ایوابرادین

قرص ایوابرادین یک مسدود کننده کانال حلقوی نوکلئوتیدی فعال شده با هیپرپلاریزاسیون است که نشان داده شده است: برای کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان به دلیل بدتر شدن نارسایی قلبی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی مزمن قلبی با ثبات و علامت دار با کاهش کسر جهشی بطن چپ. (1.1)

1.1 نارسایی قلبی در بیماران بزرگسال قرص ایوابرادین برای کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان به دلیل بدتر شدن نارسایی قلبی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی مزمن قلبی با ثبات و علامت دار با کسر جهشی بطن چپ ≤ 35٪، که در ریتم سینوسی با ضربان قلب در حالت استراحت ≥ 70 ضربان بیش از 70 ضربان در دقیقه هستند نشان داده شده است. یا داشتن یک منع مصرف بتا بلاکرها

بیماران بزرگسال دوز شروع 2.5 (بزرگسالان آسیب پذیر) یا 5 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا است. پس از 2 هفته درمان، دوز را بر اساس ضربان قلب تنظیم کنید. حداکثر دوز 7.5 میلی گرم دو بار در روز است. (2.1)

2.1 بزرگسالان دوز اولیه توصیه شده قرص ایوابرادین 5 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا است. بیمار را پس از دو هفته ارزیابی کنید و دوز را برای دستیابی به ضربان قلب در حالت استراحت بین 50 تا 60 ضربه در دقیقه (bpm) همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است تنظیم کنید. پس از آن، دوز مورد نیاز را بر اساس ضربان قلب در حالت استراحت و تحمل آن تنظیم کنید. حداکثر دوز 7.5 میلی گرم دو بار در روز است. در بیماران بزرگسالی که قادر به بلعیدن قرص نیستند، می توان از محلول خوراکی Ivabradine استفاده کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران با سابقه نقص هدایت یا سایر بیمارانی که برادی کاردی می تواند منجر به اختلال همودینامیک شود، قبل از افزایش دوز بر اساس ضربان قلب، درمان را با 2.5 میلی گرم دو بار در روز شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جدول 1. تنظیم دوز برای بزرگسالان تنظیم دوز ضربان قلب > 60 bpm افزایش دوز 2.5 میلی گرم (دو بار در روز) تا حداکثر دوز 7.5 میلی گرم دو بار در روز 50-60 bpm دوز کمتر از 50 bpm یا علائم و نشانه های برادی کاردی را کاهش دهید دوز را 2.5 میلی گرم در روز کاهش دهید. اگر دوز فعلی 2.5 میلی گرم دو بار در روز است، درمان را قطع کنید* * [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]]

قرص ایوابرادین 5 میلی گرمی: قرص های نارنجی رنگ، کپسولی شکل، روکش شده با فیلم، که از نظر عملکردی با علامت های "M" و "I" در یک طرف و "2" در سمت دیگر علامت گذاری شده اند. قرص نمره گذاری می شود و می توان آن را به نصف های مساوی تقسیم کرد تا دوز 2.5 میلی گرمی ارائه کند. 7.5 میلی‌گرم: قرص‌های نارنجی رنگ، گرد و روکش‌شده با فیلم با علامت «MI» در یک طرف و «1» در طرف دیگر. قرص: 5 میلی گرم، 7.5 میلی گرم (3)

Ivabradine در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

• نارسایی حاد قلبی جبران نشده
• افت فشار خون قابل توجه بالینی
• سندرم سینوس بیمار، بلوک سینوسی دهلیزی یا بلوک AV درجه 3، مگر اینکه یک ضربان ساز تقاضای کارآمد وجود داشته باشد.
• برادی کاردی قابل توجه بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• نارسایی شدید کبدی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]
• وابستگی به ضربان ساز (ضربان قلب منحصراً توسط پیس میکر حفظ می شود) [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]
• استفاده همزمان از مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]
• نارسایی حاد قلب جبران نشده (4)
• افت فشار خون قابل توجه بالینی ( 4 )
• سندرم سینوس بیمار، بلوک سینوسی دهلیزی یا بلوک AV درجه 3، مگر اینکه یک ضربان ساز تقاضای کارآمد وجود داشته باشد (4)
• برادی کاردی بالینی قابل توجه (4)
• نارسایی شدید کبدی (4)
• ضربان قلب منحصراً توسط ضربان ساز تنظیم می شود (4)
• در ترکیب با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم CYP3A4 (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مسمومیت جنینی: زنان باید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.1)
• بیماران را از نظر فیبریلاسیون دهلیزی تحت نظر بگیرید. (5.2)
• ضربان قلب کاهش می یابد و علائم برادی کاردی در طول درمان کاهش می یابد. (5.3)
• در بیماران مبتلا به بلوک AV درجه 2 توصیه نمی شود. (5.3)

5.1 مسمومیت جنین ایوابرادین بر اساس یافته های مطالعات حیوانی ممکن است باعث ایجاد سمیت جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. سمیت جنینی- جنینی و اثرات تراتوژنیک قلبی در جنین‌های موش‌های باردار تحت درمان در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 1 تا 3 برابر انسان (AUC 0-24 ساعت) در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید هنگام مصرف ایوابرادین از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.2 فیبریلاسیون دهلیزی ایوابرادین خطر فیبریلاسیون دهلیزی را افزایش می دهد. در درمان نارسایی سیستولیک قلب با کارآزمایی Ivabradine Inhibitor If (SHIFT)، میزان فیبریلاسیون دهلیزی 5.0 درصد در هر سال بیمار در بیماران تحت درمان با ایوابرادین و 3.9 درصد در هر سال بیمار در بیماران تحت درمان با دارونما بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. به طور منظم ریتم قلب را کنترل کنید. در صورت بروز فیبریلاسیون دهلیزی، مصرف ایوابرادین را قطع کنید.

5.3 برادی کاردی و اختلالات هدایتی بیماران بزرگسال برادی کاردی، ایست سینوسی و بلوک قلبی با ایوابرادین رخ داده است. میزان برادی کاردی در بیماران تحت درمان با ایوابرادین 6.0% در هر سال بیمار (2.7% علامتدار؛ 3.4% بدون علامت) و 1.3% در هر سال بیمار در بیماران تحت درمان با دارونما بود. عوامل خطر برادی کاردی عبارتند از اختلال عملکرد غدد سینوسی، نقص های هدایت (به عنوان مثال، بلوک دهلیزی بطنی درجه 1 یا 2، بلوک شاخه بسته)، ناهماهنگی بطنی، و استفاده از سایر کرونوتروپ های منفی (مانند دیگوکسین، دیلتیازم، آمیوداراپامیل،). برادی کاردی ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهد که ممکن است منجر به آریتمی های بطنی شدید، از جمله تورساد د پوینتز شود، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر مانند استفاده از داروهای طولانی کننده QTc دارند [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان وراپامیل یا دیلتیازم باعث افزایش قرار گرفتن در معرض ایوابرادین می شود، ممکن است خود به کاهش ضربان قلب کمک کند، و باید از آن اجتناب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف ایوابرادین در بیماران مبتلا به بلوک دهلیزی بطنی درجه 2 خودداری کنید، مگر اینکه یک ضربان ساز تقاضای کارآمد وجود داشته باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

از مهارکننده ها یا القا کننده های CYP3A4 خودداری کنید. (7.1) کرونوتروپ های منفی خطر برادی کاردی را افزایش می دهند، ضربان قلب را کنترل می کنند. (7.2)

7.1 تداخلات مبتنی بر سیتوکروم P450 ایوابرادین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 باعث افزایش غلظت پلاسمایی ایوابرادین و استفاده از القاکننده‌های CYP3A4 آن‌ها را کاهش می‌دهد. افزایش غلظت پلاسما ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایت را تشدید کند. استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نمونه‌هایی از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 عبارتند از: ضد قارچ‌های آزول (مانند ایتراکونازول)، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند کلاریترومایسین، تلیترومایسین)، مهارکننده‌های پروتئاز HIV (مانند نلفیناویر) و نفازودون. هنگام استفاده از ایوابرادین از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​خودداری کنید. نمونه هایی از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​شامل دیلتیازم، وراپامیل و آب گریپ فروت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از ایوابرادین از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A4 خودداری کنید. نمونه هایی از القا کننده های CYP3A4 عبارتند از St. مخمر جان، ریفامپیسین، باربیتورات ها و فنی توئین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 کرونوتروپ های منفی اکثر بیمارانی که ایوابرادین دریافت می کنند با یک بتا بلوکر نیز درمان می شوند. خطر برادی کاردی با مصرف همزمان داروهایی که ضربان قلب را کاهش می دهند (مانند دیگوکسین، آمیودارون، بتابلوکرها) افزایش می یابد. ضربان قلب را در بیمارانی که ایوابرادین با سایر کرونوتروپ های منفی مصرف می کنند، کنترل کنید.

7.3 ضربان ساز در بزرگسالان دوز Ivabradine بر اساس کاهش ضربان قلب است و ضربان قلب 50 تا 60 ضربان در دقیقه در بزرگسالان را هدف قرار می دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ضربان سازهای تقاضای آنها روی نرخ ≥ 60 ضربان در دقیقه تنظیم شده است، نمی توانند به ضربان قلب هدف کمتر از 60 ضربه در دقیقه دست یابند و این بیماران از آزمایشات بالینی حذف شدند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. استفاده از ایوابرادین در بیمارانی که ضربان سازهای تقاضای آن ها روی نرخ ≥ 60 ضربه در دقیقه تنظیم شده است، توصیه نمی شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از:

• فیبریلاسیون دهلیزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• برادی کاردی و اختلالات هدایت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین عوارض جانبی که در ≥ 1٪ از بیماران رخ می دهد عبارتند از برادی کاردی، فشار خون بالا، فیبریلاسیون دهلیزی و پدیده های درخشان (فسفن). ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Northstar RxLLC به شماره 1-800-206-7821 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی قلبی در SHIFT، ایمنی در 3260 بیمار تحت درمان با ایوابرادین و 3278 بیمار تحت درمان با دارونما ارزیابی شد. میانگین مدت مواجهه با ایوابرادین 21.5 ماه بود. شایع ترین واکنش های جانبی دارویی در کارآزمایی SHIFT در جدول 2 نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، (5.3) مراجعه کنید]. جدول 2. عوارض جانبی دارویی با میزان ≥ 1.0% بیشتر در ایوابرادین نسبت به دارونما در> 1% در ایوابرادین در SHIFT رخ می دهد. 6.6٪ فسفن، روشنایی بصری 2.8٪ 0.5٪ پدیده های درخشان (فسفن ها) فسفن ها پدیده هایی هستند که به عنوان روشنایی افزایش یافته گذرا توصیف می شوند. در یک منطقه محدود از میدان بینایی، هاله ها، تجزیه تصویر (اثرات استروبوسکوپی یا کالیدوسکوپی)، نورهای روشن رنگی، یا تصاویر متعدد (تداوم شبکیه). فسفن ها معمولاً با تغییرات ناگهانی در شدت نور تحریک می شوند. ایوابرادین می‌تواند باعث ایجاد فسفن‌ها شود، که تصور می‌شود از طریق اثرات ایوابرادین بر گیرنده‌های نور شبکیه ایجاد می‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. شروع به طور کلی در 2 ماه اول درمان است، پس از آن ممکن است به طور مکرر رخ دهد. فسفن ها به طور کلی با شدت خفیف تا متوسط ​​گزارش شده و منجر به قطع درمان در کمتر از 1٪ از بیماران شده است. بیشتر در طول یا بعد از درمان برطرف می شود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان فراوانی آنها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در بزرگسالان در طول مصرف پس از تایید ایوابرادین شناسایی شده است: سنکوپ، افت فشار خون، تورساد د پونتس، فیبریلاسیون بطنی، تاکی کاردی بطنی، آنژیوادم، اریتم، بثورات پوستی، خارش، کهیر، سرگیجه، دوبینی و اختلال بینایی.

مصرف بیش از حد ممکن است منجر به برادی کاردی شدید و طولانی مدت شود. در صورت برادی کاردی با تحمل همودینامیک ضعیف، ممکن است به ضربان قلب موقت نیاز باشد. درمان حمایتی، از جمله مایعات داخل وریدی (IV)، آتروپین، و عوامل تحریک کننده بتا داخل وریدی مانند ایزوپروترنول، ممکن است در نظر گرفته شود.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، ایوابرادین ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده ایوابرادین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی ایوابرادین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوز 1 تا 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC 0-24 ساعت) در MRHD منجر به سمیت جنینی-جنی و تراتوژنیسیته شد که به صورت غیر طبیعی شکل قلب، نقص‌های بین بطنی و کمپلکس‌های سپتالومی اولیه آشکار می‌شود. افزایش مرگ و میر پس از زایمان با این اثرات تراتوژنیک در موش ها همراه بود. در خرگوش های باردار، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در مواجهه (AUC 0-24 ساعت) 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD مشاهده شد. دوزهای پایین تر در خرگوش آزمایش نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در جمعیت عمومی ایالات متحده 2 تا 4 درصد است، با این حال، خطر تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین حجم سکته و ضربان قلب در دوران بارداری افزایش می یابد و برون ده قلبی را افزایش می دهد، به ویژه در سه ماهه اول. بیماران باردار با کسر جهشی بطن چپ کمتر از 35٪ در دوزهای حداکثر تحمل شده بتا بلوکرها ممکن است به ویژه برای افزایش برون ده قلبی وابسته به ضربان قلب باشند. بنابراین، بیماران بارداری که با ایوابرادین شروع می‌شوند، به‌ویژه در سه ماهه اول، باید برای بی‌ثباتی نارسایی احتقانی قلبشان که می‌تواند ناشی از کند شدن ضربان قلب باشد، از نزدیک تحت نظر باشند. زنان باردار مبتلا به نارسایی مزمن قلبی در سه ماهه سوم بارداری را برای زایمان زودرس تحت نظر بگیرید. داده های حیوانی در موش های باردار، تجویز خوراکی ایوابرادین در طول دوره اندام زایی (روز 6-15 بارداری) با دوزهای 2.3، 4.6، 9.3، یا 19 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت جنینی و اثرات تراتوژنیک شد. افزایش مرگ و میر داخل رحمی و پس از زایمان و ناهنجاری های قلبی در دوزهای ≥ 2.3 mg/kg/day (معادل مواجهه انسان در MRHD بر اساس AUC 0-24 ساعت) مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک شامل نقص دیواره بین بطنی و ناهنجاری های پیچیده شریان های اصلی در دوزهای ≥ 4.6 mg/kg/day (تقریباً 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس AUC 0-24 ساعت) مشاهده شد. در خرگوش های باردار، تجویز خوراکی ایوابرادین در طول دوره اندام زایی (روز 6-18 حاملگی) با دوزهای 7، 14 یا 28 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت جنینی و تراتوژنیسیته شد. درمان با همه دوزهای ≥ 7 mg/kg/day (معادل مواجهه انسان در MRHD بر اساس AUC 0-24 ساعت) باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی شد. در دوز بالای 28 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس AUC 0-24 ساعت)، کاهش وزن جنین و جفت مشاهده شد و شواهدی از تراتوژنیسیته (اکتروداکتیلیا مشاهده شده در 2 جنین از 148 جنین از 2 جنین از 18 جنین) نشان داده شد. در مطالعه قبل و بعد از زایمان، موش‌های باردار تجویز خوراکی ایوابرادین را با دوزهای 2.5، 7 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند. افزایش مرگ و میر پس از زایمان مرتبط با یافته‌های تراتوژنیک قلبی در نوزادان F1 مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس AUC 0-24 ساعت).

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری زنان Ivabradine بر اساس داده های حیوانی ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ایوابرادین از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی ایوابرادین در بیماران کمتر از 6 ماه ثابت نشده است.

هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی در بیماران مسن (≥ 65 سال) یا بیماران بسیار مسن (≥ 75 سال) در مقایسه با کل جمعیت مشاهده نشده است. با این حال، ایوابرادین تنها در تعداد محدودی از بیماران بالای 75 سال مورد مطالعه قرار گرفته است.

قرص ایوابرادین حاوی ایوابرادین به عنوان یک ماده دارویی فعال است. Ivabradine یک مسدود کننده کانال حلقوی دردار نوکلئوتیدی فعال شده با هیپرپلاریزاسیون است که فعالیت ضربان ساز خود به خودی گره سینوسی قلب را با مهار انتخابی جریان If کاهش می دهد و در نتیجه باعث کاهش ضربان قلب بدون تأثیر بر رپلاریزاسیون بطنی و بدون تأثیر بر انقباض میوکارد می شود. نام شیمیایی ایوابرادین هیدروکلراید 3-(3-{[((7 S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl) متیل] متیل آمینو}پروپیل)-1،3،4،5-تتراهیدرو-7،8-2-2-2-3-4-2،3،4،5-تتراهیدرو-7-بنزا-2-پینکس است. هیدروکلراید فرمول مولکولی C 27 H 36 N 2 O 5 .HCl است و وزن مولکولی (پایه آزاد + HCl) 505.1 (468.6 + 36.5) است. ساختار شیمیایی ایوابرادین در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1. ساختار شیمیایی قرص ایوابرادین قرص ایوابرادین در قرص های 5 میلی گرمی و 7.5 میلی گرمی برای مصرف خوراکی عرضه می شود. قرص ها حاوی 5 میلی گرم و 7.5 میلی گرم ایوابرادین به عنوان ماده موثره، به ترتیب معادل 5.39 میلی گرم و 8.09 میلی گرم ایوابرادین هیدروکلراید هستند. قرص ها حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، گلیسیرین، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، نشاسته ذرت، مالتودکسترین، پلی اتیلن گلیکول، FD&C زرد#6، اکسید آهن قرمز، اکسید آهن زرد، و دی اکسید تیتانیوم. ivabradine-figure-1

ایوابرادین کانال حلقوی دردار نوکلئوتیدی فعال شده با هیپرپلاریزاسیون (HCN) را که مسئول جریان ضربان ساز قلب است، که ضربان قلب را تنظیم می کند، مسدود می کند. در مطالعات الکتروفیزیولوژی بالینی، اثرات قلبی در گره سینوسی دهلیزی (SA) بارزتر بود، اما طولانی شدن فاصله AH مانند طولانی شدن فاصله PR رخ داده است. هیچ تأثیری بر رپلاریزاسیون بطنی و هیچ تأثیری بر انقباض میوکارد وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. ایوابرادین همچنین می تواند جریان شبکیه را مهار کند. I h در محدود کردن پاسخ شبکیه به محرک های نور روشن نقش دارد. تحت شرایط محرک (مانند تغییرات سریع در درخشندگی)، مهار جزئی Ih توسط ایوابرادین ممکن است زمینه ساز پدیده های درخشانی باشد که بیماران تجربه می کنند. پدیده‌های درخشان (فسفن‌ها) به‌عنوان یک روشنایی افزایش‌یافته گذرا در یک ناحیه محدود از میدان بینایی توصیف می‌شوند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

ایوابرادین باعث کاهش وابسته به دوز در ضربان قلب می شود. اندازه اثر بستگی به ضربان قلب پایه دارد (به عنوان مثال، کاهش ضربان قلب بیشتر در بیماران با ضربان قلب پایه بالاتر رخ می دهد). در دوزهای توصیه شده، کاهش ضربان قلب تقریباً 10 ضربه در دقیقه در حالت استراحت و در حین ورزش است. تجزیه و تحلیل کاهش ضربان قلب در مقابل دوز نشان دهنده اثر فلات در دوزهای > 20 میلی گرم دو بار در روز است. در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایت از قبل موجود (بلوک AV درجه یک یا دوم یا بلوک شاخه چپ یا راست) که نیاز به مطالعه الکتروفیزیولوژیک داشتند، تجویز IV ایوابرادین (0.20 میلی گرم بر کیلوگرم) ضربان قلب کلی را تقریباً 15 ضربه در دقیقه کاهش داد، فاصله PR را (29 میلی ثانیه بر ثانیه) افزایش داد (27 میلی ثانیه بر ثانیه) و AMS را افزایش داد. ایوابرادین اثرات اینوتروپیک منفی ندارد. Ivabradine فاصله QT اصلاح نشده را با کاهش ضربان قلب افزایش می دهد اما باعث طولانی شدن QT با تصحیح ضربان نمی شود.

حداکثر غلظت (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) برای ایوابرادین و S 18982 بین محلول خوراکی و قرص برای همان دوز مشابه است. جذب و فراهمی زیستی پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت ایوابرادین در پلاسما در شرایط ناشتا در حدود 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق خوراکی ایوابرادین به دلیل دفع اول در روده و کبد تقریباً 40 درصد است. غذا جذب را تقریباً 1 ساعت به تاخیر می اندازد و قرار گرفتن در معرض پلاسما را بین 20 تا 40 درصد افزایش می دهد. Ivabradine باید همراه با غذا مصرف شود [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید]. ایوابرادین تقریباً 70% به پروتئین پلاسما متصل است و حجم توزیع در حالت پایدار تقریباً 100 لیتر است. متابولیسم و ​​دفع فارماکوکینتیک ایوابرادین در محدوده دوز خوراکی 0.5 تا 24 میلی گرم خطی است. ایوابرادین به طور گسترده در کبد و روده توسط اکسیداسیون CYP3A4 متابولیزه می شود. متابولیت اصلی مشتق N-desmethylated (S 18982) است که برابر با ایوابرادین است و در غلظت های تقریباً 40٪ ایوابرادین در گردش است. مشتق N-desmethylated نیز توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. سطح پلاسمایی ایوابرادین با نیمه عمر توزیع 2 ساعت و نیمه عمر موثر تقریباً 6 ساعت کاهش می یابد. کلیرانس کل ایوابرادین 24 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی تقریباً 2/4 لیتر در ساعت است که 4% از دوز خوراکی بدون تغییر در ادرار دفع می شود. دفع متابولیت ها به میزان مشابهی از طریق مدفوع و ادرار انجام می شود. تداخلات دارویی اثرات داروهای تجویز شده همزمان (مهارکننده‌های CYP3A4، سوبستراها، القاءکننده‌ها و سایر داروهایی که همزمان تجویز می‌شوند) بر روی فارماکوکینتیک ایوابرادین در چندین مطالعه تک‌دوز و چند دوز مورد مطالعه قرار گرفت. اقدامات فارماکوکینتیک نشان دهنده بزرگی این فعل و انفعالات در شکل 2 ارائه شده است. شکل 2. تأثیر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک مواجهه با ایوابرادین با دیگوکسین تغییری نکرد. هنگامی که ایوابرادین به طور همزمان با دیگوکسین تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. اثر Ivabradine بر فارماکوکینتیک متفورمین Ivabradine با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز تا حالت پایدار، تأثیری بر فارماکوکینتیک متفورمین (یک سوبسترای حساس به ناقل کاتیون آلی [OCT2]) نداشت. میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان [CI]) نسبت C max و AUC inf متفورمین، با و بدون ایوابرادین به ترتیب 0.98 [0.83-1.15] و 1.02 [0.86-1.22] بود. هنگامی که متفورمین با ایوابرادین تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. سن جمعیت های خاص هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی (AUC یا Cmax) بین بیماران مسن (≥ 65 سال) یا بسیار مسن (≥ 75 سال) و جمعیت کلی بیماران مشاهده نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط ​​(Child-Pugh B)، فارماکوکینتیک ivabradine مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (C Child-Pugh C) در دسترس نیست [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین از 15 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) کمترین اثر را بر فارماکوکینتیک ایوابرادین دارد. هیچ اطلاعاتی برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه در دسترس نیست. ivabradine-figure-2

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی زمانی که موش ها و موش ها ایوابرادین را تا 104 هفته از طریق رژیم غذایی دریافت کردند وجود نداشت. دوزهای بالا در این مطالعات با میانگین مواجهه با ایوابرادین حداقل 37 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC 0-24 ساعت) در MRHD همراه بود. آزمایش Ivabradine در سنجش های زیر منفی بود: سنجش جهش معکوس باکتریایی (ایمز)، سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان در داخل بدن در موش و موش، سنجش انحراف کروموزومی در داخل بدن در موش‌ها، و سنجش سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده در داخل بدن در موش‌ها. نتایج سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در غلظت‌های تقریباً 1500 برابر Cmax انسان در MRHD مبهم بود. آزمایش Ivabradine در سنجش لنفوم موش و آزمایش سنتز DNA برنامه ریزی نشده در شرایط آزمایشگاهی در سلول های کبدی موش در غلظت های بیشتر از 1500 برابر Cmax انسان در MRHD مثبت بود. مطالعات سمیت تولیدمثلی در حیوانات نشان داد که ایوابرادین بر باروری در موش های صحرایی نر یا ماده در مواجهه 46 تا 133 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC 0-24 ساعت) در MRHD تأثیری ندارد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA را مطالعه کند [به راهنمای دارو و دستورالعمل های استفاده مراجعه کنید].

• مسمومیت جنین به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در صورت وجود حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].
• ضربان قلب پایین به بیماران توصیه کنید که کاهش قابل توجه ضربان قلب یا علائمی مانند سرگیجه، خستگی یا افت فشار خون را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 3) مراجعه کنید].
• فیبریلاسیون دهلیزی به بیماران توصیه کنید که علائم فیبریلاسیون دهلیزی، مانند تپش قلب یا تپش قلب، فشار قفسه سینه، یا تشدید تنگی نفس را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• فسفن ها در مورد احتمال وقوع پدیده های نورانی (فسفن ها) به بیماران توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت رانندگی یا استفاده از ماشین آلات در شرایطی که ممکن است تغییرات ناگهانی در شدت نور رخ دهد، احتیاط کنند، به ویژه هنگام رانندگی در شب. به بیماران توصیه کنید که ممکن است در طول ادامه درمان با ایوابرادین، فسفن ها خود به خود فروکش کنند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].
• تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که از مصرف آب گریپ فروت و مخمر سنت جان خودداری کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].
• مصرف همراه با غذا به بیماران توصیه کنید که ایوابرادین را دو بار در روز همراه با غذا مصرف کنند [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید]. راهنمای دارویی موجود در www.northstarrxllc.com/products یا تماس با شماره 1-800-206-7821 ساخته شده برای: Northstar Rx LLC Memphis, TN 38141. سازنده: MSN Laboratories Private Limited Telangana – 509 INDIA22. تاریخ صدور: 04/2026