ایواکافتور

سن وزن دوز تجویز 1 ماه تا کمتر از 2 ماه 3 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته 5.8 میلی گرمی هر 12 ساعت مخلوط با یک قاشق چای خوری (5 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع و به صورت خوراکی با غذای حاوی چربی 2 ماه تا کمتر از 4 ماه 3 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته 13.4 میلی گرمی بیشتر از هر 13.1 میلی گرم هر 6 ساعت یا بیشتر از 4 ماه یک بسته 4 کیلوگرمی یک بسته 25 میلی گرمی هر 12 ساعت 6 ماه تا کمتر از 6 سال 5 کیلوگرم تا کمتر از 7 کیلوگرم، یک بسته 25 میلی گرمی هر 12 ساعت، 7 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم، یک بسته 50 میلی گرمی هر 12 ساعت، 14 کیلوگرم یا بیشتر، یک بسته 75 میلی گرمی هر 12 ساعت 6 سال و بالاتر - یک قرص 150 میلی گرمی هر 12 ساعت مصرف خوراکی با مصرف خوراکی همراه با مواد غذایی حاوی چربی توصیه شده برای بیماران با سن کامل 6 ماه و اطلاعات مربوط به مصرف مواد غذایی حاوی چربی توصیه شده را مشاهده کنید. مسن تر با نارسایی متوسط یا شدید کبدی. (2.3، 8.6) برای تغییرات دوز به دلیل تداخل دارویی با KALYDECO، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4، 7.1) در کودکان کمتر از 1 ماه توصیه نمی شود. (2.2، 8.4) در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهگی با هر سطحی از نارسایی کبدی و/یا مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی توصیه نمی شود. (2.3، 2.4، 8.6)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال و بالاتر دوز توصیه شده KALYDECO برای بزرگسالان و بیماران کودکان 6 سال و بالاتر 150 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت (مجموع دوز روزانه 300 میلی گرم) همراه با غذای حاوی چربی است [2 مراجعه کنید به دوز و نحوه تجویز].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 6 سال دوز توصیه شده KALYDECO (گرانول های خوراکی) برای کودکان 1 ماهه تا کمتر از 6 سال براساس وزن ارائه شده در جدول 1 است. KALYDECO را به صورت خوراکی همراه با غذای حاوی چربی مصرف کنید. جدول 1: دوز توصیه شده گرانول خوراکی KALYDECO بر اساس وزن بدن در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 6 سال وزن بدن (کیلوگرم) KALYDECO دوز 1 ماه تا کمتر از 2 ماه KALYDECO برای استفاده در کودکان زیر 1 ماه توصیه نمی شود. استفاده از KALYDECO در کودکان 1 تا کمتر از 6 ماهه متولد شده در سن حاملگی کمتر از 37 هفته ارزیابی نشده است. 3 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته (حاوی 5.8 میلی گرم ایواکافتور) هر 12 ساعت، 2 ماه تا کمتر از 4 ماه، 3 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته (حاوی 13.4 میلی گرم ایواکافتور) هر 12 ساعت، 4 ماه تا کمتر از 6 ماه، 5 کیلوگرم یا بیشتر، یک بسته (حاوی 2 تا 25 میلی گرم ivacaftor هر 1 تا 25 ساعت) سن 5 کیلوگرم تا کمتر از 7 کیلوگرم یک بسته (حاوی 25 میلی گرم ایواکافتور) هر 12 ساعت 7 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم یک بسته (حاوی 50 میلی گرم ایواکافتور) هر 12 ساعت 14 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته (حاوی 75 میلی گرم ایواکافتور) هر 12 ساعت. در زیر دوز توصیه شده KALYDECO که همراه با غذای حاوی چربی مصرف می شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)] برای بیماران 6 ماهه و بالاتر با نارسایی کبدی است: نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh): سن کمتر از 6 ماه: KALYDECO توصیه نمی شود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران 6 ماهه یا بالاتر لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh): کمتر از 6 ماهگی: KALYDECO توصیه نمی شود. 6 ماهگی تا کمتر از 6 سال: یک بسته (حاوی 25 میلی گرم، 50 میلی گرم، یا 75 میلی گرم ایواکافتور) گرانول خوراکی یک بار در روز بر اساس دوز توصیه شده برای سن و وزن در جدول 1 [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 6 سال و بالاتر: 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh): در بیماران کمتر از 6 ماه نباید استفاده شود. در بیماران 6 ماهه و بالاتر باید با احتیاط مصرف شود. KALYDECO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض آن بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد. بنابراین، در بیماران 6 ماهه یا بزرگتر با نارسایی شدید کبدی پس از سنجش خطرات و مزایای درمان، با احتیاط در دوز کاهش یافته استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سن کمتر از 6 ماه: KALYDECO توصیه نمی شود. 6 ماه تا کمتر از 6 سال: یک بسته (حاوی 25 میلی گرم، 50 میلی گرم، یا 75 میلی گرم ایواکافتور) گرانول خوراکی یک بار در روز یا با دفعات کمتر بر اساس دوز توصیه شده برای سن و وزن در جدول 1 [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 6 سال و بالاتر: 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا دفعات کمتر.

2.4 تغییر دوز برای بیمارانی که داروهای مهارکننده CYP3A مصرف می کنند استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی در بیماران زیر 6 ماه توصیه نمی شود. از خوردن غذا یا نوشیدنی حاوی گریپ فروت باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. KALYDECO را با غذای حاوی چربی مصرف کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.5) مراجعه کنید]. اصلاح دوز برای بیماران 6 ماهه و بزرگتر که مهارکننده های CYP3A مصرف می کنند: مهارکننده های CYP3A متوسط: سن کمتر از 6 ماه: KALYDECO توصیه نمی شود. 6 ماهگی تا کمتر از 6 سال: یک بسته (حاوی 25 میلی گرم، 50 میلی گرم، یا 75 میلی گرم ایواکافتور) گرانول خوراکی یک بار در روز بر اساس دوز توصیه شده برای سن و وزن در جدول 1 [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 6 سال و بالاتر: 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. مهارکننده های قوی CYP3A: کمتر از 6 ماهگی: KALYDECO توصیه نمی شود. 6 ماهگی تا کمتر از 6 سال: یک بسته (حاوی 25 میلی گرم، 50 میلی گرم یا 75 میلی گرم ایواکافتور) گرانول خوراکی دو بار در هفته بر اساس دوز توصیه شده برای سن و وزن در جدول 1 [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 6 سال به بالا: 150 میلی گرم خوراکی دو بار در هفته.

2.5 اطلاعات تجویز قرص یا گرانول خوراکی KALYDECO را با غذای حاوی چربی مصرف کنید. به عنوان مثال می توان به تخم مرغ، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر، ماست، شیر مادر، یا شیر خشک نوزاد) و غیره اشاره کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دستورالعمل تجویز قرص قرص ها را به طور کامل قورت دهید. دستورالعمل استفاده از گرانول های خوراکی هر دوز از گرانول های خوراکی KALYDECO را بلافاصله قبل یا بعد از مصرف غذای حاوی چربی تجویز کنید. کل محتویات هر بسته گرانول خوراکی را با یک قاشق چایخوری (5 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع مناسب سن که در دمای اتاق یا کمتر از آن است، مخلوط کنید. برخی از نمونه‌های غذاهای نرم یا مایعات ممکن است شامل میوه‌ها یا سبزیجات پوره شده، ماست، سس سیب، آب، شیر مادر، شیر خشک، شیر یا آبمیوه باشد. غذا یا مایع باید در دمای اتاق یا کمتر از آن باشد. پس از مخلوط شدن، محصول باید در عرض یک ساعت به طور کامل مصرف شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش ترانس آمینازها (ALT یا AST): ترانس آمینازها (ALT و AST) باید قبل از شروع درمان KALYDECO، هر 3 ماه یکبار در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال ارزیابی شوند. در بیماران با سابقه افزایش ترانس آمینازها، نظارت بیشتر بر تست های عملکرد کبدی باید در نظر گرفته شود. بیمارانی که سطح ترانس آمینازها افزایش یافته است باید تا زمان رفع ناهنجاری ها به دقت تحت نظر باشند. قطع دوز در بیماران با ALT یا AST بیشتر از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN). پس از رفع افزایش ترانس آمینازها، مزایا و خطرات از سرگیری دوز KALYDECO را در نظر بگیرید. ( 5.1 , 6 ) واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی با KALYDECO در شرایط پس از بازاریابی گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیتی، درمان مناسب را آغاز کنید. (5.2) فشار خون داخل جمجمه ای: فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه KALYDECO گزارش شده است. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، KALYDECO را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. (5.3) رویدادهای عصبی روانی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی: رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از فروش KALYDECO یا داروهای حاوی ماده فعال مشابه یا مشابه گزارش شده است. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای تعیین اینکه آیا درمان با KALYDECO باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود، خطرات و فواید را برای هر بیمار در نظر بگیرید. (5.4) استفاده با القاء کننده های CYP3A: استفاده همزمان با القا کننده های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان) به طور قابل ملاحظه ای قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را کاهش می دهد که ممکن است اثربخشی را کاهش دهد. بنابراین مصرف همزمان توصیه نمی شود. (5.5، 7.2، 12.3) آب مروارید: تیرگی/آب مروارید غیر مادرزادی عدسی در بیماران اطفال تحت درمان با KALYDECO گزارش شده است. در بیماران کودکانی که درمان KALYDECO را شروع می کنند، معاینات پایه و پیگیری توصیه می شود. (5.6)

5.1 افزایش ترانس آمیناز (ALT یا AST) افزایش ترانس آمینازها در بیماران مبتلا به CF که KALYDECO دریافت می کنند گزارش شده است. ALT و AST باید قبل از شروع درمان KALYDECO، هر 3 ماه یکبار در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال ارزیابی شوند. برای بیمارانی که سابقه افزایش ترانس آمیناز دارند، نظارت بیشتر بر تست های عملکرد کبد را در نظر بگیرید. بیمارانی که سطح ترانس آمینازها افزایش یافته است باید تا زمان رفع ناهنجاری ها به دقت تحت نظر باشند. در بیماران مبتلا به ALT یا AST بیشتر از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) باید دوز قطع شود. پس از رفع افزایش ترانس آمینازها، مزایا و خطرات از سرگیری مجدد KALYDECO را در نظر بگیرید [به واکنش‌های نامطلوب (6) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله موارد آنافیلاکسی، در شرایط پس از فروش گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در طول درمان ایجاد شد، KALYDECO را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. برای تعیین اینکه آیا درمان با KALYDECO را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.3 فشار خون داخل جمجمه مواردی از فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه KALYDECO گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تظاهرات بالینی IH شامل سردرد، تاری دید، دوبینی و از دست دادن احتمال بینایی است. ادم پاپی را می توان در فوندوسکوپی یافت. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، KALYDECO را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. برای تعیین اینکه آیا درمان با KALYDECO را از سر می گیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران باید تا زمان رفع IH و برای عود تحت نظارت باشند. بیماران با سطوح بالای ویتامین A ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.4 رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی، رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از بازاریابی در بیمارانی که KALYDECO یا داروهای حاوی ماده فعال مشابه یا مشابه مصرف می‌کنند، گزارش شده است (.2). این رویدادها در بیماران بزرگسال و کودکان با و بدون سابقه قبلی علائم عصبی-روانی گزارش شده است. علائم ممکن است در سه ماه اول شروع درمان رخ دهد. بیماران را از نظر علائم اولیه عصبی-روانی ارزیابی کنید و علائم جدید یا بدتر اضطراب، افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی یا اختلالات خواب را زیر نظر بگیرید. مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با KALYDECO باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود و آیا درمان با بهبود علائم از سر گرفته شود یا خیر.

5.5 مصرف همزمان با القاء کننده های CYP3A استفاده از KALYDECO با القا کننده های قوی CYP3A، مانند ریفامپین، به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را کاهش می دهد، که ممکن است اثربخشی درمانی KALYDECO را کاهش دهد. بنابراین، تجویز همزمان KALYDECO با القاء کننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ریفامپین، مخمر سنت جان) توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 آب مروارید مواردی از تیرگی/آب مروارید غیر مادرزادی عدسی در بیماران اطفال تحت درمان با KALYDECO گزارش شده است. اگرچه سایر عوامل خطر در برخی موارد (مانند استفاده از کورتیکواستروئید و/یا قرار گرفتن در معرض پرتو) وجود داشت، خطر احتمالی قابل انتساب به KALYDECO را نمی توان رد کرد. در بیماران کودکانی که درمان با KALYDECO را شروع می کنند، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی توصیه می شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش ترانس آمیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فشار خون داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. اقدامات احتیاطی (5.4) ] آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] رایج ترین داروی نامطلوب واکنش‌ها به KALYDECO (بیشتر از 8 درصد بیماران مبتلا به CF که دارای جهش G551D در ژن CFTR هستند) سردرد، درد اوروفارنکس، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، احتقان بینی، درد شکم، نازوفارنژیت، اسهال، بثورات پوستی، تهوع و سرگیجه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vertex Pharmaceuticals Incorporated در 1-877-634-8789 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. پروفایل ایمنی کلی KALYDECO بر اساس داده های تلفیقی از سه کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما است که بر روی 353 بیمار 6 ساله و بالاتر مبتلا به CF که دارای جهش G551D در ژن CFTR (کارآزمایی 1 و 2) بودند یا برای جهش F508del3 هموزیگوت بودند (Trial) انجام شد. In addition, the following clinical trials have also been conducted [ see Clinical Pharmacology (12) and Clinical Studies (14) ]: An 8-week, crossover design trial (Trial 4) involving 39 patients between the ages of 6 and 57 years with a G1244E , G1349D , G178R , G551S , G970R , جهش S1251N، S1255P، S549N یا S549R در ژن CFTR. یک کارآزمایی 24 هفته ای کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 5) که شامل 69 بیمار بین 6 تا 68 سال با جهش R117H در ژن CFTR بود. یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته ای (کارآزمایی 6) روی 34 بیمار 2 تا کمتر از 6 سال. بیماران واجد شرایط برای کارآزمایی 6 کسانی بودند که دارای جهش G551D، G1244E، G1349D، G178R، G551S، G970R، S1251N، S1255P، S549N، یا S549R در ژن CFTR بودند. از 34 بیمار ثبت نام شده، 32 بیمار دارای جهش G551D و 2 بیمار دارای جهش S549N بودند. یک کارآزمایی طراحی متقاطع 8 هفته‌ای (کارآزمایی 7) شامل بیمارانی بین 12 تا 72 سال که برای جهش F508del هتروزیگوت بودند و جهش دوم CFTR پیش‌بینی می‌شود که به ivacaftor پاسخ می‌دهد. در مجموع 156 بیمار به طور تصادفی به روش KALYDECO دریافت کردند. یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای با برچسب باز در بیماران مبتلا به CF در سن کمتر از 24 ماه (کارآزمایی 8) شامل گروهی متشکل از 19 بیمار در سنین 12 ماه تا کمتر از 24 ماه، گروهی متشکل از 11 بیمار در سنین 6 ماه تا کمتر از 12 ماه، گروهی متشکل از 6 بیمار از سنین 4 ماه تا کمتر از 7 ماهه، گروهی متشکل از 6 بیمار از سنین 4 ماه تا کمتر از یک گروه 4 ماه. بیماران دارای جهش دروازه ای یا جهش R117H برای سه گروه اول این مطالعه واجد شرایط بودند. بیماران با هر جهش پاسخگو به ivacaftor واجد شرایط برای گروه سنی 1 تا کمتر از 4 ماه بودند. از 353 بیمار وارد شده در تجزیه و تحلیل تلفیقی بیماران مبتلا به CF که دارای جهش G551D یا هموزیگوت برای جهش F508del در ژن CFTR بودند، 50٪ بیماران زن و 97٪ قفقازی بودند. 221 نفر KALYDECO و 132 دارونما برای 16 تا 48 هفته دریافت کردند. نسبت بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی داروی مطالعه را پیش از موعد قطع کردند برای بیماران تحت درمان با KALYDECO 2% و برای بیماران تحت درمان با دارونما 5% بود. واکنش‌های جانبی جدی، چه توسط محققین مرتبط با دارو در نظر گرفته شود یا نه، که بیشتر در بیماران تحت درمان با KALYDECO رخ می‌دهد، شامل درد شکمی، افزایش آنزیم‌های کبدی و هیپوگلیسمی است. شایع ترین عوارض جانبی در 221 بیمار تحت درمان با KALYDECO سردرد (17%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (16%)، احتقان بینی (16%)، تهوع (10%)، بثورات پوستی (10%)، رینیت (6%)، سرگیجه (5%)، آرترالژی (5%) و باکتری (5%) بود. بروز عوارض جانبی زیر بر اساس دو کارآزمایی بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، 48 هفته‌ای (کارآزمایی‌های 1 و 2) در مجموع 213 بیمار مبتلا به CF در سنین 6 تا 53 سال که دارای جهش G551D در ژن CFTR هستند و دو بار در روز با KALYDECO یا 15 mg KALYDECO تحت درمان قرار گرفتند، است. جدول 2 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در 8٪ از بیماران تحت درمان با KALYDECO مبتلا به CF رخ می دهد که دارای جهش G551D در ژن CFTR هستند که نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در دو کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما نیز با سرعت بیشتری رخ داده است. جدول 2: بروز واکنش های نامطلوب دارویی در بیش از 8 درصد از بیماران تحت درمان با KALYDECO با جهش G551D در ژن CFTR و بیشتر از دارونما در 2 کارآزمایی بالینی فاز 3 کنترل شده با دارونما با مدت زمان 48 هفته واکنش نامطلوب (بروز: مدت ترجیحی) کارآزمایی‌های 48 هفته‌ای KALYDECO N=109 n (%) دارونما N=104 n (%) سردرد 26 (24) 17 (16) درد اوروفارنکس 24 (22) 19 (18) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 24 (22) 21 (21) 21 (14) درد شکم 17 (16) 13 (13) نازوفارنژیت 16 (15) 12 (12) اسهال 14 (13) 10 (10) بثورات 14 (13) 7 (7) تهوع 13 (12) 11 (11) سرگیجه 89 هفته (10) کارآزمایی‌های بالینی که در گروه KALYDECO با فرکانس 4 تا 7 درصد انجام شد و نرخ‌ها از گروه دارونما فراتر رفت، عبارتند از: عفونت‌ها و آلودگی‌ها: رینیت بررسی‌ها: افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش باکتری در خلط، افزایش گلوکز خون، افزایش آنزیم کبدی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، میالژی اختلالات سیستم عصبی: سردرد سینوسی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: اریتم حلق، درد پلورتیک، احتقان سینوس، خس خس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آکنه پروفایل ایمنی برای بیماران CF که در سایر کارآزمایی‌های بالینی ثبت‌نام کرده بودند (کارآزمایی‌های 3-8) مشابه آنچه در کارآزمایی‌های 48 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد (کارآزمایی‌های 1 و 2) بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش ترانس آمیناز: در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، یا > 3 × ULN به ترتیب 2، 2، و 6 درصد در بیماران تحت درمان با KALYDECO و 2، 2 درصد و 8 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. دو بیمار (2%) در دارونما و 1 بیمار (0.5%) تحت درمان با KALYDECO درمان را برای افزایش ترانس آمینازها به طور دائم قطع کردند، همه ULN × 8 بیشتر. دو بیمار تحت درمان با KALYDECO گزارش شد که عوارض جانبی جدی ناشی از افزایش ترانس آمینازهای کبدی در مقایسه با هیچ یک از دارونما داشتند. افزایش ترانس آمینازها در بیماران با سابقه افزایش ترانس آمینازها بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی برچسب باز، روی 34 بیمار 2 تا کمتر از 6 سال (کارآزمایی 6)، که در آن بیماران 50 میلی گرم (کمتر از 14 کیلوگرم) یا 75 میلی گرم (14 کیلوگرم یا بیشتر) گرانول ivacaftor را دو بار در روز دریافت کردند، بروز بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز را تجربه کردند . (5/34). تمام 5 بیمار حداکثر سطوح ALT یا AST > 8 × ULN داشتند که پس از قطع دوز KALYDECO به سطح اولیه بازگشت. افزایش ترانس آمینازها در بیمارانی که در ابتدا ترانس آمینازهای غیرطبیعی داشتند، شایع تر بود. KALYDECO در یک بیمار برای همیشه قطع شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی، برچسب باز، در بیماران کمتر از 24 ماه (کارآزمایی 8)، بروز بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 3، > 5، و > 8 × ULN در گروه بیماران 12 ماهه تا کمتر از 24 ماه را تجربه کردند، (1.8% = 1.8) بود (1.8% N = 1.8) (2/18) و 11.1٪ (2/18) به ترتیب. در گروه بیماران 6 ماهه تا کمتر از 12 ماه (N = 11) یک بیمار (9.1٪) ALT بالاتر از 3 تا ≤5 × ULN داشت. در گروه بیماران 4 ماهه تا کمتر از 6 ماه (N=6)، هیچ بیمار ALT یا AST (>3× ULN) بالا نداشت. در گروه بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 ماهه (N=7)، 1 بیمار (14.3%) حداکثر ALT یا AST >3 × ULN (ALT > 8 × ULN و AST > 3 تا ≤5 × ULN) داشتند. بیمار درمان ایواکافتور را قطع کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید KALYDECO یا داروهای حاوی ماده فعال مشابه یا مشابه KALYDECO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی اختلالات سیستم عصبی: فشار خون داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی خوابی

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های انسانی محدود و ناقص از آزمایشات بالینی و گزارش های پس از بازاریابی در مورد استفاده از KALYDECO در زنان باردار وجود دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ایواکافتور به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ تراتوژنیسیته یا اثرات نامطلوبی بر رشد جنین در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 5 (موش) و 11 (خرگوش) برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بود، نشان نداد. پس از تجویز خوراکی ایواکافتور به موش‌های باردار از ارگانوژنز تا شیردهی با دوزهایی که تقریباً 3 برابر بیشتر از MRHD تماس‌های مادر ایجاد می‌کردند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ در حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-17 حاملگی، ivacaftor تجویز کردند. ایواکافتور در مواجهه تا 5 برابر MRHD بر بقای جنین تأثیری نداشت (بر اساس AUCهای جمع شده برای ایواکافتور و متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادر در دوز 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD) مشاهده شد و با کاهش وزن بدن جنین در دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 برابر MRHD) همراه بود. در یک مطالعه EFD، خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی از روزهای 7 تا 19 حاملگی، ایواکافتور تجویز شد. ایواکافتور در مواجهه تا 11 برابر MRHD بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت (بر اساس AUC ایواکافتور در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادر (یعنی مرگ، کاهش مصرف غذا، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن، کاهش وضعیت بالینی، سقط جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های ماده باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی، ivacaftor تجویز شد. و متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). کاهش وزن بدن جنین در دوز سمی برای مادر مشاهده شد که 5 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع برای ایواکافتور و متابولیت‌های آن در دوز خوراکی 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد می‌کرد. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایواکافتور در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ایواکافتور در شیر موش های شیرده دفع می شود. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های شیردهی حیوانات ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح شیر انسان را پیش‌بینی نکنند (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به KALYDECO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از KALYDECO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها دفع لاکتال ایواکافتور در موش‌های صحرایی به دنبال یک دوز خوراکی (100 میلی‌گرم بر کیلوگرم) از 14 سی-ایواکافتور که 9 تا 10 روز پس از زایمان به مادران شیرده (دام‌ها) تجویز شد، نشان داده شد. مقادیر قرار گرفتن در معرض (AUC 0-24h) برای ایواکافتور در شیر تقریباً 1.5 برابر بیشتر از سطوح پلاسما بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KALYDECO برای درمان CF در کودکان 1 ماهه تا 17 ساله که حداقل یک جهش در ژن CFTR دارند که به تقویت ivacaftor بر اساس داده‌های سنجش بالینی و/یا در شرایط آزمایشگاهی پاسخ می‌دهد ثابت شده است (121.1 و مطالعات بالینی). استفاده از KALYDECO برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال زیر مبتلا به CF تأیید می‌شود: 12 تا 17 سال که برای جهش F508del هتروزیگوت هستند و جهش دوم پیش‌بینی می‌شود که به ivacaftor پاسخ می‌دهد (1 را مشاهده کنید به بررسی‌های جانبی). 6 تا 17 سال با جهش G551D , G1244E , G1349D , G178R , G551S , S1251N , S1255P , S549N , S549R یا R117H در ژن CFTR و 117H در ژن CFTR Reverse . اثربخشی KALYDECO در بیماران 2 تا کمتر از 6 سال از بیماران 6 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح مواجهه با دارو را در بزرگسالان و کودکان 2 تا کمتر از 6 سال نشان می دهد برون یابی شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی KALYDECO در این جمعیت از یک کارآزمایی بالینی برچسب باز 24 هفته ای بر روی 34 بیمار 2 تا کمتر از 6 سال (میانگین سن 3 سال) که 50 میلی گرم یا 75 میلی گرم گرانول ivacaftor دو بار در روز تجویز کردند (کارآزمایی 6) به دست آمد. نوع و فراوانی عوارض جانبی در این کارآزمایی مشابه با بیماران 6 ساله و بالاتر بود. افزایش ترانس آمینازها در بیمارانی که در ابتدا ترانس آمینازهای غیرطبیعی داشتند شایع تر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اثربخشی KALYDECO در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 24 ماهه از بیماران 6 ساله و بالاتر با حمایت از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض ivacaftor در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 24 ماه در محدوده قرار گرفتن در معرض در بزرگسالان و بیماران 6 سال سن بالاتر است، برون یابی شد. فارماکولوژی (12.3) ]. ایمنی KALYDECO در این جمعیت از گروهی متشکل از 7 بیمار 1 ماهه تا کمتر از 4 ماهه (میانگین سنی 1.9 ماه در ابتدا)، گروهی متشکل از 6 بیمار در سنین 4 ماه تا کمتر از 6 ماه (میانگین سن 4.5 ماه در ابتدای مطالعه)، گروهی متشکل از 11 بیمار در سنین پایه 12 ماهه تا سن کمتر از 19 ماهه به دست آمد. گروهی متشکل از 19 بیمار 12 ماهه تا کمتر از 24 سال ماه‌ها (میانگین سنی 15.2 ماه در ابتدا) در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای با برچسب باز، 5.8 میلی‌گرم، 11.4 میلی‌گرم، 17.1 میلی‌گرم، 22.8 میلی‌گرم، 25 میلی‌گرم، 50 میلی‌گرم، یا 75 میلی‌گرم (11.4 میلی‌گرم، 17.1 میلی‌گرم دو بار در روز توصیه می‌شود) و 22 میلی‌گرم دوز روزانه توصیه نمی‌شود. (محاکمه 8). مشخصات ایمنی بیماران در این کارآزمایی مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران 2 ساله و بالاتر بود. ایمنی KALYDECO در بیماران 1 ماهه و بالاتر در یک مطالعه 96 هفته‌ای با برچسب باز (کارآزمایی 9) روی 86 بیمار (38 مورد از کارآزمایی 8 و 48 KALYDECO ساده) مورد ارزیابی قرار گرفت. عوارض جانبی کارآزمایی 9 به طور کلی مشابه موارد گزارش شده در کارآزمایی 8 بود. ایمنی و اثربخشی KALYDECO در بیماران کودکان مبتلا به CF کمتر از 1 ماه ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم شناسی نوجوانان که در آن ایواکافتور از روزهای 7 تا 35 پس از تولد روی موش ها تجویز شد، آب مروارید در تمام سطوح دوز مشاهده شد، از 0.1 تا 0.8 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع برای متابولیت های ivacaftor و یا متابولیسم های آن در 10-50). mg/kg/day). این یافته در حیوانات مسن تر مشاهده نشده است.

8.5 مصرف سالمندان CF عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. کارآزمایی‌های بالینی KALYDECO شامل تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، در بر نداشت.

8.6 نارسایی کبدی اختلال خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A): هیچ تنظیم دوز برای بیماران 6 ماهه یا بالاتر لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B): کاهش دوز در بیماران 6 ماهه یا بالاتر توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh): مطالعاتی بر روی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض آن بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد. بنابراین، در بیماران 6 ماهه یا بالاتر با نارسایی شدید کبدی پس از سنجش خطرات و مزایای درمان، با احتیاط با دوز کاهش یافته استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. به دلیل تنوع در بلوغ آنزیم‌های سیتوکروم (CYP) که در متابولیسم ایواکافتور نقش دارند، درمان با KALYDECO در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه با هر سطحی از نارسایی کبدی توصیه نمی‌شود.

8.7 نارسایی کلیوی KALYDECO در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​لازم نیست. با این حال، هنگام استفاده از KALYDECO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی احتیاط توصیه می شود.

12.1 Mechanism of Action Ivacaftor is a potentiator of the CFTR protein. The CFTR protein is a chloride channel present at the surface of epithelial cells in multiple organs. Ivacaftor facilitates increased chloride transport by potentiating the channel open probability (or gating) of CFTR protein located at the cell surface. The overall level of ivacaftor-mediated CFTR chloride transport is dependent on the amount of CFTR protein at the cell surface and how responsive a particular mutant CFTR protein is to ivacaftor potentiation. CFTR Chloride Transport Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT) cells expressing mutant CFTR The chloride transport response of mutant CFTR protein to ivacaftor was determined in Ussing chamber electrophysiology studies using a panel of FRT cell lines transfected with individual CFTR mutations. Ivacaftor increased chloride transport in FRT cells expressing CFTR mutations that result in CFTR protein being delivered to the cell surface. The in vitro CFTR chloride transport response threshold was designated as a net increase of at least 10% of normal over baseline because it is predictive or reasonably expected to predict clinical benefit. For individual mutations, the magnitude of the net change over baseline in CFTR-mediated chloride transport in vitro is not correlated with the magnitude of clinical response. A patient must have at least one CFTR mutation responsive to ivacaftor to be indicated. Note that splice site mutations cannot be studied in the FRT assay. Evidence of clinical efficacy exists for non-canonical splice mutations 2789+5G→A , 3272-26A→G , 3849+10kbC→T , 711+3A→G and E831X and these are listed in Table 3 below [see also Clinical Studies (14.4) ] . The G970R mutation causes a splicing defect resulting in little-to-no CFTR protein at the cell surface that can be potentiated by ivacaftor [see Clinical Studies (14.2) ] . Ivacaftor also increased chloride transport in cultured human bronchial epithelial (HBE) cells derived from CF patients who carried F508del on one CFTR allele and either G551D or R117H-5T on the second CFTR allele. Table 3 lists mutations that are responsive to ivacaftor based on 1) a positive clinical response and/or 2) in vitro data in FRT cells indicating that ivacaftor increases chloride transport to at least 10% over baseline (% of normal). Table 3: List of CFTR Gene Mutations that Produce CFTR Protein and are Responsive to KALYDECO 711+3A→G Clinical data exist for these mutations [see Clinical Studies (14) ] . F311del I148T R75Q S589N 2789+5G→A F311L I175V R117C S737F 3272-26A→G F508C I807M R117G S945L 3849+10kbC→T F508C;S1251N Complex/compound mutations where a single allele of the CFTR gene has multiple mutations; these exist independent of the presence of mutations on the other allele. I1027T R117H S977F A120T F1052V I1139V R117L S1159F A234D F1074L K1060T R117P S1159P A349V G178E L206W R170H S1251N A455E G178R L320V R347H S1255P A1067T G194R L967S R347L T338I D110E G314E L997F R352Q T1053I D110H G551D L1480P R553Q V232D D192G G551S M152V R668C V562I D579G G576A M952I R792G V754M D924N G970D M952T R933G V1293G D1152H G1069R P67L R1070Q W1282R D1270N G1244E Q237E R1070W Y1014C E56K G1249R Q237H R1162L Y1032C E193K G1349D Q359R R1283M E822K H939R Q1291R S549N E831X H1375P R74W S549R 12.2 Pharmacodynamics Sweat Chloride Evaluation Changes in sweat chloride (a biomarker) response to KALYDECO were evaluated in seven clinical trials [see Clinical Studies (14) ] . In a two-part, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover clinical trial in patients with CF who had a G1244E , G1349D , G178R , G551S , G970R , S1251N , S1255P , S549N , or S549R mutation in the CFTR gene (Trial 4), the treatment difference in mean change in sweat chloride from baseline through 8 weeks of treatment was -49 mmol/L (95% CI -57, -41). The mean changes in sweat chloride for the mutations for which KALYDECO is indicated ranged from -51 to -8, whereas the range for individual subjects with the G970R mutation was -1 to -11 mmol/L. In an open-label clinical trial in 34 patients ages 2 to less than 6 years administered either 50 mg or 75 mg of ivacaftor twice daily (Trial 6), the mean absolute change from baseline in sweat chloride through 24 weeks of treatment was -45 mmol/L (95% CI -53, -38) [ see Use in Specific Populations (8.4) ] . In a randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-period, 3-treatment, 8-week crossover study in patients with CF aged 12 years and older who were heterozygous for the F508del mutation and with a second CFTR mutation predicted to be responsive to ivacaftor (Trial 7), the treatment difference in mean change in sweat chloride from study baseline to the average of Week 4 and Week 8 of treatment for KALYDECO treated patients was -4.5 mmol/L (95% CI -6.7, -2.3). In a 24-week, open-label clinical trial in patients with CF aged less than 24 months administered 5.8 mg, 11.4 mg, 17.1 mg, 22.8 mg, 25 mg, 50 mg, or 75 mg (11.4 mg, 17.1 mg, and 22.8 mg are not recommended dosages) of ivacaftor twice daily (Trial 8), the mean absolute change from baseline in sweat chloride for patients aged 12 months to less than 24 months (n=10) was -73.5 mmol/L (95% CI -86.0, -61.0) at Week 24, the mean absolute change from baseline in sweat chloride for patients aged 6 months to less than 12 months (n=6) was -58.6 mmol/L (95% CI -75.9, -41.3) at Week 24, and the mean absolute change from baseline in sweat chloride for patients aged 4 months to less than 6 months (n=3) was -50 mmol/L (95% CI -93.1, -6.9) at Week 24. The mean absolute change from baseline in sweat chloride through 24 weeks for patients aged 1 month to less than 4 months (n=5) was -40.3 mmol/L (95% CI -76.6, -4.1) [see Use in Specific Populations (8.4) ]. There was no direct correlation between decrease in sweat chloride levels and improvement in lung function (FEV 1 ). Cardiac Electrophysiology The effect of multiple doses of ivacaftor 150 mg and 450 mg twice daily on QTc interval was evaluated in a randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) four-period crossover thorough QT study in 72 healthy subjects. In a study with demonstrated ability to detect small effects, the upper bound of the one-sided 95% confidence interval for the largest placebo adjusted, baseline-corrected QTc based on Fridericia's correction method (QTcF) was below 10 ms, the threshold for regulatory concern.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ivacaftor بین داوطلبان بالغ سالم و بیماران مبتلا به CF مشابه است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 150 میلی گرمی به داوطلبان سالم در حالت تغذیه، حداکثر غلظت پلاسمایی (T max ) تقریباً در 4 ساعت اتفاق افتاد و میانگین (± انحراف معیار) برای AUC و C max به ترتیب 10600 (5260) نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و 768 (233) نانوگرم در متر بود. پس از هر دوز 12 ساعته، غلظت پلاسمایی ایواکافتور در روزهای 3 تا 5 با نسبت تجمعی از 2.2 تا 2.9 به حالت پایدار رسید. جذب قرار گرفتن در معرض ایواکافتور تقریباً 2.5 تا 4 برابر در صورت مصرف با غذای حاوی چربی افزایش یافت. بنابراین، KALYDECO باید همراه با غذای حاوی چربی تجویز شود. نمونه هایی از غذاهای حاوی چربی شامل تخم مرغ، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر، ماست، شیر مادر، و شیر خشک نوزاد) و غیره است. میانگین (محدوده) T max تقریباً 4.0 (3.0؛ 6.0) ساعت در حالت تغذیه است. گرانول های KALYDECO (2 × 75 میلی گرم) فراهمی زیستی مشابهی با قرص 150 میلی گرمی داشتند که همراه با غذای حاوی چربی در افراد بالغ داده می شد. اثر غذا بر جذب ایواکافتور برای گرانول های KALYDECO و فرمول قرص 150 میلی گرمی مشابه است. توزیع Ivacaftor تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید و آلبومین متصل می شود. ایواکافتور به گلبول های قرمز انسان متصل نمی شود. پس از تجویز خوراکی 150 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 7 روز برای داوطلبان سالم در حالت تغذیه، میانگین (± انحراف معیار) برای حجم ظاهری توزیع 353 (122) لیتر بود. حذف نیمه عمر نهایی ظاهری تقریباً 12 ساعت پس از یک دوز واحد بود. میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) ایواکافتور برای افراد سالم و بیماران مبتلا به CF مشابه بود. CL/F (SD) برای دوز 150 میلی گرم 17.3 (8.4) L/hr در افراد سالم بود. متابولیسم Ivacaftor به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی و بالینی نشان می دهد که ایواکافتور عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. M1 و M6 دو متابولیت اصلی ایواکافتور در انسان هستند. M1 تقریباً یک ششم قدرت ایواکافتور دارد و از نظر فارماکولوژیک فعال در نظر گرفته می شود. M6 کمتر از یک پنجاهم قدرت ایواکافتور دارد و از نظر فارماکولوژیک فعال در نظر گرفته نمی شود. دفع پس از مصرف خوراکی، اکثر ایواکافتور (87.8٪) پس از تبدیل متابولیک از طریق مدفوع دفع می شود. متابولیت های اصلی M1 و M6 تقریباً 65٪ از کل دوز حذف شده را تشکیل می دهند که 22٪ به عنوان M1 و 43٪ به عنوان M6 است. دفع ادراری ناچیز ایواکافتور به عنوان والد بدون تغییر وجود داشت. جمعیت های خاص بیماران اطفال نتایج زیر در مورد مواجهه بین بزرگسالان و جمعیت کودکان بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت است: جدول 4: قرار گرفتن در معرض Ivacaftor بر اساس گروه سنی، میانگین (SD) گروه سنی دوز AUC ss (ng∙h/mL) 1 تا کمتر از 2 ماه (≥3 کیلوگرم) بیماران 1 تا کمتر از 6 ماه سن حاملگی ≥37 هفته داشتند. 5.8 میلی گرم q12h 5490 (1310) 2 تا کمتر از 4 ماه (≥3 کیلوگرم) 13.4 میلی گرم q12h 6730 (3650) قرار گرفتن در معرض برای سن 2 تا کمتر از 4 ماه پیش بینی های مبتنی بر شبیه سازی از مدل PK جمعیت است که داده ها را برای این گروه سنی ترکیب می کند. مقادیر 4 تا کمتر از 6 ماه (≥5 کیلوگرم) 25 میلی‌گرم q12h 6480 (2520) براساس مدل‌سازی PK جمعیت که شامل داده‌های بیماران 4 تا کمتر از 6 ماه از کارآزمایی 8 است. 6 تا کمتر از 12 ماه (5 کیلوگرم تا <7 کیلوگرم) ارزش بر اساس داده های یک بیمار واحد. انحراف معیار گزارش نشده است 25 میلی گرم q12h 5360 6 تا کمتر از 12 ماه (7 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم) 50 میلی گرم q12h 9390 (3120) 12 تا کمتر از 24 ماه (7 کیلوگرم تا <14 کیلوگرم) 50 میلی گرم q12 ساعت 9050 (3050) 12 تا 2 کیلوگرم کمتر از 2 کیلوگرم q12h 9600 (1800) 2 تا کمتر از 6 سال (<14 کیلوگرم) 50 میلی گرم q12 ساعت 10500 (4260) 2 تا کمتر از 6 سال (≥14 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم) 75 میلی گرم q12 ساعت 11300 (3820) 6 سال تا 150 میلی گرم q20 سال (8330) 12 به کمتر بیش از 18 سال 150 میلی گرم q12 ساعت 9240 (3420) بزرگسالان (≥18 سال) 150 میلی گرم q12 ساعت 10700 (4100) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افراد بزرگسال با اختلال متوسط ​​عملکرد کبدی (Child-Pugh ii Class B، تقریباً 2 برابر بیشتر افزایش یافته بود) ivacaftor AUC 0-∞ در مقایسه با افراد سالم که از نظر دموگرافیک مطابقت دارند. بر اساس شبیه‌سازی‌های این نتایج، کاهش دوز KALYDECO به یک قرص یا بسته گرانول یک بار در روز برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی ۶ ماهه و بالاتر توصیه می‌شود. تأثیر نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) بر فارماکوکینتیک ivacaftor مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما انتظار می رود افزایش AUC 0-∞ ivacaftor کمتر از دو برابر باشد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی در سنین 6 ماه و بالاتر ضروری نیست. تأثیر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک ivacaftor مورد مطالعه قرار نگرفته است. میزان افزایش مواجهه در این بیماران ناشناخته است، اما انتظار می رود به طور قابل توجهی بیشتر از میزان مشاهده شده در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی باشد. هنگامی که انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطرات باشد، KALYDECO باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در سنین 6 ماه و بالاتر با دوز یک قرص یا یک بسته گرانول یک بار در روز یا دفعات کمتر استفاده شود. KALYDECO در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه با هر سطحی از نارسایی کبدی توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی KALYDECO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​توصیه نمی شود، زیرا ایواکافتور و متابولیت های آن در ادرار حداقل حذف می شوند (تنها 6.6٪ از کل رادیواکتیویته در ادرار در یک مطالعه PK انسانی بازیابی شد). با این حال، هنگام تجویز KALYDECO به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی احتیاط توصیه می شود. بیماران مرد و زن تأثیر جنسیت بر فارماکوکینتیک KALYDECO با استفاده از فارماکوکینتیک جمعیت داده های مطالعات بالینی KALYDECO مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی با KALYDECO و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای مطالعات تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. توصیه های دوز بر اساس مطالعات بالینی یا تداخلات دارویی احتمالی با KALYDECO در زیر ارائه شده است. پتانسیل ایواکافتور برای اثرگذاری بر سایر داروها بر اساس نتایج آزمایشگاهی، ایواکافتور و متابولیت M1 پتانسیل مهار CYP3A و P-gp را دارند. مطالعات بالینی نشان داد که KALYDECO یک مهارکننده ضعیف CYP3A و P-gp است، اما مهارکننده CYP2C8 نیست. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ivacaftor و M1 ممکن است CYP2C9 را مهار کنند. در شرایط آزمایشگاهی، ivacaftor، M1 و M6 القاکننده ایزوآنزیم های CYP نبودند. توصیه های دوز برای داروهای تجویز شده همزمان با KALYDECO در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: تاثیر KALYDECO بر سایر داروها توجه: داده های به دست آمده با سوبستراها اما بدون تجویز همزمان KALYDECO به عنوان مرجع استفاده می شود. * NE: نورتیندرون؛ ** EE: اتینیل استرادیول خطوط عمودی به ترتیب 0.8، 1.0 و 1.25 هستند. شکل 1 پتانسیل تأثیر سایر داروها بر ایواکافتور مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که ایواکافتور و متابولیت M1 سوبستراهای آنزیم های CYP3A (یعنی CYP3A4 و CYP3A5) هستند. قرار گرفتن در معرض ivacaftor توسط القا کننده های همزمان CYP3A کاهش می یابد و با مهار کننده های CYP3A همزمان افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. توصیه های دوز KALYDECO برای تجویز همزمان با سایر داروها در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2: تاثیر سایر داروها بر KALYDECO توجه: داده های به دست آمده برای KALYDECO بدون تجویز همزمان القاء کننده ها یا مهارکننده ها به عنوان مرجع استفاده می شود. خطوط عمودی به ترتیب 0.8، 1.0 و 1.25 هستند. شکل 2

فارماکوکینتیک ivacaftor بین داوطلبان بالغ سالم و بیماران مبتلا به CF مشابه است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 150 میلی گرمی به داوطلبان سالم در حالت تغذیه، حداکثر غلظت پلاسمایی (T max ) تقریباً در 4 ساعت اتفاق افتاد و میانگین (± انحراف معیار) برای AUC و C max به ترتیب 10600 (5260) نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و 768 (233) نانوگرم در متر بود. پس از هر دوز 12 ساعته، غلظت پلاسمایی ایواکافتور در روزهای 3 تا 5 با نسبت تجمعی از 2.2 تا 2.9 به حالت پایدار رسید. جذب قرار گرفتن در معرض ایواکافتور تقریباً 2.5 تا 4 برابر در صورت مصرف با غذای حاوی چربی افزایش یافت. بنابراین، KALYDECO باید همراه با غذای حاوی چربی تجویز شود. نمونه هایی از غذاهای حاوی چربی شامل تخم مرغ، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر، ماست، شیر مادر، و شیر خشک نوزاد) و غیره است. میانگین (محدوده) T max تقریباً 4.0 (3.0؛ 6.0) ساعت در حالت تغذیه است. گرانول های KALYDECO (2 × 75 میلی گرم) فراهمی زیستی مشابهی با قرص 150 میلی گرمی داشتند که همراه با غذای حاوی چربی در افراد بالغ داده می شد. اثر غذا بر جذب ایواکافتور برای گرانول های KALYDECO و فرمول قرص 150 میلی گرمی مشابه است. توزیع Ivacaftor تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید و آلبومین متصل می شود. ایواکافتور به گلبول های قرمز انسان متصل نمی شود. پس از تجویز خوراکی 150 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 7 روز برای داوطلبان سالم در حالت تغذیه، میانگین (± انحراف معیار) برای حجم ظاهری توزیع 353 (122) لیتر بود. حذف نیمه عمر نهایی ظاهری تقریباً 12 ساعت پس از یک دوز واحد بود. میانگین کلیرانس ظاهری (CL/F) ایواکافتور برای افراد سالم و بیماران مبتلا به CF مشابه بود. CL/F (SD) برای دوز 150 میلی گرم 17.3 (8.4) L/hr در افراد سالم بود. متابولیسم Ivacaftor به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی و بالینی نشان می دهد که ایواکافتور عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. M1 و M6 دو متابولیت اصلی ایواکافتور در انسان هستند. M1 تقریباً یک ششم قدرت ایواکافتور دارد و از نظر فارماکولوژیک فعال در نظر گرفته می شود. M6 کمتر از یک پنجاهم قدرت ایواکافتور دارد و از نظر فارماکولوژیک فعال در نظر گرفته نمی شود. دفع پس از مصرف خوراکی، اکثر ایواکافتور (87.8٪) پس از تبدیل متابولیک از طریق مدفوع دفع می شود. متابولیت های اصلی M1 و M6 تقریباً 65٪ از کل دوز حذف شده را تشکیل می دهند که 22٪ به عنوان M1 و 43٪ به عنوان M6 است. دفع ادراری ناچیز ایواکافتور به عنوان والد بدون تغییر وجود داشت. جمعیت های خاص بیماران اطفال نتایج زیر در مورد مواجهه بین بزرگسالان و جمعیت کودکان بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت است: جدول 4: قرار گرفتن در معرض Ivacaftor بر اساس گروه سنی، میانگین (SD) گروه سنی دوز AUC ss (ng∙h/mL) 1 تا کمتر از 2 ماه (≥3 کیلوگرم) بیماران 1 تا کمتر از 6 ماه سن حاملگی ≥37 هفته داشتند. 5.8 میلی گرم q12h 5490 (1310) 2 تا کمتر از 4 ماه (≥3 کیلوگرم) 13.4 میلی گرم q12h 6730 (3650) قرار گرفتن در معرض برای سن 2 تا کمتر از 4 ماه پیش بینی های مبتنی بر شبیه سازی از مدل PK جمعیت است که داده ها را برای این گروه سنی ترکیب می کند. مقادیر 4 تا کمتر از 6 ماه (≥5 کیلوگرم) 25 میلی‌گرم q12h 6480 (2520) براساس مدل‌سازی PK جمعیت که شامل داده‌های بیماران 4 تا کمتر از 6 ماه از کارآزمایی 8 است. 6 تا کمتر از 12 ماه (5 کیلوگرم تا <7 کیلوگرم) ارزش بر اساس داده های یک بیمار واحد. انحراف معیار گزارش نشده است 25 میلی گرم q12h 5360 6 تا کمتر از 12 ماه (7 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم) 50 میلی گرم q12h 9390 (3120) 12 تا کمتر از 24 ماه (7 کیلوگرم تا <14 کیلوگرم) 50 میلی گرم q12 ساعت 9050 (3050) 12 تا 2 کیلوگرم کمتر از 2 کیلوگرم q12h 9600 (1800) 2 تا کمتر از 6 سال (<14 کیلوگرم) 50 میلی گرم q12 ساعت 10500 (4260) 2 تا کمتر از 6 سال (≥14 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم) 75 میلی گرم q12 ساعت 11300 (3820) 6 سال تا 150 میلی گرم q20 سال (8330) 12 به کمتر بیش از 18 سال 150 میلی گرم q12 ساعت 9240 (3420) بزرگسالان (≥18 سال) 150 میلی گرم q12 ساعت 10700 (4100) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افراد بزرگسال با اختلال متوسط ​​عملکرد کبدی (Child-Pugh ii Class B، تقریباً 2 برابر بیشتر افزایش یافته بود) ivacaftor AUC 0-∞ در مقایسه با افراد سالم که از نظر دموگرافیک مطابقت دارند. بر اساس شبیه‌سازی‌های این نتایج، کاهش دوز KALYDECO به یک قرص یا بسته گرانول یک بار در روز برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی ۶ ماهه و بالاتر توصیه می‌شود. تأثیر نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) بر فارماکوکینتیک ivacaftor مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما انتظار می رود افزایش AUC 0-∞ ivacaftor کمتر از دو برابر باشد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی در سنین 6 ماه و بالاتر ضروری نیست. تأثیر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک ivacaftor مورد مطالعه قرار نگرفته است. میزان افزایش مواجهه در این بیماران ناشناخته است، اما انتظار می رود به طور قابل توجهی بیشتر از میزان مشاهده شده در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی باشد. هنگامی که انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطرات باشد، KALYDECO باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در سنین 6 ماه و بالاتر با دوز یک قرص یا یک بسته گرانول یک بار در روز یا دفعات کمتر استفاده شود. KALYDECO در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه با هر سطحی از نارسایی کبدی توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی KALYDECO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​توصیه نمی شود، زیرا ایواکافتور و متابولیت های آن در ادرار حداقل حذف می شوند (تنها 6.6٪ از کل رادیواکتیویته در ادرار در یک مطالعه PK انسانی بازیابی شد). با این حال، هنگام تجویز KALYDECO به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی احتیاط توصیه می شود. بیماران مرد و زن تأثیر جنسیت بر فارماکوکینتیک KALYDECO با استفاده از فارماکوکینتیک جمعیت داده های مطالعات بالینی KALYDECO مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی با KALYDECO و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای مطالعات تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. توصیه های دوز بر اساس مطالعات بالینی یا تداخلات دارویی احتمالی با KALYDECO در زیر ارائه شده است. پتانسیل ایواکافتور برای اثرگذاری بر سایر داروها بر اساس نتایج آزمایشگاهی، ایواکافتور و متابولیت M1 پتانسیل مهار CYP3A و P-gp را دارند. مطالعات بالینی نشان داد که KALYDECO یک مهارکننده ضعیف CYP3A و P-gp است، اما مهارکننده CYP2C8 نیست. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ivacaftor و M1 ممکن است CYP2C9 را مهار کنند. در شرایط آزمایشگاهی، ivacaftor، M1 و M6 القاکننده ایزوآنزیم های CYP نبودند. توصیه های دوز برای داروهای تجویز شده همزمان با KALYDECO در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: تاثیر KALYDECO بر سایر داروها توجه: داده های به دست آمده با سوبستراها اما بدون تجویز همزمان KALYDECO به عنوان مرجع استفاده می شود. * NE: نورتیندرون؛ ** EE: اتینیل استرادیول خطوط عمودی به ترتیب 0.8، 1.0 و 1.25 هستند. شکل 1 پتانسیل تأثیر سایر داروها بر ایواکافتور مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که ایواکافتور و متابولیت M1 سوبستراهای آنزیم های CYP3A (یعنی CYP3A4 و CYP3A5) هستند. قرار گرفتن در معرض ivacaftor توسط القا کننده های همزمان CYP3A کاهش می یابد و با مهار کننده های CYP3A همزمان افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. توصیه های دوز KALYDECO برای تجویز همزمان با سایر داروها در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2: تاثیر سایر داروها بر KALYDECO توجه: داده های به دست آمده برای KALYDECO بدون تجویز همزمان القاء کننده ها یا مهارکننده ها به عنوان مرجع استفاده می شود. خطوط عمودی به ترتیب 0.8، 1.0 و 1.25 هستند. شکل 2

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. افزایش و پایش ترانس آمیناز (ALT یا AST) به بیماران اطلاع دهید که در بیماران تحت درمان با KALYDECO افزایش در آزمایشات کبدی رخ داده است. آزمایشات عملکرد کبد قبل از شروع KALYDECO، هر 3 ماه یکبار در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال انجام می شود. در بیمارانی که سابقه افزایش ترانس آمیناز دارند، نظارت بیشتر بر تست های عملکرد کبد باید در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی با استفاده از KALYDECO امکان پذیر است. بیماران را از علائم اولیه واکنش های حساسیت از جمله بثورات پوستی، کهیر، خارش، تورم صورت، سفتی قفسه سینه و خس خس سینه آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید فورا مصرف KALYDECO را قطع کنند و با پزشک خود تماس بگیرند یا در صورت بروز این علائم به بخش اورژانس مراجعه کنند. فشار خون داخل جمجمه ای به بیماران اطلاع دهید که فشار خون داخل جمجمه در بیمارانی رخ داده است که داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه KALYDECO دریافت کرده اند. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائم و نشانه های فشار خون داخل جمجمه، از جمله سردرد، تاری دید، دوبینی و کاهش بینایی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی به بیماران اطلاع دهید که علائم عصبی روانپزشکی، از جمله اضطراب، افسردگی، افکار و رفتارهای خودکشی، و اختلالات خواب (مانند بی خوابی) با استفاده از KALYDECO یا داروهای حاوی ماده فعال مشابه یا مشابه با KALYDECO گزارش شده است. علائم در بیماران با و بدون سابقه علائم مشابه مشاهده شده است و ممکن است در عرض سه ماه از شروع KALYDECO رخ دهد. به بیماران دستور دهید که اگر تغییراتی در رفتار یا تفکری که برای بیمار عادی نیست، یا اگر بیمار افکار یا رفتار خودکشی پیدا کرد، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی با محرک‌ها و مهارکننده‌های CYP3A از بیماران بخواهید که تمام داروهایی را که مصرف می‌کنند از جمله مکمل‌های گیاهی یا ویتامین‌ها را به شما بگویند. مصرف همزمان KALYDECO با القا کننده های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان) توصیه نمی شود، زیرا ممکن است اثربخشی درمانی KALYDECO را کاهش دهند. زمانی که بیماران 6 ماهه و بالاتر از مهارکننده‌های قوی CYP3A مانند کتوکونازول یا مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A مانند فلوکونازول استفاده می‌کنند، کاهش دوز توصیه می‌شود. درمان با KALYDECO در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه که همزمان از مهارکننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی استفاده می کنند، توصیه نمی شود. از خوردن غذا یا نوشیدنی حاوی گریپ فروت باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بررسی و/یا ارزیابی اینکه آیا بیماران نارسایی کبدی دارند یا خیر. دوز KALYDECO را در بیماران 6 ماهه و بالاتر با اختلال عملکرد کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) به یک قرص یا یک بسته گرانول یک بار در روز کاهش دهید. KALYDECO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، انتظار می رود قرار گرفتن در معرض به طور قابل توجهی بالاتر از مشاهده شده در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد. هنگامی که انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطرات باشد، KALYDECO باید با احتیاط در بیماران 6 ماهه و بالاتر با نارسایی شدید کبدی با دوز کاهش یافته استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. درمان با KALYDECO در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه با علائم نارسایی کبدی توصیه نمی شود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران 6 ماهه و بالاتر با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. رانندگی و کار با ماشین آلات سرگیجه در بیمارانی که KALYDECO دریافت می کنند گزارش شده است که می تواند بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید در صورت احساس سرگیجه تا زمان کاهش علائم، رانندگی نکنند و ماشین آلات را کار نکنند. تجویز KALYDECO (ivacaftor) قرص 150 میلی گرم به بیماران اطلاع دهید که قرص KALYDECO زمانی که همراه با غذای حاوی چربی مصرف شود بهتر جذب بدن می شود. یک رژیم غذایی معمولی CF این نیاز را برآورده می کند. به عنوان مثال می توان به تخم مرغ، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر و ماست) و غیره اشاره کرد. گرانول های خوراکی KALYDECO (ivacaftor) 5.8 میلی گرم، 13.4 میلی گرم، 25 میلی گرم، 50 میلی گرم، یا 75 میلی گرم به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که گرانول های خوراکی KALYDECO باید با یک قاشق چای خوری (5 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع مناسب سن مخلوط شده و به طور کامل مصرف شود تا از تحویل کامل اطمینان حاصل شود. غذا یا مایع باید در دمای اتاق یا کمتر از آن باشد. پس از مخلوط شدن، ثابت شده است که محصول به مدت یک ساعت پایدار است و بنابراین باید در این مدت مصرف شود. برخی از نمونه‌های غذاها یا مایعات نرم مناسب ممکن است شامل میوه‌ها یا سبزیجات پوره شده، ماست، سس سیب، آب، شیر مادر، شیر خشک، شیر یا آبمیوه باشد. به بیماران و مراقبان خود اطلاع دهید که KALYDECO هنگامی که با غذای حاوی چربی مصرف شود به بهترین وجه توسط بدن جذب می شود. بنابراین، گرانول خوراکی KALYDECO باید درست قبل یا بلافاصله بعد از مصرف غذاهای حاوی چربی مصرف شود. یک رژیم غذایی معمولی CF این نیاز را برآورده می کند. به عنوان مثال می توان به تخم مرغ، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر، ماست، شیر مادر و شیر خشک نوزاد) و غیره اشاره کرد. بیماران باید در مورد اقداماتی که در صورت فراموش کردن یک نوبت از KALYDECO انجام دهند آگاه شوند: در صورتی که یک دوز از KALYDECO طی 6 ساعت از زمان مصرف معمول فراموش شود، باید به بیماران آموزش داده شود که دوز تجویز شده KALYDECO را در اسرع وقت با غذای حاوی چربی مصرف کنند. اگر بیش از 6 ساعت از مصرف معمول KALYDECO گذشته باشد، دوز فراموش شده نباید مصرف شود و بیمار باید برنامه دوز توصیه شده را از سر بگیرد. باید به بیماران توصیه شود در صورت داشتن سوال با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. آب مروارید به بیماران اطلاع دهید که ناهنجاری عدسی چشم (آب مروارید) در برخی از کودکان و نوجوانان دریافت کننده KALYDECO مشاهده شده است. در بیماران اطفالی که درمان KALYDECO را شروع می کنند، باید معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].