ایزوسورباید مونونیترات

قرص های ایزوسورباید مونونیترات طولانی رهش، USP برای پیشگیری از آنژین صدری ناشی از بیماری عروق کرونر نشان داده شده است. شروع اثر ISMN خوراکی به اندازه کافی سریع نیست که این محصول در سقط یک دوره حاد آنژین مفید باشد.

دوز اولیه توصیه شده برای قرص های ایزوسورباید مونونیترات طولانی رهش 30 میلی گرم (به عنوان 1/2 قرص 60 میلی گرمی داده می شود) یا 60 میلی گرم (به صورت یک قرص) یک بار در روز است. پس از چند روز، دوز ممکن است به 120 میلی گرم (به صورت دو قرص 60 میلی گرمی) یک بار در روز افزایش یابد. به ندرت ممکن است 240 میلی گرم مورد نیاز باشد. دوز روزانه قرص های ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی مدت باید در هنگام صبح مصرف شود. قرص های ایزوسورباید مونونیترات طولانی رهش را نباید جوید یا خرد کرد و باید همراه با نصف لیوان مایع بلعید. قرص 30 میلی گرمی را نشکنید.

قرص های ایزوسورباید مونونیترات طولانی رهش در بیمارانی که حساسیت مفرط یا واکنش های خاص به سایر نیترات ها یا نیتریت ها نشان داده اند منع مصرف دارد.

تقویت اثرات گشادکنندگی عروق قرص های ایزوسورباید مونونیترات طولانی رهش توسط سیلدنافیل می تواند منجر به افت فشار خون شدید شود. دوره زمانی و وابستگی دوز این تعامل مطالعه نشده است. مراقبت حمایتی مناسب مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما معقول به نظر می رسد که این مورد به عنوان مصرف بیش از حد نیترات، با بالا رفتن اندام ها و با افزایش حجم مرکزی درمان شود. مزایای ISMN در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد یا نارسایی احتقانی قلب ثابت نشده است. از آنجا که اثرات ISMN به سختی به سرعت پایان می یابد، این دارو در این تنظیمات توصیه نمی شود. در صورت استفاده از ISMN در این شرایط، باید از نظارت بالینی یا همودینامیک دقیق برای جلوگیری از خطرات فشار خون و تاکی کاردی استفاده شود.

افت فشار عمومی شدید، به ویژه در حالت ایستاده، ممکن است حتی با دوزهای کوچک ISMN رخ دهد. بنابراین، این دارو در بیمارانی که ممکن است حجم آنها کاهش یافته باشد یا به هر دلیلی در حال حاضر افت فشار خون دارند، باید با احتیاط مصرف شود. افت فشار خون ناشی از ISMN ممکن است با برادی کاردی متناقض و افزایش آنژین صدری همراه باشد. نیترات درمانی ممکن است آنژین ناشی از کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک را تشدید کند در کارگران صنعتی که در معرض طولانی مدت با دوزهای ناشناخته (احتمالاً بالا) نیترات های آلی قرار گرفته اند، تحمل به وضوح رخ می دهد. درد قفسه سینه، انفارکتوس حاد میوکارد و حتی مرگ ناگهانی در طول قطع موقت نیترات از این کارگران رخ داده است که نشان دهنده وجود وابستگی فیزیکی واقعی است. اهمیت این مشاهدات برای استفاده معمول و بالینی ISMN خوراکی مشخص نیست.

اثرات گشادکننده عروق ISMN ممکن است با اثرات سایر گشادکننده‌های عروق افزایشی باشد. مشخص شده است که الکل، به ویژه، اثرات افزایشی این گونه را نشان می دهد. هنگامی که از مسدود کننده های کانال کلسیم و نیترات های آلی به صورت ترکیبی استفاده می شد، افت فشار خون ارتواستاتیک علامت دار مشخص گزارش شده است. ممکن است تنظیم دوز هر دسته از داروها ضروری باشد.

جدول زیر فراوانی عوارض جانبی را نشان می دهد که در بیش از 5% از افراد در سه مطالعه آمریکای شمالی کنترل شده با دارونما رخ داده است، که در آن بیماران در بازوی درمان فعال 30 میلی گرم، 60 میلی گرم، 120 میلی گرم یا 240 میلی گرم ISMN به عنوان قرص رهش طولانی ایزوسورباید مونونیترات یک بار در روز دریافت کردند. در داخل پرانتز، همین جدول، فرکانس هایی را نشان می دهد که این عوارض جانبی با قطع درمان همراه بوده است. به طور کلی، 8٪ از بیمارانی که 30 میلی گرم، 60 میلی گرم، 120 میلی گرم یا 240 میلی گرم ISMN در سه مطالعه آمریکای شمالی کنترل شده با دارونما دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. بسیاری از این داروها به دلیل سردرد قطع شدند. سرگیجه به ندرت با ترک این مطالعات همراه بود. از آنجایی که به نظر می‌رسد سردرد یک اثر نامطلوب وابسته به دوز است و با ادامه درمان ناپدید می‌شود، توصیه می‌شود که درمان با قرص‌های طولانی رهش ایزوسورباید مونونیترات با دوزهای پایین چند روز قبل از افزایش به سطوح مطلوب شروع شود. فراوانی و عوارض جانبی (قطع شده)* سه مطالعه کنترل شده آمریکای شمالی دوز دارونما 30 میلی گرم 60 میلی گرم 120 میلی گرم** 240 میلی گرم** *بعضی از افراد به دلایل متعدد مصرف 60 میلی گرم را قطع کردند. 15%(0%) 38%(5%) 51%(8%) 42%(5%) 57%(8%) سرگیجه 4%(0%) 8%(0%) 11%(1%) 9%(2%) 9%(2%) علاوه بر این، سه شمال کارآزمایی‌های آمریکایی با 11 کارآزمایی کنترل‌شده انجام‌شده در اروپا ترکیب شدند. از میان 14 کارآزمایی کنترل شده، در مجموع 711 بیمار به صورت تصادفی به قرص های ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی تقسیم شدند. هنگامی که داده های جمع آوری شده مورد بررسی قرار گرفت، سردرد و سرگیجه تنها عوارض جانبی بودند که بیش از 5٪ از بیماران گزارش شده بودند. سایر عوارض جانبی که هر کدام توسط ≤5٪ از بیماران در معرض گزارش شده و در بسیاری از موارد ارتباط نامشخص با درمان دارویی گزارش شده است، عبارتند از: اختلالات سیستم عصبی خودمختار: خشکی دهان، گرگرفتگی بدن به طور کلی: آستنی، کمردرد، درد قفسه سینه، ادم، خستگی، تب، علائم شبیه آنفولانزا، بی حالی، تشنج. اختلالات قلبی عروقی، عمومی: نارسایی قلبی، فشار خون بالا، افت فشار خون. اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی: سرگیجه، سردرد، کم هوشی، میگرن، نوریت، فلج، پارستزی، پتوز، لرزش، سرگیجه. اختلالات دستگاه گوارش: درد شکمی، یبوست، اسهال، سوء هاضمه، نفخ، زخم معده، گاستریت، گلوسیت، زخم معده هموراژیک، هموروئید، مدفوع شل، ملنا، تهوع، استفراغ. اختلالات شنوایی و دهلیزی: گوش درد، وزوز گوش، سوراخ شدن پرده تمپان. اختلالات ضربان قلب و ریتم: آریتمی، آریتمی دهلیزی، فیبریلاسیون دهلیزی، برادی کاردی، بلوک شاخه ای، اکستراسیستول، تپش قلب، تاکی کاردی، تاکی کاردی بطنی. اختلالات کبد و سیستم صفراوی: افزایش SGOT، افزایش SGPT. اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپراوریسمی، هیپوکالمی. اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، شانه یخ زده، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، میالژی، میوزیت، اختلال تاندون، تورتیکولی. اختلالات میو، اندو، پریکارد و دریچه: تشدید آنژین صدری، سوفل قلبی، صدای غیر طبیعی قلب، انفارکتوس میوکارد، ناهنجاری Q-Wave. اختلالات پلاکتی، خونریزی و لخته شدن: پورپورا، ترومبوسیتوپنی. اختلالات روانی: اضطراب، اختلال در تمرکز، گیجی، کاهش میل جنسی، افسردگی، ناتوانی جنسی، بی خوابی، عصبی بودن، پارونیری، خواب آلودگی گلبول قرمز: کم خونی هیپوکرومیک. اختلالات تولید مثل، زنان: واژینیت آتروفیک، درد سینه. اختلالات مکانیسم مقاومت: عفونت باکتریایی، مونیلیازیس، عفونت ویروسی. اختلالات سیستم تنفسی: برونشیت، برونش اسپاسم، سرفه، تنگی نفس، افزایش خلط، احتقان بینی، فارنژیت، ذات الریه، ارتشاح ریوی، رال، رینیت، سینوزیت. اختلالات پوستی و زائده ها: آکنه، بافت غیر طبیعی مو، افزایش تعریق، خارش، بثورات، ندول پوستی. اختلالات سیستم ادراری: پلی یوری، سنگ کلیه، عفونت مجاری ادراری. اختلالات عروقی (خارج قلب): گرگرفتگی، لنگش متناوب، زخم پا، واریس. اختلالات بینایی: ورم ملتحمه، فتوفوبیا، دید غیر طبیعی. علاوه بر این، عارضه جانبی خود به خودی زیر در طول بازاریابی ایزوسورباید مونونیترات (ISMN) گزارش شده است: سنکوپ.

اثرات همودینامیک اثرات سوء مصرف بیش از حد ISMN عموماً نتایج ظرفیت ISMN برای القای اتساع عروق، تجمع وریدی، کاهش برون ده قلبی و افت فشار خون است. این تغییرات همودینامیک ممکن است تظاهرات پروتئینی، از جمله افزایش فشار داخل جمجمه، با هر یک یا همه سردرد ضربان دار مداوم، گیجی و تب متوسط ​​داشته باشد. سرگیجه؛ تپش قلب؛ اختلالات بینایی؛ حالت تهوع و استفراغ (احتمالاً همراه با قولنج و حتی اسهال خونی)؛ سنکوپ (به ویژه در وضعیت ایستاده)؛ گرسنگی هوا و تنگی نفس، که بعداً با کاهش تلاش تهویه همراه بود. دیافورز، با پوست برافروخته یا سرد و لطیف. بلوک قلبی و برادی کاردی؛ فلج؛ کما تشنج و مرگ تعیین‌های آزمایشگاهی سطوح سرمی ISMN و متابولیت‌های آن به‌طور گسترده در دسترس نیست، و در هر صورت، چنین تعیین‌هایی هیچ نقشی در مدیریت مصرف بیش از حد ISMN ندارند. هیچ داده ای وجود ندارد که نشان دهد چه دوزی از ISMN احتمالاً برای انسان ها تهدید کننده زندگی است. در موش ها و موش ها به ترتیب در دوزهای mg/kg 2000 و mg/kg 3000 کشندگی قابل توجهی وجود دارد. هیچ داده ای در دسترس نیست که نشان دهد مانورهای فیزیولوژیکی (مانند مانورهایی برای تغییر pH ادرار) که ممکن است حذف ISMN را تسریع کند. به طور خاص، دیالیز در حذف ISMN از بدن بی اثر شناخته شده است. هیچ آنتاگونیست خاصی برای اثرات گشادکننده عروق ISMN شناخته نشده است، و هیچ مداخله ای به عنوان درمان بیش از حد ISMN تحت مطالعه کنترل شده قرار نگرفته است. از آنجا که افت فشار خون مرتبط با مصرف بیش از حد ISMN نتیجه اتساع رگها و هیپوولمی شریانی است، درمان محتاطانه در این شرایط باید به سمت افزایش حجم مایع مرکزی هدایت شود. بالا بردن غیرفعال پاهای بیمار ممکن است کافی باشد، اما انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین یا مایع مشابه نیز ممکن است لازم باشد. استفاده از اپی نفرین یا سایر داروهای منقبض کننده عروق شریانی در این شرایط احتمالاً آسیب بیشتری نسبت به فایده دارد. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا نارسایی احتقانی قلب، درمان منجر به افزایش حجم مرکزی بدون خطر نیست. درمان بیش از حد ISMN در این بیماران ممکن است ظریف و دشوار باشد و ممکن است نیاز به نظارت تهاجمی باشد. Methemoglobinemia Methemoglobinemia در بیمارانی که سایر نیترات های آلی دریافت می کنند گزارش شده است و احتمالاً می تواند به عنوان یک عارضه جانبی ISMN نیز رخ دهد. مطمئناً یون های نیترات آزاد شده در طول متابولیسم ISMN می توانند هموگلوبین را به متهموگلوبین اکسید کنند. با این حال، حتی در بیمارانی که به طور کامل فعالیت سیتوکروم b5 ردوکتاز ندارند، و حتی با فرض اینکه نصف نیترات ISMN به طور کمی برای اکسیداسیون هموگلوبین اعمال می شود، قبل از اینکه هر یک از این بیماران متهموگلوبینمی (≥10٪) از نظر بالینی قابل توجه (≥10٪) را نشان دهند، باید حدود 2 میلی گرم بر کیلوگرم ISMN مورد نیاز باشد. در بیماران با عملکرد ردوکتاز نرمال، تولید قابل توجه متهموگلوبین باید حتی به دوزهای بیشتری از ISMN نیاز داشته باشد. در یک مطالعه که در آن 36 بیمار 2 تا 4 هفته درمان مداوم نیتروگلیسیرین را با 3.1 تا 4.4 میلی‌گرم در ساعت دریافت کردند (معادل در مجموع دوز تجویز شده یون‌های نیترات به 7.8 - 11.1 میلی‌گرم ISMN در ساعت)، میانگین سطح متهموگلوبین اندازه‌گیری شده 0.2 درصد بود. این با آنچه در بیماران موازی که دارونما دریافت کرده بودند قابل مقایسه بود. با وجود این مشاهدات، گزارش های موردی از متهموگلوبینمی قابل توجه در ارتباط با مصرف بیش از حد متوسط ​​نیترات های آلی وجود دارد. تصور نمی شد که هیچ یک از بیماران مبتلا به طور غیرعادی حساس باشند. سطح متهموگلوبین در اکثر آزمایشگاه های بالینی در دسترس است. در بیمارانی که علیرغم برون ده قلبی کافی و pO2 شریانی کافی، علائم اختلال در اکسیژن رسانی را نشان می دهند، باید به تشخیص مشکوک شد. به طور کلاسیک، خون متهموگلوبینمی به رنگ قهوه ای شکلاتی، بدون تغییر رنگ در مواجهه با هوا توصیف می شود. هنگامی که متهموگلوبینمی تشخیص داده می شود، درمان انتخابی متیلن بلو، 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی است.

اثرات تراتوژنیک حاملگی رده B در مطالعاتی که برای تشخیص اثرات ISMN بر رشد جنین-جنین طراحی شده بود، دوزهای حداکثر 240 یا 248 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تجویز شده به موش های صحرایی باردار و خرگوش، با شواهدی از چنین اثراتی مرتبط نبود. این دوزهای حیوانی حدود 100 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (120 میلی گرم در یک زن 50 کیلوگرمی) است، وقتی مقایسه بر اساس وزن بدن باشد. وقتی مقایسه بر اساس سطح بدن باشد، دوز موش حدود 17 برابر دوز انسان و دوز خرگوش حدود 38 برابر دوز انسان است. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، قرص های ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی فقط در صورت نیاز باید در دوران بارداری استفاده شوند. اثرات غیرتراتوژنیک بقا و رشد نوزادان و بروز مرده زایی زمانی که موش های باردار دوزهای خوراکی 750 (اما نه 300) میلی گرم ISMN/kg/day در اواخر بارداری و شیردهی تجویز شدند، تحت تأثیر نامطلوب قرار گرفتند. این دوز (حدود 312 برابر دوز انسان در مقایسه با وزن بدن و 54 برابر دوز انسان در مقایسه بر اساس سطح بدن) با کاهش افزایش وزن و فعالیت حرکتی مادر و شواهد اختلال در شیردهی همراه بود.

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز ISMN برای مادر شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی ISMN در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی قرص های ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی اطلاعات کافی در مورد بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده برای قرص های ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی مدت تفاوت هایی را در پاسخ بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. تجربه بالینی برای نیترات های آلی گزارش شده در ادبیات، پتانسیل افت فشار خون شدید و افزایش حساسیت به نیترات ها را در افراد مسن شناسایی کرد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ممکن است عملکرد بارورسپتور کاهش یافته و ممکن است در هنگام استفاده از گشادکننده عروق دچار افت فشار خون شدید ارتواستاتیک شوند. بنابراین، قرص های ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی مدت باید در بیماران مسن که ممکن است حجم آنها کاهش یافته باشد، چندین دارو مصرف می کنند یا به هر دلیلی در حال حاضر افت فشار خون دارند، باید با احتیاط استفاده شود. افت فشار خون ناشی از ایزوسورباید مونونیترات ممکن است با برادی کاردی متناقض و افزایش آنژین صدری همراه باشد. بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به افت فشار خون باشند و ممکن است در معرض خطر بیشتری برای سقوط در دوزهای درمانی نیتروگلیسیرین باشند. نیترات درمانی ممکن است آنژین ناشی از کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک، به ویژه در افراد مسن را تشدید کند.

ایزوسورباید مونونیترات (ISMN)، یک نیترات آلی و متابولیت اصلی فعال بیولوژیکی ایزوسورباید دینیترات (ISDN)، یک گشادکننده عروق است که هم بر شریان ها و هم بر روی سیاهرگ ها تأثیر می گذارد. هر قرص ایزوسورباید مونونیترات با رهش طولانی مدت، USP، برای تجویز خوراکی حاوی 30 میلی گرم یا 60 میلی گرم ISMN است. قرص ISMN 30 میلی گرم، USP حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، شکر قابل تراکم، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم. قرص ISMN 60 میلی گرم، USP حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، قند تراکم پذیر، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، اکسید آهن زرد، مونوهیدرات لاکتوز، استئارات منیزیم. فرمول مولکولی ISMN C 6 H 9 NO 6 و وزن مولکولی 191.14 است. نام شیمیایی ISMN 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 5-nitrate است. این ترکیب دارای فرمول ساختاری زیر است: ISMN یک ترکیب سفید، کریستالی و بی بو است که در هوا و در محلول پایدار است، دارای نقطه ذوب حدود 90 درجه سانتیگراد و چرخش نوری 144+ درجه (2٪ در آب، 20 درجه سانتیگراد) است. ISMN آزادانه در آب، اتانول، متانول، کلروفرم، اتیل استات و دی کلرومتان محلول است. 48d6b7b9-شکل-01

This product is an oral extended-release formulation of ISMN, the major active metabolite of isosorbide dinitrate; most of the clinical activity of the dinitrate is attributable to the mononitrate. The principal pharmacological action of ISMN and all organic nitrates in general is relaxation of vascular smooth muscle, producing dilatation of peripheral arteries and veins, especially the latter. Dilatation of the veins promotes peripheral pooling of blood, decreases venous return to the heart, thereby reducing left ventricular end-diastolic pressure and pulmonary capillary wedge pressure (preload). Arteriolar relaxation reduces systemic vascular resistance, and systolic arterial pressure and mean arterial pressure (afterload). Dilatation of the coronary arteries also occurs. The relative importance of preload reduction, afterload reduction and coronary dilatation remains undefined.

Dosing regimens for most chronically used drugs are designed to provide plasma concentrations that are continuously greater than a minimally effective concentration. This strategy is inappropriate for organic nitrates. Several well-controlled clinical trials have used exercise testing to assess the antianginal efficacy of continuously delivered nitrates. In the large majority of these trials, active agents were indistinguishable from placebo after 24 hours (or less) of continuous therapy. Attempts to overcome tolerance by dose escalation, even to doses far in excess of those used acutely, have consistently failed. Only after nitrates have been absent from the body for several hours has their antianginal efficacy been restored. Isosorbide mononitrate extended-release tablets during long-term use over 42 days dosed at 120 mg once daily continued to improve exercise performance at 4 hours and at 12 hours after dosing but their effects (although better than placebo) are less than or at best equal to the effects of the first dose of 60 mg.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No evidence of carcinogenicity was observed in rats exposed to Isosorbide Mononitrate (ISMN) in their diets at doses of up to 900 mg/kg/day for the first 6 months and 500 mg/kg/day for the remaining duration of a study in which males were dosed for up to 121 weeks and females were dosed for up to 137 weeks. No evidence of carcinogenicity was observed in mice exposed to isosorbide mononitrate in their diets for up to 104 weeks at doses of up to 900 mg/kg/day. ISMN did not produce gene mutations (Ames test, mouse lymphoma test) or chromosome aberrations (human lymphocyte and mouse micronucleus tests) at biologically relevant concentrations. No effects on fertility were observed in a study in which male and female rats were administered doses of up to 750 mg/kg/day beginning, in males, 9 weeks prior to mating, and in females, 2 weeks prior to mating.

Patients should be told that the antianginal efficacy of Isosorbide mononitrate extended-release tablets can be maintained by carefully following the prescribed schedule of dosing. For most patients, this can be accomplished by taking the dose on arising. As with other nitrates, daily headaches sometimes accompany treatment with ISMN. In patients who get these headaches, the headaches are a marker of the activity of the drug. Patients should resist the temptation to avoid headaches by altering the schedule of their treatment with ISMN, since loss of headache may be associated with simultaneous loss of antianginal efficacy. Aspirin or acetaminophen often successfully relieves ISMN induced headaches with no deleterious effect on ISMN’s antianginal efficacy. Treatment with ISMN may be associated with light-headedness on standing, especially just after rising from a recumbent or seated position. This effect may be more frequent in patients who have also consumed alcohol.