کتوکونازول — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: کتوکونازول
طبقه‌بندی دارویی: ضد قارچ آزول
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A5. P-Glycoprotein Inhibitors
ساختار شیمیایی: آزول ها
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-11-17

جعبه هشدار

هشدار از آنجایی که قرص‌های کتوکونازول با عوارض جانبی جدی همراه بوده‌اند (به بخش هشدارها مراجعه کنید)، قرص‌های کتوکونازول برای درمان اونیکومیکوزیس، عفونت‌های درماتوفیت پوستی یا عفونت‌های کاندیدا توصیه نمی‌شوند. قرص‌های کتوکونازول باید فقط زمانی استفاده شوند که سایر درمان‌های ضد قارچی مؤثر در دسترس یا قابل تحمل نباشد و مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات احتمالی در نظر گرفته شود. سمیت کبدی با استفاده از کتوکونازول خوراکی سمیت کبدی جدی، از جمله مواردی که نتیجه کشنده یا نیاز به پیوند کبد دارند، رخ داده است. برخی از بیماران هیچ فاکتور خطر آشکاری برای بیماری کبدی نداشتند. بیمارانی که این دارو را دریافت می کنند باید توسط پزشک از خطر مطلع شوند و باید به دقت تحت نظر باشند. به بخش هشدارها مراجعه کنید. طولانی شدن QT و تداخلات دارویی که منجر به طولانی شدن QT می شود مصرف همزمان داروهای زیر با کتوکونازول منع مصرف دارد: دوفتیلید، کینیدین، پیموزید، لورازیدون، سیزاپراید، متادون، دیسوپیرامید، دروندارون، رانولازین. کتوکونازول می تواند باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود و ممکن است فواصل QT را طولانی کند، که گاهی اوقات منجر به اختلالات ریتمی بطنی تهدید کننده زندگی مانند تورساد د پوینت می شود. به بخش منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید.

موارد مصرف

قرص‌های کتوکونازول برای درمان اونیکومیکوزیس، عفونت‌های پوستی درماتوفیت یا عفونت‌های کاندیدا تجویز نمی‌شوند. قرص‌های کتوکونازول باید فقط زمانی استفاده شوند که سایر درمان‌های ضد قارچی مؤثر در دسترس یا قابل تحمل نباشد و مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات احتمالی در نظر گرفته شود. قرص‌های کتوکونازول برای درمان عفونت‌های قارچی سیستمیک زیر در بیمارانی که شکست خورده‌اند یا نسبت به سایر درمان‌ها عدم تحمل دارند نشان داده می‌شوند: بلاستومیکوز، کوکسیدیوئیدومیکوز، هیستوپلاسموز، کرومومایکوز و پاراکوکسیدیوئیدومیکوزیس. قرص کتوکونازول نباید برای مننژیت قارچی استفاده شود زیرا به خوبی به مایع مغزی نخاعی نفوذ می کند.

دوز و روش مصرف

قبل از شروع درمان با کتوکونازول باید مستندات آزمایشگاهی و بالینی عفونت وجود داشته باشد. مدت زمان معمول درمان عفونت سیستمیک 6 ماه است. درمان باید تا رفع عفونت قارچی فعال ادامه یابد. بزرگسالان دوز شروع توصیه شده قرص کتوکونازول یک بار مصرف روزانه 200 میلی گرم (یک قرص) است. اگر پاسخ بالینی در مدت زمان مورد انتظار کافی نباشد، دوز قرص کتوکونازول ممکن است به 400 میلی گرم (دو قرص) یک بار در روز افزایش یابد. کودکان در تعداد کمی از کودکان بالای 2 سال، یک دوز روزانه 3.3 تا 6.6 میلی گرم بر کیلوگرم استفاده شده است. قرص کتوکونازول در کودکان زیر 2 سال مطالعه نشده است.

موارد منع مصرف

تداخلات دارویی تجویز همزمان تعدادی از سوبستراهای CYP3A4 مانند دوفتیلید، کینیدین، سیزاپراید و پیموزاید با قرص های کتوکونازول منع مصرف دارد. مصرف همزمان با کتوکونازول می تواند باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود و ممکن است اثرات جانبی و درمانی را تا حدی افزایش دهد یا طولانی کند که ممکن است یک واکنش جانبی بالقوه جدی رخ دهد. به عنوان مثال، افزایش غلظت پلاسمایی برخی از این داروها می تواند منجر به طولانی شدن QT و گاهی اوقات منجر به تاکی آریتمی بطنی تهدید کننده زندگی شود، از جمله بروز تورساد د پوینت، یک آریتمی بالقوه کشنده. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی.) مصرف همزمان قرص کتوکونازول با لورازیدون منع مصرف دارد زیرا ممکن است منجر به افزایش مواجهه با لورازیدون و احتمال بروز عوارض جانبی جدی شود. علاوه بر این، سایر داروهای زیر با قرص کتوکونازول منع مصرف دارند: متادون، دیسوپیرامید، دروندارون، آلکالوئیدهای ارگوت مانند دی هیدروارگوتامین، ارگومترین، ارگوتامین، متیل‌لرگومترین، ایرینوتکان، لورازیدون، میدازولام خوراکی، آلپرازولام، تریازولام، فلودیپین، نیولدیپین، رانولاپتانوازی، استاتین، کلشی سین (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی.) آرام بخش افزایش یافته مصرف همزمان قرص کتوکونازول با میدازولام خوراکی، تریازولام خوراکی یا آلپرازولام منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شده است. این ممکن است اثرات خواب آور و آرام بخش را تشدید و طولانی کند، به ویژه با دوز مکرر یا تجویز مزمن این عوامل. مصرف همزمان قرص کتوکونازول با تریازولام خوراکی، میدازولام خوراکی یا آلپرازولام منع مصرف دارد. (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی.) میوپاتی تجویز همزمان مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز متابولیزه شده CYP3A4 مانند سیمواستاتین و لواستاتین با قرص های کتوکونازول منع مصرف دارد. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی.) ارگوتیسم تجویز همزمان آلکالوئیدهای ارگوت مانند دی هیدروارگوتامین و ارگوتامین با قرص کتوکونازول منع مصرف دارد. (به اقدامات احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید.) بیماری کبد استفاده از قرص کتوکونازول در بیماران مبتلا به بیماری حاد یا مزمن کبد منع مصرف دارد. حساسیت بیش از حد قرص کتوکونازول USP، 200 میلی گرم در بیمارانی که حساسیت به دارو نشان داده اند منع مصرف دارد.

هشدارها

به دلیل عوارض جانبی جدی که در ارتباط با کتوکونازول گزارش شده است، از جمله سمیت کبدی کشنده، قرص‌های کتوکونازول برای درمان اونیکومیکوزیس، عفونت‌های درماتوفیت پوستی یا عفونت‌های کاندیدا توصیه نمی‌شوند. قرص‌های کتوکونازول باید فقط زمانی استفاده شوند که سایر درمان‌های ضد قارچی مؤثر در دسترس یا قابل تحمل نباشد و مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات احتمالی در نظر گرفته شود. سمیت کبدی سمیت کبدی جدی، از جمله مواردی با پیامد کشنده یا نیاز به پیوند کبد، با استفاده از کتوکونازول خوراکی رخ داده است. برخی از بیماران هیچ فاکتور خطر آشکاری برای بیماری کبدی نداشتند. سمیت کبدی جدی هم توسط بیمارانی که دوزهای بالا را برای دوره های درمان کوتاه دریافت می کردند و هم در بیمارانی که دوزهای پایین را برای مدت طولانی دریافت می کردند گزارش شد. آسیب کبدی معمولاً، اما نه همیشه، پس از قطع درمان با کتوکونازول قابل برگشت بوده است. مواردی از هپاتیت در کودکان گزارش شده است. در ابتدا، آزمایش های آزمایشگاهی (مانند SGGT، آلکالین فسفاتاز، ALT، AST، بیلی روبین تام (TBL)، زمان پروترومبین (PT)، نسبت عادی سازی بین المللی (INR) و آزمایش هپاتیت های ویروسی را دریافت کنید. بیماران باید از مصرف الکل در حین درمان توصیه شوند. در صورت امکان، در بیمارانی که قرص کتوکونازول دریافت می کنند، باید از مصرف سایر داروهای بالقوه کبدی خودداری شود. تشخیص سریع آسیب کبد ضروری است. در طول دوره درمان، ALT سرم باید به صورت هفتگی در طول مدت درمان کنترل شود. اگر مقادیر ALT به سطح بالاتر از حد طبیعی یا 30 درصد بالاتر از سطح پایه افزایش یابد، یا اگر بیمار علائمی را ایجاد کند، درمان با کتوکونازول باید قطع شود و مجموعه کاملی از آزمایشات کبدی باید انجام شود. برای اطمینان از نرمال شدن مقادیر، آزمایشات کبدی باید تکرار شود. سمیت کبدی با شروع مجدد کتوکونازول خوراکی (چالش مجدد) گزارش شده است. اگر تصمیم به شروع مجدد کتوکونازول خوراکی گرفته شد، بیمار را به طور مکرر تحت نظر قرار دهید تا هرگونه آسیب کبدی عودکننده ناشی از دارو را شناسایی کنید. طولانی شدن QT و تداخلات دارویی که منجر به طولانی شدن QT می شود کتوکونازول می تواند فاصله QT را طولانی کند. مصرف همزمان داروهای زیر با کتوکونازول منع مصرف دارد: دوفتیلید، کینیدین، پیموزاید، لورازیدون، سیزاپراید، متادون، دیسوپیرامید، دروندارون، رانولازین. کتوکونازول می‌تواند باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها شود که ممکن است فاصله QT را طولانی‌تر کند و گاهی اوقات منجر به اختلالات ریتمی بطنی تهدیدکننده زندگی مانند تورساد د پوینت‌ها شود. نارسایی آدرنال قرص کتوکونازول ترشح کورتیکواستروئید آدرنال را در دوزهای 400 میلی گرم و بالاتر کاهش می دهد. این اثر با سایر آزول ها مشترک نیست. دوز توصیه شده 200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز نباید بیشتر شود. عملکرد آدرنال باید در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال یا با عملکرد مرزی آدرنال و در بیمارانی که تحت دوره های استرس طولانی مدت (جراحی بزرگ، مراقبت های ویژه و غیره) هستند، کنترل شود. واکنش های نامطلوب مرتبط با استفاده های تایید نشده کتوکونازول در دوزهای بالا برای درمان سرطان پروستات پیشرفته و برای سندرم کوشینگ در زمانی که سایر گزینه های درمانی ناموفق بوده اند استفاده شده است. ایمنی و اثربخشی کتوکونازول در این تنظیمات ثابت نشده است و استفاده از کتوکونازول برای این موارد مورد تایید FDA نیست. در یک کارآزمایی بالینی که شامل 350 بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک پروستات بود، یازده مورد مرگ طی دو هفته پس از شروع درمان با دوزهای بالای قرص کتوکونازول (1200 میلی گرم در روز) گزارش شد. نمی توان از اطلاعات موجود اطمینان حاصل کرد که آیا مرگ با کتوکونازول درمانی یا نارسایی آدرنال در این بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای جدی مرتبط بوده است. سمیت کبدی، از جمله موارد کشنده و مواردی که نیاز به پیوند کبد دارند، در بیمارانی که کتوکونازول را برای درمان اونیکومیکوزیس، عفونت درماتوفیت پوستی یا عفونت کاندیدا دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. حساسیت مفرط آنافیلاکسی پس از اولین دوز گزارش شده است. چندین مورد از واکنش های حساسیت مفرط از جمله کهیر نیز گزارش شده است.

احتیاط‌ها

قرص جنرال کتوکونازول نشان داده است که تستوسترون سرم را کاهش می دهد. پس از قطع درمان با قرص کتوکونازول، سطح سرمی تستوسترون به مقادیر اولیه باز می گردد. سطح تستوسترون با دوزهای 800 میلی گرم در روز مختل می شود و 1600 میلی گرم در روز از بین می رود. تظاهرات بالینی کاهش غلظت تستوسترون ممکن است شامل ژنیکوماستی، ناتوانی جنسی و الیگواسپرمی باشد. اطلاعات برای بیماران باید به بیماران آموزش داده شود که علائم و نشانه هایی را که ممکن است نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی باشد گزارش دهند تا آزمایشات بیوشیمیایی مناسب انجام شود. چنین علائم و نشانه هایی ممکن است شامل خستگی غیرمعمول، بی اشتهایی، حالت تهوع و/یا استفراغ، درد شکم، یرقان، ادرار تیره یا مدفوع کم رنگ باشد (به بخش هشدارها مراجعه کنید). تداخلات دارویی کتوکونازول عمدتاً از طریق CYP3A4 متابولیزه می شود. سایر موادی که این مسیر متابولیک را به اشتراک می گذارند یا فعالیت CYP3A4 را تغییر می دهند ممکن است بر فارماکوکینتیک کتوکونازول تأثیر بگذارند. به طور مشابه، کتوکونازول ممکن است فارماکوکینتیک سایر موادی را که در این مسیر متابولیک مشترک هستند، تغییر دهد. کتوکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده گلیکوپروتئین P است. هنگام استفاده از داروهای همزمان، برچسب مربوطه باید برای اطلاعات در مورد مسیر متابولیسم و نیاز احتمالی به تنظیم دوز مصرف شود. مطالعات تعامل فقط در بزرگسالان انجام شده است. ارتباط نتایج حاصل از این مطالعات در بیماران اطفال ناشناخته است. داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی کتوکونازول را کاهش دهند داروهایی که اسیدیته معده را کاهش می دهند (به عنوان مثال. داروهای خنثی‌کننده اسید مانند هیدروکسید آلومینیوم یا سرکوب‌کننده‌های ترشح اسید مانند آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون) باعث اختلال در جذب کتوکونازول از قرص‌های کتوکونازول می‌شوند. این داروها هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول باید با احتیاط مصرف شوند: قرص های کتوکونازول باید همراه با یک نوشیدنی اسیدی (مانند کولاهای غیر رژیمی) پس از درمان همزمان با داروهای کاهش دهنده اسیدیته معده تجویز شوند. داروهای خنثی کننده اسید (مانند هیدروکسید آلومینیوم) باید حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از مصرف قرص کتوکونازول تجویز شوند. پس از مصرف همزمان، فعالیت ضد قارچی باید کنترل شود و دوز قرص کتوکونازول در صورت لزوم افزایش یابد. مصرف همزمان قرص های کتوکونازول با القا کننده های آنزیمی قوی CYP3A4 ممکن است فراهمی زیستی کتوکونازول را تا حدی کاهش دهد که اثربخشی آن کاهش یابد. نمونه ها عبارتند از: آنتی باکتریال ها: ایزونیازید، ریفابوتین (همچنین به بخش "داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها افزایش یابد")، ریفامپیسین مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین (همچنین به بخش "داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها افزایش یابد")، فنی توئین مراجعه کنید. ضد ویروس ها: افاویرنز، نویراپین. بنابراین تجویز القا کننده های آنزیمی قوی CYP3A4 همراه با قرص کتوکونازول توصیه نمی شود. از مصرف این داروها باید از 2 هفته قبل و در طول درمان با قرص کتوکونازول اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بر خطر کاهش بالقوه اثر کتوکونازول بیشتر باشد. پس از مصرف همزمان، فعالیت ضد قارچی باید کنترل شود و دوز قرص کتوکونازول در صورت لزوم افزایش یابد. داروهایی که ممکن است غلظت کتوکونازول را افزایش دهند مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند داروهای ضد ویروسی مانند داروناویر، داروناویر تقویت‌شده با ریتوناویر و فوزامپرناویر تقویت‌شده با ریتوناویر) ممکن است فراهمی زیستی کتوکونازول را افزایش دهند. این داروها هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول باید با احتیاط مصرف شوند. بیمارانی که باید قرص کتوکونازول را همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مصرف کنند، باید از نظر علائم یا نشانه‌های افزایش یا طولانی‌مدت اثرات فارماکولوژیک کتوکونازول به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم، دوز قرص‌های کتوکونازول باید کاهش یابد. در صورت لزوم، غلظت پلاسمایی کتوکونازول باید اندازه گیری شود. داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها توسط کتوکونازول افزایش یابد کتوکونازول می تواند متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 را مهار کند و می تواند انتقال دارو توسط P-گلیکوپروتئین را مهار کند، که ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها و/یا متابولیت(های) فعال آنها در هنگام مصرف با کتوکونازول شود. این افزایش غلظت پلاسمایی ممکن است هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی این داروها را افزایش داده یا طولانی کند. داروهای متابولیزه شده با CYP3A4 که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، ممکن است با قرص های کتوکونازول منع مصرف داشته باشند، زیرا این ترکیب ممکن است منجر به تاکی آریتمی بطنی، از جمله بروز تورساد د پوینتس، یک آریتمی بالقوه کشنده شود. نمونه هایی از داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها توسط کتوکونازول افزایش یافته باشد، ارائه شده توسط گروه دارویی همراه با توصیه در مورد مصرف همزمان با قرص کتوکونازول: گروه دارویی منع مصرف توصیه نمی شود با احتیاط مصرف شود نظرات تحت هیچ شرایطی نباید دارو را با قرص های کتوکونازول و حداکثر تا یک هفته پس از قطع درمان با کتوکونازول مصرف کرد. از مصرف دارو در طول و تا یک هفته پس از قطع درمان با قرص کتوکونازول باید اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات احتمالی افزایش یافته عوارض جانبی باشد. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، نظارت بالینی برای علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت یا عوارض جانبی داروی متقابل توصیه می شود و دوز آن باید کاهش یا در صورت لزوم قطع شود. در صورت لزوم، غلظت پلاسما باید اندازه گیری شود. برای اطلاعات در مورد تنظیم دوز و عوارض جانبی باید به برچسب داروی تجویز شده همزمان مراجعه کرد. هنگام مصرف همزمان دارو با قرص کتوکونازول، نظارت دقیق توصیه می شود. در صورت مصرف همزمان، بیماران باید از نظر علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت یا عوارض جانبی داروی تداخل دهنده به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم دوز آن کاهش یابد. در صورت لزوم، غلظت پلاسما باید اندازه گیری شود. برای اطلاعات در مورد تنظیم دوز و عوارض جانبی باید به برچسب داروی تجویز شده همزمان مراجعه کرد. آلفا بلوکرهای تامسولوسین مسکن‌ها متادون آلفنتانیل، بوپرنورفین IV و زیرزبانی، فنتانیل، اکسی کدون، سوفنتانیل متادون: افزایش بالقوه غلظت متادون در پلاسما در صورت مصرف همزمان با قرص‌های کتوکونازول، ممکن است خطر بروز عوارض جدی قلبی و عروقی یا عوارض طولانی‌مدت قلبی و عروقی را افزایش دهد. افسردگی CNS. [نگاه کنید به موارد منع مصرف سوفنتانیل: هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک انسانی از تداخل با کتوکونازول در دسترس نیست. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که سوفنتانیل توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود و بنابراین در صورت مصرف همزمان با قرص‌های کتوکونازول، افزایش غلظت پلاسمایی سوفنتانیل بالقوه قابل انتظار است. داروهای ضد آریتمی دیسوپیرامید، دوفتیلید، دروندارون، کینیدین دیگوکسین دیسوپیرامید، دوفتیلید، دروندارون، کینیدین: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی این داروها در صورت مصرف همزمان با کتوکونازول ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT را افزایش دهد. دیگوکسین: موارد نادری از افزایش غلظت پلاسمایی دیگوکسین گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این به دلیل ترکیبی از درمان بوده است یا خیر. بنابراین، کنترل غلظت دیگوکسین در بیمارانی که کتوکونازول دریافت می کنند توصیه می شود. ریفابوتین آنتی باکتریال تلیترومایسین ریفابوتین: همچنین به بخش "داروهایی که ممکن است غلظت کتوکونازول در پلاسما را کاهش دهند" مراجعه کنید. تلیترومایسین: یک مطالعه تداخل چند دوز با کتوکونازول نشان داد که C max تلیترومایسین تا 51 درصد و AUC تا 95 درصد افزایش یافته است. داروهای ضد انعقاد و داروهای ضد پلاکت ریواروکسابان سیلوستازول، کومارین ها، دابیگاتران سیلوستازول: تجویز همزمان دوزهای تک دوز سیلوستازول 100 میلی گرم و کتوکونازول 400 میلی گرم تقریباً غلظت سیلوستازول را دو برابر کرد و غلظت متابولاست فعال متابولیست را تغییر داد (افزایش/کاهش). کومارین ها: کتوکونازول ممکن است اثر ضد انعقادی داروهای کومارین مانند را افزایش دهد، بنابراین اثر ضد انعقادی باید به دقت تیتر شود و کنترل شود. دابیگاتران: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (CrCL 50 میلی لیتر در دقیقه تا 80 میلی لیتر در دقیقه ≤)، در صورت مصرف همزمان با کتوکونازول، دوز دابیگاتران را به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. داروهای ضد تشنج کاربامازپین کاربامازپین: مطالعات in vivo افزایش غلظت کاربامازپین پلاسما را در افرادی که همزمان کتوکونازول دریافت می‌کنند، نشان داده است. علاوه بر این، فراهمی زیستی کتوکونازول ممکن است توسط کاربامازپین کاهش یابد. داروهای ضد دیابت رپاگلینید، ساکساگلیپتین ضد کرم‌ها و ضد تک یاخته‌ها پرازیکوانتل ضدمیگرن داروهای آلکالوئیدهای ارگوت، مانند دی هیدروارگوتامین، ارگومترین (ارگونووین)، ارگوتامین، متیل‌لرگومترین (متیل‌لرگونوین) التریپتان، آلکالوئیدهای ارگوت: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی آلکالوئیدهای ارگوت هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر ارگوتیسم را افزایش دهد، به عنوان مثال، خطر اسپاسم عروقی که به طور بالقوه منجر به ایسکمی مغزی و/یا ایسکمی اندام‌ها می‌شود. التریپتان: التریپتان باید با احتیاط همراه با کتوکونازول استفاده شود، و به طور خاص، نباید حداقل 72 ساعت پس از درمان با کتوکونازول استفاده شود. داروهای ضد نئوپلاستیک irinotecan dasatinib، lapatinib، nilotinib bortezomib، busulphan، docetaxel، erlotinib، imatinib، ixabepilone، paclitaxel، trimetrexate، آلکالوئیدهای وینکا Irinotecan: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی ایرینوتکان در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر عوارض جانبی بالقوه کشنده را افزایش دهد. دوستاکسل: در حضور کتوکونازول، کلیرانس دوستاکسل در بیماران سرطانی تا 50 درصد کاهش می یابد. داروهای ضد روان پریشی، ضد اضطراب و خواب آور لورازیدون، آلپرازولام، میدازولام خوراکی، پیموزید، تریازولام آریپیپرازول، بوسپیرون، هالوپریدول، میدازولام IV، کوتیاپین، راملتئون، ریسپریدون. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). آلپرازولام، میدازولام، تریازولام: مصرف همزمان قرص کتوکونازول با میدازولام یا تریازولام خوراکی یا آلپرازولام ممکن است باعث افزایش چندین برابری غلظت پلاسمایی این داروها شود. این ممکن است اثرات خواب آور و آرام بخش را تشدید و طولانی کند، به ویژه با دوز مکرر یا تجویز مزمن این عوامل. پیموزاید: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی پیموزاید در صورت مصرف همزمان با قرص های کتوکونازول ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT و تورساد د پوینتز را افزایش دهد. آریپیپرازول: مصرف همزمان کتوکونازول (200 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با 15 میلی گرم دوز واحد آریپیپرازول، AUC آریپیپرازول و متابولیت فعال آن را به ترتیب 63 و 77 درصد افزایش داد. اثر دوز بالاتر کتوکونازول (400 میلی گرم در روز) مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگامی که کتوکونازول به طور همزمان با آریپیپرازول تجویز می شود، دوز آریپیپرازول باید به نصف دوز توصیه شده کاهش یابد. بوسپیرون: انتظار می رود کتوکونازول متابولیسم بوسپیرون را مهار کرده و غلظت بوسپیرون را در پلاسما افزایش دهد. اگر بیمار به دوز ثابت بوسپیرون تیتر شده باشد، ممکن است کاهش دوز بوسپیرون برای جلوگیری از عوارض جانبی مربوط به بوسپیرون یا کاهش فعالیت ضد اضطراب ضروری باشد. داروهای ضد ویروسی indinavir، maraviroc، saquinavir بتا بلوکرها نادولول مسدود کننده های کانال کلسیم فلودیپین، نیولدیپین سایر دی هیدروپیریدین ها، وراپامیل مسدود کننده های کانال کلسیم می توانند اثر اینوتروپیک منفی داشته باشند که ممکن است به اثرات کتوکونازول افزوده شود. افزایش احتمالی غلظت پلاسمایی مسدود کننده های کانال کلسیم در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر ادم و نارسایی احتقانی قلب را افزایش دهد. دی هیدروپیریدین ها: مصرف همزمان قرص های کتوکونازول ممکن است باعث افزایش چندین برابری غلظت دی هیدروپیریدین ها در پلاسما شود. داروهای قلبی عروقی، رانولازین متفرقه، آلیسکیرن، بوسنتان رانولازین: افزایش بالقوه در غلظت پلاسمایی رانولازین در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT را افزایش دهد. بوسنتان: مصرف همزمان بوزنتان 125 میلی گرم دو بار در روز و کتوکونازول، غلظت پلاسمایی بوزنتان را در داوطلبان عادی تقریباً 2 برابر افزایش داد. نیازی به تنظیم دوز بوسنتان نیست، اما بیماران باید از نظر افزایش اثرات فارماکولوژیک و عوارض جانبی بوسنتان تحت نظر باشند. دیورتیک ها eplerenone افزایش بالقوه در غلظت پلاسمایی eplerenone هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر هیپرکالمی و افت فشار خون را افزایش دهد. داروهای گوارشی سیزاپراید آپپریتانت سیزاپراید: کتوکونازول خوراکی به شدت متابولیسم سیزاپراید را مهار می کند که منجر به افزایش میانگین هشت برابری AUC سیزاپراید می شود که می تواند منجر به حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT شود. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی اورولیموس، راپامایسین (همچنین به عنوان سیرولیموس شناخته می شود)، تمسیرولیموس بودزوناید، سیکلسوناید، سیکلوسپورین، دگزامتازون، فلوتیکاسون، متیل پردنیزولون، تاکرولیموس راپامایسین (سیرولیموس): قرص کتوکونازول 200 میلی گرم mg AUC در روز برای 1 max1 را افزایش داد. سیرولیموس به ترتیب 4.3 و 10.9 برابر در 23 فرد سالم. فلوتیکازون: مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و کتوکونازول توصیه نمی شود مگر اینکه منافع بالقوه برای بیمار بیشتر از خطر عوارض جانبی کورتیکواستروئید سیستمیک باشد. داروهای تنظیم کننده چربی لوواستاتین، سیمواستاتین آتورواستاتین افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی آتورواستاتین، لوواستاتین و سیمواستاتین در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر مسمومیت عضلات اسکلتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. داروهای تنفسی سالمترول داروهای اورولوژیکی فزوترودین، سیلدنافیل، سولیفناسین، تادالافیل، تولترودین، واردنافیل واردنافیل: هنگام مصرف همزمان با کتوکونازول، نباید از دوز واحد 5 میلی گرم واردنافیل تجاوز کرد. سایر کلشی سین، در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی؛ تولواپتان کلشی سین الکل، سیناکلست کلشی سین: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی کلشی سین در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر عوارض جانبی بالقوه کشنده را افزایش دهد. تولواپتان: کتوکونازول 200 میلی گرمی که همراه با تولواپتان تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض تولواپتان را تا 5 برابر افزایش می دهد. انتظار می رود دوزهای بزرگتر باعث افزایش بیشتری در مواجهه با تولواپتان شود. تجربه کافی برای تعریف تنظیم دوز مورد نیاز برای اجازه استفاده ایمن از تولواپتان با مهارکننده‌های قوی CYP3A مانند کتوکونازول وجود ندارد. الکل: موارد استثنایی از واکنش شبه دی سولفیرام به الکل گزارش شده است که با گرگرفتگی، بثورات پوستی، ادم محیطی، حالت تهوع و سردرد مشخص می شود. همه علائم در عرض چند ساعت به طور کامل برطرف شد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری کتوکونازول هیچ نشانه ای از پتانسیل جهش زایی را در هنگام ارزیابی با استفاده از تست جهش کشنده غالب یا سنجش فعال کننده میکروزومی آمس سالمونلا نشان نداد. کتوکونازول در یک مطالعه خوراکی 18 ماهه در موش‌های آلبینو سوئیسی یا یک مطالعه سرطان‌زایی خوراکی 24 ماهه در موش‌های صحرایی ویستار در سطوح دوز 5، 20 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، سرطان‌زا نبود. دوز بالا در این مطالعات تقریباً 1× (موش) یا 2× (موش) دوز بالینی در انسان بر اساس مقایسه mg/m2 بود. اثرات تراتوژنیک حاملگی نشان داده شده است که کتوکونازول در رژیم غذایی 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس مقایسه سطح بدن) در موش صحرایی تراتوژن (سینداکتیلیا و اولیگوداکتیلیا) است. با این حال، این اثرات ممکن است مربوط به سمیت مادر باشد، شواهدی از آن نیز در این دوز و سطوح بالاتر دیده شده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. قرص کتوکونازول فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک کتوکونازول همچنین هنگامی که در رژیم غذایی با دوزهای بالاتر از 80 میلی گرم بر کیلوگرم در سه ماهه اول بارداری داده می شود، در موش ها جنینی سمی است. علاوه بر این، دیستوشی (زایمان سخت) در موش هایی که کتوکونازول خوراکی در سه ماهه سوم بارداری مصرف کردند، مشاهده شد. این زمانی رخ داد که کتوکونازول در دوزهای بالاتر از 10 میلی گرم بر کیلوگرم (حدود یک چهارم حداکثر دوز انسان، بر اساس مقایسه سطح بدن) تجویز شد. نشان داده شده است که کتوکونازول در مادران شیرده در شیر ترشح می شود. مادرانی که تحت درمان با قرص کتوکونازول هستند نباید از شیر مادر تغذیه کنند. استفاده در کودکان قرص کتوکونازول به طور سیستماتیک در کودکان در هر سنی مورد مطالعه قرار نگرفته است و اساساً هیچ اطلاعاتی در مورد کودکان زیر 2 سال در دسترس نیست. قرص کتوکونازول نباید در بیماران اطفال استفاده شود مگر اینکه فواید بالقوه آن بیشتر از خطرات آن باشد.

احتیاط‌های عمومی

تداخلات دارویی

کتوکونازول عمدتاً از طریق CYP3A4 متابولیزه می شود. سایر موادی که این مسیر متابولیک را به اشتراک می گذارند یا فعالیت CYP3A4 را تغییر می دهند ممکن است بر فارماکوکینتیک کتوکونازول تأثیر بگذارند. به طور مشابه، کتوکونازول ممکن است فارماکوکینتیک سایر موادی را که در این مسیر متابولیک مشترک هستند، تغییر دهد. کتوکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده گلیکوپروتئین P است. هنگام استفاده از داروهای همزمان، برچسب مربوطه باید برای اطلاعات در مورد مسیر متابولیسم و نیاز احتمالی به تنظیم دوز مصرف شود. مطالعات تعامل فقط در بزرگسالان انجام شده است. ارتباط نتایج حاصل از این مطالعات در بیماران اطفال ناشناخته است. داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی کتوکونازول را کاهش دهند داروهایی که اسیدیته معده را کاهش می‌دهند (مانند داروهای خنثی‌کننده اسید مانند هیدروکسید آلومینیوم یا سرکوب‌کننده‌های ترشح اسید مانند آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون) باعث اختلال در جذب کتوکونازول از قرص‌های کتوکونازول می‌شوند. این داروها هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول باید با احتیاط مصرف شوند: قرص کتوکونازول باید همراه با یک نوشیدنی اسیدی (مانند کولاهای غیر رژیمی) پس از درمان همزمان با داروهای کاهش دهنده اسیدیته معده تجویز شود. داروهای خنثی کننده اسید (مانند هیدروکسید آلومینیوم) باید حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از مصرف قرص کتوکونازول تجویز شوند. پس از مصرف همزمان، فعالیت ضد قارچی باید کنترل شود و دوز قرص کتوکونازول در صورت لزوم افزایش یابد. مصرف همزمان قرص های کتوکونازول با القا کننده های آنزیمی قوی CYP3A4 ممکن است فراهمی زیستی کتوکونازول را تا حدی کاهش دهد که اثربخشی آن کاهش یابد. نمونه ها عبارتند از: آنتی باکتریال ها: ایزونیازید، ریفابوتین (همچنین به بخش "داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها افزایش یابد")، ریفامپیسین مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین (همچنین به بخش "داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها افزایش یابد")، فنی توئین مراجعه کنید. ضد ویروس ها: افاویرنز، نویراپین. بنابراین تجویز القا کننده های آنزیمی قوی CYP3A4 همراه با قرص کتوکونازول توصیه نمی شود. از مصرف این داروها باید از 2 هفته قبل و در طول درمان با قرص کتوکونازول اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بر خطر کاهش بالقوه اثر کتوکونازول بیشتر باشد. پس از مصرف همزمان، فعالیت ضد قارچی باید کنترل شود و دوز قرص کتوکونازول در صورت لزوم افزایش یابد. داروهایی که ممکن است غلظت کتوکونازول را افزایش دهند مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند داروهای ضد ویروسی مانند داروناویر، داروناویر تقویت‌شده با ریتوناویر و فوزامپرناویر تقویت‌شده با ریتوناویر) ممکن است فراهمی زیستی کتوکونازول را افزایش دهند. این داروها هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول باید با احتیاط مصرف شوند. بیمارانی که باید قرص کتوکونازول را همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مصرف کنند، باید از نظر علائم یا نشانه‌های افزایش یا طولانی‌مدت اثرات فارماکولوژیک کتوکونازول به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم، دوز قرص‌های کتوکونازول باید کاهش یابد. در صورت لزوم، غلظت پلاسمایی کتوکونازول باید اندازه گیری شود. داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها توسط کتوکونازول افزایش یابد کتوکونازول می تواند متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 را مهار کند و می تواند انتقال دارو توسط P-گلیکوپروتئین را مهار کند، که ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این داروها و/یا متابولیت(های) فعال آنها در هنگام مصرف با کتوکونازول شود. این افزایش غلظت پلاسمایی ممکن است هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی این داروها را افزایش داده یا طولانی کند. داروهای متابولیزه شده با CYP3A4 که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، ممکن است با قرص های کتوکونازول منع مصرف داشته باشند، زیرا این ترکیب ممکن است منجر به تاکی آریتمی بطنی، از جمله بروز تورساد د پوینتس، یک آریتمی بالقوه کشنده شود. نمونه هایی از داروهایی که ممکن است غلظت پلاسمایی آنها توسط کتوکونازول افزایش یافته باشد، ارائه شده توسط گروه دارویی همراه با توصیه در مورد مصرف همزمان با قرص کتوکونازول: گروه دارویی منع مصرف توصیه نمی شود با احتیاط مصرف شود نظرات تحت هیچ شرایطی نباید دارو را با قرص های کتوکونازول و حداکثر تا یک هفته پس از قطع درمان با کتوکونازول مصرف کرد. از مصرف دارو در طول و تا یک هفته پس از قطع درمان با قرص کتوکونازول باید اجتناب شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات احتمالی افزایش یافته عوارض جانبی باشد. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، نظارت بالینی برای علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت یا عوارض جانبی داروی متقابل توصیه می شود و دوز آن باید کاهش یا در صورت لزوم قطع شود. در صورت لزوم، غلظت پلاسما باید اندازه گیری شود. برای اطلاعات در مورد تنظیم دوز و عوارض جانبی باید به برچسب داروی تجویز شده همزمان مراجعه کرد. هنگام مصرف همزمان دارو با قرص کتوکونازول، نظارت دقیق توصیه می شود. در صورت مصرف همزمان، بیماران باید از نظر علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت یا عوارض جانبی داروی تداخل دهنده به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم دوز آن کاهش یابد. در صورت لزوم، غلظت پلاسما باید اندازه گیری شود. برای اطلاعات در مورد تنظیم دوز و عوارض جانبی باید به برچسب داروی تجویز شده همزمان مراجعه کرد. آلفا بلوکرهای تامسولوسین مسکن‌ها متادون آلفنتانیل، بوپرنورفین IV و زیرزبانی، فنتانیل، اکسی کدون، سوفنتانیل متادون: افزایش بالقوه غلظت متادون در پلاسما در صورت مصرف همزمان با قرص‌های کتوکونازول، ممکن است خطر بروز عوارض جدی قلبی و عروقی یا عوارض طولانی‌مدت قلبی و عروقی را افزایش دهد. افسردگی CNS. [نگاه کنید به موارد منع مصرف سوفنتانیل: هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک انسانی از تداخل با کتوکونازول در دسترس نیست. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که سوفنتانیل توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود و بنابراین در صورت مصرف همزمان با قرص‌های کتوکونازول، افزایش غلظت پلاسمایی سوفنتانیل بالقوه قابل انتظار است. داروهای ضد آریتمی دیسوپیرامید، دوفتیلید، دروندارون، کینیدین دیگوکسین دیسوپیرامید، دوفتیلید، دروندارون، کینیدین: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی این داروها در صورت مصرف همزمان با کتوکونازول ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT را افزایش دهد. دیگوکسین: موارد نادری از افزایش غلظت پلاسمایی دیگوکسین گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این به دلیل ترکیبی از درمان بوده است یا خیر. بنابراین، کنترل غلظت دیگوکسین در بیمارانی که کتوکونازول دریافت می کنند توصیه می شود. ریفابوتین آنتی باکتریال تلیترومایسین ریفابوتین: همچنین به بخش "داروهایی که ممکن است غلظت کتوکونازول در پلاسما را کاهش دهند" مراجعه کنید. تلیترومایسین: یک مطالعه تداخل چند دوز با کتوکونازول نشان داد که C max تلیترومایسین تا 51 درصد و AUC تا 95 درصد افزایش یافته است. داروهای ضد انعقاد و داروهای ضد پلاکت ریواروکسابان سیلوستازول، کومارین ها، دابیگاتران سیلوستازول: تجویز همزمان دوزهای تک دوز سیلوستازول 100 میلی گرم و کتوکونازول 400 میلی گرم تقریباً غلظت سیلوستازول را دو برابر کرد و غلظت متابولاست فعال متابولیست را تغییر داد (افزایش/کاهش). کومارین ها: کتوکونازول ممکن است اثر ضد انعقادی داروهای کومارین مانند را افزایش دهد، بنابراین اثر ضد انعقادی باید به دقت تیتر شود و کنترل شود. دابیگاتران: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (CrCL 50 میلی لیتر در دقیقه تا 80 میلی لیتر در دقیقه ≤)، در صورت مصرف همزمان با کتوکونازول، دوز دابیگاتران را به 75 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. داروهای ضد تشنج کاربامازپین کاربامازپین: مطالعات in vivo افزایش غلظت کاربامازپین پلاسما را در افرادی که همزمان کتوکونازول دریافت می‌کنند، نشان داده است. علاوه بر این، فراهمی زیستی کتوکونازول ممکن است توسط کاربامازپین کاهش یابد. داروهای ضد دیابت رپاگلینید، ساکساگلیپتین ضد کرم‌ها و ضد تک یاخته‌ها پرازیکوانتل ضدمیگرن داروهای آلکالوئیدهای ارگوت، مانند دی هیدروارگوتامین، ارگومترین (ارگونووین)، ارگوتامین، متیل‌لرگومترین (متیل‌لرگونوین) التریپتان، آلکالوئیدهای ارگوت: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی آلکالوئیدهای ارگوت هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر ارگوتیسم را افزایش دهد، به عنوان مثال، خطر اسپاسم عروقی که به طور بالقوه منجر به ایسکمی مغزی و/یا ایسکمی اندام‌ها می‌شود. التریپتان: التریپتان باید با احتیاط همراه با کتوکونازول استفاده شود، و به طور خاص، نباید حداقل 72 ساعت پس از درمان با کتوکونازول استفاده شود. داروهای ضد نئوپلاستیک irinotecan dasatinib، lapatinib، nilotinib bortezomib، busulphan، docetaxel، erlotinib، imatinib، ixabepilone، paclitaxel، trimetrexate، آلکالوئیدهای وینکا Irinotecan: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی ایرینوتکان در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر عوارض جانبی بالقوه کشنده را افزایش دهد. دوستاکسل: در حضور کتوکونازول، کلیرانس دوستاکسل در بیماران سرطانی تا 50 درصد کاهش می یابد. داروهای ضد روان پریشی، ضد اضطراب و خواب آور لورازیدون، آلپرازولام، میدازولام خوراکی، پیموزید، تریازولام آریپیپرازول، بوسپیرون، هالوپریدول، میدازولام IV، کوتیاپین، راملتئون، ریسپریدون. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). آلپرازولام، میدازولام، تریازولام: مصرف همزمان قرص کتوکونازول با میدازولام یا تریازولام خوراکی یا آلپرازولام ممکن است باعث افزایش چندین برابری غلظت پلاسمایی این داروها شود. این ممکن است اثرات خواب آور و آرام بخش را تشدید و طولانی کند، به ویژه با دوز مکرر یا تجویز مزمن این عوامل. پیموزاید: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی پیموزاید در صورت مصرف همزمان با قرص های کتوکونازول ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT و تورساد د پوینتز را افزایش دهد. آریپیپرازول: مصرف همزمان کتوکونازول (200 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با 15 میلی گرم دوز واحد آریپیپرازول، AUC آریپیپرازول و متابولیت فعال آن را به ترتیب 63 و 77 درصد افزایش داد. اثر دوز بالاتر کتوکونازول (400 میلی گرم در روز) مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگامی که کتوکونازول به طور همزمان با آریپیپرازول تجویز می شود، دوز آریپیپرازول باید به نصف دوز توصیه شده کاهش یابد. بوسپیرون: انتظار می رود کتوکونازول متابولیسم بوسپیرون را مهار کرده و غلظت بوسپیرون را در پلاسما افزایش دهد. اگر بیمار به دوز ثابت بوسپیرون تیتر شده باشد، ممکن است کاهش دوز بوسپیرون برای جلوگیری از عوارض جانبی مربوط به بوسپیرون یا کاهش فعالیت ضد اضطراب ضروری باشد. داروهای ضد ویروسی indinavir، maraviroc، saquinavir بتا بلوکرها نادولول مسدود کننده های کانال کلسیم فلودیپین، نیولدیپین سایر دی هیدروپیریدین ها، وراپامیل مسدود کننده های کانال کلسیم می توانند اثر اینوتروپیک منفی داشته باشند که ممکن است به اثرات کتوکونازول افزوده شود. افزایش احتمالی غلظت پلاسمایی مسدود کننده های کانال کلسیم در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر ادم و نارسایی احتقانی قلب را افزایش دهد. دی هیدروپیریدین ها: مصرف همزمان قرص های کتوکونازول ممکن است باعث افزایش چندین برابری غلظت دی هیدروپیریدین ها در پلاسما شود. داروهای قلبی عروقی، رانولازین متفرقه، آلیسکیرن، بوسنتان رانولازین: افزایش بالقوه در غلظت پلاسمایی رانولازین در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT را افزایش دهد. بوسنتان: مصرف همزمان بوزنتان 125 میلی گرم دو بار در روز و کتوکونازول، غلظت پلاسمایی بوزنتان را در داوطلبان عادی تقریباً 2 برابر افزایش داد. نیازی به تنظیم دوز بوسنتان نیست، اما بیماران باید از نظر افزایش اثرات فارماکولوژیک و عوارض جانبی بوسنتان تحت نظر باشند. دیورتیک ها eplerenone افزایش بالقوه در غلظت پلاسمایی eplerenone هنگام مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر هیپرکالمی و افت فشار خون را افزایش دهد. داروهای گوارشی سیزاپراید آپپریتانت سیزاپراید: کتوکونازول خوراکی به شدت متابولیسم سیزاپراید را مهار می کند که منجر به افزایش میانگین هشت برابری AUC سیزاپراید می شود که می تواند منجر به حوادث قلبی عروقی جدی از جمله طولانی شدن QT شود. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی اورولیموس، راپامایسین (همچنین به عنوان سیرولیموس شناخته می شود)، تمسیرولیموس بودزوناید، سیکلسوناید، سیکلوسپورین، دگزامتازون، فلوتیکاسون، متیل پردنیزولون، تاکرولیموس راپامایسین (سیرولیموس): قرص کتوکونازول 200 میلی گرم mg AUC در روز برای 1 max1 را افزایش داد. سیرولیموس به ترتیب 4.3 و 10.9 برابر در 23 فرد سالم. فلوتیکازون: مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و کتوکونازول توصیه نمی شود مگر اینکه منافع بالقوه برای بیمار بیشتر از خطر عوارض جانبی کورتیکواستروئید سیستمیک باشد. داروهای تنظیم کننده چربی لوواستاتین، سیمواستاتین آتورواستاتین افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی آتورواستاتین، لوواستاتین و سیمواستاتین در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر مسمومیت عضلات اسکلتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. داروهای تنفسی سالمترول داروهای اورولوژیکی فزوترودین، سیلدنافیل، سولیفناسین، تادالافیل، تولترودین، واردنافیل واردنافیل: هنگام مصرف همزمان با کتوکونازول، نباید از دوز واحد 5 میلی گرم واردنافیل تجاوز کرد. سایر کلشی سین، در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی؛ تولواپتان کلشی سین الکل، سیناکلست کلشی سین: افزایش بالقوه غلظت پلاسمایی کلشی سین در صورت مصرف همزمان با قرص کتوکونازول ممکن است خطر عوارض جانبی بالقوه کشنده را افزایش دهد. تولواپتان: کتوکونازول 200 میلی گرم که همراه با تولواپتان تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض تولواپتان را تا 5 برابر افزایش می دهد. انتظار می رود دوزهای بزرگتر باعث افزایش بیشتری در مواجهه با تولواپتان شود. تجربه کافی برای تعریف تنظیم دوز مورد نیاز برای اجازه استفاده ایمن از تولواپتان با مهارکننده‌های قوی CYP3A مانند کتوکونازول وجود ندارد. الکل: موارد استثنایی از واکنش شبه دی سولفیرام به الکل گزارش شده است که با گرگرفتگی، بثورات پوستی، ادم محیطی، حالت تهوع و سردرد مشخص می شود. همه علائم در عرض چند ساعت به طور کامل برطرف شد.

عوارض جانبی

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی زیر در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است: اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتوئید اختلالات غدد درون ریز: ژنیکوماستی اختلالات متابولیسم و تغذیه: عدم تحمل الکل، بی اشتهایی، هیپرلیپیدمی، افزایش اشتها اختلالات روانپزشکی: بی خوابی، عصبی اختلالات سیستم عصبی: سردرد، سرگیجه، پارستزی، خواب آلودگی چشم: فتوفوبیا، اختلالات تنفسی عروقی و فشار خون، اختلالات تنفسی و استاتیکی اختلالات مدیاستنال: اپیستاکسی اختلالات گوارشی: استفراغ، اسهال، تهوع، یبوست، درد شکم، درد بالای شکم، خشکی دهان، دیسگوزی، سوء هاضمه، نفخ، تغییر رنگ زبان اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت، یرقان، عملکرد غیرطبیعی کبدی، اختلالات پوستی و بافت های زیر جلدی، اختلالات پوستی و بافت های زیر جلدی، اختلالات پوستی زیر جلدی: اریتم، کهیر، خارش، آلوپسی، خشکی پوست اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات سیستم تناسلی و پستان: اختلالات قاعدگی اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: استنی، خستگی، گرگرفتگی، ضعف، ادم محیطی، تب، لرز بررسی ها: تعداد پلاکت ها کاهش یافته است. تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید قرص کتوکونازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در طول تجربه پس از بازاریابی گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات سیستم ایمنی: شرایط آلرژیک از جمله شوک آنافیلاکتیک، واکنش آنافیلاکتیک، ادم آنژیونورتیک اختلالات غدد درون ریز: نارسایی قشر آدرنال اختلالات سیستم عصبی: افزایش فشار داخل جمجمه برگشت پذیر (مانند ادم پاپیلو، برآمدگی فونتانل در نوزادان) اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی جدی از جمله هپاتیت کلستاتیک، نکروز کبدی تایید شده با بیوپسی، سیروز، نارسایی کبدی از جمله مواردی که منجر به پیوند یا مرگ می شود. اختلال عملکرد؛ با دوزهای بالاتر از دوز درمانی توصیه شده 200 یا 400 میلی گرم در روز، آزواسپرمی. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-866-923-4914 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد

در صورت مصرف بیش از حد تصادفی حاد، درمان شامل اقدامات حمایتی و علامتی است. در یک ساعت اول پس از مصرف، زغال فعال ممکن است تجویز شود.

بارداری

اثرات تراتوژنیک کتوکونازول نشان داده شده است که وقتی در رژیم غذایی با دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس مقایسه سطح بدن) در موش صحرایی داده می شود، تراتوژن (سینداکتیلیا و اولیگوداکتیلیا) در موش صحرایی است. با این حال، این اثرات ممکن است مربوط به سمیت مادر باشد، شواهدی از آن نیز در این دوز و سطوح بالاتر دیده شده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. قرص کتوکونازول فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک کتوکونازول همچنین هنگامی که در رژیم غذایی با دوزهای بالاتر از 80 میلی گرم بر کیلوگرم در سه ماهه اول بارداری داده می شود، در موش ها جنینی سمی است. علاوه بر این، دیستوشی (زایمان سخت) در موش هایی که کتوکونازول خوراکی در سه ماهه سوم بارداری مصرف کردند، مشاهده شد. این زمانی رخ داد که کتوکونازول در دوزهای بالاتر از 10 میلی گرم بر کیلوگرم (حدود یک چهارم حداکثر دوز انسان، بر اساس مقایسه سطح بدن) تجویز شد.

مادران شیرده

نشان داده شده است که کتوکونازول در شیر دفع می شود. مادرانی که تحت درمان با قرص کتوکونازول هستند نباید از شیر مادر تغذیه کنند.

مصرف در کودکان

قرص کتوکونازول به طور سیستماتیک در کودکان در هر سنی مورد مطالعه قرار نگرفته است و اساساً هیچ اطلاعاتی در مورد کودکان زیر 2 سال در دسترس نیست. قرص کتوکونازول نباید در بیماران اطفال استفاده شود مگر اینکه فواید بالقوه آن بیشتر از خطرات آن باشد.

توضیحات

Ketoconazole tablets USP is a synthetic broad-spectrum antifungal agent available in scored white tablets, each containing 200 mg ketoconazole base for oral administration. Inactive ingredients are colloidal silicon dioxide, corn starch, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, and povidone. Ketoconazole is cis -1-acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxyl]phenyl] piperazine and has the following structural formula: Ketoconazole is a white to slightly beige, odorless powder, soluble in acids, with a molecular weight of 531.44. Chemical Structure

فارماکولوژی بالینی

Pharmacokinetics Absorption Ketoconazole is a weak dibasic agent and thus requires acidity for dissolution and absorption. Mean peak plasma concentrations of approximately 3.5 mcg/mL are reached within 1 to 2 hours, following oral administration of a single 200 mg dose taken with a meal. Oral bioavailability is maximal when the tablets are taken with a meal. Absorption of ketoconazole tablets is reduced in subjects with reduced gastric acidity, such as subjects taking medications known as acid neutralizing medicines (e.g. aluminum hydroxide) and gastric acid secretion suppressors (e.g. H 2 -receptor antagonists, proton pump inhibitors) or subjects with achlorhydria caused by certain diseases. (See Section PRECAUTIONS: Drug Interactions .) Absorption of ketoconazole under fasted conditions in these subjects is increased when ketoconazole tablets are administered with an acidic beverage (such as non-diet cola). After pretreatment with omeprazole, a proton pump inhibitor, the bioavailability of a single 200-mg dose of ketoconazole under fasted conditions was decreased to 17% of the bioavailability of ketoconazole administered alone. When ketoconazole was administered with non-diet cola after pretreatment with omeprazole, the bioavailability was 65% of that after administration of ketoconazole alone. Distribution In vitro , the plasma protein binding is about 99% mainly to the albumin fraction. Ketoconazole is widely distributed into tissues; however, only a negligible proportion reaches the cerebrospinal fluid. Metabolism Following absorption from the gastrointestinal tract, ketoconazole tablets are converted into several inactive metabolites. In vitro studies have shown that CYP3A4 is the major enzyme involved in the metabolism of ketoconazole. The major identified metabolic pathways are oxidation and degradation of the imidazole and piperazine rings, by hepatic microsomal enzymes. In addition, oxidative O-dealkylation and aromatic hydroxylation does occur. Ketoconazole has not been demonstrated to induce its own metabolism. Elimination Elimination from plasma is biphasic with a half-life of 2 hours during the first 10 hours and 8 hours thereafter. Approximately 13% of the dose is excreted in the urine, of which 2 to 4% is unchanged drug. The major route of excretion is through the bile into the intestinal tract with about 57% being excreted in the feces. Special Populations Patients with Hepatic or Renal Impairment In patients with hepatic or renal impairment, the overall pharmacokinetics of ketoconazole was not significantly different when compared with healthy subjects. Pediatric Patients Limited pharmacokinetic data are available on the use of ketoconazole tablets in the pediatric population. Measurable ketoconazole plasma concentrations have been observed in pre-term infants (single or daily doses of 3 to 10 mg/kg) and in pediatric patients 5 months of age and older (daily doses of 3 to 13 mg/kg) when the drug was administered as a suspension, tablet or crushed tablet. Limited data suggest that absorption may be greater when the drug is administered as a suspension compared to a crushed tablet. Conditions that raise gastric pH may lower or prevent absorption (See Section PRECAUTIONS: Drug Interactions ). Maximum plasma concentrations occurred 1 to 2 hours after dosing and were in the same general range as those seen in adults who received a 200 to 400 mg dose. Electrocardiogram Pre-clinical electrophysiological studies have shown that ketoconazole inhibits the rapidly activating component of the cardiac delayed rectifier potassium current, prolongs the action potential duration, and may prolong the QT c interval. Data from some clinical PK/PD studies and drug interaction studies suggest that oral dosing with ketoconazole at 200 mg twice daily for 3 to 7 days can result in an increase of the QT c interval: a mean maximum increase of about 6 to 12 msec was seen at ketoconazole peak plasma concentrations about 1 to 4 hours after ketoconazole administration. MICROBIOLOGY Mechanism of Action Ketoconazole blocks the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, through the inhibition of cytochrome P-450 dependent enzyme lanosterol 14α-demethylase responsible for the conversion of lanosterol to ergosterol in the fungal cell membrane. This results in an accumulation of methylated sterol precursors and a depletion of ergosterol within the cell membrane thus weakening the structure and function of the fungal cell membrane. Activity In Vitro & In Vivo Ketoconazole tablets USP, 200 mg are active against clinical infections with Blastomyces dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum , Paracoccidioides brasiliensis .

مکانیسم اثر

Ketoconazole blocks the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, through the inhibition of cytochrome P-450 dependent enzyme lanosterol 14α-demethylase responsible for the conversion of lanosterol to ergosterol in the fungal cell membrane. This results in an accumulation of methylated sterol precursors and a depletion of ergosterol within the cell membrane thus weakening the structure and function of the fungal cell membrane.

فارماکوکینتیک

Absorption Ketoconazole is a weak dibasic agent and thus requires acidity for dissolution and absorption. Mean peak plasma concentrations of approximately 3.5 mcg/mL are reached within 1 to 2 hours, following oral administration of a single 200 mg dose taken with a meal. Oral bioavailability is maximal when the tablets are taken with a meal. Absorption of ketoconazole tablets is reduced in subjects with reduced gastric acidity, such as subjects taking medications known as acid neutralizing medicines (e.g. aluminum hydroxide) and gastric acid secretion suppressors (e.g. H 2 -receptor antagonists, proton pump inhibitors) or subjects with achlorhydria caused by certain diseases. (See Section PRECAUTIONS: Drug Interactions .) Absorption of ketoconazole under fasted conditions in these subjects is increased when ketoconazole tablets are administered with an acidic beverage (such as non-diet cola). After pretreatment with omeprazole, a proton pump inhibitor, the bioavailability of a single 200-mg dose of ketoconazole under fasted conditions was decreased to 17% of the bioavailability of ketoconazole administered alone. When ketoconazole was administered with non-diet cola after pretreatment with omeprazole, the bioavailability was 65% of that after administration of ketoconazole alone. Distribution In vitro , the plasma protein binding is about 99% mainly to the albumin fraction. Ketoconazole is widely distributed into tissues; however, only a negligible proportion reaches the cerebrospinal fluid. Metabolism Following absorption from the gastrointestinal tract, ketoconazole tablets are converted into several inactive metabolites. In vitro studies have shown that CYP3A4 is the major enzyme involved in the metabolism of ketoconazole. The major identified metabolic pathways are oxidation and degradation of the imidazole and piperazine rings, by hepatic microsomal enzymes. In addition, oxidative O-dealkylation and aromatic hydroxylation does occur. Ketoconazole has not been demonstrated to induce its own metabolism. Elimination Elimination from plasma is biphasic with a half-life of 2 hours during the first 10 hours and 8 hours thereafter. Approximately 13% of the dose is excreted in the urine, of which 2 to 4% is unchanged drug. The major route of excretion is through the bile into the intestinal tract with about 57% being excreted in the feces. Special Populations Patients with Hepatic or Renal Impairment In patients with hepatic or renal impairment, the overall pharmacokinetics of ketoconazole was not significantly different when compared with healthy subjects. Pediatric Patients Limited pharmacokinetic data are available on the use of ketoconazole tablets in the pediatric population. Measurable ketoconazole plasma concentrations have been observed in pre-term infants (single or daily doses of 3 to 10 mg/kg) and in pediatric patients 5 months of age and older (daily doses of 3 to 13 mg/kg) when the drug was administered as a suspension, tablet or crushed tablet. Limited data suggest that absorption may be greater when the drug is administered as a suspension compared to a crushed tablet. Conditions that raise gastric pH may lower or prevent absorption (See Section PRECAUTIONS: Drug Interactions ). Maximum plasma concentrations occurred 1 to 2 hours after dosing and were in the same general range as those seen in adults who received a 200 to 400 mg dose.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری کتوکونازول هیچ نشانه ای از پتانسیل جهش زایی را در هنگام ارزیابی با استفاده از تست جهش کشنده غالب یا سنجش فعال کننده میکروزومی آمس سالمونلا نشان نداد. کتوکونازول در یک مطالعه خوراکی 18 ماهه در موش‌های آلبینو سوئیسی یا یک مطالعه سرطان‌زایی خوراکی 24 ماهه در موش‌های صحرایی ویستار در سطوح دوز 5، 20 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، سرطان‌زا نبود. دوز بالا در این مطالعات تقریباً 1× (موش) یا 2× (موش) دوز بالینی در انسان بر اساس مقایسه mg/m2 بود.

اطلاعات برای بیماران

باید به بیماران آموزش داده شود که علائم و نشانه هایی را که ممکن است نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی باشد گزارش دهند تا آزمایشات بیوشیمیایی مناسب انجام شود. چنین علائم و نشانه هایی ممکن است شامل خستگی غیرمعمول، بی اشتهایی، حالت تهوع و/یا استفراغ، درد شکم، یرقان، ادرار تیره یا مدفوع کم رنگ باشد (به بخش هشدارها مراجعه کنید).

شرایط نگهداری

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. از رطوبت محافظت کنید. دور از دسترس کودکان نگهداری شود.