کتوپروفن

اثرات قلبی عروقی رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. مصرف همزمان آسپرین و یک NSAID مانند کتوپروفن، خطر عوارض جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد (به هشدارها مراجعه کنید). وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در 4 سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف کپسول‌های کتوپروفن با رهش طولانی در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می‌رود فواید آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. در صورت استفاده از کپسول های کتوپروفن با رهش طولانی در بیماران مبتلا به MI اخیر، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید. NSAID های فشار خون بالا، از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، می تواند منجر به شروع فشار خون جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شود، که هر یک ممکن است به افزایش بروز حوادث CV کمک کند. بیمارانی که تیازیدها یا دیورتیک‌های لوپ مصرف می‌کنند ممکن است در هنگام مصرف داروهای NSAID پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. NSAID ها، از جمله کپسول های کتوپروفن با رهش طولانی، باید در بیماران مبتلا به فشار خون با احتیاط مصرف شوند. فشار خون (BP) باید در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان به دقت کنترل شود. نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از کتوپروفن ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی را کاهش دهد (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)] (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). از مصرف کپسول‌های کتوپروفن با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می‌رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از کپسول های کتوپروفن با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر قرار دهید. اثرات گوارشی خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، می توانند عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن معده، روده کوچک یا روده بزرگ ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار که در درمان NSAID دچار عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی می شود، علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2-4٪ از بیماران تحت درمان به مدت یک سال رخ می دهد. این روندها با مدت زمان طولانی‌تر استفاده ادامه می‌یابد و احتمال بروز یک رویداد جدی دستگاه گوارش در برخی از زمان‌های دوره درمان را افزایش می‌دهد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت نیز بدون خطر نیست. در افرادی که سابقه قبلی بیماری زخم یا خونریزی گوارشی دارند، NSAID ها باید با احتیاط شدید تجویز شوند. بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی گوارشی که از NSAID استفاده می کنند، در مقایسه با بیمارانی که هیچ یک از این عوامل خطر را ندارند، بیش از 10 برابر خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش را افزایش می دهند. سایر عواملی که خطر خونریزی گوارشی را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می‌دهند عبارتند از: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی یا داروهای ضد انعقاد، طول مدت طولانی‌تر درمان با NSAID، سیگار کشیدن، استفاده از الکل، سن بالاتر و وضعیت سلامت عمومی ضعیف. بیشتر گزارش‌های خود به خودی از حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان است و بنابراین باید در درمان این جمعیت مراقبت ویژه‌ای صورت گیرد. برای به حداقل رساندن خطر بالقوه یک رویداد نامطلوب دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID، باید از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده شود. بیماران و پزشکان باید در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشند و در صورت مشکوک شدن به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش، به سرعت ارزیابی و درمان تکمیلی را آغاز کنند. این باید شامل قطع NSAID تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، باشد. برای بیماران پرخطر، درمان های جایگزینی که شامل NSAID نیست باید در نظر گرفته شود. اثرات کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود که ممکن است باعث تسریع جبران آشکار کلیه شود. بیمارانی که در معرض خطر بیشتری برای این واکنش قرار دارند، کسانی هستند که عملکرد کلیه، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبدی دارند، افرادی که دیورتیک‌ها و مهارکننده‌های ACE مصرف می‌کنند و افراد مسن. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. بیماری کلیوی پیشرفته هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از کپسول های طولانی رهش کتوپروفن در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. بنابراین، درمان با کتوپروفن با کپسول های طولانی رهش در این بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته توصیه نمی شود. اگر درمان با کپسول رهش طولانی مدت کتوپروفن باید شروع شود، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه بیمار توصیه می شود. واکنش های آنافیلاکتوئیدی مانند سایر NSAID ها، واکنش های آنافیلاکتوئیدی ممکن است در بیماران بدون مواجهه قبلی با کتوپروفن با کپسول رهش طولانی مدت رخ دهد. کپسول های طولانی رهش کتوپروفن نباید به بیماران مبتلا به آسپرین سه گانه داده شود. این مجموعه علائم معمولاً در بیماران آسمی که رینیت با یا بدون پولیپ بینی را تجربه می‌کنند، یا برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده را پس از مصرف آسپرین یا سایر NSAID‌ها نشان می‌دهند، رخ می‌دهد (به موارد منع مصرف و احتیاط‌ها مراجعه کنید: عمومی: آسم از قبل موجود). در مواردی که واکنش آنافیلاکتوئیدی رخ می دهد باید به دنبال کمک اضطراری باشید. واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله کتوپروفن، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت، استفاده از کپسول های طولانی رهش کتوپروفن را قطع کنید. کپسول های طولانی رهش کتوپروفن در بیمارانی که واکنش های جدی پوستی قبلی به NSAID ها دارند منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی مانند کتوپروفن مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت خود را نشان می‌دهد. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن را قطع کرده و بلافاصله بیمار را ارزیابی کنید. مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، استفاده از کپسول های طولانی رهش کتوپروفن را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با کپسول رهش طولانی مدت کتوپروفن بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس مصرف کتوپروفن طولانی رهش را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به موارد احتیاطی: بارداری مراجعه کنید).

نمی توان انتظار داشت کپسول های عمومی کتوپروفن جایگزین کورتیکواستروئیدها شوند یا نارسایی کورتیکواستروئید را درمان کنند. قطع ناگهانی کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به تشدید بیماری شود. اگر تصمیمی برای قطع کورتیکواستروئید گرفته شود، بیمارانی که درمان طولانی‌مدت کورتیکواستروئید را دریافت می‌کنند، باید به آرامی درمان خود را کاهش دهند. اگر دوز استروئیدی در طول درمان کاهش یا حذف شود، باید به آرامی کاهش یابد و بیماران از نظر هرگونه شواهدی از عوارض جانبی، از جمله نارسایی آدرنال و تشدید علائم آرتریت، از نزدیک تحت نظر باشند. فعالیت فارماکولوژیک کپسول های کتوپروفن با رهش طولانی در کاهش [تب و] التهاب ممکن است کاربرد این علائم تشخیصی را در تشخیص عوارض شرایط غیرعفونی و دردناک فرضی کاهش دهد. کتوپروفن و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی باعث ایجاد نفریت در موش‌ها و موش‌های صحرایی می‌شوند که با تجویز مزمن همراه است. موارد نادری از نفریت بینابینی یا سندرم نفروتیک در انسان با کتوپروفن از زمان عرضه به بازار گزارش شده است. شکل دوم سمیت کلیوی در بیماران مبتلا به شرایطی که منجر به کاهش جریان خون کلیوی یا حجم خون می شود، دیده شده است، جایی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش حمایتی در حفظ جریان خون کلیوی دارند. در این بیماران، تجویز یک داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی منجر به کاهش وابسته به دوز در سنتز پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی می شود که ممکن است نارسایی آشکار کلیه را تسریع کند. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، کسانی هستند که عملکرد کلیوی ناقص، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، مصرف کننده دیورتیک ها و افراد مسن دارند. قطع درمان با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان دنبال می شود. از آنجایی که کتوپروفن اساساً توسط کلیه ها دفع می شود و فارماکوکینتیک آن در اثر نارسایی کلیوی تغییر می کند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید)، بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به طور قابل توجهی آسیب می بیند باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و کاهش دوز برای جلوگیری از تجمع کتوپروفن و/یا متابولیت های ADMINANDAGEISTR باید پیش بینی شود. اثرات کبدی افزایش مرزی یک یا چند آزمایش کبدی ممکن است در حداکثر 15 درصد از بیمارانی که از NSAIDها از جمله کتوپروفن کپسول های رهش طولانی استفاده می کنند، رخ دهد. این ناهنجاری های آزمایشگاهی ممکن است پیشرفت کنند، ممکن است بدون تغییر باقی بمانند، یا ممکن است با ادامه درمان گذرا باشند. افزایش قابل توجه ALT یا AST (تقریباً سه برابر یا بیشتر از حد بالای طبیعی) در تقریباً 1٪ از بیماران در آزمایشات بالینی با NSAID گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادری از واکنش‌های شدید کبدی، از جمله زردی و هپاتیت برق‌آلود کشنده، نکروز کبد و نارسایی کبدی که برخی از آنها با عواقب کشنده گزارش شده‌اند، گزارش شده است. بیمار با علائم و/یا علائمی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی است، یا در او آزمایش کبدی غیرطبیعی رخ داده است، باید در حین درمان با کتوپروفن با کپسول های رهش طولانی مدت، از نظر شواهدی مبنی بر ایجاد یک واکنش کبدی شدیدتر بررسی شود. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شود، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن باید قطع شود. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی با کاهش سطح آلبومین سرم، فارماکوکینتیک کتوپروفن تغییر می کند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). چنین بیمارانی باید به دقت تحت نظر باشند و برای جلوگیری از سطوح بالای خونی کتوپروفن و/یا متابولیت های آن باید کاهش دوز را پیش بینی کرد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اثرات هماتولوژیک گاهی اوقات در بیمارانی که NSAIDها از جمله کتوپروفن کپسول رهش طولانی دریافت می کنند، کم خونی دیده می شود. این ممکن است به دلیل احتباس مایعات، از دست دادن خون مخفی یا ناخالص GI، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپوئزیس باشد. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID ها از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن هستند، در صورت بروز علائم یا علائم کم خونی، باید هموگلوبین یا هماتوکریت خود را بررسی کنند. NSAID ها تجمع پلاکتی را مهار می کنند و نشان داده شده است که زمان خونریزی را در برخی بیماران طولانی تر می کنند. برخلاف آسپرین، تأثیر آنها بر عملکرد پلاکت ها از نظر کمی کمتر، مدت کوتاه تر و برگشت پذیر است. بیمارانی که کپسول های طولانی رهش کتوپروفن دریافت می کنند و ممکن است تحت تأثیر نامطلوب تغییرات در عملکرد پلاکت ها قرار گیرند، مانند بیماران مبتلا به اختلالات انعقادی یا بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند. مبتلایان به آسم از قبل ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند. استفاده از آسپرین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین با برونکواسپاسم شدید همراه است که می تواند کشنده باشد. از آنجایی که واکنش متقاطع، از جمله اسپاسم برونش، بین آسپرین و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، کپسول های طولانی رهش کتوپروفن نباید برای بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند تجویز شود و در بیماران مبتلا به آسم از قبل با احتیاط مصرف شود. اطلاعات برای بیماران بیماران باید قبل از شروع درمان با یک NSAID و به طور دوره ای در طول دوره درمان در حال انجام، از اطلاعات زیر مطلع شوند. همچنین باید بیماران را تشویق کرد که راهنمای دارویی NSAID را که همراه با هر نسخه تجویز شده است، مطالعه کنند. 1. رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی: به بیماران توصیه کنید که نسبت به علائم حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی، از جمله درد قفسه سینه، تنگی نفس، ضعف یا تکلم هوشیار باشند و هر یک از این علائم را فوراً به پزشک خود گزارش دهند (به هشدارها مراجعه کنید). 2. کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، مانند سایر NSAID ها، می توانند باعث ناراحتی دستگاه گوارش و به ندرت عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش مانند زخم و خونریزی شود که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان و حتی مرگ شود. اگرچه زخم‌ها و خونریزی‌های جدی دستگاه گوارش می‌توانند بدون علائم هشداردهنده رخ دهند، اما بیماران باید نسبت به علائم و نشانه‌های زخم و خونریزی هوشیار باشند و هنگام مشاهده هرگونه علامت یا نشانه‌ای از جمله درد اپی گاستر، سوء هاضمه، ملنا و هماتمز باید از مشاوره پزشکی بخواهند. بیماران باید از اهمیت این پیگیری آگاه شوند (به هشدارها مراجعه کنید: اثرات گوارشی: خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن). 3. واکنش های جدی پوستی، از جمله لباس: به بیماران توصیه کنید در صورت بروز هر نوع راش یا تب، مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن را فوراً متوقف کنند و در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). 4. نارسایی قلبی و ادم: به بیماران توصیه کنید که نسبت به علائم نارسایی احتقانی قلب از جمله تنگی نفس، افزایش وزن غیرقابل توضیح یا ادم هوشیار باشند و در صورت بروز چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). 5. بیماران باید از علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست و علائم "شبیه آنفولانزا") مطلع شوند. در صورت بروز این موارد، باید به بیماران آموزش داده شود که درمان را متوقف کنند و به دنبال درمان فوری پزشکی باشند. 6. بیماران باید از علائم یک واکنش آنافیلاکتوئید (مانند مشکل در تنفس، تورم صورت یا گلو) مطلع شوند. در صورت بروز این موارد، باید به بیماران آموزش داده شود که به دنبال کمک فوری فوری باشند (به هشدارها مراجعه کنید). 7. سمیت جنینی: به زنان باردار اطلاع دهید که از مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن و سایر NSAID ها با شروع هفته 30 بارداری خودداری کنند زیرا خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین وجود دارد. اگر درمان با کتوپروفن برای خانم باردار بین هفته های 20 تا 30 بارداری نیاز است، به او توصیه کنید که اگر درمان بیش از 48 ساعت ادامه داشت، ممکن است نیاز به نظارت بر الیگوهیدرآمنیوس داشته باشد (به هشدارها: سمیت جنینی، اقدامات احتیاطی: بارداری مراجعه کنید). NSAID ها اغلب عوامل ضروری در مدیریت آرتریت هستند و نقش عمده ای در درمان درد دارند، اما ممکن است معمولاً برای شرایطی که جدی تر هستند نیز استفاده شوند. پزشکان ممکن است بخواهند با بیماران خود در مورد خطرات احتمالی صحبت کنند (به هشدارها، اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: واکنش‌های عمومی و نامطلوب) و مزایای احتمالی درمان NSAID، به‌ویژه زمانی که داروها برای شرایط کمتر جدی‌تر استفاده می‌شوند، جایی که درمان بدون NSAID ممکن است جایگزین قابل قبولی برای بیمار و پزشک باشد. از آنجایی که آسپرین باعث افزایش سطح کتوپروفن غیرمجاز می شود، باید به بیماران توصیه شود که هنگام مصرف کتوپروفن از آسپرین استفاده نکنند (به موارد احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید). کپسول های طولانی رهش کتوپروفن با آنتی اسیدها مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که غذا و شیر بر میزان جذب تأثیر می‌گذارند، اما بر میزان جذب تأثیر نمی‌گذارند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید)، پزشکان ممکن است بخواهند توصیه‌های خاصی به بیماران در مورد زمان مصرف کتوپروفن در رابطه با غذا و/یا اگر بیماران علائم گوارشی جزئی مرتبط با درمان با کتوپروفن را تجربه کنند، باید انجام دهند. تست‌های آزمایشگاهی از آنجایی که زخم‌ها و خونریزی‌های جدی دستگاه گوارش می‌توانند بدون علائم هشداردهنده رخ دهند، پزشکان باید علائم یا نشانه‌های خونریزی گوارشی را تحت نظر داشته باشند. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID هستند، باید CBC و مشخصات شیمیایی خود را به طور دوره ای بررسی کنند. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی یا کلیوی ایجاد شود، تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره) یا اگر آزمایش‌های غیرطبیعی کبد ادامه یابند یا بدتر شوند، کپسول‌های طولانی رهش کتوپروفن باید قطع شوند. تداخلات دارویی تداخلات دارویی زیر با دوزهای mg/day 200 کتوپروفن مورد مطالعه قرار گرفت. هنگامی که دوزهای آزادسازی فوری کتوپروفن بیش از 50 میلی گرم به عنوان یک دوز واحد یا 200 میلی گرم کتوپروفن در روز همزمان با داروهای با پیوند بالا استفاده می شود، باید احتمال افزایش تداخل را در نظر داشت. گزارشات مهارکننده های ACE نشان می دهد که NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE را کاهش دهند. این تداخل در بیمارانی که همزمان با مهارکننده های ACE از NSAID استفاده می کنند باید در نظر گرفته شود. آنتی اسیدها مصرف همزمان هیدروکسید منیزیم و هیدروکسید آلومینیوم با سرعت یا میزان جذب کتوپروفن که به عنوان کپسول های رهش فوری تجویز می شود، تداخلی ندارد. آسپرین کتوپروفن جذب آسپرین را تغییر نمی دهد. با این حال، در یک مطالعه روی 12 فرد عادی، تجویز همزمان آسپرین باعث کاهش اتصال به پروتئین کتوپروفن و افزایش کلیرانس پلاسمایی کتوپروفن از 0.07 L/kg/h بدون آسپرین به L/kg/h 0.11 با آسپرین شد. اهمیت بالینی این تغییرات شناخته شده نیست. با این حال، مانند سایر NSAID ها، مصرف همزمان کتوپروفن و آسپرین به دلیل پتانسیل افزایش عوارض جانبی به طور کلی توصیه نمی شود. دیورتیک ها NSAID ها می توانند اثر ناتریوتیک فوروزماید و تیازیدها را در برخی بیماران کاهش دهند. هیدروکلروتیازید که همزمان با کتوپروفن تجویز می شود، باعث کاهش دفع پتاسیم و کلرید ادراری در مقایسه با هیدروکلروتیازید به تنهایی می شود. بیمارانی که از دیورتیک ها استفاده می کنند در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به دلیل کاهش جریان خون کلیوی ناشی از مهار پروستاگلاندین هستند (به نکات احتیاطی مراجعه کنید). در طول درمان همزمان با NSAID ها، بیمار باید از نظر علائم نارسایی کلیوی به دقت تحت نظر باشد (به هشدارها: اثرات کلیوی مراجعه کنید)، و همچنین برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک. دیگوکسین در یک مطالعه بر روی 12 بیمار مبتلا به نارسایی احتقانی قلب که در آن کتوپروفن و دیگوکسین به طور همزمان تجویز شد، کتوپروفن سطح سرمی دیگوکسین را تغییر نداد. NSAID های لیتیوم باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثرات به مهار سنتز پروستاگلاندین کلیه توسط NSAID نسبت داده شده است. بنابراین، هنگامی که NSAID ها و لیتیوم به طور همزمان تجویز می شوند، افراد باید به دقت از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر قرار گیرند. متوترکسات کتوپروفن، مانند سایر NSAID ها، ممکن است باعث تغییراتی در حذف متوترکسات شود که منجر به افزایش سطح سرمی دارو و افزایش سمیت شود. گزارش شده است که NSAID ها به طور رقابتی تجمع متوترکسات را در برش های کلیه خرگوش مهار می کنند. این ممکن است نشان دهد که آنها می توانند سمیت متوترکسات را افزایش دهند. هنگام تجویز همزمان NSAID با متوترکسات باید احتیاط کرد. پروبنسید پروبنسید با کاهش کلیرانس پلاسمایی کتوپروفن به حدود یک سوم و همچنین کاهش اتصال به پروتئین آن، کتوپروفن آزاد و متصل را افزایش می دهد. بنابراین ترکیب کتوپروفن و پروبنسید توصیه نمی شود. وارفارین اثرات وارفارین و NSAID ها بر خونریزی گوارشی هم افزایی هستند، به طوری که مصرف کنندگان هر دو دارو با هم خطر خونریزی جدی دستگاه گوارش را بیشتر از مصرف کنندگان هر دو دارو به تنهایی دارند. در یک مطالعه کنترل شده کوتاه مدت در 14 داوطلب عادی، کتوپروفن به طور قابل توجهی با اثر وارفارین بر زمان پروترومبین تداخل نداشت. خونریزی از تعدادی از نقاط ممکن است از عوارض درمان وارفارین و خونریزی گوارشی از عوارض درمان کتوپروفن باشد. از آنجایی که پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در هموستاز دارند و کتوپروفن نیز بر عملکرد پلاکت‌ها تأثیر می‌گذارد (به موارد احتیاطی: تداخلات دارو/آزمایشگاه: تأثیر بر انعقاد خون مراجعه کنید)، درمان همزمان با کتوپروفن و وارفارین نیاز به نظارت دقیق بر بیماران تحت هر دو دارو دارد. تداخلات دارو/آزمایشگاه اثر بر انعقاد خون کتوپروفن چسبندگی و تجمع پلاکت ها را کاهش می دهد. بنابراین، می تواند زمان خونریزی را تقریباً 3 تا 4 دقیقه از مقادیر پایه افزایش دهد. هیچ تغییر قابل توجهی در تعداد پلاکت، زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاستین جزئی یا زمان ترومبین وجود ندارد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سمیت مزمن خوراکی در موش (تا 32 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ 96 میلی گرم بر متر مربع در روز) پتانسیل سرطان زایی برای کتوپروفن را نشان نداد. حداکثر دوز درمانی توصیه شده برای انسان 300 میلی گرم در روز برای یک بیمار 60 کیلوگرمی با سطح بدن 6/1 متر مربع است که 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 185 میلی گرم بر متر مربع در روز است. بنابراین موش ها با 0.5 برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس سطح تحت درمان قرار گرفتند. یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌ها، با استفاده از دوزهای 6.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (36 میلی‌گرم بر متر مربع در روز)، هیچ شواهدی از پتانسیل تومورزایی نشان نداد. همه گروه ها به مدت 104 هفته تحت درمان قرار گرفتند به جز زنان دریافت کننده mg/kg/day 6.0 (36 mg/m2/day) که در آن درمان دارویی به دلیل بقای کم در هفته 81 پایان یافت. بقیه موش‌ها بعد از هفته 87 قربانی شدند. بقای آنها در گروه‌های تحت درمان به مدت 104 هفته در 6 درصد از گروه کنترل بود. یک مطالعه 2 ساله قبلی با دوزهای تا 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (75 میلی گرم بر متر مربع در روز) نیز هیچ شواهدی از تومورزایی نشان نداد، اما میزان بقا پایین بود و بنابراین مطالعه غیرقطعی ارزیابی شد. کتوپروفن پتانسیل جهش زایی را در تست ایمز نشان نداد. کتوپروفن تجویز شده به موش‌های صحرایی نر (تا 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز؛ یا 54 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) تأثیر قابل‌توجهی بر عملکرد تولیدمثلی یا باروری نداشت. در موش‌های ماده که 6 یا 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (36 یا 54 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) تجویز شده‌اند، کاهش تعداد محل‌های کاشت مشاهده شده است. دوزهای mg/m2/day 36 در موش‌ها 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 185 mg/m2/day است (به بالا مراجعه کنید). اسپرم‌زایی غیرطبیعی یا مهار اسپرم‌زایی در موش‌ها و سگ‌ها در دوزهای بالا ایجاد شد و کاهش وزن بیضه‌ها در سگ‌ها و بابون‌ها در دوزهای بالا رخ داد. خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از کپسول های طولانی رهش کتوپروفن را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به هشدارها: سمیت جنینی مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، کتوپروفن در موش‌ها با دوزهای تا 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (36 میلی‌گرم بر مترمربع در روز) و موش‌ها در دوزهای تا 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (54 میلی‌گرم بر مترمربع در روز)، معادل تقریبی 0.2 برابر حداکثر دوز درمانی توصیه‌شده 28 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، نشان داد. اثرات سمی جنینی در مطالعات جداگانه روی خرگوش، دوزهای سمی برای مادر با سمیت جنینی همراه بود اما تراتوژنیسیته نبود. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند کتوپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای جنینی شوند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان کتوپروفن با کپسول های طولانی رهش بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن را قطع کرده و طبق روش های بالینی پیگیری کنید (به هشدارها: سمیت جنین مراجعه کنید). داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی متون منتشر شده گزارش می دهند که استفاده از NSAID ها در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. زایمان و زایمان اثرات کتوپروفن بر زایمان و زایمان در زنان باردار ناشناخته است. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که کتوپروفن در دوزهای 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم (36 میلی‌گرم بر متر مربع در روز، تقریباً برابر با 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) در صورت تجویز قبل از شروع زایمان، بارداری را طولانی‌تر می‌کند. به دلیل اثرات شناخته شده داروهای مهارکننده پروستاگلاندین بر روی سیستم قلبی عروقی جنین (بستن مجرای شریانی)، از مصرف کتوپروفن در اواخر بارداری باید خودداری شود. مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. اطلاعاتی در مورد ترشح در شیر انسان پس از مصرف کتوپروفن وجود ندارد. در موش‌های صحرایی، کتوپروفن در دوزهای 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم (54 میلی‌گرم بر متر مربع در روز؛ تقریباً 0.3 برابر حداکثر دوز درمانی انسان) بر رشد پری ناتال تأثیری نداشت. پس از تجویز به سگ های شیرده، غلظت شیر ​​کتوپروفن 4 تا 5 درصد از سطح دارو در پلاسما بود. مانند سایر داروهایی که در شیر دفع می شوند، کتوپروفن برای استفاده در مادران شیرده توصیه نمی شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است. استفاده در دوران سالمندی مانند سایر NSAID ها، در درمان افراد مسن (65 سال و بالاتر) باید احتیاط کرد. در مطالعات فارماکوکینتیک، کلیرانس کتوپروفن در بیماران مسن‌تری که کپسول‌های طولانی‌رهش کتوپروفن دریافت می‌کردند، در مقایسه با بیماران جوان‌تر کاهش یافت. اوج غلظت کتوپروفن و AUC داروی آزاد در بیماران مسن‌تر افزایش یافت (به فارماکوکینتیک: جمعیت‌های خاص مراجعه کنید). مزدوج گلوکورونید کتوپروفن، که می تواند به عنوان یک مخزن بالقوه برای داروی اصلی عمل کند، به طور قابل توجهی توسط کلیه دفع می شود. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، باید در انتخاب دوز دقت شود. توصیه می شود که دوز اولیه کپسول های طولانی رهش کتوپروفن باید برای بیماران بالای 75 سال کاهش یابد و ممکن است برای نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). علاوه بر این، خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوانتر نسبت به اثرات ضد پروستاگلاندین NSAID ها (بر دستگاه گوارش و کلیه ها) حساس تر باشند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). به طور خاص، بیماران مسن یا ناتوانی که درمان NSAID دریافت می کنند، به نظر می رسد زخم گوارشی یا خونریزی را کمتر از سایر افراد تحمل می کنند، و بیشتر گزارشات خود به خودی از حوادث گوارشی کشنده در این جمعیت است. بنابراین، در درمان افراد مسن باید احتیاط کرد و هنگام تعیین دوز آنها، هنگام افزایش دوز باید احتیاط بیشتری کرد (به دوز و مصرف مراجعه کنید). در مطالعات بالینی کپسول کتوپروفن شامل 1540 بیمار استئوآرتریت یا آرتریت روماتوئید، 369 نفر (24%) بالای 65 سال سن داشتند و 92 نفر (6%) بالای 75 سال سن داشتند. برای مطالعات درد حاد کپسول کتوپروفن، 23 (5%) از 484 بیمار بالای 60 سال سن داشتند. در مطالعات بالینی کپسول‌های طولانی‌رهش کتوپروفن، 356 (42%) از 840 بیمار استئوآرتریت یا آرتریت روماتوئید ≥ 65 سال سن داشتند و کمتر از 100 نفر از این افراد بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

کپسول های طولانی رهش جنرال کتوپروفن حاوی کتوپروفن هستند. آنها فقط در ویژگی های انتشار خود متفاوت هستند. کپسول های کتوپروفن دارو را در معده آزاد می کنند در حالی که کپسول های کتوپروفن با رهش طولانی برای مقاومت در برابر انحلال در pH پایین مایع معده طراحی شده اند اما دارو را با سرعت کنترل شده در محیط با pH بالاتر روده کوچک آزاد می کنند (به توضیحات مراجعه کنید). صرف نظر از الگوی انتشار، در دسترس بودن سیستمیک (F ​​s) هنگامی که هر یک از فرمول های خوراکی با تجویز IV مقایسه می شود تقریباً 90٪ در انسان است. برای دوزهای منفرد 75 تا 200 میلی گرم، ناحیه زیر منحنی متناسب با دوز نشان داده شده است. شکل منحنی های زمان پلاسما مرتبط با هر دو محصول را نشان می دهد. کتوپروفن بیش از 99٪ به پروتئین های پلاسما، عمدتا به آلبومین متصل می شود. بخش‌های جداگانه‌ای دنبال می‌شوند که تفاوت‌های بین کپسول‌های کتوپروفن و کپسول‌های کتوپروفن طولانی‌رهش را مشخص می‌کنند.

نمی توان انتظار داشت کپسول های عمومی کتوپروفن جایگزین کورتیکواستروئیدها شوند یا نارسایی کورتیکواستروئید را درمان کنند. قطع ناگهانی کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به تشدید بیماری شود. اگر تصمیمی برای قطع کورتیکواستروئید گرفته شود، بیمارانی که درمان طولانی‌مدت کورتیکواستروئید را دریافت می‌کنند، باید به آرامی درمان خود را کاهش دهند. اگر دوز استروئیدی در طول درمان کاهش یا حذف شود، باید به آرامی کاهش یابد و بیماران از نظر هرگونه شواهدی از عوارض جانبی، از جمله نارسایی آدرنال و تشدید علائم آرتریت، از نزدیک تحت نظر باشند. فعالیت فارماکولوژیک کپسول های کتوپروفن با رهش طولانی در کاهش [تب و] التهاب ممکن است کاربرد این علائم تشخیصی را در تشخیص عوارض شرایط غیرعفونی و دردناک فرضی کاهش دهد. کتوپروفن و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی باعث ایجاد نفریت در موش‌ها و موش‌های صحرایی می‌شوند که با تجویز مزمن همراه است. موارد نادری از نفریت بینابینی یا سندرم نفروتیک در انسان با کتوپروفن از زمان عرضه به بازار گزارش شده است. شکل دوم سمیت کلیوی در بیماران مبتلا به شرایطی که منجر به کاهش جریان خون کلیوی یا حجم خون می شود، دیده شده است، جایی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش حمایتی در حفظ جریان خون کلیوی دارند. در این بیماران، تجویز یک داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی منجر به کاهش وابسته به دوز در سنتز پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی می شود که ممکن است نارسایی آشکار کلیه را تسریع کند. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، کسانی هستند که عملکرد کلیوی ناقص، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، مصرف کننده دیورتیک ها و افراد مسن دارند. قطع درمان با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان دنبال می شود. از آنجایی که کتوپروفن اساساً توسط کلیه ها دفع می شود و فارماکوکینتیک آن در اثر نارسایی کلیوی تغییر می کند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید)، بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به طور قابل توجهی آسیب می بیند باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و کاهش دوز برای جلوگیری از تجمع کتوپروفن و/یا متابولیت های ADMINANDAGEISTR باید پیش بینی شود. اثرات کبدی افزایش مرزی یک یا چند آزمایش کبدی ممکن است در حداکثر 15 درصد از بیمارانی که از NSAIDها از جمله کتوپروفن کپسول های رهش طولانی استفاده می کنند، رخ دهد. این ناهنجاری های آزمایشگاهی ممکن است پیشرفت کنند، ممکن است بدون تغییر باقی بمانند، یا ممکن است با ادامه درمان گذرا باشند. افزایش قابل توجه ALT یا AST (تقریباً سه برابر یا بیشتر از حد بالای طبیعی) در تقریباً 1٪ از بیماران در آزمایشات بالینی با NSAID گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادری از واکنش‌های شدید کبدی، از جمله زردی و هپاتیت برق‌آلود کشنده، نکروز کبد و نارسایی کبدی که برخی از آنها با عواقب کشنده گزارش شده‌اند، گزارش شده است. بیمار با علائم و/یا علائمی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی است، یا در او آزمایش کبدی غیرطبیعی رخ داده است، باید در حین درمان با کتوپروفن با کپسول های رهش طولانی مدت، از نظر شواهدی مبنی بر ایجاد یک واکنش کبدی شدیدتر بررسی شود. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شود، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، مصرف کپسول های طولانی رهش کتوپروفن باید قطع شود. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی با کاهش سطح آلبومین سرم، فارماکوکینتیک کتوپروفن تغییر می کند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). چنین بیمارانی باید به دقت تحت نظر باشند و برای جلوگیری از سطوح بالای خونی کتوپروفن و/یا متابولیت های آن باید کاهش دوز را پیش بینی کرد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اثرات هماتولوژیک گاهی اوقات در بیمارانی که NSAIDها از جمله کتوپروفن کپسول رهش طولانی دریافت می کنند، کم خونی دیده می شود. این ممکن است به دلیل احتباس مایعات، از دست دادن خون مخفی یا ناخالص GI، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپوئزیس باشد. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID ها از جمله کپسول های طولانی رهش کتوپروفن هستند، در صورت بروز علائم یا علائم کم خونی، باید هموگلوبین یا هماتوکریت خود را بررسی کنند. NSAID ها تجمع پلاکتی را مهار می کنند و نشان داده شده است که زمان خونریزی را در برخی بیماران طولانی تر می کنند. برخلاف آسپرین، تأثیر آنها بر عملکرد پلاکت ها از نظر کمی کمتر، مدت کوتاه تر و برگشت پذیر است. بیمارانی که کپسول های طولانی رهش کتوپروفن دریافت می کنند و ممکن است تحت تأثیر نامطلوب تغییرات در عملکرد پلاکت ها قرار گیرند، مانند بیماران مبتلا به اختلالات انعقادی یا بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند. مبتلایان به آسم از قبل ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند. استفاده از آسپرین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین با برونکواسپاسم شدید همراه است که می تواند کشنده باشد. از آنجایی که واکنش متقاطع، از جمله اسپاسم برونش، بین آسپرین و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، کپسول های طولانی رهش کتوپروفن نباید برای بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند تجویز شود و در بیماران مبتلا به آسم از قبل با احتیاط مصرف شود.

Risk Summary Use of NSAIDs, including ketoprofen extended-release capsules, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of ketoprofen extended-release capsules use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid ketoprofen extended-release capsules use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy (see WARNINGS: Fetal Toxicity ). Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including ketoprofen extended-release capsules, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies, ketoprofen administered to mice at doses up to 12 mg/kg/day (36 mg/m 2 /day) and rats at doses up to 9 mg/kg/day (54 mg/m 2 /day), the approximate equivalent of 0.2 times the maximum recommended therapeutic dose of 185 mg/m 2 /day, showed no teratogenic or embryotoxic effects. In separate studies in rabbits, maternally toxic doses were associated with embryotoxicity but not teratogenicity. However, animal reproduction studies are not always predictive of human response. Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as ketoprofen, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including ketoprofen extended-release capsules, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus (see WARNINGS: Fetal Toxicity ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If ketoprofen extended-release capsules treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue ketoprofen extended-release capsules and follow up according to clinical practice (see WARNINGS: Fetal Toxicity ). Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain.

Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic properties of ketoprofen have been demonstrated in classical animal and in vitro test systems. In anti-inflammatory models ketoprofen has been shown to have inhibitory effects on prostaglandin and leukotriene synthesis, to have antibradykinin activity, as well as to have lysosomal membrane-stabilizing action. However, its mode of action, like that of other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, is not fully understood. Pharmacodynamics Ketoprofen is a racemate with only the S enantiomer possessing pharmacological activity. The enantiomers have similar concentration time curves and do not appear to interact with one another. An analgesic effect‑concentration relationship for ketoprofen was established in an oral surgery pain study with ketoprofen capsules. The effect-site rate constant (K e0 ) was estimated to be 0.9 hour -1 (95% confidence limits: 0 to 2.1), and the concentration (Ce 50 ) of ketoprofen that produced one‑half the maximum PID (pain intensity difference) was 0.3 mcg/mL (95% confidence limits: 0.1 to 0.5). Thirty-three (33) to 68% of patients had an onset of action (as measured by reporting some pain relief) within 30 minutes following a single oral dose in postoperative pain and dysmenorrhea studies. Pain relief (as measured by remedication) persisted for up to 6 hours in 26 to 72% of patients in these studies. Pharmacokinetics General Ketoprofen extended-release capsules contain ketoprofen. They differ only in their release characteristics. Ketoprofen capsules release drug in stomach whereas ketoprofen extended-release capsules are designed to resist dissolution in the low pH of gastric fluid but release drug at a controlled rate in the higher pH environment of the small intestine (see DESCRIPTION ). Irrespective of the pattern of release, the systemic availability (F s ) when either oral formulation is compared with IV administration is approximately 90% in humans. For 75 to 200 mg single doses, the area under the curve has been shown to be dose proportional. The figure depicts the plasma time curves associated with both products. Ketoprofen is > 99% bound to plasma proteins, mainly to albumin. Separate sections follow which delineate differences between ketoprofen capsules and ketoprofen extended-release capsules. Absorption Ketoprofen capsules are rapidly and well-absorbed, with peak plasma levels occurring within 0.5 to 2 hours. Ketoprofen extended-release capsules are also well-absorbed from this dosage form, although an observable increase in plasma levels does not occur until approximately 2 to 3 hours after taking the formulation. Peak plasma levels are usually reached 6 to 7 hours after dosing. (See Figure and Table, below). When ketoprofen is administered with food, its total bioavailability (AUC) is not altered; however, the rate of absorption from either dosage form is slowed. Ketoprofen capsules – Food intake reduces C max by approximately one-half and increases the mean time to peak concentration (t max ) from 1.2 hours for fasting subjects (range, 0.5 to 3 hours) to 2.0 hours for fed subjects (range, 0.75 to 3 hours). The fluctuation of plasma peaks may also be influenced by circadian changes in the absorption process. Concomitant administration of magnesium hydroxide and aluminum hydroxide does not interfere with absorption of ketoprofen capsules. Ketoprofen extended-release capsules – Administration of ketoprofen extended-release capsules with a high-fat meal causes a delay of about 2 hours in reaching the C max ; neither the total bioavailability (AUC) nor the C max is affected. Circadian changes in the absorption process have not been studied. The administration of antacids or other drugs which may raise stomach pH would not be expected to change the rate or extent of absorption of ketoprofen extended-release capsules. Multiple Dosing Steady-state concentrations of ketoprofen are attained within 24 hours after commencing treatment with ketoprofen extended-release capsules. In studies with healthy male volunteers, trough levels at 24 hours following administration of ketoprofen 200 mg extended-release capsules were 0.4 mg/L compared with 0.07 mg/L at 24 hours following administration of ketoprofen 50 mg capsules QID (12 hours), or 0.13 mg/L following administration of ketoprofen 75 mg capsules TID for 12 hours. Thus, relative to the peak plasma concentration, the accumulation of ketoprofen after multiple doses of ketoprofen extended-release capsules is minimal. The figure below shows a reduction in peak height and area after the second 50 mg dose. This is probably due to a combination of food effects, circadian effects, and plasma sampling times. It is unclear to what extent each factor contributes to the loss of peak height and area. The shaded area represents ± 1 standard deviation (S.D.) around the mean for ketoprofen capsules or ketoprofen extended-release capsules. KETOPROFEN PLASMA CONCENTRATIONS IN SUBJECTS RECEIVING 200 MG OF KETOPROFEN EXTENDED-RELEASE CAPSULES ONCE A DAY (QD), OR 50 MG OF KETOPROFEN CAPSULES EVERY 4 HOURS FOR 16 HOURS COMPARISON OF PHARMACOKINETIC PARAMETERS Values expressed are mean ± standard deviation FOR KETOPROFEN CAPSULES AND KETOPROFEN EXTENDED-RELEASE CAPSULES Kinetic Parameters Ketoprofen Immediate-Release (4 x 50 mg) Ketoprofen Extended-Release (1 x 200 mg) Extent of oral absorption (bioavailability) F s (%) ~ 90 ~ 90 Peak plasma levels C max (mg/L) Fasted 3.9 ± 1.3 3.1 ± 1.2 Fed 2.4 ± 1.0 3.4 ± 1.3 Time to peak concentration t max (h) Fasted 1.2 ± 0.6 6.8 ± 2.1 Fed 2.0 ± 0.8 9.2 ± 2.6 Area under plasma concentration-time curve AUC 0-24h (mg

• h/L) Fasted 32.1 ± 7.2 30.1 ± 7.9 Fed 36.6 ± 8.1 31.3 ± 8.1 Oral-dose clearance CL/F (L/h) 6.9 ± 0.8 6.8 ± 1.8 Half-life t 1/2 (h) 2.1 ± 1.2 5.4 ± 2.2 [See footnote In the case of ketoprofen extended-release capsules, absorption is slowed, intrinsic clearance is unchanged, but because the rate of elimination is dependent on absorption, the half-life is prolonged. ] KETOPROFEN PLASMA CONCENTRATIONS IN SUBJECTS RECEIVING 200 MG OF KETOPROFEN EXTENDED-RELEASE CAPSULES ONCE A DAY (QD), OR 50 MG OF KETOPROFEN CAPSULES EVERY 4 HOURS FOR 16 HOURS Metabolism The metabolic fate of ketoprofen is glucuronide conjugation to form an unstable acyl-glucuronide. The glucuronic acid moiety can be converted back to the parent compound. Thus, the metabolite serves as a potential reservoir for parent drug, and this may be important in persons with renal insufficiency, whereby the conjugate may accumulate in the serum and undergo deconjugation back to the parent drug (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Special Populations: Renally Impaired ). The conjugates are reported to appear only in trace amounts in plasma in healthy adults, but are higher in elderly subjects — presumably because of reduced renal clearance. It has been demonstrated that in elderly subjects following multiple doses (50 mg every 6 h), the ratio of conjugated to parent ketoprofen AUC was 30% and 3%, respectively, for the S & R enantiomers. There are no known active metabolites of ketoprofen. Ketoprofen has been shown not to induce drug-metabolizing enzymes. Elimination The plasma clearance of ketoprofen is approximately 0.08 L/kg/h with a V d of 0.1 L/kg after IV administration. The elimination half‑life of ketoprofen has been reported to be 2.05 ± 0.58 h (Mean ± S.D.) following IV administration, from 2 to 4 h following administration of ketoprofen capsules, and 5.4 ± 2.2 h after administration of ketoprofen 200 mg extended-release capsules. In cases of slow drug absorption, the elimination rate is dependent on the absorption rate and thus t 1/2 relative to an IV dose appears prolonged. After a single 200 mg dose of ketoprofen extended-release capsules, the plasma levels decline slowly, and average 0.4 mg/L after 24 hours (see Figure above). In a 24-hour period, approximately 80% of an administered dose of ketoprofen is excreted in the urine, primarily as the glucuronide metabolite. Enterohepatic recirculation of the drug has been postulated, although biliary levels have never been measured to confirm this. Special Populations Elderly Clearance and Unbound Fraction The plasma and renal clearance of ketoprofen is reduced in the elderly (mean age, 73 years) compared to a younger normal population (mean age, 27 years). Hence, ketoprofen peak concentration and AUC increase with increasing age. In addition, there is a corresponding increase in unbound fraction with increasing age. Data from one trial suggest that the increase is greater in women than in men. It has not been determined whether age-related changes in absorption among the elderly contribute to the changes in bioavailability of ketoprofen (see PRECAUTIONS: Geriatric Use ). Ketoprofen capsules – In a study conducted with young and elderly men and women, results for subjects older than 75 years of age showed that free drug AUC increased by 40% and C max increased by 60% as compared with estimates of the same parameters in young subjects (those younger than 35 years of age; see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Also in the elderly, the ratio of intrinsic clearance/availability decreased by 35% and plasma half-life was prolonged by 26%. This reduction is thought to be due to a decrease in hepatic extraction associated with aging. Ketoprofen extended-release capsules – The effects of age and gender on ketoprofen disposition were investigated in 2 small studies in which elderly male and female subjects received ketoprofen 200 mg extended-release capsules. The results were compared with those from another study conducted in healthy young men. Compared to the younger subject group, the elimination half-life in the elderly was prolonged by 54% and total drug C max and AUC were 40% and 70% higher, respectively. Plasma concentrations in the elderly after single doses and at steady state were essentially the same. Thus, no drug accumulation occurs. In comparison to younger subjects taking the ketoprofen immediate-release formulation, there was a decrease of 16% and 25% in total drug C max and AUC, respectively, among the elderly. Free drug data are not available for ketoprofen extended-release capsules. Renally Impaired Studies of the effects of renal-function impairment have been small. They indicate a decrease in clearance in patients with impaired renal function. In 23 patients with renal impairment, free ketoprofen peak concentration was not significantly elevated, but free ketoprofen clearance was reduced from 15 L/kg/h for normal subjects to 7 L/kg/h in patients with mildly impaired renal function, and to 4 L/kg/h in patients with moderately to severely impaired renal function. The elimination t 1/2 was prolonged from 1.6 hours in normal subjects to approximately 3 hours in patients with mild renal impairment, and to approximately 5 to 9 hours in patients with moderately to severely impaired renal function. No studies have been conducted in patients with renal impairment taking ketoprofen extended-release capsules (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Hepatically Impaired For patients with alcoholic cirrhosis, no significant changes in the kinetic disposition of ketoprofen capsules were observed relative to age-matched normal subjects: the plasma clearance of drug was 0.07 L/kg/h in 26 hepatically impaired patients. The elimination half-life was comparable to that observed for normal subjects. However, the unbound (biologically active) fraction was approximately doubled, probably due to hypoalbuminemia and high variability which was observed in the pharmacokinetics for cirrhotic patients. Therefore, these patients should be carefully monitored and daily doses of ketoprofen kept at the minimum providing the desired therapeutic effect. No studies have been conducted in patients with hepatic impairment taking ketoprofen extended-release capsules (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Clinical Trials Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis The efficacy of ketoprofen has been demonstrated in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Using standard assessments of therapeutic response, there were no detectable differences in effectiveness or in the incidence of adverse events in crossover comparison of ketoprofen capsules and ketoprofen extended-release capsules. In other trials, ketoprofen demonstrated effectiveness comparable to aspirin, ibuprofen, naproxen, piroxicam, diclofenac and indomethacin. In some of these studies there were more dropouts due to gastrointestinal side effects among patients on ketoprofen than among patients on other NSAIDs. In studies with patients with rheumatoid arthritis, ketoprofen was administered in combination with gold salts, antimalarials, low-dose methotrexate, d-penicillamine, and/or corticosteroids with results comparable to those seen with control nonsteroidal drugs. Management of Pain The effectiveness of ketoprofen capsules as a general purpose analgesic has been studied in standard pain models which have shown the effectiveness of doses of 25 to 150 mg. Doses of 25 mg were superior to placebo. Doses larger than 25 mg generally could not be shown to be significantly more effective, but there was a tendency toward faster onset and greater duration of action with 50 mg, and, in the case of dysmenorrhea, a significantly greater effect overall with 75 mg. Doses greater than 50 to 75 mg did not have increased analgesic effect. Studies in postoperative pain have shown that ketoprofen capsules in doses of 25 to 100 mg was comparable to 650 mg of acetaminophen with 60 mg of codeine, or 650 mg of acetaminophen with 10 mg of oxycodone. Ketoprofen tended to be somewhat slower in onset; peak pain relief was about the same and the duration of the effect tended to be 1 to 2 hours longer, particularly with the higher doses of ketoprofen. The use of ketoprofen extended-release capsules in patients with acute pain is not recommended, since, in comparison to ketoprofen capsules, ketoprofen extended-release capsules would be expected to have a delayed analgesic response due to its extended‑release characteristics.

General Ketoprofen extended-release capsules contain ketoprofen. They differ only in their release characteristics. Ketoprofen capsules release drug in stomach whereas ketoprofen extended-release capsules are designed to resist dissolution in the low pH of gastric fluid but release drug at a controlled rate in the higher pH environment of the small intestine (see DESCRIPTION ). Irrespective of the pattern of release, the systemic availability (F s ) when either oral formulation is compared with IV administration is approximately 90% in humans. For 75 to 200 mg single doses, the area under the curve has been shown to be dose proportional. The figure depicts the plasma time curves associated with both products. Ketoprofen is > 99% bound to plasma proteins, mainly to albumin. Separate sections follow which delineate differences between ketoprofen capsules and ketoprofen extended-release capsules. Absorption Ketoprofen capsules are rapidly and well-absorbed, with peak plasma levels occurring within 0.5 to 2 hours. Ketoprofen extended-release capsules are also well-absorbed from this dosage form, although an observable increase in plasma levels does not occur until approximately 2 to 3 hours after taking the formulation. Peak plasma levels are usually reached 6 to 7 hours after dosing. (See Figure and Table, below). When ketoprofen is administered with food, its total bioavailability (AUC) is not altered; however, the rate of absorption from either dosage form is slowed. Ketoprofen capsules – Food intake reduces C max by approximately one-half and increases the mean time to peak concentration (t max ) from 1.2 hours for fasting subjects (range, 0.5 to 3 hours) to 2.0 hours for fed subjects (range, 0.75 to 3 hours). The fluctuation of plasma peaks may also be influenced by circadian changes in the absorption process. Concomitant administration of magnesium hydroxide and aluminum hydroxide does not interfere with absorption of ketoprofen capsules. Ketoprofen extended-release capsules – Administration of ketoprofen extended-release capsules with a high-fat meal causes a delay of about 2 hours in reaching the C max ; neither the total bioavailability (AUC) nor the C max is affected. Circadian changes in the absorption process have not been studied. The administration of antacids or other drugs which may raise stomach pH would not be expected to change the rate or extent of absorption of ketoprofen extended-release capsules. Multiple Dosing Steady-state concentrations of ketoprofen are attained within 24 hours after commencing treatment with ketoprofen extended-release capsules. In studies with healthy male volunteers, trough levels at 24 hours following administration of ketoprofen 200 mg extended-release capsules were 0.4 mg/L compared with 0.07 mg/L at 24 hours following administration of ketoprofen 50 mg capsules QID (12 hours), or 0.13 mg/L following administration of ketoprofen 75 mg capsules TID for 12 hours. Thus, relative to the peak plasma concentration, the accumulation of ketoprofen after multiple doses of ketoprofen extended-release capsules is minimal. The figure below shows a reduction in peak height and area after the second 50 mg dose. This is probably due to a combination of food effects, circadian effects, and plasma sampling times. It is unclear to what extent each factor contributes to the loss of peak height and area. The shaded area represents ± 1 standard deviation (S.D.) around the mean for ketoprofen capsules or ketoprofen extended-release capsules. KETOPROFEN PLASMA CONCENTRATIONS IN SUBJECTS RECEIVING 200 MG OF KETOPROFEN EXTENDED-RELEASE CAPSULES ONCE A DAY (QD), OR 50 MG OF KETOPROFEN CAPSULES EVERY 4 HOURS FOR 16 HOURS COMPARISON OF PHARMACOKINETIC PARAMETERS Values expressed are mean ± standard deviation FOR KETOPROFEN CAPSULES AND KETOPROFEN EXTENDED-RELEASE CAPSULES Kinetic Parameters Ketoprofen Immediate-Release (4 x 50 mg) Ketoprofen Extended-Release (1 x 200 mg) Extent of oral absorption (bioavailability) F s (%) ~ 90 ~ 90 Peak plasma levels C max (mg/L) Fasted 3.9 ± 1.3 3.1 ± 1.2 Fed 2.4 ± 1.0 3.4 ± 1.3 Time to peak concentration t max (h) Fasted 1.2 ± 0.6 6.8 ± 2.1 Fed 2.0 ± 0.8 9.2 ± 2.6 Area under plasma concentration-time curve AUC 0-24h (mg

• h/L) Fasted 32.1 ± 7.2 30.1 ± 7.9 Fed 36.6 ± 8.1 31.3 ± 8.1 Oral-dose clearance CL/F (L/h) 6.9 ± 0.8 6.8 ± 1.8 Half-life t 1/2 (h) 2.1 ± 1.2 5.4 ± 2.2 [See footnote In the case of ketoprofen extended-release capsules, absorption is slowed, intrinsic clearance is unchanged, but because the rate of elimination is dependent on absorption, the half-life is prolonged. ] KETOPROFEN PLASMA CONCENTRATIONS IN SUBJECTS RECEIVING 200 MG OF KETOPROFEN EXTENDED-RELEASE CAPSULES ONCE A DAY (QD), OR 50 MG OF KETOPROFEN CAPSULES EVERY 4 HOURS FOR 16 HOURS Metabolism The metabolic fate of ketoprofen is glucuronide conjugation to form an unstable acyl-glucuronide. The glucuronic acid moiety can be converted back to the parent compound. Thus, the metabolite serves as a potential reservoir for parent drug, and this may be important in persons with renal insufficiency, whereby the conjugate may accumulate in the serum and undergo deconjugation back to the parent drug (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Special Populations: Renally Impaired ). The conjugates are reported to appear only in trace amounts in plasma in healthy adults, but are higher in elderly subjects — presumably because of reduced renal clearance. It has been demonstrated that in elderly subjects following multiple doses (50 mg every 6 h), the ratio of conjugated to parent ketoprofen AUC was 30% and 3%, respectively, for the S & R enantiomers. There are no known active metabolites of ketoprofen. Ketoprofen has been shown not to induce drug-metabolizing enzymes. Elimination The plasma clearance of ketoprofen is approximately 0.08 L/kg/h with a V d of 0.1 L/kg after IV administration. The elimination half‑life of ketoprofen has been reported to be 2.05 ± 0.58 h (Mean ± S.D.) following IV administration, from 2 to 4 h following administration of ketoprofen capsules, and 5.4 ± 2.2 h after administration of ketoprofen 200 mg extended-release capsules. In cases of slow drug absorption, the elimination rate is dependent on the absorption rate and thus t 1/2 relative to an IV dose appears prolonged. After a single 200 mg dose of ketoprofen extended-release capsules, the plasma levels decline slowly, and average 0.4 mg/L after 24 hours (see Figure above). In a 24-hour period, approximately 80% of an administered dose of ketoprofen is excreted in the urine, primarily as the glucuronide metabolite. Enterohepatic recirculation of the drug has been postulated, although biliary levels have never been measured to confirm this.