ایکسابپیلون

دوز توصیه شده IXEMPRA 40 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی 3 ساعته هر 3 هفته یکبار تجویز می شود (2.2). کاهش دوز در بیماران با AST، ALT یا بیلی روبین بالا مورد نیاز است. (2.3، 8.6) IXEMPRA باید با DILUENT عرضه شده مجدداً ساخته شود و قبل از تجویز تا غلظت 0.2 mg/ml تا 0.6 mg/ml رقیق شود (2.6).

2.1 پیش دارو همه بیماران باید تقریباً 1 ساعت قبل از انفوزیون IXEMPRA با: یک آنتاگونیست H 1 (به عنوان مثال، دیفن هیدرامین 50 میلی گرم خوراکی یا معادل آن) و یک آنتاگونیست H2 (مانند رانیتیدین 150-300 میلی گرم خوراکی یا معادل آن) پیش درمان شوند. بیمارانی که واکنش حساسیت به IXEMPRA را تجربه کردند، علاوه بر پیش درمانی با آنتاگونیست های H 1 و H 2، نیاز به پیش درمانی با کورتیکواستروئیدها دارند (به عنوان مثال، دگزامتازون 20 میلی گرم داخل وریدی، 30 دقیقه قبل از انفوزیون یا خوراکی، 60 دقیقه قبل از انفوزیون).

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده IXEMPRA 40 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی طی 3 ساعت هر 3 هفته تجویز می شود. دوزهای محاسبه شده برای بیماران با مساحت سطح بدن (BSA) بیشتر از 2.2 متر مربع باید بر اساس 2.2 متر مربع محاسبه شود.

2.3 اصلاح دوز برای عوارض جانبی بیماران را در طول درمان با مشاهده دوره‌ای بالینی و آزمایش‌های آزمایشگاهی شامل شمارش کامل سلول‌های خونی ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. اصلاحات دوز IXEMPRA برای عوارض جانبی در جدول 1 نشان داده شده است. معیارهای درمان مجدد: تغییرات دوز را در شروع هر چرخه بر اساس سمیت غیرهماتولوژیک یا شمارش خون از چرخه قبل با پیروی از دستورالعمل های جدول 1 تعیین کنید. سیکل جدید درمان را شروع نکنید مگر اینکه تعداد نوتروفیل ها حداقل 1500 سلول در میلی متر مکعب باشد، تعداد پلاکت ها حداقل 100000 سلول در میلی متر مکعب باشد [به موارد منع مصرف مراجعه کنید]. IXEMPRA را تا زمانی که سمیت های غیرهماتولوژیک به درجه 1 (خفیف) بهبود نیافته یا قبل از شروع یک چرخه جدید درمان برطرف شود، متوقف کنید. بیماران را در طول درمان با مشاهده دوره‌ای بالینی و آزمایش‌های آزمایشگاهی از جمله شمارش کامل سلول‌های خونی ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. تغییرات دوز برای IXEMPRA برای واکنش های جانبی در جدول 1 نشان داده شده است. اگر عوارض جانبی عود کرد، دوز را 20٪ کاهش دهید. جدول 1: دوز برای اصلاح واکنش‌های نامطلوب a a a Toxicities طبقه‌بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان (NCI) برای عوارض جانبی (CTCAE v3.0). IXEMPRA IXEMPRA (تک دارو یا درمان ترکیبی) تغییر دوز غیرهماتولوژیک: نوروپاتی درجه 2 (متوسط) به مدت ≥7 روز دوز را تا 20% کاهش دهید نوروپاتی درجه 3 (شدید) کمتر از 7 روز دوز را تا 20% کاهش دهید نوروپاتی درجه 3 (شدید) که ≥7 روز طول بکشد یا نوروپاتی را از کار بیندازید. درمان را متوقف کنید. 20% آرترالژی/میالژی یا خستگی گذرا درجه 3 بدون تغییر در دوز IXEMPRA درجه 3 سندرم دست و پا (اریترودیستزی کف پا- کف پا) هر گونه سمیت درجه 4 (ناتوان کننده) قطع درمان هماتولوژیک: نوتروفیل <500 سلول در میلی متر 3 برای ≥7 روز دوز را تا 20% کاهش دهید نوتروپنی تب دار دوز را تا 20% کاهش دهید پلاکت <25000/mm 3 یا پلاکت <50000/mm 3 با خونریزی دوز را با 20% CE کاپن RAeci استفاده می شود کاهش دهید. اصلاح دوز غیر هماتولوژیک: به اطلاعات مربوط به تجویز کپسیتابین مراجعه کنید. پلاکت‌های <25000/mm 3 یا <50000/mm 3 با خونریزی برای اسهال یا استوماتیت همزمان نگه دارید تا تعداد پلاکت‌ها > 50000/mm 3 باشد، سپس با همان دوز ادامه دهید. نوتروفیل‌های کمتر از 500 سلول در میلی‌متر 3 برای ≥7 روز یا نوتروپنی تب دار برای اسهال یا استوماتیت همزمان نگه دارید تا تعداد نوتروفیل‌ها بیش از 1000 سلول در میلی‌متر مکعب باشد، سپس با همان دوز ادامه دهید. درمان ترکیبی: IXEMPRA در ترکیب با کپسیتابین در بیماران مبتلا به AST یا ALT > 2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1 x ULN منع مصرف دارد. بیمارانی که درمان ترکیبی دریافت می کنند که دارای AST و ALT ≤2.5 x ULN و بیلی روبین ≤1 x ULN هستند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

2.4 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی درمان ترکیبی IXEMPRA در ترکیب با کپسیتابین در بیماران با AST یا ALT >2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1 x ULN منع مصرف منع مصرف دارد. منفرد دوز IXEMPRA را برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی همانطور که در جدول 2 توصیه شده است کاهش دهید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 2: تغییرات دوز برای IXEMPRA به عنوان یک داروی منفرد برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی. b توصیه های دوز برای اولین دوره درمان است. کاهش بیشتر در دوره های بعدی باید بر اساس تحمل فردی باشد. c برای بیماران مبتلا به AST و ALT ≤ 10 x ULN و لیلی روبین > 1.5 تا 3 برابر ULN، افزایش دوز از 20 میلی گرم بر متر مربع به 30 میلی گرم بر متر مربع در سیکل های بعدی در صورت تحمل دوز 20 میلی گرم بر متر مربع را در نظر بگیرید. سطوح ترانس آمیناز سطح بیلی روبین a IXEMPRA b (mg/m 2 AST و ALT ≤2.5 x ULN و ≤1 x ULN بدون تغییر AST و ALT ≤10x ULN و ≤1.5 x ULN 32 AST و ≤10 x ULN 32 AST و ≤10. x ULN 20-30 c AST و ALT > 10 x ULN یا > 3 x ULN اجتناب از مصرف 2.5 اصلاح دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده‌های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 اجتناب کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 با IXEMPRA اجتناب کرد، دوز IXEMPRA را به 20 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهید. اگر مهارکننده قوی قطع شود، دوز IXEMPRA (1 هفته پس از قطع مهارکننده) را به مقداری که قبل از شروع مهارکننده قوی استفاده شده بود افزایش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القا کننده های قوی CYP3A4 از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک القاء کننده قوی CYP3A4 با IXEMPRA اجتناب کرد، پس از اینکه بیمار تحت القای قوی CYP3A4 قرار گرفت، به تدریج دوز را از 40 میلی گرم بر متر مربع به 60 میلی گرم بر متر مربع در حد تحمل افزایش دهید. IXEMPRA را به صورت انفوزیون داخل وریدی 4 ساعته تجویز کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر بگیرید. اگر القا کننده قوی قطع شود، قبل از شروع القای قوی CYP3A4، دوز IXEMPRA را به مقدار قبل کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 تهیه و تجویز IXEMPRA یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 کیت IXEMPRA شامل دو ویال است، یک ویال با برچسب IXEMPRA (ixabepilone) برای تزریق که حاوی پودر ایکسابپیلون است و یک ویال حاوی DILUENT برای IXEMPRA. فقط از DILUENT ارائه شده برای بازسازی IXEMPRA (ixabepilone) برای تزریق استفاده کنید. تشکیل مجدد 1. قبل از بازسازی، کیت IXEMPRA را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید حدود 30 دقیقه در دمای اتاق بماند. هنگامی که ویال ها برای اولین بار از یخچال خارج می شوند، ممکن است یک رسوب سفید رنگ در ویال DILUENT مشاهده شود. پس از گرم شدن DILUENT به دمای اتاق، این رسوب حل می شود و یک محلول شفاف تشکیل می دهد. 2. با یک سرنگ مناسب، DILUENT را به صورت آسپتیک خارج کرده و به آرامی آن را در ویال تزریق IXEMPRA تزریق کنید. IXEMPRA 15 میلی گرمی با 8 میلی لیتر DILUENT و IXEMPRA 45 میلی گرمی با 23.5 میلی لیتر DILUENT بازسازی می شود. 3. ویال را به آرامی بچرخانید و برعکس کنید تا پودر موجود در IXEMPRA کاملاً حل شود. 4. پس از ترکیب مجدد با DILUENT، غلظت ایکسابپیلون 2 میلی گرم در میلی لیتر است. 5. پس از بازسازي IXEMPRA، در اسرع وقت آن را با مايع انفوزيون رقيق كنيد. محلول آماده شده را می توان در ویال (نه سرنگ) حداکثر به مدت 1 ساعت در دمای اتاق و نور اتاق نگهداری کرد. رقت قبل از تجویز، محلول آماده شده باید بیشتر با یکی از مایعات تزریقی مشخص شده در زیر رقیق شود. سایر مایعات تزریقی نباید با IXEMPRA استفاده شوند. تزریق IXEMPRA باید در یک کیسه بدون DEHP [دی-(2-اتیل هگزیل) فتالات] تهیه شود. مایعات تزریقی زیر برای استفاده در رقیق سازی IXEMPRA واجد شرایط هستند: تزریق رینگر لاکتات، تزریق کلرید سدیم 0.9% USP، USP (PH تنظیم شده با تزریق بی کربنات سدیم، USP) هنگام استفاده از کیسه 250 میلی لیتری یا 500 میلی لیتری تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد برای تهیه انفوزیون، pH باید بین m2qE و m2q0 به a تنظیم شود. (یعنی 2 میلی لیتر از محلول 8.4 درصد وزنی یا 4 میلی لیتر از محلول 4.2 درصد وزنی در حجم) بی کربنات سدیم تزریقی، قبل از تزریق افزودن محلول بازسازی شده IXEMPRA. PLASMA-LYTE A Injection pH 7.4 ® برای اکثر دوزها، یک کیسه 250 میلی لیتری مایع تزریقی کافی است. با این حال، لازم است غلظت نهایی انفوزیون IXEMPRA هر دوز بر اساس حجم مایع تزریقی مورد استفاده بررسی شود. غلظت نهایی برای انفوزیون باید بین 0.2 میلی گرم در میلی لیتر و 0.6 میلی گرم در میلی لیتر باشد. برای محاسبه غلظت نهایی انفوزیون، از فرمول های زیر استفاده کنید: حجم انفوزیون کل = میلی لیتر محلول بازسازی شده + میلی لیتر مایع انفوزیون غلظت انفوزیون نهایی = دوز IXEMPRA (میلی گرم) / حجم انفوزیون کل (میلی لیتر) 1. به صورت غیرعفونی، حجم مناسب از محلول بازسازی شده میلی گرم حاوی ibepilone را خارج کنید. 2. به صورت آسپتیک، به یک کیسه داخل وریدی حاوی حجم مناسب مایع انفوزیون انتقال دهید تا غلظت نهایی مورد نظر IXEMPRA حاصل شود. 3. کیسه تزریق را با چرخش دستی کاملاً مخلوط کنید. 4. پس از رقیق شدن با مایع تزریق، محلول در دمای اتاق و نور اتاق حداکثر به مدت 6 ساعت پایدار است. تجویز IXEMPRA رقیق شده باید در این دوره 6 ساعته کامل شود. نحوه تجویز محلول تزریقی باید از طریق یک فیلتر مناسب درون خطی با غشای ریز متخلخل 0.2 تا 1.2 میکرون تجویز شود. باید از ظروف تزریق بدون DEHP و مجموعه های تجویزی استفاده شود. محلول باقیمانده را طبق رویه های سازمانی برای داروهای خطرناک دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوروپاتی محیطی: علائم نوروپاتی (نوروپاتی حسی و حرکتی) را کنترل کنید. بسته به شدت IXEMPRA را متوقف کنید، کاهش دهید یا قطع کنید. (2.3، 5.1). سرکوب میلوسکوپی: نوتروپنی، نوتروپنی تب دار و عفونت رخ داده است. شمارش سلول های خونی را قبل و در طول درمان با IXEMPRA کنترل کنید. بسته به شدت، IXEMPRA را متوقف، کاهش یا قطع کنید (2.3، 5.2). افزایش سمیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: نوتروپنی درجه 4، نوتروپنی تب دار و عوارض جانبی جدی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در طول درمان با IXEMPRA رخ دهد. بسته به شدت دوز را کاهش دهید. (2.3، 5.3، 6.1). واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت شدید (از جمله آنافیلاکسی) رخ داده است. قبل از درمان با IXEMPRA همه بیماران را پیش درمان کنید. بسته به شدت IXEMPRA را متوقف کنید، کاهش دهید، یا قطع کنید (2.1، 2.3، 5.4). عوارض جانبی قلبی: ایسکمی میوکارد و اختلال عملکرد بطنی رخ داده است. در طول درمان با IXEMPRA، بیماران با سابقه بیماری قلبی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. قطع IXEMPRA را در بیمارانی که ایسکمی قلبی یا اختلال در عملکرد قلب دارند در نظر بگیرید (2.3، 5.5). مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه می شود (5.6، 8.1، 8.3) محتوای الکل: محتوای الکل در یک دوز IXEMPRA ممکن است بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد. این ممکن است شامل اختلال در توانایی بیمار در رانندگی یا استفاده از ماشین آلات بلافاصله پس از انفوزیون باشد. (5.7).

5.2 سرکوب میلو در بیمارانی که با IXEMPRA درمان می شوند، سرکوب میلوسکوپری شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند رخ دهد. Myelosuppression وابسته به دوز است و در درجه اول به صورت نوتروپنی ظاهر می شود. در مطالعات بالینی، نوتروپنی درجه 4 (<500 سلول در میلی متر 3) در 36 درصد از بیماران تحت درمان با IXEMPRA همراه با کپسیتابین و 23 درصد از بیماران تحت درمان با تک دارویی IXEMPRA رخ داد. نوتروپنی تب دار و عفونت با نوتروپنی به ترتیب در 5% و 6% از بیماران تحت درمان با IXEMPRA همراه با کپسیتابین و 3% و 5% از بیماران تحت درمان با IXEMPRA به عنوان یک دارو گزارش شد. مرگ ناشی از نوتروپنی در 1.9 درصد از 414 بیمار با عملکرد طبیعی کبد یا نارسایی خفیف کبدی که با IXEMPRA همراه با کپسیتابین درمان شده بودند رخ داد. میزان مرگ و میرهای مرتبط با نوتروپنی در بیماران مبتلا به AST یا ALT > 2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1.5 x ULN بیشتر بود (29٪، 5 از 17). مرگ ناشی از نوتروپنی در 0.4 درصد از 240 بیمار تحت درمان با IXEMPRA به عنوان یک دارو رخ داد. هیچ مرگ مرتبط با نوتروپنی در 24 بیمار با AST یا ALT > 2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1.5 x ULN که با IXEMPRA به عنوان یک دارو درمان شده بودند، گزارش نشد. IXEMPRA برای استفاده در بیماران با تعداد نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی متر مکعب منع مصرف دارد. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران دریافت کننده IXEMPRA را از نظر سرکوب میلو با شمارش مکرر سلول های خون محیطی کنترل کنید. بسته به شدت و تداوم سرکوب میلوسکوپرا، IXEMPRA را متوقف، کاهش یا قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.1 نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی (نوروپاتی حسی و حرکتی) در بیماران تحت درمان با IXEMPRA همراه با کپسیتابین و در بیمارانی که با داروی منفرد IXEMPRA همانطور که در جدول نشان داده شده است (جدول 3 را ببینید) روی داد. جدول 3: نوروپاتی محیطی ترکیبی از نوروپاتی حسی و حرکتی. b 24% و 27% از بیماران در 046 و 081 به ترتیب دارای نوروپاتی از قبل موجود بودند (درجه 1). IXEMPRA IXEMPRA به همراه کپسیتابین مطالعه یک عامل 046 مطالعه 081 نوروپاتی محیطی (همه درجات) a,b 67% 63% نوروپاتی محیطی (درجات 3/4) a,b 23% 14% قطع به دلیل نوروپاتی درجه 6% سیکل 3 تا 21% تعداد نوروپاتی 4 4 زمان متوسط برای بهبود نوروپاتی درجه 3/4 تا پایه یا درجه 1 6.0 هفته 4.6 هفته در مطالعات 046 و 081، 80% و 87% به ترتیب، بیماران مبتلا به نوروپاتی محیطی که IXEMPRA دریافت کردند، پس از کاهش دوز، نوروپاتی خود را بهبود بخشیدند یا بدتر نشدند. برای بیماران مبتلا به نوروپاتی درجه 3 یا 4 در مطالعات 046 و 081، 76 درصد و 79 درصد به ترتیب، دوازده هفته پس از شروع، بهبودی را تا سطح پایه یا درجه 1 ثبت کردند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 1540 بیمار سرطانی تحت درمان با IXEMPRA نشان داد که بیماران مبتلا به دیابت یا نوروپاتی محیطی از قبل موجود ممکن است در معرض افزایش خطر نوروپاتی شدید باشند. بیماران مبتلا به نوروپاتی متوسط ​​تا شدید (درجه 2 یا بیشتر) از مطالعات با IXEMPRA حذف شدند. بیماران را از نظر علائم نوروپاتی، مانند احساس سوزش، هیپراستزی، هیپواستزی، پارستزی، ناراحتی یا درد نوروپاتی تحت نظر بگیرید. بسته به شدت و تداوم نوروپاتی محیطی، IXEMPRA را متوقف، کاهش یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید.

5.3 افزایش مسمومیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران با AST یا ALT > 2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1.5 x ULN سمیت بیشتری نسبت به بیماران با AST یا ALT ≤2.5 x ULN یا بیلی روبین ≤ IXNM 1.5 در هنگام درمان با ULN ≤0. 2 در ترکیب با کپسیتابین یا به عنوان یک عامل در مطالعات سرطان پستان. در ترکیب با کپسیتابین، فراوانی کلی عوارض جانبی درجه 3/4، نوتروپنی تب دار، عوارض جانبی جدی و مرگ و میرهای مرتبط با سمیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش یافت. IXEMPRA در ترکیب با کپسیتابین در بیماران مبتلا به AST یا ALT > 2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1 x ULN به دلیل افزایش خطر مرگ ناشی از سمیت و نوتروپنی منع مصرف دارد. با درمان تک عاملی IXEMPRA، نوتروپنی درجه 4، نوتروپنی تب دار، و واکنش های جانبی جدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. دوز IXEMPRA را بر اساس میزان نارسایی کبدی کاهش دهید. از مصرف در بیماران مبتلا به AST یا ALT > 10 x ULN یا بیلی روبین > 3 x ULN خودداری شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید] 5.4 واکنش های حساسیت مفرط IXEMPRA در بیماران با سابقه واکنش حساسیت شدید شدید به عوامل حاوی اتیل پلی استور (روغن اتیل حاوی کرموفور، پلی استورهای آن) منع مصرف دارد. موارد منع مصرف (4)] را ببینید. از 1323 بیمار تحت درمان با IXEMPRA در مطالعات بالینی، 9 بیمار (1٪) واکنش های حساسیت شدید (از جمله آنافیلاکسی) را تجربه کرده بودند. سه نفر از 9 بیمار توانستند درمان شوند. بیمارانی که در یک دوره از IXEMPRA واکنش حساسیتی را تجربه می کنند باید در سیکل های بعدی علاوه بر آنتاگونیست های H 1 و H 2 با کورتیکواستروئید پیش درمان شوند و باید تمدید زمان انفوزیون را در نظر گرفت [دوز و تجویز (2.3) و موارد منع مصرف و آگونیست H21 را تقریباً مشاهده کنید (4). تزریق IXEMPRA و مشاهده بیماران از نظر بروز واکنش حساسیت مفرط، توقف انفوزیون IXEMPRA درمان حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است (مانند اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها) ارائه دهید.

5.5 عوارض جانبی قلبی واکنش های نامطلوب قلبی (ایسکمی میوکارد و اختلال عملکرد بطنی) در بیمارانی که IXEMPRA را همراه با کپسیتابین (1.9٪) و به عنوان یک داروی منفرد (0.3٪) دریافت می کردند، رخ داد. آریتمی فوق بطنی در بازوی ترکیبی (0.5٪) مشاهده شد. در طول درمان با IXEMPRA، بیماران با سابقه بیماری قلبی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. قطع IXEMPRA را در بیمارانی که به ایسکمی قلبی یا اختلال در عملکرد قلب مبتلا می‌شوند، در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، IXEMPRA می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی ایکسابپیلون به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه‌های مادری کمتر از مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC شد. به زنان بالقوه باروری و زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IXEMPRA و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IXEMPRA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

5.7 محتوای الکل محتوای الکل در یک دوز IXEMPRA ممکن است بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد و باید برای بیمارانی که باید از مصرف الکل در آنها اجتناب شود یا به حداقل برسد، در نظر گرفته شود. باید به محتوای الکل در IXEMPRA در مورد توانایی رانندگی یا استفاده از ماشین آلات بلافاصله پس از انفوزیون توجه شود. هر تجویز IXEMPRA با دوز توصیه شده 40 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 4/8 گرم بر متر مربع اتانول تولید می کند. برای یک بیمار با BSA 2.0 متر مربع، این تقریباً 16.8 گرم اتانول را تحویل می دهد [به توضیحات (11) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر مورد بحث قرار گرفته است. نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرکوب میلوسکوپی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی قلبی [به هشدارها و موارد احتیاطی رایج مراجعه کنید. نوروپاتی حسی محیطی، خستگی/استنی، میالژی/آرترالژی، آلوپسی، تهوع، استفراغ، استوماتیت/موکوزیت، اسهال و درد اسکلتی عضلانی. واکنش‌های اضافی در بیش از 20% در درمان ترکیبی رخ داد: سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، بی‌اشتهایی، درد شکم، اختلال ناخن و یبوست (6). ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک (بیش از 40%) شامل نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی است (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با R-Pharm US به شماره 1-844-586-8953 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تماس بگیرید. نرخ در سایر کارآزمایی‌های بالینی است و ممکن است منعکس کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در نباشد عمل بالینی در غیر این صورت، ارزیابی عوارض جانبی بر اساس یک مطالعه تصادفی (مطالعه 046) و یک مطالعه تک بازویی (مطالعه 081) است. در مطالعه 046، 369 بیمار مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک با IXEMPRA 40 mg/m 2 به صورت داخل وریدی طی 3 ساعت هر 21 روز، همراه با کپسیتابین 1000 mg/m 2 دو بار در روز به مدت 2 هفته و سپس یک دوره استراحت 1 هفته ای تحت درمان قرار گرفتند. بیماران تحت درمان با کپسیتابین به عنوان یک دارو (n=368) در این مطالعه mg/m1250 دو بار در روز به مدت 2 هفته هر 21 روز دریافت کردند. در مطالعه 081، 126 بیمار مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک یا موضعی پیشرفته با IXEMPRA 40 میلی گرم بر متر مربع که به صورت داخل وریدی طی 3 ساعت هر 3 هفته تجویز می شد، تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥20٪) گزارش شده توسط بیماران دریافت کننده IXEMPRA نوروپاتی حسی محیطی، خستگی/استنی، میالژی/آرترالژی، آلوپسی، تهوع، استفراغ، استوماتیت/موکوزیت، اسهال و درد اسکلتی- عضلانی بود. واکنش‌های اضافی زیر در بیش از 20 درصد در درمان ترکیبی رخ داد: سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار (دست و پا)، بی اشتهایی، درد شکم، اختلال ناخن و یبوست. شایع ترین ناهنجاری های هماتولوژیک (بیش از 40%) شامل نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی است. جدول 4 عوارض جانبی غیرهماتولوژیک گزارش شده در 5% یا بیشتر از بیماران را نشان می دهد. ناهنجاری های هماتولوژیک به طور جداگانه در جدول 5 ارائه شده است. جدول 4 عوارض جانبی غیرهماتولوژیک گزارش شده در 5% یا بیشتر از بیماران را نشان می دهد. ناهنجاری های هماتولوژیک به طور جداگانه در جدول 5 ارائه شده است. ب ترکیبی از چند عبارت. c سه بیمار (1%) نوتروپنی تب دار درجه 5 (کشنده) را تجربه کردند. سایر مرگ های مرتبط با نوتروپنی (9) در غیاب نوتروپنی تب دار گزارش شده رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. d بدون گزارش درجه 4. نوروپاتی حسی محیطی به صورت بروز هر یک از موارد زیر تعریف شد: آرفلکسی، احساس سوزش، دیسستزی، هیپراستزی، هیپواستزی، هیپورفلکسی، نورالژی، نوریت، نوروپاتی، نوروپاتی محیطی، سمیت عصبی، پاسخ دردناک به محرک های طبیعی، پارستزی، بی حسی، نوروپاتی حسی محیطی، پلی نوروپاتی، اختلال حسی نوروپاتی و پلی نوروپاتی توکسیک. نوروپاتی حرکتی محیطی به عنوان وقوع هر یک از موارد زیر تعریف شد: نوروپاتی حرکتی چند کانونی، سمیت عصبی عضلانی، نوروپاتی حرکتی محیطی و نوروپاتی حسی-حرکتی محیطی. f erythrodysesthesia پالمار-پلانتار (سندرم دست-پا) در مطالعه 046 در مقیاس شدت 1-3 درجه بندی شد. مطالعه 046 مطالعه 081 IXEMPRA با کپسیتابین n = 369 کپسیتابین n = 368 IXEMPRA تنها عامل n = 126 واکنش نامطلوب همه درجه‌ها درجه 3/4 همه درجه‌ها درجه 3/4 همه درجه‌ها درجه 3/4 همه درجه‌ها 3/4 دوره ترجیحی (%) و عفونت‌های U% (%) (%) (%) عفونت‌های عفونی (%) عفونت دستگاه 4 0 3 0 6 0 اختلالات خون و سیستم لنفاوی 1 روز 3 روز نوتروپنی تب دار 5 4 ج 1 3 اختلالات سیستم ایمنی 1 روز حساسیت مفرط b 2 1 d 0 0 5 اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی b 34 3 d 15 1 d 19 2 d کم آبی b 5 2 2 <1 d 2 1 d اختلالات روانی بی خوابی b 9 <0 1 d اختلال سیستم عصبی هر 2 نوروپاتی حسی b 65 21 16 0 62 14 نوروپاتی حرکتی b 16 5 d <1 0 10 1 d سردرد 8 <1 d 3 0 11 0 اختلال چشایی b 12 0 4 0 6 0 سرگیجه 8 1 روزی 70 E اشک ریزش افزایش یافت 5 0 4 < 1 روز 4 0 اختلالات عروقی گرگرفتگی b 5 0 2 0 6 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس b 7 1 4 1 9 1 d سرفه b 6 0 2 0 2 0 اختلالات گوارشی 3 استفاده از دستگاه گوارش d 42 2 d استفراغ b 39 4 d 24 2 29 1 d استوماتیت/موکوزیت b 31 4 20 3 d 29 6 اسهال b 44 6 d 39 9 22 1 d یبوست 22 0 1 d 2d 6 b 2d 2d <1 14 1 d 13 2 d بیماری رفلاکس معده به مری b 7 1 d 8 0 6 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی b 31 0 3 0 48 0 بثورات پوستی b 17 1 d 7 0 9 2 d اختلال ناخن b 24 2 d 10 b 0 0 0 64 18 d 63 17 d 8 2 d خارش 5 0 2 0 6 1 d لایه برداری پوست b 5 <1 d 3 0 2 0 هیپرپیگمانتاسیون پوست b 11 0 14 0 2 0 اسکلتی عضلانی، بافت همبند و بافت همبند، میالژی/آرترالژی b 39 8 d 5 <1 d 49 8 d درد عضلانی اسکلتی b 23 2 d 5 0 20 3 d اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی/استنی b 60 16 29 4 56 13 ادم 13 09 b5 10 1 d 4 0 8 1 d Pain b 9 1 d 2 0 8 3 d درد قفسه سینه b 4 1 d <1 0 5 1 d بررسی ها کاهش وزن 11 0 3 0 6 0 جدول 5: ناهنجاری های هماتولوژیک در بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک یا موضعی پیشرفته تحت درمان با IXEMPRA یک G-CSF (فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت) یا GM-CSF (فاکتور تحریک کننده کلونی ماکروفاژ گرانولوسیت) به ترتیب در 20% و 17% از بیمارانی که IXEMP را دریافت کردند، استفاده شد. مطالعه 046 مطالعه 081 IXEMPRA با کپسیتابین n=369 کپسیتابین n=368 IXEMPRA تک عامل n=126 پارامتر هماتولوژی درجه 3 (%) درجه 4 (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) درجه 3 (%) درجه 3 (%) درجه 3 2 a 1 9 3 لکوپنی (WBC) 41 16 5 1 36 13 کم خونی (Hgb) 8 2 4 1 6 2 ترومبوسیتوپنی 5 3 2 2 5 2 عوارض جانبی جدی زیر نیز در 1323 بیمار تحت درمان گزارش شده است. IXEMPRA به عنوان داروی منفرد یا در ترکیب با سایر درمان ها در مطالعات بالینی. عفونت ها و عفونت ها: سپسیس، پنومونی، عفونت، عفونت نوتروپنیک، عفونت دستگاه ادراری، عفونت باکتریایی، انتروکولیت، لارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی اختلالات خون و سیستم لنفاوی: انعقاد، لنفوپنی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوناترمی، اسیدوز متابولیک، هیپوکالمی، هیپوولمی اختلالات سیستم عصبی: اختلال شناختی، سنکوپ، خونریزی مغزی، هماهنگی غیرطبیعی، بی حالی اختلالات قلبی: انفارکتوس میوکارد، آریتمی فوق بطنی، اختلال عملکرد بطن چپ، آنژین‌آردیالوپاتر، آنژین‌آردیوفلوکتوری ایسکمی اختلالات عروقی: افت فشار خون، ترومبوز، آمبولی، خونریزی، شوک هیپوولمیک، واسکولیت اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونیت، هیپوکسی، نارسایی تنفسی، ادم حاد ریوی، دیسفونی، درد حلق و حلق و حلق و حلق و بینی، اختلالات گوارشی، نارسایی معده و روده، اختلالات تهویه معده و روده: ازوفاژیت، دیسفاژی، گاستریت، خونریزی گوارشی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی حاد کبدی، یرقان اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم مولتی فرم اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان: ضعف عضلانی، اسپاسم عضلانی، تریسموس اختلالات کلیوی و ادراری: نفرولیتیازیس، نارسایی کلیوی اختلالات عمومی و درمان: لرز افزایش ترانس آمینازها، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض رویه ای: یادآوری پرتو

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2). نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به AST، ALT یا بیلی روبین بالا، دوز را کاهش دهید (2.4، 8.6).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، IXEMPRA می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از IXEMPRA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. IXEMPRA حاوی الکل است که می تواند در رشد عصبی-رفتاری اختلال ایجاد کند [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی ایکسابپیلون به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه با مادر کمتر از مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان بالقوه باروری و زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی IXEMPRA حاوی الکل است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مطالعات منتشر شده نشان داده است که الکل با آسیب جنین از جمله ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، اختلالات رفتاری و اختلال در رشد فکری مرتبط است. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، موش‌های باردار و خرگوش‌ها دوزهای داخل وریدی 0.02، 0.08، و 0.3 mg/kg/day و 0.01، 0.03، 0.11 و 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز دریافت کردند. در موش‌ها، افزایش تحلیل‌ها و از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش تعداد جنین‌های زنده و وزن جنین در دوز سمی مادرانه 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.1 برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC) مشاهده شد. ناهنجاری‌ها شامل کاهش استخوان‌سازی مهره‌های دمی، استرنبرا و متاکارپال بود. در خرگوش ها، ایکسابپیلون باعث مسمومیت مادر (مرگ) و سمیت جنینی-جنی (تجذب) با 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.1 برابر دوز بالینی انسان بر اساس سطح بدن) شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود IXEMPRA در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Ixabepilone و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با IXEMPRA و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها داده‌های حیوانی پس از تجویز داخل وریدی ایکسابپلون نشاندار شده رادیواکتیو به موش‌ها در روزهای 7 تا 9 پس از زایمان، غلظت رادیواکتیویته در شیر با غلظت‌های موجود در پلاسما قابل مقایسه بود و به موازات غلظت پلاسما کاهش یافت.

8.3 ماده‌ها و نرها با پتانسیل باروری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، IXEMPRA می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با IXEMPRA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IXEMPRA و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس سمیت ژنتیکی و مطالعات حیوانی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می شود که در طول درمان با IXEMPRA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته ها در حیوانات، IXEMPRA ممکن است باروری مردان و زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. .

8.4 استفاده در کودکان محتوای الکل IXEMPRA باید در هنگام تجویز به بیماران کودکان در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی IXEMPRA در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی برای IXEMPRA در دو مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت: یک کارآزمایی با برچسب باز، یافتن دوز روی 21 بیمار 2 تا 18 ساله با تومورهای جامد پیشرفته یا مقاوم به درمان و بدخیمی‌های خونی [NCT00030108] و یک کارآزمایی با 28 بیمار 3 تا 18 ساله با تومورهای جامد پیشرفته یا مقاوم به درمان [NCT30336]. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد. میانگین کلیرانس نرمال شده BSA ایکسابپیلون در 16 بیمار 2 تا 18 ساله (17 L/h/m2) در محدوده بیماران بالای 18 سال (20 L/h/m2) بود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی IXEMPRA شامل تعداد کافی از بیماران شصت و پنج ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. از 431 بیمار تحت درمان با IXEMPRA همراه با کپسیتابین، 10٪ سن 65 سال و بالاتر و 0.1٪ 75 سال و بالاتر بودند. بروز عوارض جانبی درجه 3/4 در بیماران ³65 سال در مقایسه با افراد کمتر از 65 سال (82٪ در مقابل 68٪) از جمله استوماتیت درجه 3/4 (9٪ در مقابل 1٪)، اسهال (9٪ در مقابل 6٪)، کف دست-پلانتار، سندروم اریترودیسستزی 27٪ (27٪) و سندرم اریترودیسستزی عصبی (22٪) بیشتر بود. در مقابل 22 درصد، نوتروپنی تب دار (9 درصد در مقابل 3 درصد)، خستگی (16 درصد در مقابل 12 درصد)، و آستنی (11 درصد در مقابل 6 درصد). مرگ و میر ناشی از عوارض جانبی در 2 (4.7%) از 43 بیمار ³65 ساله با عملکرد طبیعی پایه کبدی یا اختلال خفیف رخ داد. از 240 بیمار مبتلا به سرطان پستان که با IXEMPRA به عنوان یک دارو درمان شده بودند، 13٪ 65 سال و بالاتر و 0.2٪ 75 سال و بالاتر بودند.

8.6 نارسایی کبد عملکرد کبد را قبل از شروع IXEMPRA و پس از آن به صورت دوره ای کنترل کنید. کاهش دوز هنگام تجویز IXEMPRA به عنوان یک دارو به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. IXEMPRA در ترکیب با کپسیتابین در بیماران با AST یا ALT > 2.5 x ULN یا بیلی روبین > 1 x ULN منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محتوای الکل IXEMPRA باید در هنگام تجویز به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].