ایکسازومیب

دوز اولیه توصیه شده 4 میلی گرم به صورت خوراکی در روزهای 1، 8 و 15 از یک چرخه 28 روزه مصرف می شود. (2.1) دوز باید حداقل یک ساعت قبل یا حداقل دو ساعت بعد از غذا مصرف شود. (2.1)

2.1 دستورالعمل های تجویز و دوز NINLARO در ترکیب با لنالیدومید و دگزامتازون دوز اولیه توصیه شده NINLARO 4 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در هفته در روزهای 1، 8 و 15 از یک چرخه درمانی 28 روزه تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده لنالیدومید 25 میلی گرم است که روزانه در روزهای 1 تا 21 یک چرخه درمانی 28 روزه تجویز می شود. دوز شروع توصیه شده دگزامتازون 40 میلی گرم است که در روزهای 1، 8، 15 و 22 از یک چرخه درمانی 28 روزه تجویز می شود. جدول 1: برنامه دوز NINLARO مصرف شده با لنالیدومید و دگزامتازون ✔ دارو را چرخه 28 روزه (یک چرخه 4 هفته ای) مصرف کنید - هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 - روز 1 روز 2-7 روز 8 روز 9-14 روز 15 روز 322-21 روز ✔LA 3-22 روز 21 روز - ✔ - - - لنالیدومید ✔ ✔ روزانه ✔ ✔ روزانه ✔ ✔ روزانه - - دگزامتازون ✔ - ✔ - ✔ - ✔ - برای اطلاعات بیشتر در مورد لنالیدومید و دگزامتازون به آنها مراجعه کنید. اطلاعات تجویز NINLARO باید یک بار در هفته در همان روز و تقریباً در همان زمان برای سه هفته اول یک چرخه چهار هفته ای مصرف شود. اهمیت رعایت دقیق تمام دستورالعمل های دوز باید با بیمارانی که درمان را شروع می کنند، مورد بحث قرار گیرد. به بیماران دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا مصرف بیش از حد منجر به مرگ و میر شده است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. NINLARO باید حداقل یک ساعت قبل یا حداقل دو ساعت بعد از غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کل کپسول باید با آب بلعیده شود. کپسول را نباید له کرد، جوید یا باز کرد [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16) ]. اگر یک دوز NINLARO به تأخیر افتاد یا فراموش شد، دوز باید فقط در صورتی مصرف شود که دوز برنامه ریزی شده بعدی ≥72 ساعت فاصله داشته باشد. دوز فراموش شده نباید در عرض 72 ساعت پس از دوز برنامه ریزی شده بعدی مصرف شود. برای جبران دوز فراموش شده، نباید دوز دوز مصرف کرد. اگر پس از مصرف یک دوز استفراغ رخ داد، بیمار نباید دوز را تکرار کند. بیمار باید دوز را در زمان مصرف دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرد. قبل از شروع چرخه درمانی جدید: تعداد مطلق نوتروفیل باید حداقل 1000 در میلی متر باشد. تعداد پلاکت ها باید حداقل 75000 در میلی متر باشد. سمیت های غیر هماتولوژیک به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید به طور کلی به وضعیت اولیه بیمار بازیابی شوند یا درجه 1 یا پایین تر درمان باید تا زمانی که پیشرفت مسمومیت غیر قابل قبول بیماری ادامه یابد. داروهای همزمان پروفیلاکسی ضد ویروسی را در بیماران تحت درمان با NINLARO در نظر بگیرید تا خطر فعال شدن مجدد هرپس زوستر را کاهش دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های اصلاح دوز مراحل کاهش دوز NINLARO در جدول 2 و دستورالعمل های اصلاح دوز در جدول 3 ارائه شده است. جدول 2: کاهش دوز NINLARO به دلیل عوارض جانبی دوز شروع توصیه شده دوز اولیه توصیه شده 3 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی، نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4)]. کاهش اول به کاهش دوم تا قطع 4 میلی گرم 3 میلی گرم 2.3 میلی گرم یک رویکرد تغییر دوز متناوب برای NINLARO و لنالیدومید برای ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و بثورات پوستی همانطور که در جدول 3 توضیح داده شده توصیه می شود. جدول 3: دستورالعمل‌های اصلاح دوز برای NINLARO در ترکیب با لنالیدوماید و دگزامتازون سمیت‌های خونی اقدامات توصیه‌شده ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت‌ها) تعداد پلاکت‌ها کمتر از 30000/mm پس از بهبودی، لنالیدوماید را با دوز پایین‌تر بعدی طبق اطلاعات تجویزی آن از سر بگیرید و NINLARO را با آخرین دوز آن از سر بگیرید. اگر تعداد پلاکت‌ها دوباره به کمتر از 30000/mm 3 رسید، NINLARO و لنالیدومید را تا زمانی که تعداد پلاکت‌ها حداقل 30000/mm3 شود متوقف کنید. پس از بهبودی، NINLARO را با دوز پایین‌تر بعدی و لنالیدومید را در آخرین دوز آن از سر بگیرید. برای موارد اضافی، تغییر دوز متناوب لنالیدوماید و نوتروپنی NINLARO (تعداد مطلق نوتروفیل ها) تعداد نوتروفیل های مطلق کمتر از 500/mm 3 NINLARO و لنالیدومید را تا زمانی که تعداد مطلق نوتروفیل ها حداقل 500 در میلی متر مکعب شود متوقف کنید. اضافه کردن G-CSF را طبق دستورالعمل های بالینی در نظر بگیرید. پس از بهبودی، لنالیدوماید را با دوز پایین‌تر بعدی طبق اطلاعات تجویزی آن از سر بگیرید و NINLARO را با آخرین دوز آن از سر بگیرید. اگر تعداد مطلق نوتروفیل ها دوباره به کمتر از 500/mm 3 رسید، NINLARO و لنالیدومید را تا زمانی که تعداد مطلق نوتروفیل ها حداقل 500/mm 3 شود، متوقف کنید. پس از بهبودی، NINLARO را با دوز پایین‌تر بعدی و لنالیدومید را در آخرین دوز آن از سر بگیرید. سموم غیر هماتولوژیک اقدامات توصیه شده درجه بندی درجه بثورات بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج موسسه ملی سرطان (CTCAE) نسخه 4.03 2 یا 3 تا زمانی که بثورات به درجه 1 یا پایین تر بهبود یابد، لنالیدومید را متوقف کنید. پس از بهبودی، لنالیدوماید را با دوز کمتر بعدی طبق اطلاعات تجویزی آن از سر بگیرید. اگر بثورات درجه 2 یا 3 دوباره رخ داد، NINLARO و لنالیدومید را تا زمانی که راش به درجه 1 یا پایین تر بهبود یابد خودداری کنید. پس از بهبودی، NINLARO را با دوز پایین‌تر بعدی و لنالیدومید را در آخرین دوز آن از سر بگیرید. درجه 4 رژیم درمانی را قطع کنید. نوروپاتی محیطی درجه 1 نوروپاتی محیطی همراه با درد یا نوروپاتی محیطی درجه 2 NINLARO را تا زمانی که نوروپاتی محیطی بدون درد یا سطح پایه بیمار به درجه 1 یا پایین تر بهبود یابد خودداری کنید. پس از بهبودی، NINLARO را با آخرین دوز آن از سر بگیرید. نوروپاتی محیطی درجه 2 همراه با درد یا نوروپاتی محیطی درجه 3 از NINLARO خودداری کنید. مسمومیت‌ها، بنا به صلاحدید ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی، معمولاً باید به وضعیت اولیه بیمار یا درجه 1 یا پایین‌تر قبل از شروع مجدد NINLARO بهبود یابند. پس از بهبودی، NINLARO را با دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. نوروپاتی محیطی درجه 4 رژیم درمانی را قطع کنید. سایر مسمومیت های غیر هماتولوژیک سایر سموم غیر هماتولوژیک درجه 3 یا 4 NINLARO را خودداری کنید. مسمومیت‌ها، بنا به صلاحدید ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی، معمولاً باید به وضعیت اولیه بیمار یا درجه 1 یا پایین‌تر قبل از شروع مجدد NINLARO بهبود یابند. اگر به NINLARO نسبت داده می شود، NINLARO را با دوز پایین بعدی بعد از بهبودی از سر بگیرید.

2.3 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط (بیلی روبین کل بیشتر از 1.5-3 × ULN) یا شدید (بیلی روبین کل بیشتر از 3 × ULN) دوز شروع NINLARO را به 3 میلی گرم کاهش دهید. (12.3) ] .

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز شروع NINLARO را به 3 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری مرحله نهایی کلیه (ESRD) که نیاز به دیالیز دارند کاهش دهید. NINLARO قابل دیالیز نیست و بنابراین می‌توان آن را بدون توجه به زمان دیالیز تجویز کرد. برای توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به اطلاعات تجویز لنالیدومید مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوسیتوپنی: تعداد پلاکت ها را حداقل هر ماه در طول درمان کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (2.2، 5.1) مسمومیت های گوارشی: در صورت نیاز دوز را برای اسهال شدید، یبوست، تهوع و استفراغ تنظیم کنید. (2.2، 5.2) نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر علائم نوروپاتی محیطی تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (2.2، 5.3) ادم محیطی: برای احتباس مایعات نظارت کنید. در صورت لزوم، علل زمینه‌ای را بررسی کنید. در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (2.2، 5.4) واکنش های پوستی: بیماران را از نظر بثورات تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (2.2، 5.5) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک: علائم و نشانه ها را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، NINLARO را متوقف کنید. (5.6) سمیت کبدی: آنزیم های کبدی را در طول درمان کنترل کنید. (5.7) سمیت جنینی- جنینی: NINLARO می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر توصیه کنید. (5.8، 8.1، 8.3) افزایش مرگ و میر در بیماران تحت درمان با NINLARO در تنظیمات نگهداری: درمان بیماران مبتلا به NINLARO برای مولتیپل میلوما در شرایط نگهداری خارج از کارآزمایی های کنترل شده توصیه نمی شود. (5.9)

5.1 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی با NINLARO با نادرهای پلاکتی که معمولاً بین روزهای 14 تا 21 هر چرخه 28 روزه رخ می دهد و تا شروع چرخه بعدی بهبود می یابد گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی درجه 3 در 17 درصد بیماران تحت رژیم NINLARO و ترومبوسیتوپنی درجه 4 در 13 درصد در رژیم NINLARO گزارش شده است. میزان تزریق پلاکت در رژیم NINLARO 10% و در رژیم دارونما 7% بود. در طول درمان با NINLARO تعداد پلاکت ها را حداقل هر ماه کنترل کنید. در طول سه چرخه اول نظارت مکرر را در نظر بگیرید. ترومبوسیتوپنی را با تغییرات دوز [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)] و انتقال پلاکت طبق دستورالعمل های پزشکی استاندارد مدیریت کنید.

5.2 مسمومیت های گوارشی اسهال، یبوست، تهوع و استفراغ با NINLARO گزارش شده است که گاهی اوقات نیاز به استفاده از داروهای ضد اسهال و ضد استفراغ و مراقبت های حمایتی دارد. اسهال در 52 درصد بیماران در رژیم NINLARO و 43 درصد در رژیم پلاسبو، یبوست به ترتیب در 35 درصد و 28 درصد، تهوع در 32 درصد و 23 درصد و استفراغ در 26 درصد و 13 درصد گزارش شده است. اسهال منجر به قطع یک یا چند دارو از سه دارو در 3٪ از بیماران در رژیم NINLARO و 2٪ از بیماران در رژیم دارونما شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دوز را برای علائم درجه 3 یا 4 تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 نوروپاتی محیطی اکثر عوارض جانبی نوروپاتی محیطی درجه 1 (18٪ در رژیم NINLARO و 16٪ در رژیم دارونما) و درجه 2 (11٪ در رژیم NINLARO و 6٪ در رژیم دارونما) بودند [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1). عوارض جانبی درجه 3 نوروپاتی محیطی 2 درصد در هر دو رژیم گزارش شد. شایع ترین واکنش گزارش شده نوروپاتی حسی محیطی بود (به ترتیب 24% و 17% در رژیم NINLARO و دارونما). نوروپاتی حرکتی محیطی معمولاً در هر دو رژیم گزارش نشده است (<1%). نوروپاتی محیطی منجر به قطع یک یا چند دارو از سه دارو در 4٪ از بیماران در رژیم NINLARO و کمتر از 1٪ از بیماران در رژیم دارونما شد. بیماران باید از نظر علائم نوروپاتی تحت نظر باشند. بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را تجربه می کنند ممکن است نیاز به تغییر دوز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 ادم محیطی ادم محیطی به ترتیب در 27% و 21% از بیماران تحت رژیم NINLARO و دارونما گزارش شده است. اکثر عوارض جانبی ادم محیطی درجه 1 (17٪ در رژیم NINLARO و 14٪ در رژیم دارونما) و درجه 2 (7٪ در رژیم NINLARO و 6٪ در رژیم دارونما) بودند. ادم محیطی درجه 3 به ترتیب در 2٪ و 1٪ از بیماران در رژیم های NINLARO و دارونما گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ادم محیطی منجر به قطع یک یا چند دارو از سه دارو در کمتر از 1% بیماران در هر دو رژیم شد. بررسی علل زمینه ای و ارائه مراقبت های حمایتی، در صورت لزوم. دوز دگزامتازون را بر اساس اطلاعات تجویزی آن یا NINLARO برای علائم درجه 3 یا 4 تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 واکنش های جلدی راش در 27 درصد بیماران تحت رژیم NINLARO و 16 درصد از بیماران تحت رژیم دارونما گزارش شد. اکثر عوارض جانبی راش درجه 1 (15٪ در رژیم NINLARO و 9٪ در رژیم دارونما) یا درجه 2 (9٪ در رژیم NINLARO و 4٪ در رژیم دارونما) بودند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بثورات درجه 3 در 3% از بیماران تحت رژیم NINLARO و 2% از بیماران تحت رژیم دارونما گزارش شد. عوارض جانبی جدی راش در کمتر از 1% بیماران تحت رژیم NINLARO گزارش شد. شایع ترین نوع بثورات گزارش شده در هر دو رژیم شامل راش ماکولو-پاپولار و ماکولا بود. راش منجر به قطع یک یا چند دارو از سه دارو در کمتر از 1% بیماران در هر دو رژیم شد. در صورت درجه 2 یا بالاتر، بثورات را با مراقبت های حمایتی یا با تغییر دوز مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی، از جمله موارد کشنده، با NINLARO گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. اگر سندرم استیونز-جانسون یا نکرولیز سمی اپیدرمی رخ داد، NINLARO را قطع کرده و طبق علائم بالینی درمان کنید.

5.6 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک موارد، گاهی کشنده، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS)، در بیمارانی که NINLARO دریافت کرده اند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های TTP/HUS را پایش کنید. در صورت مشکوک بودن به تشخیص، NINLARO را متوقف کرده و ارزیابی کنید. اگر تشخیص TTP/HUS حذف شد، NINLARO را مجدداً راه اندازی کنید. ایمنی شروع مجدد درمان با NINLARO در بیمارانی که قبلاً TTP/HUS را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.7 سمیت کبدی آسیب کبدی ناشی از دارو، آسیب سلولی کبدی، استئاتوز کبدی، هپاتیت کلستاتیک و سمیت کبدی هر کدام در کمتر از 1% بیماران تحت درمان با NINLARO گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سمیت کبدی گزارش شده است (10٪ در رژیم NINLARO و 9٪ در رژیم دارونما). آنزیم های کبدی را به طور منظم کنترل کنید و دوز را برای علائم درجه 3 یا 4 تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.8 سمیت جنینی- جنینی NINLARO بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات حیوانی می‌تواند باعث آسیب به جنین شود. ایکسازومیب در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در موش‌های باردار و خرگوش‌ها مسمومیت جنینی ایجاد کرد که منجر به تماس‌هایی شد که کمی بیشتر از موارد مشاهده شده در بیمارانی که دوز توصیه شده را دریافت کردند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با NINLARO و به مدت 90 روز پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با NINLARO و به مدت 90 روز پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.9 افزایش مرگ و میر در بیماران تحت درمان با NINLARO در شرایط نگهداری در دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده آینده نگر در مولتیپل میلوما در شرایط نگهداری، درمان با NINLARO منجر به افزایش مرگ و میر شد. درمان بیماران مبتلا به NINLARO برای مولتیپل میلوما در شرایط نگهداری خارج از آزمایشات کنترل شده توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر به تفصیل در بخش‌های دیگر اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سموم گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ادم محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد). و اقدامات احتیاطی (5.5) ] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، اسهال، یبوست، نوروپاتی محیطی، تهوع، ادم محیطی، بثورات پوستی، استفراغ، و برونشیت است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals به شماره 1-844-617-6468 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جامعه ایمنی از مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما شامل 720 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوم عودکننده و/یا مقاوم بودند که NINLARO را در ترکیب با لنالیدومید و دگزامتازون (رژیم NINLARO؛ N = 361) یا دارونما در ترکیب با لنالیدومید و N359 رژیم دریافت کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (≥20% با تفاوت ≥5% در مقایسه با دارونما) در رژیم NINLARO ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، اسهال، یبوست، نوروپاتی محیطی، تهوع، ادم محیطی، بثورات پوستی، استفراغ و برونشیت بود. عوارض جانبی جدی گزارش شده در 2% از بیماران تحت رژیم NINLARO شامل اسهال (3%)، ترومبوسیتوپنی (2%) و برونشیت (2%) بود. یک یا چند دارو از این سه دارو در 4 درصد بیمارانی که نوروپاتی محیطی را گزارش کرده بودند، 3 درصد از بیمارانی که اسهال را گزارش کرده بودند و 2 درصد از بیمارانی که ترومبوسیتوپنی را گزارش کردند، به طور دائم قطع شد. قطع دائم NINLARO به دلیل یک واکنش جانبی در 10٪ از بیماران رخ داد. جدول 4 عوارض جانبی غیرهماتولوژیک را که در حداقل 5 درصد از بیماران با حداقل 5 درصد تفاوت بین رژیم NINLARO و رژیم دارونما رخ می دهد، خلاصه می کند. جدول 4: واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیک که در ≥5٪ از بیماران با اختلاف ≥5٪ بین رژیم NINLARO و دارونما (همه درجات، درجه 3 و درجه 4) رخ می‌دهد. دگزامتازون N=359 % % همه درجات درجه 3 درجه 4 همه درجات درجه 3 درجه 4 توجه: واکنش‌های جانبی که به‌عنوان شرایط ترجیحی گنجانده شده‌اند، بر اساس نسخه 23.0 MedDRA هستند. اختلالات گوارشی اسهال 52 10 0 43 3 0 یبوست 35 <1 0 28 <1 0 تهوع 32 2 0 23 0 0 0 استفراغ 26 1 0 13 <1 0 اختلالات سیستم عصبی 2 عارضه های عصبی محیطی ترجیحا 2 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد در زمان تجزیه و تحلیل نهایی، این عوارض جانبی دیگر معیار تفاوت 5% را نداشتند. بین رژیم NINLARO و رژیم دارونما. 27 <1 0 24 3 0 عفونت ها و هجوم ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 27 1 0 23 1 0 برونشیت 22 2 0 17 2 <1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 27 3 0 16 2 0 اختلالات عمومی در محل تزریق 02 T2 5 اطلاعات تلفیقی از رویدادهای جانبی و داده های آزمایشگاهی را نشان می دهد. جدول 5: ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی - NINLARO + لنالیدومید و دگزامتازون N=361 دارونما + لنالیدومید و دگزامتازون N=359 % % - هر درجه 3-4 ترومبوسیتوپنی درجه 3-4 هر درجه 3-4 هرپس زوستر هرپس زوستر در 6 درصد بیماران تحت رژیم NINLARO و 3 درصد از بیماران تحت رژیم دارونما گزارش شده است. پروفیلاکسی ضد ویروسی بنا به صلاحدید ارائه دهنده خدمات بهداشتی مجاز بود. بیماران تحت درمان با رژیم NINLARO که پروفیلاکسی ضد ویروسی دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که پروفیلاکسی دریافت نکردند (10%)، شیوع کمتری (1%) عفونت هرپس زوستر داشتند. اختلالات چشمی اختلالات چشمی با عبارات ترجیحی مختلف گزارش شده است، اما در مجموع، فراوانی در بیماران تحت رژیم NINLARO 38 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی چشم ها آب مروارید (15%)، ورم ملتحمه (9%)، تاری دید (7%) و خشکی چشم (6%) بود. سایر تجربیات کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی جدی زیر هرکدام با فرکانس کمتر از 1% در بیماران تحت درمان با NINLARO گزارش شده است: درماتوز نوتروفیلیک تب دار حاد (سندرم سویت)، سندرم استیونز-جانسون، میلیت عرضی، سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی، سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی، سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر پورپورا

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید NINLARO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: نکرولیز اپیدرمی سمی

12.1 مکانیسم اثر ایکسازومیب یک مهار کننده پروتئازوم برگشت پذیر است. ایکسازومیب ترجیحاً فعالیت شبه کیموتریپسین زیرواحد بتا 5 پروتئازوم 20S را متصل می کند و آن را مهار می کند. ایکسازومیب آپوپتوز رده های سلولی مولتیپل میلوما را در شرایط آزمایشگاهی القا کرد. ایکسازومیب در شرایط آزمایشگاهی سمیت سلولی را علیه سلول‌های میلوما از بیمارانی که پس از چندین درمان قبلی از جمله بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون عود کرده بودند نشان داد. ترکیب ایکسازومیب و لنالیدومید اثرات سیتوتوکسیک سینرژیک را در رده های سلولی مولتیپل میلوما نشان داد. در داخل بدن، ایکسازومیب فعالیت ضد توموری را در مدل زنوگرافت تومور مولتیپل میلوم موش نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب NINLARO بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک داده های 245 بیمار، فاصله QTc را در مواجهه های بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی، زمان متوسط ​​برای دستیابی به حداکثر غلظت پلاسمایی ایکسازومیب یک ساعت بود. میانگین فراهمی زیستی مطلق خوراکی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت 58٪ بود. Ixazomib AUC به صورت متناسب با دوز در محدوده دوز 0.2 تا 10.6 میلی گرم افزایش می یابد. یک مطالعه اثر غذایی که در بیماران با دوز 4 میلی گرم ایگزازومیب انجام شد نشان داد که یک وعده غذایی پرچرب AUC ایکسازومیب را 28٪ و Cmax را تا 69٪ کاهش می دهد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع ایکسازومیب 99% به پروتئین های پلاسما متصل می شود و در گلبول های قرمز خون با نسبت خون به پلاسما 10 توزیع می شود. حجم توزیع حالت پایدار 543 لیتر است. حذف بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، کلیرانس سیستمیک تقریبا 1.9 L / ساعت با تنوع بین فردی 44٪ بود. نیمه عمر نهایی (t 1/2) ایکسازومیب 9.5 روز بود. پس از مصرف خوراکی هفتگی، نسبت تجمع 2 برابر تعیین شد. متابولیسم پس از تجویز خوراکی دوز نشاندار شده رادیویی، ایکسازومیب 70 درصد از کل مواد مرتبط با دارو را در پلاسما نشان داد. انتظار می رود متابولیسم توسط چندین آنزیم CYP و پروتئین های غیر CYP مکانیسم اصلی پاکسازی ایکسازومیب باشد. در غلظت‌های بالینی ایکسازومیب، مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 بیان شده با cDNA انسانی نشان داد که هیچ ایزوآنزیم خاص CYP عمدتاً در متابولیسم ایکسازومیب نقش ندارد. در غلظت های بالاتر از بالینی، ایکسازومیب توسط ایزوفرم های متعدد CYP با سهم نسبی تخمینی 3A4 (42%)، 1A2 (26%)، 2B6 (16%)، 2C8 (6%)، 2D6 (5%)، 2C19 (5%) و 2C9 (<1%) متابولیزه شد. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 14 C-ixazomib به 5 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته، 62٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و 22٪ در مدفوع دفع شد. ایکسازومیب بدون تغییر کمتر از 3.5 درصد از دوز تجویز شده در ادرار را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی معنی داری از نظر سن (محدوده 91-23 سال)، جنس، سطح بدن (محدوده 1.2-2.7 متر مربع)، یا نژاد بر روی کلیرانس ایگزازومیب بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی PK ایگزازومیب در بیماران با عملکرد طبیعی کبد و در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین کل > 1-1.5 × ULN و هر AST) بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت مشابه بود. PK ایکسازومیب در بیماران با عملکرد طبیعی کبد 4 میلی گرم (N=12)، نارسایی متوسط ​​کبدی 2.3 میلی گرم (بیلی روبین کل > 1.5-3 × ULN، N = 13) یا نارسایی شدید کبدی در 1.5 میلی گرم (بیلی روبین کل N, 3 × 1 × 1) مشخص شد. میانگین AUC نرمال شده با دوز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد 20% بیشتر بود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی PK ایکسازومیب در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی و در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(کلرانس کراتینین ≥30 میلی لیتر در دقیقه) بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت مشابه بود. PK ایگزازومیب در دوز 3 میلی گرم در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه، N=18)، نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه، N = 14)، یا ESRD نیاز به دیالیز (N = 6) مشخص شد. میانگین AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD که نیاز به دیالیز دارند، 39 درصد بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه بود. غلظت ایکسازومیب قبل و بعد از دیالیز اندازه گیری شده در طول جلسه همودیالیز مشابه بود، که نشان می دهد ایکسازومیب قابل دیالیز نیست [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A NINLARO مصرف همزمان NINLARO با ریفامپین باعث کاهش 54% ایکسازومیب C max و AUC تا 74% شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A مصرف همزمان NINLARO با کلاریترومایسین منجر به تغییر معنی دار بالینی در مواجهه سیستمیک با ایکسازومیب نشد. مهارکننده‌های قوی CYP1A2 مصرف همزمان NINLARO با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 منجر به تغییر معنی‌دار بالینی در مواجهه سیستمیک با ایکسازومیب بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشد. اثر NINLARO بر سایر داروها ایکسازومیب نه برگشت پذیر و نه یک مهارکننده وابسته به زمان CYPs 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4/5 است. ایکسازومیب فعالیت CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4/5 یا سطوح پروتئین واکنش‌گر ایمنی مربوطه را القا نکرد. انتظار نمی رود NINLARO از طریق مهار یا القای CYP تداخل دارویی و دارویی ایجاد کند. فعل و انفعالات مبتنی بر حمل و نقل ایکسازومیب یک بستر با میل ترکیبی کم P-gp است. ایکسازومیب سوبسترای BCRP، MRP2 یا OATPهای کبدی نیست. ایکسازومیب مهارکننده P-gp، BCRP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، یا MATE2-K نیست. انتظار نمی رود NINLARO باعث ایجاد تداخلات دارویی-دارویی با واسطه انتقال دهنده شود.