Ivosidenib

500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول (2.2). از خوردن یک وعده غذایی پرچرب خودداری کنید.

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان با TIBSOVO بر اساس وجود جهش IDH1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1، 14.2، 14.3، 14.4)]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش IDH1 در AML، MDS و کلانژیوکارسینوما در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده TIBSOVO 500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، 14.3، 14.4) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به AML یا MDS بدون پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول، TIBSOVO را برای حداقل 6 ماه ادامه دهید تا زمان برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود. TIBSOVO را با یا بدون غذا تجویز کنید. TIBSOVO را با یک وعده غذایی پرچرب تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص TIBSOVO را شکافته، له نکنید یا نجوید. قرص TIBSOVO را به صورت خوراکی هر روز تقریباً در زمان مشخصی مصرف کنید. اگر یک دوز از TIBSOVO استفراغ کرد، از تجویز دوز جایگزین خودداری کنید. منتظر بمانید تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی برسد. اگر یک دوز از TIBSOVO فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت و حداقل 12 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی تجویز کنید. روز بعد به برنامه عادی برگردید. 2 دوز را در عرض 12 ساعت تجویز نکنید. AML تازه تشخیص داده شده (رژیم ترکیبی) تجویز TIBSOVO را در سیکل 1 روز 1 در ترکیب با آزاسیتیدین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت زیر جلدی یا داخل وریدی یک بار در روز در روزهای 1-7 (یا روزهای 1-5 و 8-9) از هر چرخه 28 روزه شروع کنید (14 را مطالعه کنید). برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز، به اطلاعات تجویز آزاسیتیدین مراجعه کنید.

2.3 نظارت و تغییر دوز برای سمیت ها قبل از شروع درمان، نوار قلب (ECG) دریافت کنید. ECGها را حداقل یک بار در هفته برای 3 هفته اول درمان و سپس حداقل یک بار در ماه برای طول مدت درمان کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هر گونه ناهنجاری را به سرعت مدیریت کنید. قطع دوز یا کاهش دوز برای سمیت. برای دستورالعمل های اصلاح دوز به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی TIBSOVO سندرم تمایز اقدام توصیه شده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک تجویز کنید و همودینامیک و نظارت را برای حداقل 3 روز شروع کنید. اگر علائم و/یا علائم شدید بیش از 48 ساعت پس از شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باقی بماند، TIBSOVO را قطع کنید. زمانی که علائم و نشانه ها به درجه 2 یا پایین تر بهبود یافتند، TIBSOVO را از سر بگیرید. لکوسیتوز غیر عفونی (تعداد گلبول های سفید خون [WBC] بیش از 25 × 10 9 / L یا افزایش مطلق در کل WBC بیش از 15 × 10 9 / L از ابتدای شروع) درمان با هیدروکسی اوره، طبق روش های استاندارد سازمانی، و لوکفرز در صورت اندیکاسیون بالینی آغاز شود. هیدروکسی اوره مخروطی تنها پس از بهبود یا رفع لکوسیتوز. اگر لکوسیتوز با هیدروکسی اوره بهبود نیافت، TIBSOVO را قطع کنید و پس از رفع لکوسیتوز، TIBSOVO را با 500 میلی گرم در روز از سر بگیرید. فاصله QTc بیشتر از 480 میلی‌ثانیه تا 500 میلی‌ثانیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] سطوح الکترولیت‌ها را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل و تکمیل کنید. بازنگری و تنظیم داروهای همزمان با اثرات شناخته شده افزایش فاصله QTc. TIBSOVO را قطع کنید. پس از بازگشت فاصله QTc به کمتر یا مساوی 480 میلی‌ثانیه، TIBSOVO را با 500 میلی‌گرم یک بار در روز شروع کنید. حداقل هر هفته به مدت 2 هفته پس از رفع طولانی شدن QTc، ECG را بررسی کنید. فاصله QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] سطوح الکترولیت‌ها را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل و تکمیل کنید. بازنگری و تنظیم داروهای همزمان با اثرات شناخته شده افزایش فاصله QTc. TIBSOVO را قطع کنید. TIBSOVO را با دوز کاهش یافته 250 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید، زمانی که فاصله QTc به 30 میلی ثانیه از سطح پایه یا کمتر یا مساوی 480 میلی ثانیه برمی گردد. ECG را حداقل به مدت 2 هفته پس از رفع طولانی شدن QTc به صورت هفتگی بررسی کنید. افزایش مجدد دوز TIBSOVO را به 500 میلی گرم در روز در نظر بگیرید اگر علت دیگری برای طولانی شدن QTc شناسایی شود. طولانی شدن فاصله QTc با علائم/علائم آریتمی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] TIBSOVO را برای همیشه قطع کنید. سندرم گیلن باره [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] TIBSOVO را برای همیشه قطع کنید. سایر درجه 3 درجه 1 خفیف است، درجه 2 متوسط ​​است، درجه 3 شدید است، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03. عوارض جانبی به عنوان مونوتراپی در AML و MDS: TIBSOVO را تا زمانی که سمیت به درجه 2 یا کمتر از بین برود قطع کنید. TIBSOVO را با 250 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. اگر سمیت ها به درجه 1 یا پایین تر از بین بروند، ممکن است به 500 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. اگر سمیت درجه 3 یا بالاتر عود کرد، TIBSOVO را قطع کنید. در کلانژیوکارسینوما، یا در AML در ترکیب با آزاسیتیدین: TIBSOVO را تا زمانی که سمیت به درجه 1 یا پایین تر یا پایه کاهش یابد قطع کنید، سپس با 500 میلی گرم در روز (سمیت درجه 3) یا 250 میلی گرم در روز (سمیت درجه 4) از سر بگیرید. اگر سمیت درجه 3 عود کرد (دومین بار)، دوز TIBSOVO را به 250 میلی گرم در روز کاهش دهید تا سمیت برطرف شود، سپس 500 میلی گرم روزانه را از سر بگیرید. اگر سمیت درجه 3 عود کرد (بار سوم)، یا سمیت درجه 4 عود کرد، TIBSOVO را قطع کنید. بیماران مبتلا به AML یا MDS شمارش خون و ترکیبات شیمیایی خون را قبل از شروع TIBSOVO، حداقل یک بار در هفته برای ماه اول، هر هفته یک بار در ماه دوم، و یک بار در ماه برای مدت درمان ارزیابی کنید. در ماه اول درمان، کراتین فسفوکیناز خون را هر هفته کنترل کنید.

2.4 اصلاح دوز برای استفاده با مهارکننده های قوی CYP3A4 اگر باید یک مهار کننده قوی CYP3A4 تجویز شود، دوز TIBSOVO را به 250 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. در صورت قطع مصرف مهارکننده قوی، دوز TIBSOVO (پس از حداقل 5 نیمه عمر مهارکننده قوی CYP3A4) را به دوز توصیه شده 500 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QTc: نوار قلب و الکترولیت ها را کنترل کنید. اگر طولانی شدن فاصله QTc رخ داد، دوز را کاهش دهید یا متوقف کنید، سپس دوز را از سر بگیرید یا برای همیشه TIBSOVO را قطع کنید (2.3، 5.2). سندرم گیلن باره: بیماران را از نظر علائم و نشانه های یافته های حرکتی و/یا حسی جدید تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که سندرم گیلن باره در آنها تشخیص داده شده است، TIBSOVO را برای همیشه قطع کنید (2.3، 5.3).

5.1 سندرم تمایز در AML و MDS سندرم تمایز با تکثیر و تمایز سریع سلول های میلوئیدی همراه است و ممکن است تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. علائم سندرم تمایز در بیماران تحت درمان با TIBSOVO شامل لکوسیتوز غیر عفونی، ادم محیطی، تب، تنگی نفس، پلورال افیوژن، افت فشار خون، هیپوکسی، ادم ریوی، پنومونیت، افیوژن پریکارد، راش، افزایش ترشح تومور و سندروم ترشح بیش از حد مایعات بود. در مطالعه ترکیبی AG120-C-009، 15٪ (71/11) بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده تحت درمان با TIBSOVO به همراه آزاسیتیدین، سندرم تمایز را تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از 11 بیمار مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده که سندرم تمایز را با TIBSOVO به همراه آزاسیتیدین تجربه کردند، 8 بیمار (73%) بهبود یافتند. سندرم تمایز در اوایل 3 روز پس از شروع درمان و در طول ماه اول درمان رخ داد. در کارآزمایی بالینی تک درمانی AG120-C-001، 25 درصد (28/7) از بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده و 19 درصد (179/34) از بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان با TIBSOVO سندرم تمایز را تجربه کردند [به واکنش های جانبی مراجعه کنید (6.1)]. از 7 بیمار مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده که سندرم تمایز را تجربه کردند، 6 بیمار (86%) بهبود یافتند. از 34 بیمار مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان که سندرم تمایز را تجربه کردند، 27 بیمار (79٪) پس از درمان یا پس از قطع دوز TIBSOVO بهبود یافتند. سندرم تمایز در اوایل 1 روز و تا 3 ماه پس از شروع TIBSOVO رخ داده است و با یا بدون لکوسیتوز همزمان مشاهده شده است. در کارآزمایی بالینی تک درمانی AG120-C-001، 11% (19/2) از بیماران مبتلا به MDS عودکننده یا مقاوم که تحت درمان با TIBSOVO قرار گرفتند، سندرم تمایز را تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از 2 بیمار که سندرم تمایز را تجربه کردند، هر دو پس از درمان یا پس از قطع دوز TIBSOVO بهبود یافتند. سندرم تمایز در اوایل 1 روز و تا 3 ماه پس از شروع TIBSOVO رخ داده است و با یا بدون لکوسیتوز همزمان مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، دگزامتازون 10 میلی گرم وریدی هر 12 ساعت (یا دوز معادل کورتیکواستروئید خوراکی یا IV) و نظارت بر همودینامیک تا زمان بهبودی شروع شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در صورت مشاهده همزمان لکوسیتوز غیر عفونی، درمان را با هیدروکسی اوره یا لوکافرزیس شروع کنید، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. کورتیکواستروئیدها و هیدروکسی اوره را پس از رفع علائم کاهش دهید و کورتیکواستروئیدها را برای حداقل 3 روز تجویز کنید. علائم سندرم تمایز ممکن است با قطع زودهنگام درمان با کورتیکواستروئید و/یا هیدروکسی اوره عود کند. اگر علائم و/یا علائم شدید بیش از 48 ساعت پس از شروع کورتیکواستروئیدها باقی بماند، TIBSOVO را تا زمانی که علائم و نشانه‌ها دیگر شدید نباشند قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.2 طولانی شدن فاصله QTc بیماران تحت درمان با TIBSOVO می توانند طولانی شدن QT (QTc) و آریتمی های بطنی ایجاد کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از 71 بیمار مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده تحت درمان با TIBSOVO همراه با آزاسیتیدین در کارآزمایی بالینی (مطالعه AG120-C-009)، 10 بیمار (14%) دارای فاصله QT تصحیح شده ضربان قلب (با استفاده از روش Fridericia) (2 QTcF) بیش از 20% از 69% و 50% افزایش یافتند. از QTcF پایه بیش از 60 میلی ثانیه [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی بالینی بیماران با QTcF ≥ 470 میلی‌ثانیه یا سایر عواملی که خطر طولانی شدن QT یا رویدادهای آریتمی را افزایش می‌دهند (مانند نارسایی احتقانی قلب کلاس III یا IV NYHA، هیپوکالمی، سابقه خانوادگی سندرم فاصله QT طولانی) را حذف کرد. از 265 بیمار مبتلا به بدخیمی های خونی، از جمله بیماران مبتلا به AML و MDS، تحت درمان با تک درمانی TIBSOVO در کارآزمایی بالینی (AG120-C-001)، 9٪ دارای فاصله QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه بودند و 14٪ از بیماران افزایشی نسبت به QTc پایه بالاتر از 60sec داشتند. . یک بیمار دچار فیبریلاسیون بطنی منتسب به TIBSOVO شد. کارآزمایی بالینی بیماران با QTc پایه ≥ 450 میلی‌ثانیه (مگر اینکه QTc ≥ 450 میلی‌ثانیه به دلیل بلوک شاخه‌ای از قبل موجود باشد) یا با سابقه سندرم QT طولانی یا بیماری قلبی عروقی کنترل‌نشده یا قابل توجه حذف شد. از 123 بیمار مبتلا به کلانژیوکارسینوم تحت درمان با TIBSOVO در کارآزمایی بالینی (مطالعه AG120-C-005)، 2٪ دارای فاصله QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه بودند و 5٪ از بیماران افزایش QTc پایه را بیش از 60 میلی ثانیه داشتند. کارآزمایی بالینی بیماران با فاصله QT تصحیح شده ضربان قلب (با استفاده از فرمول Fridericia) (QTcF) ≥ 450 میلی ثانیه یا سایر عواملی که خطر طولانی شدن QT یا حوادث آریتمی را افزایش می‌دهند (مانند نارسایی قلبی، هیپوکالمی، سابقه خانوادگی سندرم فاصله طولانی QT) را کنار گذاشت. مصرف همزمان TIBSOVO با داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QTc (مانند داروهای ضد آریتمی، فلوروکینولون‌ها، ضد قارچ‌های تریازول، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3) و مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است خطر بروز فاصله QTc را افزایش دهد. فارماکولوژی (12.2) ]. مانیتورینگ الکتروکاردیوگرام (ECG) و الکترولیت ها را انجام دهید [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QTc طولانی، نارسایی احتقانی قلب، ناهنجاری های الکترولیتی، یا کسانی که از داروهایی استفاده می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند، ممکن است نظارت مکرر لازم باشد. اگر QTc به بیش از 480 میلی ثانیه و کمتر از 500 میلی ثانیه افزایش یابد، TIBSOVO را قطع کنید. اگر QTc به بیش از 500 میلی ثانیه افزایش یابد، TIBSOVO را قطع و کاهش دهید. در بیمارانی که طولانی شدن فاصله QTc همراه با علائم یا نشانه های آریتمی تهدید کننده زندگی ایجاد می شود، به طور دائم TIBSOVO را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 سندرم گیلن باره سندرم گیلن باره می تواند در بیماران تحت درمان با TIBSOVO ایجاد شود. سندرم گیلن باره در 0.8٪ (2/265) از بیماران تحت درمان با TIBSOVO در مطالعه AG120-C-001 رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی را که TIBSOVO مصرف می‌کنند از نظر شروع علائم یا نشانه‌های جدید نوروپاتی حرکتی و/یا حسی مانند ضعف یک‌طرفه یا دوطرفه، تغییرات حسی، پارستزی‌ها یا دشواری در تنفس کنترل کنید. در بیمارانی که مبتلا به سندرم گیلن باره تشخیص داده شده اند، TIBSOVO را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم تمایز در AML و MDS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] طولانی شدن فاصله QTc [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سندرم گیلن باره [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] شایع ترین واکنش های نامطلوب AML5 از جمله بیماران آزمایشگاهی ≥ لکوسیت ها کاهش یافت، اسهال، هموگلوبین کاهش یافت، پلاکت ها کاهش یافت، گلوکز افزایش یافت. خستگی، آلکالین فسفاتاز افزایش، ادم، کاهش پتاسیم، تهوع، استفراغ، کاهش فسفات، کاهش اشتها، کاهش سدیم، لکوسیتوز، کاهش منیزیم، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، آرترالژی، تنگی نفس، افزایش اسید اوریک، افزایش ترشحات مخاطی، دردهای الکتروشیمیایی شکم، کاهش اشتها طولانی شدن QT، سندرم تمایز، کاهش کلسیم، نوتروفیل ها کاهش یافت و میالژی (6.1). شایع‌ترین عوارض جانبی شامل ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥25%) در بیماران مبتلا به MDS عودکننده یا مقاوم عبارتند از: افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین، آرترالژی، کاهش آلبومین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، خستگی، اسهال، سرفه، کاهش سدیم، موکوزیت، کاهش اپالتوس، کاهش اشتها راش (6.1). شایع ترین عوارض جانبی (≥15%) در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوما عبارتند از: خستگی، تهوع، درد شکم، اسهال، سرفه، کاهش اشتها، آسیت، استفراغ، کم خونی و بثورات پوستی (6.1). شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥10%) در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم کاهش هموگلوبین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز و افزایش بیلی روبین است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Servier Pharmaceuticals به شماره 1-800-807-6124 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لوسمی حاد میلوئیدی در AML، جمعیت ایمن قرار گرفتن در معرض TIBSOVO را با دوز 500 میلی گرم روزانه در ترکیب با آزاسیتیدین یا به عنوان تک درمانی در بیماران به ترتیب در مطالعات AG120-C-009 (N=71) و AG120-C-001 (N=213) منعکس می کند (14.2 و مطالعات بالینی را ببینید). در این جمعیت ایمنی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 25٪ در هر کارآزمایی) کاهش لکوسیت، اسهال، کاهش هموگلوبین، کاهش پلاکت‌ها، افزایش گلوکز، خستگی، افزایش آلکالین فسفاتاز، ادم، کاهش پتاسیم، کاهش میزان تهوع، تهوع، کاهش استفراغ کاهش، لکوسیتوز، منیزیم کاهش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، آرترالژی، تنگی نفس، افزایش اسید اوریک، درد شکم، افزایش کراتینین، موکوزیت، بثورات پوستی، طول QT الکتروکاردیوگرام، سندرم تمایز، کاهش کلسیم، کاهش نوتروفیل ها و میالژی. AML TIBSOVO جدید تشخیص داده شده در ترکیب با آزاسیتیدین ایمنی TIBSOVO در بیماران AML تحت درمان با آزاسیتیدین در مطالعه AG120-C-009 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران حداقل یک دوز TIBSOVO 500 میلی گرم در روز (N=71) یا دارونما (N=73) دریافت کردند. در میان بیمارانی که TIBSOVO را همراه با آزاسیتیدین دریافت کردند، میانگین مدت مواجهه با TIBSOVO 6 ماه (محدوده 0 تا 33 ماه) بود. سی و چهار بیمار (48%) حداقل به مدت 6 ماه و 22 بیمار (31%) حداقل به مدت 1 سال در معرض TIBSOVO قرار گرفتند. عوارض جانبی شایع (≥ 5%) در بیمارانی که TIBSOVO را همراه با آزاسیتیدین دریافت کردند شامل سندرم تمایز (8%) بود. عوارض جانبی کشنده در 4 درصد از بیمارانی که TIBSOVO را همراه با آزاسیتیدین دریافت کردند، به دلیل سندرم تمایز (3 درصد) و یک مورد ایسکمی مغزی رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع TIBSOVO در ≥2٪ از بیماران، نشانگان تمایز (3٪) و آمبولی ریه (3٪) بود. شایع ترین (بیش از 5٪) عوارض جانبی که منجر به قطع دوز TIBSOVO شد، نوتروپنی (25٪)، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (7٪) و ترومبوسیتوپنی (7٪) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز TIBSOVO شامل طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (8%)، نوتروپنی (8%) و ترومبوسیتوپنی (1%) بود. شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در مطالعه AG120-C-009 در جداول 2 و 3 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به AML که TIBSOVO + آزاسیتیدین دریافت کردند با تفاوت بین بازوها ≥ 2% در مقایسه با دارونما + آزاسیتیدین در AG120-C-009 TIBSOVO + Azacitidine N=71Aversitidine سیستم Averseidine N=71. درجات n (%) درجه ≥3 n (%) همه درجات n (%) درجه ≥3 n (%) اختلالات گوارشی تهوع 30 (42) 2 (3) 28 (38) 3 (4) استفراغ گروهی این اصطلاح شامل استفراغ و استفراغ است. 29 (41) 0 20 (27) 1 (1) بررسی ها QT الکتروکاردیوگرام طولانی شد 14 (20) 7 (10) 5 (7) 2 (3) اختلالات روانپزشکی بی خوابی 13 (18) 1 (1) 9 (12) 0 اختلالات سیستم خونی و اختلالات خونی سندرم می تواند با سایر رویدادهای شایع گزارش شده مانند ادم محیطی، لکوسیتوز، تب، تنگی نفس، پلورال افیوژن، افت فشار خون، هیپوکسی، ادم ریوی، پنومونی، افیوژن پریکارد، بثورات پوستی، اضافه بار مایعات، سندرم لیز تومور و کراتینین افزایش یافت. 11 (15) 7 (10) 6 (8) 6 (8) لکوسیتوز اصطلاح گروهی شامل لکوسیتوز، افزایش تعداد گلبول های سفید خون است. 9 (13) 0 1 (1) 0 اختلالات عروقی هماتوم اصطلاح گروهی شامل هماتوم، هماتوم چشم، هماتوم محل کاتتر، هماتوم مخاط دهان، هماتوم خودبخودی، هماتوم محل تزریق، هماتوم محل تزریق، هماتوم اطراف چشم است. 11 (15) 0 3 (4) 0 فشار خون اصطلاح گروهی شامل افزایش فشار خون، فشار خون ضروری و فشار خون بالا است. 9 (13) 3 (4) 6 (8) 4 (5) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند آرترالژی اصطلاح گروهی شامل درد در اندام‌ها، آرترالژی، کمردرد، سفتی اسکلتی عضلانی، درد سرطان و گردن درد است. 21 (30) 3 (4) 6 (8) 1 (1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس اصطلاح گروهی شامل تنگی نفس، تنگی نفس در فعالیت، هیپوکسی، نارسایی تنفسی است. 14 (20) 2 (3) 11 (15) 4 (5) اختلالات سیستم عصبی سردرد 8 (11) 0 2 (3) 0 جدول 3: ناهنجاری های آزمایشگاهی را انتخاب کنید ناهنجاری آزمایشگاهی به صورت جدید یا بدتر شده با حداقل یک درجه از پایه، یا اگر خط پایه ناشناخته باشد، تعریف می شود. ، مخرج مورد استفاده برای محاسبه درصد، تعداد افراد تحت درمان است که می توانند برای معیارهای CTCAE برای هر پارامتر در هر بازو ارزیابی شوند. (≥10%) که در بیماران مبتلا به AML که TIBSOVO + آزاسیتیدین در AG120-C-009 TIBSOVO + آزاسیتیدین N=71 دارونما + آزاسیتیدین N=73 دارونما + آزاسیتیدین N=73 پارامتر همه درجات n (%) درجه n (%) درجه n (% ≥ n) درجه ≥3 از سطح پایه بدتر شد (%) پارامترهای هماتولوژی لکوسیت ها کاهش یافت 46 (65) 39 (55) 47 (64) 42 (58) پلاکت ها کاهش یافت 41 (58) 30 (42) 52 (71) 42 (58) هموگلوبین کاهش یافت 40 (56) 33 (46) 48 (66) 42 (58) نوتروفیل ها کاهش یافت 18 (25) 16 (23) 25 (35) 23 (32) لنفوسیت ها افزایش یافت 17 (24) 1 (1) 7 (10) 1 (1) پارامترهای شیمی گلوکز افزایش یافت 40 (14) 40 (14) فسفات کاهش یافت 29 (41) 7 (10) 25 (34) 9 (12) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 26 (37) 0 17 (23) 0 منیزیم کاهش یافت 25 (35) 0 19 (26) 0 قلیایی فسفاتاز افزایش یافت 23 (23) افزایش 17 (24) 2 (3) 9 (12) 1 (1) تک درمانی TIBSOVO مشخصات ایمنی TIBSOVO تک عاملی در 28 بزرگسال مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده تحت درمان با 500 میلی گرم روزانه مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض TIBSOVO 4.3 ماه (محدوده 0.3 تا 40.9 ماه) بود. ده بیمار (36%) حداقل به مدت 6 ماه و 6 بیمار (21%) حداقل به مدت 1 سال در معرض TIBSOVO قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی (≥ 5%) شامل سندرم تمایز (18%)، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (7%) و خستگی (7%) بود. یک مورد سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) وجود داشت. عوارض جانبی رایج (≥ 10٪) که منجر به قطع دوز می شود شامل طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (14٪) و نشانگان تمایز (11٪) بود. دو (7%) بیمار به دلیل طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام به کاهش دوز نیاز داشتند. هر یک از بیماران به دلیل اسهال و PRES نیاز به قطع دائمی داشت. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10% (هر درجه) یا ≥ 5% (درجه ≥ 3) از بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده در AG120-C-001 TIBSOVO (500 میلی گرم در روز) N=28 بدن واکنش نامطلوب سیستم بدن، 3 درجه ≥درجه تست شده اختلالات اسهال 17 (61) 2 (7) تهوع 10 (36) 2 (7) درد شکم اصطلاح گروهی شامل درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکمی و شکم است. لطافت 8 (29) 1 (4) یبوست 6 (21) 1 (4) استفراغ 6 (21) 1 (4) موکوزیت اصطلاح گروهی شامل زخم آفتی، درد مری، ازوفاژیت، درد لثه، التهاب لثه، زخم دهان، التهاب مخاطی، درد پیشرونده دهان، درد دهانی و دهانی است. 6 (21) 0 سوء هاضمه 3 (11) 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی اصطلاح گروهی شامل آستنی و خستگی است. 14 (50) 4 (14) ادم اصطلاح گروهی شامل ادم، ادم صورت، اضافه بار مایعات، احتباس مایعات، هیپرولمی، ادم محیطی و تورم صورت است. 12 (43) 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 11 (39) 1 (4) اختلالات سیستم خونی و سیستم لنفاوی لکوسیتوز اصطلاح گروهی شامل لکوسیتوز، هایپرلکوسیتوز و افزایش تعداد گلبول های سفید خون است. 10 (36) 2 (7) سندرم تمایز سندرم تمایز می تواند با سایر رویدادهای شایع گزارش شده مانند ادم محیطی، لکوسیتوز، تب، تنگی نفس، پلورال افیوژن، افت فشار خون، هیپوکسی، ادم ریوی، ذات الریه، بارگیری بیش از حد تومور، لکوسیتوز، تب، و سندرم و کراتینین افزایش یافت. 7 (25) 3 (11) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی اصطلاح گروهی شامل آرترالژی، کمردرد، سفتی اسکلتی عضلانی، گردن درد، و درد در اندام ها است. 9 (32) 1 (4) میالژیا اصطلاح گروهی شامل میالژی، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، و میالژی بین دنده ای است. 7 (25) 1 (4) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس اصطلاح گروهی شامل تنگی نفس، تنگی نفس در فعالیت، هیپوکسی و نارسایی تنفسی است. 8 (29) 1 (4) سرفه اصطلاح گروهی شامل سرفه، سرفه تولیدی، و سندرم سرفه راه هوایی فوقانی است. 4 (14) 0 بررسی ها QT الکتروکاردیوگرام طولانی شد 6 (21) 3 (11) کاهش وزن 3 (11) 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 6 (21) 0 نوروپاتی اصطلاح گروهی شامل احساس سوزش، پلکسوپاتی لومبوساکرال، پلکسوپاتی لومبوساکرال، نوروپاتی پریفرزیال، نوروپاتی پریفرزیال، نوروپاتی پریفرزیال محیطی، و. 4 (14) 0 سردرد 3 (11) 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 4 (14) 1 (4) راش اصطلاح گروهی شامل درماتیت آکنه فرم، درماتیت، بثورات، بثورات ماکولو-پاپولار، کهیر، بثورات اریتماتوز، بثورات پوستی، راش های عمومی، راش ماکولا، راش لایه برداری و زخم پوست 4 (14) 1 (4) تغییرات در مقادیر انتخابی پس از شروع آزمایشگاهی که در بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده مشاهده شده است در جدول 5 نشان داده شده است. ناهنجاری به عنوان جدید یا بدتر شده توسط حداقل یک درجه از پایه، یا اگر خط پایه ناشناخته باشد، تعریف می شود. در AG120-C-001 TIBSOVO (500 میلی گرم روزانه) N=28 پارامتر همه درجات n (%) درجه ≥ 3 n (%) هموگلوبین کاهش یافت 15 (54) 12 (43) آلکالن فسفاتاز افزایش 13 (46) 0 پتاسیم (14) کاهش یافت (11) 1 (39) 1 (4) اسید اوریک افزایش 8 (29) 1 (4) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 8 (29) 1 (4) کراتینین افزایش 8 (29) 0 منیزیم کاهش 7 (25) 0 کاهش کلسیم 7 (25) 1 (4) فسفات 6 (21) 2 (7) آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 4 (14) 1 (4) AML عودکننده یا مقاوم مشخصات ایمنی TIBSOVO تک عاملی در 179 بزرگسال مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم که با 500 میلی گرم Clinical مطالعه روزانه درمان شده بودند مورد مطالعه قرار گرفت (1). میانگین مدت قرار گرفتن در معرض TIBSOVO 3.9 ماه (محدوده 0.1 تا 39.5 ماه) بود. شصت و پنج بیمار (36%) حداقل به مدت 6 ماه و 16 بیمار (9%) حداقل به مدت 1 سال در معرض TIBSOVO قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی (≥ 5%) سندرم تمایز (10%)، لکوسیتوز (10%) و طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (7%) بود. یک مورد لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) وجود داشت. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع دوز شد عبارت بودند از: طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (7%)، سندرم تمایز (3%)، لکوسیتوز (3%) و تنگی نفس (3%). پنج نفر از 179 بیمار (3٪) به دلیل یک واکنش جانبی نیاز به کاهش دوز داشتند. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز شامل طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (1%)، اسهال (1%)، تهوع (1%)، کاهش هموگلوبین (1%) و افزایش ترانس آمینازها (1%) بود. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی شد شامل سندرم گیلن باره (1%)، بثورات پوستی (1%)، استوماتیت (1%) و افزایش کراتینین (1%) بود. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10% (هر درجه) یا ≥ 5% (درجه ≥ 3) از بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان TIBSOVO (500 میلی گرم عود بدن) ≥ 3 n (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی اصطلاح گروهی شامل آستنی و خستگی است. 69 (39) 6 (3) ادم اصطلاح گروهی شامل ادم محیطی، ادم، اضافه بار مایعات، احتباس مایعات و ادم صورت است. 57 (32) 2 (1) پیرکسی 41 (23) 2 (1) درد قفسه سینه اصطلاح گروهی شامل آنژین صدری، درد قفسه سینه، ناراحتی قفسه سینه، و درد قفسه سینه غیرقلبی است. شمارش 68 (38) 15 (8) سندرم تمایز سندرم تمایز می تواند با سایر رویدادهای شایع گزارش شده مانند ادم محیطی، لکوسیتوز، تب، تنگی نفس، پلورال افیوژن، افت فشار خون، هیپوکسی، ادم ریوی، ذات الریه، ریزش بیش از حد تومور، سینه‌پهلو، سرگیجه همراه باشد. سندرم و کراتینین افزایش یافت. 34 (19) 23 (13) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی اصطلاح گروهی شامل آرترالژی، کمردرد، سفتی اسکلتی عضلانی، گردن درد و درد در اندام ها است. 64 (36) 8 (4) میالژیا اصطلاح گروهی شامل میالژی، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، و میالژی بین دنده ای است. 33 (18) 1 (1) اختلالات گوارشی اسهال 60 (34) 4 (2) تهوع 56 (31) 1 (1) موکوزیت اصطلاح گروهی شامل زخم آفتی، درد مری، ازوفاژیت، درد لثه، التهاب لثه، درد یا زخم دهانی پروکتالژی و استوماتیت 51 (28) 6 (3) یبوست 35 (20) 1 (1) استفراغ اصطلاح گروهی شامل استفراغ و رچ کردن است. 32 (18) 2 (1) درد شکم اصطلاح گروهی شامل درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکمی و حساسیت شکمی است. 29 (16) 2 (1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس اصطلاح گروهی شامل تنگی نفس، نارسایی تنفسی، هیپوکسی و تنگی نفس است. 59 (33) 16 (9) سرفه اصطلاح گروهی شامل سرفه، سرفه مولد، و سندرم سرفه راه هوایی فوقانی است. 40 (22) 1 (<1) پلورال افیوژن 23 (13) 5 (3) بررسی ها طول QT الکتروکاردیوگرام 46 (26) 18 (10) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش اصطلاح گروهی شامل درماتیت آکنه فرم، درماتیت، بثورات پوستی، راش، راش ماکولوراش، راش ریپولار، راش ماکولو-راش ماکولا، راش خارش دار، بثورات ژنرالیزه، راش پاپولار، لایه برداری پوست و زخم پوست. 46 (26) 4 (2) اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 33 (18) 3 (2) سندرم لیز تومور 14 (8) 11 (6) اختلالات سیستم عصبی سردرد 28 (16) 0 نوروپاتی اصطلاح گروهی شامل آتاکسی، سوزش سوزش، سوزش درد، نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی حرکتی محیطی و اختلال حسی. 21 (12) 2 (1) اختلالات عروقی هیپوتانسیون اصطلاح گروهی شامل افت فشار خون و افت فشار خون ارتواستاتیک است. 22 (12) 7 (4) تغییرات در مقادیر انتخابی پس از شروع آزمایشی که در بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان مشاهده شد در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7: شایع ترین (≥ 10٪) یا ≥ 5٪ (درجه ≥ 3) ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر گزارش شده در بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان ناهنجاری آزمایشگاهی به عنوان جدید یا بدتر شده با حداقل یک درجه از پایه، یا اگر خط پایه ناشناخته باشد، تعریف می شود. TIBSOVO (500 میلی گرم روزانه) N=179 پارامتر همه درجات n (%) درجه ≥ 3 n (%) هموگلوبین کاهش یافت 108 (60) 83 (46) سدیم کاهش یافت 69 (39) 8 (4) منیزیم کاهش یافت 68 (38) 0 اسید اوریک 68 (32) تا 517 کاهش یافت (31) 11 (6) آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 49 (27) 1 (1) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 49 (27) 1 (1) فسفات کاهش یافت 45 (25) 15 (8) کراتینین افزایش یافت 42 (23) 2 (1) آلانین آمینوترانسفراز افزایش 26 (15) 2 (1) بیلی روبین افزایش 28 (16) 1 (1) سندرم های عود کننده یا مقاوم به درمان میلودیسپلاستیک ایمنی TIBSOVO در 19 بزرگسال مبتلا به 5-C10 mg5-C10 عودکننده یا مقاوم مورد بررسی قرار گرفت. [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض TIBSOVO 9.3 ماه (محدوده 3.3 تا 78.8 ماه) بود. 14 بیمار (74%) حداقل به مدت 6 ماه و 8 بیمار (42%) حداقل به مدت 1 سال در معرض TIBSOVO قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در ≥ 5% شامل سندرم تمایز (11%)، خستگی (5%) و بثورات پوستی (5%) بود. قطع دائم TIBSOVO به دلیل یک واکنش جانبی در 5٪ از بیماران رخ داد. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع دائمی TIBSOVO شد، خستگی بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز TIBSOVO در 16٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5٪ داشتند عبارت بودند از: سندرم تمایز، لکوسیتوز و راش. کاهش دوز TIBSOVO به دلیل یک واکنش جانبی در 16٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز ≥ 5% داشتند شامل سندرم تمایز، خستگی و بثورات پوستی بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 25%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین، آرترالژی، کاهش آلبومین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، خستگی، اسهال، سرفه، کاهش سدیم، موکوزیت، کاهش اشتها، میالژی، کاهش اشتها، دردهای عضلانی، کاهش اشتها و التهاب پوستی بود. جدول 8 واکنش های نامطلوب در AG120-C-001 را خلاصه می کند. جدول 8: عوارض جانبی ≥ 10٪ در بیماران مبتلا به MDS عودکننده یا مقاوم در AG120-C-001 TIBSOVO (500 میلی گرم روزانه) N=19 واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات٪ درجه 3 یا 4٪ اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند، اصطلاح شامل دردهای مفصلی، دردهای مفصلی، دردهای مفصلی، گروه دردهای مفصلی، دردهای مفصلی در ناحیه پشت درد، تورم مفاصل و گردن درد. 42 16 میالژیا اصطلاح گروهی شامل میالژی، اسپاسم عضلانی، ناراحتی عضلانی و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی است. 26 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی اصطلاح گروهی شامل خستگی و آستنی است. 37 11 اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستن سرفه 32 0 تنگی نفس اصطلاح گروهی شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 21 0 اختلالات گوارشی اسهال 32 0 موکوزیت اصطلاح گروهی شامل درد اوروفارنکس، التهاب لثه، زخم دهان، استوماتیت است. 26 5 یبوست 16 0 تهوع 16 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 26 0 راش اصطلاح گروهی شامل راش، اریتم محل کاتتر و کهیر است. 26 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 26 0 اختلالات سیستم خونی و سیستم لنفاوی لکوسیتوز اصطلاح گروهی شامل لکوسیتوز، هایپرلکوسیتوز و افزایش تعداد گلبول های سفید خون است. 16 5 سندرم تمایز 11 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 16 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 16 16 بررسی های الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت 11 0 جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی در AG120-C-001 را خلاصه می کند. جدول 9: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 15%) که از ابتدای شروع در بیماران مبتلا به MDS عودکننده یا مقاوم در AG120-C-001 TIBSOVO بدتر شده است. N=19 ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات % درجه 3 یا 4 درصد کراتینین افزایش یافت 95 5 هموگلوبین کاهش یافت 42 32 آلبومین کاهش یافت 37 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 37 5 سدیم کاهش یافت 32 5 فسفات کاهش یافت 26 5 آلانین بی 10 آمینوترانسفراز افزایش یافت کاهش 21 0 قلیایی فسفاتاز افزایش 16 0 پتاسیم افزایش 16 0 محلی پیشرفته یا کلانژیوکارسینوم متاستاتیک ایمنی TIBSOVO در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای متاستاتیک قبلاً درمان شده، پیشرفته موضعی یا متاستاتیک در مطالعه AG120-C-005 مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. بیماران حداقل یک دوز TIBSOVO 500 میلی گرم در روز (N=123) یا دارونما (N=59) دریافت کردند. میانگین مدت درمان با TIBSOVO 2.8 ماه (محدوده 0.1 تا 34.4 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 34٪ از بیمارانی که TIBSOVO دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥2٪ از بیماران در بازوی TIBSOVO پنومونی، آسیت، هیپربیلی روبینمی و زردی کلستاتیک بود. عوارض جانبی کشنده در 4.9٪ از بیماران دریافت کننده TIBSOVO رخ داد، از جمله سپسیس (1.6٪) و ذات الریه، انسداد روده، آمبولی ریه و انسفالوپاتی کبدی (هر کدام 0.8٪). TIBSOVO در 7 درصد بیماران به طور دائم قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی دارو شد، آسیب حاد کلیه (6/1%) بود. قطع دوز به دلیل عوارض جانبی در 29٪ از بیماران تحت درمان با TIBSOVO رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2٪) که منجر به قطع دوز شد، هیپربیلی روبینمی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، آسیت و خستگی بود. کاهش دوز TIBSOVO به دلیل یک واکنش جانبی در 4.1٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز شد عبارت بودند از: طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (3.3%) و نوروپاتی محیطی (0.8%). شایع ترین عوارض جانبی (≥15%) خستگی، تهوع، درد شکم، اسهال، سرفه، کاهش اشتها، آسیت، استفراغ، کم خونی و بثورات پوستی بود. عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در مطالعه AG120-C-005 در جداول 10 و 11 نشان داده شده است. جدول 10: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ از بیمارانی که TIBSOVO دریافت می کنند در مطالعه AG120-C-005 TIBSOVO (500 میلی گرم در روز) N=123 دارونما N=59 واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات n (%) درجه ≥ 3 n%) درجه عمومی (3 n%) اختلالات و شرایط محل تجویز خستگی اصطلاح گروهی شامل آستنی و خستگی است. 53 (43) 4 (3) 18 (31) 3 (5) اختلالات گوارشی تهوع 51 (41) 3 (2) 17 (29) 1 (2) اسهال 43 (35) 0 10 (17) 0 درد شکم، درد شکم، درد شکم، درد شکم، درد شکم گروهی درد زیر شکم، ناراحتی اپی گاستر، حساسیت به لمس شکم و درد گوارشی. 43 (35) 3 (2) 13 (22) 2 (3) آسیت 28 (23) 11 (9) 9 (15) 4 (7) استفراغ اصطلاح گروهی شامل استفراغ و رچ کردن است. 28 (23) 3 (2) 12 (20) 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه اصطلاح گروهی شامل سرفه و سرفه تولیدی است. 33 (27) 0 5 (9) 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 30 (24) 2 (2) 11 (19) 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 22 (18) 8 (7) 3 (5) 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی شامل راش، راش، گروه راش اریتم، راش ماکولا، درماتیت اکسفولیاتیو ژنرالیزه، فوران دارویی و حساسیت به دارو. 19 (15) 1 (1) 4 (7) 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 16 (13) 0 4 (7) 0 نوروپاتی محیطی اصطلاح گروهی شامل نوروپاتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی و پارستزی است. 13 (11) 0 0 0 بررسی های الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت 12 (10) 2 (2) 2 (3) 0 جدول 11: ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی که در ≥ 10٪ از بیماران دریافت کننده TIBSOVO در مطالعه AG120-C-005 رخ می دهد، ناهنجاری آزمایشگاهی به عنوان جدید یا بدتر شده توسط حداقل یک درجه از پایه تعریف می شود، یا خط پایه ناشناخته است. TIBSOVO (500 میلی گرم روزانه) N=123 دارونما N=59 پارامتر همه درجات n (%) درجه ≥ 3 n (%) همه نمرات n (%) درجه ≥ 3 n (%) AST افزایش 41 (34) 5 (4) 14 (24) 1 (2) 5 (13) 6 (13) بیلی روبین افزایش یافته است. 2 (3) هموگلوبین کاهش یافت 48 (40) 8 (7) 14 (25) 0

12.1 مکانیسم اثر Ivosidenib یک مهارکننده مولکولی کوچک است که آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز 1 (IDH1) جهش یافته را هدف قرار می دهد. در بیماران مبتلا به AML، جهش‌های حساس IDH1 به‌عنوان جهش‌هایی تعریف می‌شوند که منجر به افزایش سطح 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG) در سلول‌های لوسمی می‌شوند و در مواردی که اثربخشی با 1) بهبودی معنی‌دار بالینی با دوز توصیه‌شده ivosidenib و/یا 2) مهار فعالیت جهش‌یافته در غلظت‌های توصیه‌شده جانبی ivosidenib پیش‌بینی می‌شود. با توجه به روش های تایید شده شایع ترین این جهش ها در بیماران مبتلا به AML جایگزینی R132H و R132C است. نشان داده شد که Ivosidenib جهش‌های انتخابی IDH1 R132 را در غلظت‌های بسیار پایین‌تری نسبت به نوع وحشی IDH1 در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند. مهار آنزیم IDH1 جهش یافته توسط ivosidenib منجر به کاهش سطح 2-HG و تمایز میلوئیدی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش AML جهش یافته با IDH1 شد. در نمونه‌های خونی از بیماران مبتلا به AML با IDH1 جهش‌یافته، ivosidenib سطوح 2-HG را در شرایط خارج از بدن کاهش داد، شمارش بلاست را کاهش داد و درصد سلول‌های میلوئید بالغ را افزایش داد. در مدل موش کلانژیوکارسینوم داخل کبدی مشتق شده از بیمار با IDH1 R132C، ivosidenib سطوح 2-HG را کاهش داد.

12.2 فارماکودینامیک دوزهای متعدد ایووزیدنیب 500 میلی گرم روزانه برای کاهش غلظت 2-HG پلاسما در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی و کلانژیوکارسینوم به سطوحی مشابه با سطوح مشاهده شده در ابتدا در افراد سالم مشاهده شد. در مغز استخوان بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی و در بیوپسی تومور بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوما، میانگین کاهش [% ضریب تغییرات (%CV)] در غلظت 2-HG به ترتیب 93.1% (11.1%) و 82.2% (32.4%) بود. الکتروفیزیولوژی قلب میانگین افزایش QTc 17 میلی ثانیه بود (UCI: 20 میلی ثانیه) پس از تجویز TIBSOVO 500 میلی گرم در بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده و بیماران مبتلا به AML عود کننده یا مقاوم به درمان. افزایش فاصله QTc وابسته به غلظت بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. میانگین افزایش مشابهی پس از تجویز TIBSOVO 500 میلی گرم روزانه در بیماران مبتلا به MDS عودکننده یا مقاوم به درمان و در بیماران مبتلا به تومورهای جامد، از جمله بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوما مشاهده شد. انتظار می رود مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی باعث افزایش بیشتر طولانی شدن فاصله QTc از ابتدا شود.

12.3 فارماکوکینتیک AUC و C max ایووسیدینیب به روشی کمتر از دوز متناسب از 200 میلی گرم به 1200 میلی گرم در روز (0.4 تا 2.4 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) افزایش می یابد. پارامترهای فارماکوکینتیک ivosidenib زیر (جدول 12) پس از تجویز ivosidenib 500 میلی گرم به صورت تک دوز یا دوز روزانه (برای حالت پایدار) مشاهده شد، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. فارماکوکینتیک حالت پایدار ایووسیدنیب 500 میلی گرم بین بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده، AML عود کننده یا مقاوم به درمان، و MDS عودکننده یا مقاوم قابل مقایسه بود و در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم کمتر بود. جدول 12: فارماکوکینتیک ivosidenib AML تازه تشخیص داده شده تحت درمان با ترکیبی از TIBSOVO و آزاسیتیدین AML عودکننده یا مقاوم درمان شده با TIBSOVO MDS عودکننده یا مقاوم درمان شده با TIBSOVO کلانژیوکارسینوم درمان شده با TIBSOVO PK درمان شده با پارامترهای TIBSOVO PK بیان شده (% CV). 4,820 (39%) 4,503 (38%) 4,020 (31%) 4,060 (45%) حالت پایدار C max (ng/mL) 6,145 (34%) 6,551 (44%) 5,820 (37%) 4,799 (33% AUC/mL) حالت پایدار 106,326 (41%) 117,348 (50%) 103,770 (40%) 86,382 (34%) حالت پایدار PK ظرف 14 روز تجمع C max 1.2 1.5 1.4 1.2 AUC 1.6 1.9 2p3 max1. تأثیر غذا به دنبال تجویز تک دوز در افراد سالم افراد، یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 تا 1000 کالری، 500 تا 600 کالری چربی، 250 کالری کربوهیدرات و 150 کالری پروتئین). C max 1.98 برابر (90% CI: 1.79، 2.19) AUC 1.24 برابر (90% CI: 1.16، 1.33) توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال پروتئین 92 تا 96٪ حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (L) 504 (22%) 403 (35%) 552 (26%) 706 (45%) حذف کلیرانس ظاهری در حالت پایدار 0.5 (6.5%) (L/hr) (35%) 6.1 (31%) نیمه عمر پایانی در حالت پایدار (ساعت) 98 (42%) 58 (42%) 96 (43%) 129 (102%) متابولیسم داده های پلاسما از یک دوز منفرد ایووسیدینیب نشاندار شده رادیویی در سوژه های سالم بیش از 92% از کل رادیواکتیویته به عنوان ivosidenib مسیرهای متابولیک عمده CYP3A4 N-dealkylation جزئی و مسیرهای هیدرولیتیک دفع ادرار 17% (10% به عنوان ivosidenib بدون تغییر) مدفوع 77% (67% به عنوان ivosidenib بدون تغییر) اثرات بالینی قابل توجهی از ivosidenib نداشتند. مشاهده شده بر اساس سن (18 سال تا 89 سال)، جنس، نژاد (سفید، آسیایی، سیاه یا آفریقایی) آمریکایی)، وزن بدن (38 تا 150 کیلوگرم)، وضعیت عملکرد ECOG، اختلال کبدی خفیف یا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) یا نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(eGFR ≥30 mL/min/1.73m 2، MDRD). فارماکوکینتیک ivosidenib در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 ml/min/1.73m 2، MDRD) یا نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز یا نارسایی شدید کبدی دارند (Child-Pugh C) ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های قوی یا متوسط CYP3A4 بر ایووسیدینیب تجویز همزمان 250 میلی‌گرم ایووسیدینیب با مهارکننده قوی CYP3A4 (200 میلی‌گرم ایتراکونازول یک‌بار در روز به مدت 18 روز) 9% AU29% ایووساید را افزایش داد. CI: 245٪، 295٪ بدون تغییر در Cmax در افراد سالم. تجویز همزمان 500 میلی گرم ایووسیدینیب با فلوکونازول مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​(با دوز مصرفی تا حالت ثابت) AUC تک دوز ایووسیدینیب را تا 173 درصد بدون تغییر در Cmax افزایش می دهد. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان فلوکونازول به دنبال دوزهای متعدد روزانه ivosidenib باعث افزایش Cmax حالت پایدار ivosidenib تا 152% و AUC تا 190% می‌شود. اثر القاء کننده های قوی CYP3A4 بر ایووسیدینیب پیش بینی می شود که مصرف همزمان ایووسیدینیب با یک القاء کننده قوی CYP3A4 (600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 15 روز) باعث کاهش AUC حالت پایدار ایووسیدنیب تا 33 درصد شود. اثر Ivosidenib بر بسترهای CYP3A4 Ivosidenib CYP3A4، از جمله متابولیسم خود را القا می کند. انتظار می رود مصرف همزمان ایووسیدینیب با سوبستراهای CYP3A4، از جمله برخی از عوامل ضد قارچی آزول، باعث کاهش AUC حالت پایدار سوبسترای CYP3A4 شود. اثر عوامل کاهنده اسید معده بر روی ایووسیدینیب، پس از مصرف همزمان با عوامل کاهنده اسید معده (مانند مهارکننده‌های پمپ پروتون، آنتاگونیست‌های گیرنده H2، آنتی‌اسیدها)، تفاوت فارماکوکینتیک بالینی قابل‌توجهی ivosidenib مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی مسیرهای متابولیک Ivosidenib ممکن است CYP2B6، CYP2C8، و CYP2C9 را القا کند. Drug Transporter Systems Ivosidenib سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است. Ivosidenib سوبسترای BCRP یا ناقل کبدی OATP1B1 و OATP1B3 نیست. Ivosidenib یک مهارکننده OAT3 و P-gp است. Ivosidenib BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1 و OCT2 را مهار نمی کند.