days and a single-dose of CRESEMBA equivalent to 200 mg of isavuconazole. Isavuconazole is a sensitive CYP3A4 substrate and use with strong CYP3A4 inhibitors are contraindicated per Section 4 and Figure 1 . Lopinavir/Ritonavir: Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg twice daily) increased the C max and AUC of isavuconazole by 74% and 96%, respectively, with concurrent decreases in the mean AUCs of lopinavir and ritonavir by 27% and 31%, respectively. Rifampin: Rifampin (600 mg) decreased the mean C max and AUC of isavuconazole by 75% and 97%, respectively, when coadministered with multiple doses of CRESEMBA and thus, coadministration of CRESEMBA with strong CYP3A4 inducers is contraindicated. Figure 1. The Effect of Coadministered Drugs on Isavuconazole Exposure The effects of isavuconazole on ritonavir, lopinavir, prednisone, combined oral contraceptives (ethinyl estradiol and norethindrone), cyclosporine, atorvastatin, sirolimus, midazolam, and tacrolimus are shown in Figure 2 . CYP3A4 Substrates: CRESEMBA increased the systemic exposure of sensitive CYP3A4 substrates midazolam, sirolimus and tacrolimus approximately 2-fold, and therefore CRESEMBA is a moderate inhibitor of CYP3A4. Figure 2. The Effect of Isavuconazole on Coadministered CYP3A4 Substrate Medications The effects of isavuconazole on other CYP substrates: caffeine, bupropion, methadone, repaglinide, warfarin, omeprazole, and dextromethorphan, are shown in Figure 3 . Figure 3. The Effect of Isavuconazole on Exposure of Coadministered CYP Substrate Medications The effects of isavuconazole on the substrates of UGT and transporters: mycophenolate mofetil (MMF), methotrexate, metformin, and digoxin are shown in Figure 4 . Figure 4. The Effect of Isavuconazole on Exposure on the Substrates of UGT and Transporters Vincristine: Vincristine (P-gp substrate) exposure is predicted to increase by less than 2-fold in pediatric and adult patients following concomitant administration with CRESEMBA. Figure 1. The Effect of Co-administered Drugs on Isavuconazole Exposure Figure 2. The Effect of Isavuconazole on Co-administered CYP3A4 Substrate Medications Figure 3. The Effect of Isavuconazole on Exposure of Co-administered CYP Substrate Medications Figure 4. The Effect of Isavuconazole on Exposure on the Substrates of UGT and Transporters 12.4 Microbiology Mechanism of Action Isavuconazonium sulfate is the prodrug of isavuconazole, an azole antifungal drug. Isavuconazole inhibits the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, through the inhibition of cytochrome P-450 dependent enzyme lanosterol 14-alpha-demethylase. This enzyme is responsible for the conversion of lanosterol to ergosterol. An accumulation of methylated sterol precursors and a depletion of ergosterol within the fungal cell membrane weakens the membrane structure and function. Mammalian cell demethylation is less sensitive to isavuconazole inhibition. Resistance There is a potential for development of resistance to isavuconazole. The mechanism of resistance to isavuconazole, like other azole antifungals, is likely due to multiple mechanisms that include substitutions in the target gene CYP51 . Changes in sterol profile and elevated efflux pump activity were observed; however, the clinical relevance of these findings is unclear. In vitro and animal studies suggest cross-resistance between isavuconazole and other azoles. The relevance of cross‑resistance to clinical outcome has not been fully characterized; however, patients failing prior azole therapy may require alternative antifungal therapy. Antimicrobial Activity Isavuconazole has activity against most strains of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections: Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, and Mucorales such as Rhizopus oryzae and Mucormycetes species [see Clinical Studies ( 14 )] . Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

General Pharmacokinetics In healthy subjects, the pharmacokinetics of isavuconazole following oral administration of CRESEMBA capsules at isavuconazole equivalent doses up to 600 mg per day (6 capsules) are dose proportional ( Table 6 ). Based on a population pharmacokinetics analysis of healthy subjects and patients, the mean plasma half-life of isavuconazole was 130 hours and the mean volume of distribution (V ss ) was approximately 450 L following intravenous administration. Table 6. Steady State Pharmacokinetic Parameters of Isavuconazole Following Administration of 186 mg CRESEMBA Capsules Parameter CRESEMBA 186 mg 2 Capsules Each capsule contains the equivalent of 100 mg of isavuconazole. (n = 37) CRESEMBA 186 mg 6 Capsules (n = 32) C max (mg/L) Mean SD CV % 7.5 1.9 25.2 20.0 3.6 17.9 t max (hr) Median Range 3.0 2.0 – 4.0 4.0 2.0 – 4.0 AUC (mg

• hr/L) Mean SD CV % 121.4 35.8 29.5 352.8 72.0 20.4 Following oral administration of CRESEMBA capsules at an isavuconazole equivalent dose of 200 mg in 66 fasted healthy male subjects, a single dose administration of two 186 mg CRESEMBA capsules and five 74.5 mg CRESEMBA capsules exhibited a mean (SD) C max and AUC of 3.3 (0.6) mg/L and 112.2 (30.3) mg·hr/L, respectively, and 3.3 (0.6) mg/L and 118.0 (33.1) mg·hr/L, respectively. Absorption After oral administration of CRESEMBA in healthy volunteers, the active moiety, isavuconazole, generally reaches maximum plasma concentrations (C max ) 2 hours to 3 hours after single and multiple dosing. The absolute bioavailability of isavuconazole following oral administration of CRESEMBA is 98%. No significant concentrations of the prodrug or inactive cleavage product were seen in plasma after oral administration. Following intravenous administration of CRESEMBA, maximal plasma concentrations of the prodrug and inactive cleavage product were detectable during infusion and declined rapidly following the end of administration. The prodrug was below the level of detection by 1.25 hours after the start of a one-hour infusion. The total exposure of the prodrug based on AUC was less than 1% that of isavuconazole. The inactive cleavage product was quantifiable in some subjects up to 8 hours after the start of infusion. The total exposure of inactive cleavage product based on AUC was approximately 1.3% that of isavuconazole. CRESEMBA given orally as an intravenous solution administered via nasogastric (NG) tube provides systemic isavuconazole exposure that is similar to the oral capsule ( Table 7 ). Table 7. Statistical Comparison of Plasma Pharmacokinetics of Isavuconazole Following Single Oral Dose Administration of 2 Capsules of 186 mg (Equivalent to 200 mg Isavuconazole) and Single Intravenous Solution Dose Administration of 372 mg (Equivalent to 200 mg Isavuconazole) via Nasogastric (NG) Tube in Healthy Adult Subjects Under Fasted Conditions CRESEMBA IV Solution via NG Tube CRESEMBA Oral Capsules NG Tube/Oral Capsule Pharmacokinetic Parameter N Mean (%CV) N Mean (%CV) GMR (90% CI) C max (mg/L) 13 2.3 (23.6) 13 2.2 (26.7) 105.34 (89-124) AUC 0-72hr (mg·hr/L) 13 34.9 (22.1) 13 35.8 (24.6) 97.81 (93-103) AUC 0-∞ (mg·hr/L) 12 98.1 (44.5) 12 100.1 (46.8) 99.27 (93-106) GMR = Geometric least-squares mean ratio; CI = confidence interval Effect of Food Coadministration of CRESEMBA equivalent to isavuconazole 400 mg oral dose with a high-fat meal reduced isavuconazole C max by 9% and increased AUC by 9%. CRESEMBA can be taken with or without food. Distribution Isavuconazole is extensively distributed with a mean steady state volume of distribution (V ss ) of approximately 450 L. Isavuconazole is highly protein bound (greater than 99%), predominantly to albumin. Elimination Metabolism In in vitro studies isavuconazonium sulfate is rapidly hydrolyzed in blood to isavuconazole by esterases, predominantly by butylcholinesterase. Isavuconazole is a substrate of cytochrome P450 enzymes 3A4 and 3A5. Following single doses of [cyano 14 C] isavuconazonium and [pyridinylmethyl 14 C] isavuconazonium in humans, in addition to the active moiety (isavuconazole) and the inactive cleavage product, a number of minor metabolites were identified. Except for the active moiety isavuconazole, no individual metabolite was observed with an AUC greater than 10% of drug-related material. In vivo studies indicate that CYP3A4, CYP3A5 and subsequently uridine diphosphate-glucuronosyltransferases (UGT) are involved in the metabolism of isavuconazole. Excretion Following oral administration of radio-labeled isavuconazonium sulfate to healthy volunteers, a mean of 46.1% of the total radioactive dose was recovered in the feces and 45.5% was recovered in the urine. Renal excretion of isavuconazole itself was less than 1% of the dose administered. The inactive cleavage product is primarily eliminated by metabolism and subsequent renal excretion of the metabolites. Renal elimination of intact cleavage product was less than 1% of the total dose administered. Following intravenous administration of radio-labeled cleavage product, 95% of the total radioactive dose was excreted in the urine. Special populations Geriatric Patients The AUC of isavuconazole following a single oral dose of CRESEMBA equivalent to 200 mg isavuconazole in elderly subjects (65 years and older) was similar to that in younger volunteers (18 years to 45 years). The AUC was similar between younger female and male subjects and between elderly and younger males. Elderly female AUC estimates were 38% and 47% greater than AUC estimates obtained in elderly males and younger females, respectively. The pharmacokinetic difference in elderly females receiving CRESEMBA are not considered to be clinically significant. Therefore, no dose adjustment is required based on age and gender. Pediatric Patients The pharmacokinetics of isavuconazole were evaluated in two clinical studies (N = 73) in pediatric patients aged 1 to less than 18 years of age which included twenty-eight patients with at least possible invasive aspergillosis or possible invasive mucormycosis. Table 8. Derived Steady State Isavuconazole AUC (mg
• hr/L) values in Pediatric Patients, by Age Group Dosage 15 mg/kg Estimated AUCss values of 15 mg/kg that were derived from existing values of pediatric patients that received 10 mg/kg of CRESEMBA for injection administered intravenously. 10 mg/kg CRESEMBA for injection administered intravenously. 10 mg/kg or Maximum Dose of 372 mg CRESEMBA for injection administered intravenously or CRESEMBA capsules administered orally. Age Group 1 to < 3 years (n=5) 3 to < 6 years (n=10) 6 to < 12 years (n=29) 12 to < 18 years (n=29) Mean 80.2 103.3 97.3 104.2 Median 64.3 110.3 87.7 97.7 Minimum - Maximum 53.7 - 155 51.5 – 159.1 37.8– 153.8 35.5 – 215.6 Race A 2-compartment population pharmacokinetic model was developed to assess the pharmacokinetics of isavuconazole between healthy Western and Chinese subjects. Chinese subjects were found to have on average a 40% lower clearance compared to Western subjects (1.6 L/hr for Chinese subjects as compared to 2.6 L/hr for Western subjects) and therefore approximately 50% higher AUC than Western subjects. Body mass index (BMI) did not play a role in the observed differences. No dose adjustment is recommended for Chinese patients. Gender AUC estimates were similar between young female and male subjects (18 years to 45 years). There was a difference in AUC for elderly females (see Geriatric section above) . No dose adjustment is required based on gender. Patients with Renal Impairment Total isavuconazole AUC and C max were not affected to a clinically meaningful extent in subjects with mild, moderate and severe renal impairment relative to healthy controls. No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment. Isavuconazole is not readily dialyzable. A dose adjustment is not warranted in patients with ESRD. Patients with Hepatic Impairment After a single-dose of CRESEMBA equivalent to 100 mg of isavuconazole was administered to 32 patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment and 32 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment (16 intravenous and 16 oral patients per Child-Pugh Class), the least squares mean systemic exposure (AUC) increased 64% and 84% in the Child-Pugh Class A group and the Child-Pugh Class B group, respectively, relative to 32 age and weight-matched healthy subjects with normal hepatic function. Mean C max was 2% lower in the Child-Pugh Class A group and 30% lower in the Child-Pugh Class B group. The population pharmacokinetic evaluation of isavuconazole in healthy subjects and patients with mild and moderate hepatic impairment demonstrated that the mild and moderate hepatic impairment population had 40% and 48% lower isavuconazole clearance (CL) values, respectively, compared to the healthy population. It is recommended that the standard CRESEMBA loading dose and maintenance dose regimen be utilized in patients with mild to moderate hepatic disease. CRESEMBA has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Drug Interaction Studies In Vitro Studies CYP450 Enzymes: Isavuconazole is a substrate of CYP3A4 and CYP3A5. Isavuconazole is an inhibitor of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. Isavuconazole is an inducer of CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, and CYP2C9. Transporter Systems: Isavuconazole is an inhibitor of P-gp-, BCRP- and OCT2. Clinical Studies and Model-Informed Approaches The effect of coadministration of drugs on the pharmacokinetics of isavuconazole and the effect of isavuconazole on the pharmacokinetics of coadministered drugs were studied after single and multiple doses of isavuconazole in healthy subjects. The effects of ketoconazole, rifampin, lopinavir/ritonavir, and esomeprazole on isavuconazole are shown in Figure 1 . Ketoconazole: As a strong CYP3A4 inhibitor, ketoconazole increased the isavuconazole C max by 9% and isavuconazole AUC by 422% after multiple-dose administration of ketoconazole (200 mg twice daily) for 24 days and a single-dose of CRESEMBA equivalent to 200 mg of isavuconazole. Isavuconazole is a sensitive CYP3A4 substrate and use with strong CYP3A4 inhibitors are contraindicated per Section 4 and Figure 1 . Lopinavir/Ritonavir: Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg twice daily) increased the C max and AUC of isavuconazole by 74% and 96%, respectively, with concurrent decreases in the mean AUCs of lopinavir and ritonavir by 27% and 31%, respectively. Rifampin: Rifampin (600 mg) decreased the mean C max and AUC of isavuconazole by 75% and 97%, respectively, when coadministered with multiple doses of CRESEMBA and thus, coadministration of CRESEMBA with strong CYP3A4 inducers is contraindicated. Figure 1. The Effect of Coadministered Drugs on Isavuconazole Exposure The effects of isavuconazole on ritonavir, lopinavir, prednisone, combined oral contraceptives (ethinyl estradiol and norethindrone), cyclosporine, atorvastatin, sirolimus, midazolam, and tacrolimus are shown in Figure 2 . CYP3A4 Substrates: CRESEMBA increased the systemic exposure of sensitive CYP3A4 substrates midazolam, sirolimus and tacrolimus approximately 2-fold, and therefore CRESEMBA is a moderate inhibitor of CYP3A4. Figure 2. The Effect of Isavuconazole on Coadministered CYP3A4 Substrate Medications The effects of isavuconazole on other CYP substrates: caffeine, bupropion, methadone, repaglinide, warfarin, omeprazole, and dextromethorphan, are shown in Figure 3 . Figure 3. The Effect of Isavuconazole on Exposure of Coadministered CYP Substrate Medications The effects of isavuconazole on the substrates of UGT and transporters: mycophenolate mofetil (MMF), methotrexate, metformin, and digoxin are shown in Figure 4 . Figure 4. The Effect of Isavuconazole on Exposure on the Substrates of UGT and Transporters Vincristine: Vincristine (P-gp substrate) exposure is predicted to increase by less than 2-fold in pediatric and adult patients following concomitant administration with CRESEMBA. Figure 1. The Effect of Co-administered Drugs on Isavuconazole Exposure Figure 2. The Effect of Isavuconazole on Co-administered CYP3A4 Substrate Medications Figure 3. The Effect of Isavuconazole on Exposure of Co-administered CYP Substrate Medications Figure 4. The Effect of Isavuconazole on Exposure on the Substrates of UGT and Transporters