کتورولاک ترومتامین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبد یا در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، آن را متوقف کنید. (5.3) پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از مصرف SPRIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف SPRIX در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. (5.6) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.7) تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: SPRIX در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. ( 5.8 ) واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، SPRIX را قطع کنید. (5.9) مسمومیت جنینی: به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین، استفاده از NSAID ها، از جمله SPRIX را بین 20 تا 30 هفته بارداری محدود کنید. از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد جنینی و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین اجتناب کنید (5.10، 8.1) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم بالینی (DRESS) ) مسمومیت خونی: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیمارانی که علائم یا نشانه های کم خونی دارند کنترل کنید. در بیمارانی که هموستاز برای آنها حیاتی است از SPRIX استفاده نکنید. (5.12، 7) محدودیت های استفاده: SPRIX نباید همزمان با IM/IV یا کتورولاک خوراکی، آسپرین، یا سایر NSAID ها استفاده شود. (5.16)

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چند NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند کتورولاک، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف SPRIX در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود که مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر SPRIX در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی گوارشی، زخم و سوراخ شدن SPRIX در بیماران مبتلا به زخم معده فعال و/یا خونریزی دستگاه گوارش و در بیمارانی که اخیراً خونریزی یا سوراخ شدن دستگاه گوارش دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. NSAID ها، از جمله کتورولاک، باعث عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان با NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3-6 ماه و در حدود 2٪ -4٪ از بیماران تحت درمان به مدت یک سال رخ داده است. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می‌دهند عبارتند از: مدت طولانی‌تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. از Sprix در کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند استفاده نکنید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر به یک عارضه جانبی جدی GI مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را شروع کنید و تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، SPRIX را قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگام تجویز SPRIX به بیماران دارای سابقه بیماری التهابی روده (کولیت اولسراتیو، بیماری کرون) بسیار مراقب باشید زیرا ممکن است وضعیت آنها تشدید شود.

5.3 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAIDها از جمله کتورولاک رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً SPRIX را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله SPRIX، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از کتورولاک ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE، یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف SPRIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر SPRIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی کتورولاک و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند. بیماران با کاهش کلیرانس کراتینین، کلیرانس دارو کاهش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. SPRIX در بیماران مبتلا به نارسایی پیشرفته کلیوی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از SPRIX در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی SPRIX ممکن است باعث تسریع پیشرفت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود شود. وضعیت حجم صحیح در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع SPRIX. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از SPRIX کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف SPRIX در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر SPRIX در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 واکنش های آنافیلاکتیک کتورولاک با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به کتورولاک و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] مرتبط است. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، SPRIX در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. هنگامی که SPRIX در بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.9 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله کتورولاک، می توانند باعث واکنش های جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) شوند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی اطلاع دهید و در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف SPRIX را قطع کنند. SPRIX در بیمارانی که واکنش های جدی پوستی قبلی به NSAID ها دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها مانند SPRIX استفاده می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، SPRIX را قطع کرده و بلافاصله بیمار را ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها از جمله SPRIX در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن خودداری کنید. NSAID ها، از جمله SPRIX، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله SPRIX، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف SPRIX را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان SPRIX بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، SPRIX را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت خاص (8.1) مراجعه کنید] 5.12 آنمی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با SPRIX دارای علائم یا نشانه های کم خونی است، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. از SPRIX در بیمارانی که هموستاز برای آنها حیاتی است استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. NSAID ها، از جمله SPRIX، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. استفاده همزمان از کتورولاک و درمان‌هایی که بر هموستاز تأثیر می‌گذارد، از جمله هپارین با دوز کم پیشگیرانه (2500 تا 5000 واحد در هر 12 ساعت)، وارفارین و دکسترانس، به طور گسترده مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما ممکن است با افزایش خطر خونریزی نیز همراه باشد. تا زمانی که داده‌های چنین مطالعاتی در دسترس نباشد، فواید آن را در مقابل خطرات آن به دقت بسنجید و از چنین درمان‌های همزمان در این بیماران فقط با احتیاط بسیار استفاده کنید. بیمارانی را که تحت درمان قرار می‌گیرند که بر هموستاز تأثیر می‌گذارد از نزدیک نظارت کنید. در کارآزمایی‌های بالینی، عوارض جانبی جدی مرتبط با خونریزی در بیماران تحت درمان با SPRIX بیشتر از دارونما بود. در کارآزمایی‌های بالینی و در تجربه پس از بازاریابی با دوز کتورولاک IV و IM، هماتوم‌های بعد از عمل و سایر علائم خونریزی زخم در ارتباط با مصرف بعد از عمل گزارش شده‌اند. بنابراین، در شرایط پس از عمل، زمانی که هموستاز حیاتی است، از SPRIX با احتیاط استفاده کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی SPRIX در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به طور دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.6) مراجعه کنید.

5.15 قرار گرفتن در معرض چشم از تماس SPRIX با چشم خودداری کنید. در صورت تماس با چشم، چشم را با آب یا سرم نمکی بشویید و اگر سوزش بیش از یک ساعت ادامه داشت با پزشک مشورت کنید.

5.16 محدودیت های استفاده مدت زمان کل استفاده از SPRIX به تنهایی یا به طور متوالی با سایر اشکال کتورولاک نباید از 5 روز تجاوز کند. SPRIX نباید همزمان با سایر اشکال کتورولاک یا سایر NSAID ها استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

See Table 2 for clinically significant drug interactions with ketorolac. Table 2: Clinically Significant Drug Interactions with Ketorolac Drugs that Interfere with Hemostasis Clinical Impact: Ketorolac and anticoagulants such as warfarin have a synergistic effect on bleeding. The concomitant use of ketorolac and anticoagulants have an increased risk of serious bleeding compared to the use of either drug alone [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. Serotonin release by platelets plays an important role in hemostasis. Case-control and cohort epidemiological studies showed that concomitant use of drugs that interfere with serotonin reuptake and an NSAID may potentiate the risk of bleeding more than an NSAID alone. When ketorolac is administered concurrently with pentoxifylline, there is an increased risk of bleeding. Intervention: Monitor patients with concomitant use of SPRIX with anticoagulants (e.g., warfarin), antiplatelet agents (e.g., aspirin), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) for signs of bleeding [ see Warnings and Precautions ( 5.12 ) ]. Concomitant use of SPRIX and pentoxifylline is contraindicated [ see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.12 ) ]. Aspirin Clinical Impact: Controlled clinical studies showed that the concomitant use of NSAIDs and analgesic doses of aspirin does not produce any greater therapeutic effect than the use of NSAIDs alone. In a clinical study, the concomitant use of an NSAID and aspirin was associated with a significantly increased incidence of GI adverse reactions as compared to use of the NSAID alone [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ]. Intervention: Concomitant use of SPRIX and analgesic doses of aspirin is not generally recommended because of the increased risk of bleeding [ see Warnings and Precautions ( 5.12 ) ]. SPRIX is not a substitute for low dose aspirin for cardiovascular protection. ACE Inhibitors, Angiotensin Receptor Blockers, and Beta-blockers Clinical Impact: NSAIDs may diminish the antihypertensive effect of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs), or beta-blockers (including propranolol). In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or have renal impairment, co-administration of an NSAID with ACE inhibitors or ARBs may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure. These effects are usually reversible. Intervention: During concomitant use of SPRIX and ACE-inhibitors, ARBs, or beta-blockers, monitor blood pressure to ensure that the desired blood pressure is obtained. During concomitant use of SPRIX and ACE-inhibitors or ARBs in patients who are elderly, volume-depleted, or have impaired renal function, monitor for signs of worsening renal function [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ]. When these drugs are administered concomitantly, patients should be adequately hydrated. Assess renal function at the beginning of the concomitant treatment and periodically thereafter. Diuretics Clinical Impact: Clinical studies, as well as post-marketing observations, showed that NSAIDs reduced the natriuretic effect of loop diuretics (e.g., furosemide) and thiazide diuretics in some patients. This effect has been attributed to the NSAID inhibition of renal prostaglandin synthesis Intervention: During concomitant use of SPRIX with diuretics, observe patients for signs of worsening renal function, in addition to assuring diuretic efficacy including antihypertensive effects [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ]. Digoxin Clinical Impact: The concomitant use of ketorolac with digoxin has been reported to increase the serum concentration and prolong the half-life of digoxin. Intervention: During concomitant use of SPRIX and digoxin, monitor serum digoxin levels. Lithium Clinical Impact: NSAIDs have produced elevations in plasma lithium levels and reductions in renal lithium clearance. The mean minimum lithium concentration increased 15%, and the renal clearance decreased by approximately 20%. This effect has been attributed to NSAID inhibition of renal prostaglandin synthesis. Intervention: During concomitant use of SPRIX and lithium, monitor patients for signs of lithium toxicity. Methotrexate Clinical Impact: Concomitant use of NSAIDs and methotrexate may increase the risk for methotrexate toxicity (e.g., neutropenia, thrombocytopenia, renal dysfunction). Intervention: During concomitant use of SPRIX and methotrexate, monitor patients for methotrexate toxicity. Cyclosporine Clinical Impact: Concomitant use of SPRIX and cyclosporine may increase cyclosporine’s nephrotoxicity. Intervention: During concomitant use of SPRIX and cyclosporine, monitor patients for signs of worsening renal function. NSAIDs and Salicylates Clinical Impact: Concomitant use of ketorolac with other NSAIDs or salicylates (e.g., diflunisal, salsalate) increases the risk of GI toxicity, with little or no increase in efficacy [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. Intervention: The concomitant use of ketorolac with other NSAIDs or salicylates is not recommended. Pemetrexed Clinical Impact: Concomitant use of SPRIX and pemetrexed may increase the risk of pemetrexed-associated myelosuppression, renal, and GI toxicity (see the pemetrexed prescribing information). Intervention: During concomitant use of SPRIX and pemetrexed, in patients with renal impairment whose creatinine clearance ranges from 45 to 79 mL/min, monitor for myelosuppression, renal and GI toxicity. NSAIDs with short elimination half-lives (e.g., diclofenac, indomethacin) should be avoided for a period of two days before, the day of, and two days following administration of pemetrexed. In the absence of data regarding potential interaction between pemetrexed and NSAIDs with longer half-lives (e.g., meloxicam, nabumetone), patients taking these NSAIDs should interrupt dosing for at least five days before, the day of, and two days following pemetrexed administration. Probenecid Clinical Impact: Concomitant administration of oral ketorolac and probenecid results in increased half-life and systemic exposure. [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. Intervention: Concomitant use of SPRIX and probenecid is contraindicated. Antiepileptic Drugs Clinical Impact: Sporadic cases of seizures have been reported during concomitant use of ketorolac and antiepileptic drugs (phenytoin, carbamazepine). Intervention: During concomitant use of SPRIX and antiepileptic drugs, monitor patients for seizures. Psychoactive Drugs Clinical Impact: Hallucinations have been reported when ketorolac was used in patients taking psychoactive drugs (fluoxetine, thiothixene, alprazolam). Intervention: During concomitant use of SPRIX and psychoactive drugs, monitor patients for hallucinations. Nondepolarizing Muscle Relaxants Clinical Impact: In postmarketing experience there have been reports of a possible interaction between ketorolac and nondepolarizing muscle relaxants that resulted in apnea. The concurrent use of ketorolac with muscle relaxants has not been formally studied. Intervention: During concomitant use of SPRIX and nondepolarizing muscle relaxants, monitor patients for apnea. Drugs that Interfere with Hemostasis (e.g. warfarin, aspirin, SSRIs/SNRIs) : Monitor patients for bleeding who are concomitantly taking SPRIX with drugs that interfere with hemostasis. Concomitant use of SPRIX and analgesic doses of aspirin is not generally recommended. ( 7 ) ACE inhibitors, Angiotensin Receptor Blockers (ARB), or Beta-Blockers : Concomitant use with SPRIX may diminish the antihypertensive effect of these drugs. Monitor blood pressure. ( 7 ) ACE Inhibitors and ARBs : Concomitant use with SPRIX in elderly, volume depleted, or those with renal impairment may result in deterioration of renal function. In such high risk patients, monitor for signs of worsening renal function. ( 7 ) Diuretics : NSAIDs can reduce natriuretic effect of furosemide and thiazide diuretics. Monitor patients to assure diuretic efficacy including antihypertensive effects. ( 7 ) Digoxin : Concomitant use with SPRIX can increase serum concentration and prolong half-life of digoxin. Monitor serum digoxin levels. ( 7 )

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling: Cardiovascular Thrombotic Events [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] GI Bleeding, Ulceration and Perforation [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ] Hepatotoxicity [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ] Hypertension [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ] Heart Failure and Edema [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ] Renal Toxicity and Hyperkalemia [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ] Anaphylactic Reactions [ see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ] Serious Skin Reactions [ see Warnings and Precautions ( 5.9 ) ] Hematologic Toxicity [ see Warnings and Precautions ( 5.12 ) ] Most common adverse reactions (incidence ≥2%) in patients treated with SPRIX and occurring at a rate at least twice that of placebo are nasal discomfort, rhinalgia, increased lacrimation, throat irritation, oliguria, rash, bradycardia, decreased urine output, increased ALT and/or AST, hypertension, and rhinitis. ( 6.1 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Zyla Life Sciences US Inc. at 1-800-518-1084 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch .

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data described below reflect exposure to SPRIX in patients enrolled in placebo-controlled efficacy studies of acute pain following major surgery. The studies enrolled 828 patients (183 men, 645 women) ranging from 18 years to over 75 years of age. The patients in the postoperative pain studies had undergone major abdominal, orthopedic, gynecologic, or other surgery; 455 patients received SPRIX (31.5 mg) three or four times a day for up to 5 days, and 245 patients received placebo. Most patients were receiving concomitant opioids, primarily PCA morphine. The most frequently reported adverse reactions were related to local symptoms, i.e., nasal discomfort or irritation. These reactions were generally mild and transient in nature. The most common drug-related adverse events leading to premature discontinuation were nasal discomfort or nasal pain (rhinalgia). Table 1: Post-Operative Patients with Adverse Reactions Observed at a Rate of 2% or More and at Least Twice the Incidence of the Placebo Group. SPRIX (N = 455) Placebo (N = 245) Nasal discomfort 15% 2% Rhinalgia 13% <1% Lacrimation increased 5% 0% Throat irritation 4% <1% Oliguria 3% 1% Rash 3% <1% Bradycardia 2% <1% Urine output decreased 2% <1% ALT and/or AST increased 2% 1% Hypertension 2% 1% Rhinitis 2% <1% In controlled clinical trials in major surgery, primarily knee and hip replacements and abdominal hysterectomies, seven patients (N=455, 1.5%) treated with SPRIX experienced serious adverse events of bleeding (4 patients) or hematoma (3 patients) at the operative site versus one patient (N=245, 0.4%) treated with placebo (hematoma). Six of the seven patients treated with SPRIX underwent a surgical procedure and/or blood transfusion and the placebo patient subsequently required a blood transfusion. Adverse Reactions Reported in Clinical Trials with Other Dosage Forms of Ketorolac or Other NSAIDs Adverse reaction rates increase with higher doses of ketorolac. It is necessary to remain alert for the severe complications of treatment with ketorolac, such as GI ulceration, bleeding, and perforation, postoperative bleeding, acute renal failure, anaphylactic and anaphylactoid reactions, and liver failure. These complications can be serious in certain patients for whom ketorolac is indicated, especially when the drug is used inappropriately. In patients taking ketorolac or other NSAIDs in clinical trials, the most frequently reported adverse experiences in approximately 1% to 10% of patients are: * Incidence greater than 10% Gastrointestinal (GI) experiences including: abdominal pain flatulence gross bleeding/perforation stomatitis constipation/diarrhea GI fullness heartburn vomiting dyspepsia GI ulcers (gastric/duodenal) nausea* Other experiences: abnormal renal function drowsiness headache* injection site pain rash anemia edema hypertension pruritus tinnitus dizziness elevated liver enzymes increased bleeding time purpura sweating Additional adverse experiences reported occasionally (<1% in patients taking ketorolac or other NSAIDs in clinical trials) include: Body as a Whole: fever, infection, sepsis Cardiovascular System: congestive heart failure, palpitation, pallor, tachycardia, syncope Digestive System: anorexia, dry mouth, eructation, esophagitis, excessive thirst, gastritis, glossitis, hematemesis, hepatitis, increased appetite, jaundice, melena, rectal bleeding Hemic and Lymphatic: ecchymosis, eosinophilia, epistaxis, leukopenia, thrombocytopenia Metabolic and Nutritional: weight change Nervous System: abnormal dreams, abnormal thinking, anxiety, asthenia, confusion, depression, euphoria, extrapyramidal symptoms, hallucinations, hyperkinesis, inability to concentrate, insomnia, nervousness, paresthesia, somnolence, stupor, tremors, vertigo, malaise Respiratory: asthma, dyspnea, pulmonary edema, rhinitis Special Senses: abnormal taste, abnormal vision, blurred vision, hearing loss Urogenital: cystitis, dysuria, hematuria, increased urinary frequency, interstitial nephritis, oliguria/polyuria, proteinuria, renal failure, urinary retention 6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of ketorolac or other NSAIDs. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Other observed reactions (reported from postmarketing experience in patients taking ketorolac or other NSAIDs) are: Body as a Whole: angioedema, death, hypersensitivity reactions such as anaphylaxis, anaphylactoid reaction, laryngeal edema, tongue edema, myalgia Cardiovascular: arrhythmia, bradycardia, chest pain, flushing, hypotension, myocardial infarction, vasculitis Dermatologic: exfoliative dermatitis, erythema multiforme, Lyell's syndrome, bullous reactions including Stevens-Johnson syndrome, fixed drug eruption (FDE), and toxic epidermal necrolysis Gastrointestinal: acute pancreatitis, liver failure, ulcerative stomatitis, exacerbation of inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn’s disease) Hemic and Lymphatic: agranulocytosis, aplastic anemia, hemolytic anemia, lymphadenopathy, pancytopenia, postoperative wound hemorrhage (rarely requiring blood transfusion) Metabolic and Nutritional: hyperglycemia, hyperkalemia, hyponatremia Nervous System: aseptic meningitis, convulsions, coma, psychosis Respiratory: bronchospasm, respiratory depression, pneumonia Special Senses: conjunctivitis Urogenital: flank pain with or without hematuria and/or azotemia, hemolytic uremic syndrome

Infertility : NSAIDs are associated with reversible infertility. Consider withdrawal of SPRIX in women who have difficulties conceiving. ( 8.3 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of NSAIDs, including SPRIX, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of SPRIX use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid SPRIX use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy ( see Clinical Considerations, Data ). Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including SPRIX, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies in rabbits and rats tested at 0.6 and 1.5 times the human systemic exposure, respectively, at the recommended maximum IN dose of 31.5 mg four times a day, there was no evidence of teratogenicity or other adverse developmental outcomes ( see Data ). Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as ketorolac, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including SPRIX, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus ( see Data ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If SPRIX treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue SPRIX and follow up according to clinical practice ( see Data ). Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Reproduction studies have been performed during organogenesis using daily oral doses of ketorolac tromethamine at 3.6 mg/kg (0.6 times the human systemic exposure at the recommended maximum IN dose of 31.5 mg qid, based on area-under-the-plasma-concentration curve [AUC]) in rabbits and at 10 mg/kg (1.5 times the human AUC) in rats. These studies did not reveal evidence of teratogenicity or other adverse developmental outcomes. However, because animal dosing was limited by maternal toxicity, these studies do not adequately assess ketorolac’s potential to cause adverse developmental outcomes in humans.

8.2 Lactation Risk Summary Ketorolac is excreted in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for SPRIX and any potential adverse effects on the breastfed infant from the SPRIX or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Exercise caution when administering SPRIX to a nursing woman. Available information has not shown any specific adverse events in nursing infants; however, instruct patients to contact their infant’s health care provider if they note any adverse events. Data Limited data from one published study involving ten nursing mothers 2-6 days postpartum showed low levels of ketorolac in breast milk. Levels were undetectable (less than 5 ng/mL) in 4 of the patients. After a single administration of 10 mg ketorolac, the maximum milk concentration observed was 7.3 ng/mL, and the maximum milk to plasma ratio was 0.037. After 1 day of dosing (10 mg every 6 hours), the maximum milk concentration was 7.9 ng/mL, and the maximum milk-to-plasma ratio was 0.025. Assuming a daily intake of 400-1000 mL of human milk per day and a maternal body weight of 60 kg, the calculated maximum daily infant exposure was 0.00263 mg/kg/day, which is 0.4% of the maternal weight adjusted dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Females Based on the mechanism of action, the use of prostaglandin-mediated NSAIDs, including SPRIX, may delay or prevent rupture of ovarian follicles, which has been associated with reversible infertility in some women. Published animal studies have shown that administration of prostaglandin synthesis inhibitors has the potential to disrupt prostaglandin-mediated follicular rupture required for ovulation. Small studies in women treated with NSAIDs have also shown a reversible delay in ovulation. Consider withdrawal of NSAIDs, including SPRIX, in women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility.

8.4 Pediatric Use Sprix is not for use in pediatric patients less than 2 years of age. The safety and effectiveness of ketorolac in pediatric patients 17 years of age and younger have not been established.

8.5 Geriatric Use Exercise caution when treating the elderly (65 years and older) with SPRIX. Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions. If the anticipated benefit for the elderly patient outweighs these potential risks, start dosing at the low end of the dosing range, and monitor patients for adverse effects [ see Dosage and Administration ( 2.4 ), Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 , 5.3 , 5.6, 5.14 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. After observing the response to initial therapy with SPRIX, adjust the dose and frequency to suit an individual patient’s needs. Ketorolac and its metabolites are known to be substantially excreted by the kidneys, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, use caution in this patient population, and it may be useful to monitor renal function [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ].

Risk Summary Use of NSAIDs, including SPRIX, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of SPRIX use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid SPRIX use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy ( see Clinical Considerations, Data ). Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including SPRIX, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding other potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies in rabbits and rats tested at 0.6 and 1.5 times the human systemic exposure, respectively, at the recommended maximum IN dose of 31.5 mg four times a day, there was no evidence of teratogenicity or other adverse developmental outcomes ( see Data ). Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as ketorolac, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including SPRIX, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus ( see Data ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If SPRIX treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue SPRIX and follow up according to clinical practice ( see Data ). Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Reproduction studies have been performed during organogenesis using daily oral doses of ketorolac tromethamine at 3.6 mg/kg (0.6 times the human systemic exposure at the recommended maximum IN dose of 31.5 mg qid, based on area-under-the-plasma-concentration curve [AUC]) in rabbits and at 10 mg/kg (1.5 times the human AUC) in rats. These studies did not reveal evidence of teratogenicity or other adverse developmental outcomes. However, because animal dosing was limited by maternal toxicity, these studies do not adequately assess ketorolac’s potential to cause adverse developmental outcomes in humans.

12.1 Mechanism of Action Ketorolac has analgesic, anti-inflammatory, and antipyretic properties. The mechanism of action of SPRIX, like that of other NSAIDs, is not completely understood but involves inhibition of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2), an early component of the arachidonic acid cascade, resulting in the reduced synthesis of prostaglandins, thromboxanes, and prostacyclin. Ketorolac is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis in vitro . Ketorolac concentrations reached during therapy have produced in vivo effects. Prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain in animal models. Prostaglandins are mediators of inflammation. Because ketorolac is an inhibitor of prostaglandin synthesis, its mode of action may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

12.3 Pharmacokinetics The half-lives of ketorolac by the IN and IM routes were similar. The bioavailability of ketorolac by the IN route of administration of a 31.5 mg dose was approximately 60% compared to IM administration. (See Table 3 ). Table 3: Pharmacokinetic Parameters of Ketorolac Tromethamine after Intramuscular (IM) and Intranasal (IN) Administration C max = maximum plasma concentration; t max = time of C max ; AUC 0-∞ = complete area under the concentration-time curve; T ½ = half-life; SD = standard deviation. All values are means, except t max , for which medians are reported. Ketorolac Tromethamine C max (SD) ng/mL t max (range) hours AUC 0-∞ (SD) ng

• h/mL T ½ (SD) hours 30 mg IM (1.0 mL of a 30 mg/mL solution) 2382.2 (432.7) 0.75 (0.25-1.03) 11152.8 (4260.1) 4.80 (1.18) 31.5 mg IN (SPRIX) (2 x 100 μL of a 15% w/w solution) 1805.8 (882.8) 0.75 (0.50-2.00) 7477.3 (3654.4) 5.24 (1.33) 15 mg IM (0.5 mL of a 30 mg/mL solution) 1163.4 (279.9) 0.75 (0.25-1.50) 5196.3 (2076.7) 5.00 (1.72) Absorption In a study in which SPRIX (31.5 mg) was administered to healthy volunteers four times daily for 5 days, the C max , t max , and AUC values following the final dose were comparable to those obtained in the single-dose study. Accumulation of ketorolac has not been studied in special populations, geriatric, pediatric, renal failure or hepatic disease patients. Distribution Scintigraphic assessment of drug disposition of ketorolac following SPRIX intranasal dosing demonstrated that most of the ketorolac was deposited in the nasal cavity and pharynx, with less than 20% deposited in the esophagus and stomach, and zero or negligible deposition in the lungs (<0.5%). The mean apparent volume (Vβ) of ketorolac tromethamine following complete distribution was approximately 13 liters. This parameter was determined from single-dose data. The ketorolac tromethamine racemate has been shown to be highly protein bound (99.2%). Nevertheless, plasma concentrations as high as 10 mcg/mL will only occupy approximately 5% of the albumin binding sites. Thus, the unbound fraction for each enantiomer will be constant over the therapeutic range. A decrease in serum albumin, however, will result in increased free drug concentrations. Therapeutic concentrations of digoxin, warfarin, ibuprofen, naproxen, piroxicam, acetaminophen, phenytoin, and tolbutamide did not alter ketorolac protein binding. In vitro studies indicate that, at therapeutic concentrations of salicylate (300 mcg/mL), the binding of ketorolac was reduced from approximately 99.2% to 97.5%, representing a potential twofold increase in unbound ketorolac plasma levels. The in vitro binding of warfarin to plasma proteins is only slightly reduced by ketorolac (99.5% control vs. 99.3%) when ketorolac plasma concentrations reach 5 to 10 mcg/mL. Ketorolac tromethamine is excreted in human milk. Elimination Metabolism Ketorolac tromethamine is largely metabolized in the liver. The metabolic products are hydroxylated and conjugated forms of the parent drug. The products of metabolism, and some unchanged drug, are excreted in the urine. There is no evidence in animal or human studies that ketorolac induces or inhibits hepatic enzymes capable of metabolizing itself or other drugs. Excretion The principal route of elimination of ketorolac and its metabolites is renal. About 92% of a given dose is found in the urine, approximately 40% as metabolites and 60% as unchanged ketorolac. Approximately 6% of a dose is excreted in the feces. A single-dose study with 10 mg ketorolac tromethamine (n = 9) demonstrated that the S-enantiomer is cleared approximately two times faster than the R-enantiomer and that the clearance was independent of the route of administration. This means that the ratio of S/R plasma concentrations decreases with time after each dose. There is little or no inversion of the R- to S- form in humans. The half-life of the ketorolac tromethamine S-enantiomer was approximately 2.5 hours (SD ± 0.4) compared with 5 hours (SD ± 1.7) for the R-enantiomer. In other studies, the half-life for the racemate has been reported to lie within the range of 5 to 6 hours. Specific Populations Geriatric: A single-dose study was conducted to compare the pharmacokinetics of SPRIX (31.5 mg) in subjects ≥ age 65 to the pharmacokinetics in subjects < age 65. Exposure to ketorolac was increased by 23% for the ≥ 65 population as compared to subjects < 65. Peak concentrations of 2028 and 1840 ng/mL were observed for the elderly and nonelderly adult populations, respectively, at 0.75 h after dosing. In the elderly population a longer terminal half-life was observed as compared to the nonelderly adults (4.5 h vs. 3.3 h, respectively). Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been identified. Hepatic Impairment: There was no significant difference in estimates of half-life, AUC ∞ and C max in 7 patients with liver disease compared to healthy volunteers. Renal Impairment: Based on single-dose data only, the mean half-life of ketorolac tromethamine in renally impaired patients is between 6 and 19 hours, and is dependent on the extent of the impairment. There is poor correlation between creatinine clearance and total ketorolac tromethamine clearance in the elderly and populations with renal impairment (r = 0.5). In patients with renal disease, the AUC ∞ of each enantiomer increased by approximately 100% compared with healthy volunteers. The volume of distribution doubles for the S-enantiomer and increases by 1/5th for the R-enantiomer. The increase in volume of distribution of ketorolac tromethamine implies an increase in unbound fraction. The AUC ∞ -ratio of the ketorolac tromethamine enantiomers in healthy subjects and patients remained similar, indicating there was no selective excretion of either enantiomer in patients compared to healthy subjects. Allergic Rhinitis: Comparison of the pharmacokinetics of SPRIX in subjects with allergic rhinitis to data from a previous study in healthy subjects showed no differences that would be of clinical consequence for the efficacy or safety of SPRIX. Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 2 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [ see Drug Interactions ( 7 ) ]. Other Nasal Spray Products: A study was conducted in subjects with symptomatic allergic rhinitis to assess the effects of the commonly used nasal spray products oxymetazoline hydrochloride and fluticasone propionate on the pharmacokinetics of SPRIX. Subjects received a single dose of oxymetazoline nasal spray followed by a single dose (31.5 mg) of SPRIX 30 min later. Subjects also received fluticasone nasal spray (200 mcg as 2 x 50 mcg in each nostril) for seven days, with a single dose (31.5 mg) of SPRIX on the 7 th day. Administration of these common intranasal products had no effect of clinical significance on the rate or extent of ketorolac absorption. Probenecid: Concomitant administration of oral ketorolac and probenecid resulted in decreased clearance and volume of distribution of ketorolac and significant increases in ketorolac plasma levels (total AUC increased approximately threefold from 5.4 to 17.8 mcg/h/mL), and terminal half-life increased approximately twofold from 6.6 to 15.1 hours [ see Drug Interactions ( 7 ) ].

The half-lives of ketorolac by the IN and IM routes were similar. The bioavailability of ketorolac by the IN route of administration of a 31.5 mg dose was approximately 60% compared to IM administration. (See Table 3 ). Table 3: Pharmacokinetic Parameters of Ketorolac Tromethamine after Intramuscular (IM) and Intranasal (IN) Administration C max = maximum plasma concentration; t max = time of C max ; AUC 0-∞ = complete area under the concentration-time curve; T ½ = half-life; SD = standard deviation. All values are means, except t max , for which medians are reported. Ketorolac Tromethamine C max (SD) ng/mL t max (range) hours AUC 0-∞ (SD) ng

• h/mL T ½ (SD) hours 30 mg IM (1.0 mL of a 30 mg/mL solution) 2382.2 (432.7) 0.75 (0.25-1.03) 11152.8 (4260.1) 4.80 (1.18) 31.5 mg IN (SPRIX) (2 x 100 μL of a 15% w/w solution) 1805.8 (882.8) 0.75 (0.50-2.00) 7477.3 (3654.4) 5.24 (1.33) 15 mg IM (0.5 mL of a 30 mg/mL solution) 1163.4 (279.9) 0.75 (0.25-1.50) 5196.3 (2076.7) 5.00 (1.72) Absorption In a study in which SPRIX (31.5 mg) was administered to healthy volunteers four times daily for 5 days, the C max , t max , and AUC values following the final dose were comparable to those obtained in the single-dose study. Accumulation of ketorolac has not been studied in special populations, geriatric, pediatric, renal failure or hepatic disease patients. Distribution Scintigraphic assessment of drug disposition of ketorolac following SPRIX intranasal dosing demonstrated that most of the ketorolac was deposited in the nasal cavity and pharynx, with less than 20% deposited in the esophagus and stomach, and zero or negligible deposition in the lungs (<0.5%). The mean apparent volume (Vβ) of ketorolac tromethamine following complete distribution was approximately 13 liters. This parameter was determined from single-dose data. The ketorolac tromethamine racemate has been shown to be highly protein bound (99.2%). Nevertheless, plasma concentrations as high as 10 mcg/mL will only occupy approximately 5% of the albumin binding sites. Thus, the unbound fraction for each enantiomer will be constant over the therapeutic range. A decrease in serum albumin, however, will result in increased free drug concentrations. Therapeutic concentrations of digoxin, warfarin, ibuprofen, naproxen, piroxicam, acetaminophen, phenytoin, and tolbutamide did not alter ketorolac protein binding. In vitro studies indicate that, at therapeutic concentrations of salicylate (300 mcg/mL), the binding of ketorolac was reduced from approximately 99.2% to 97.5%, representing a potential twofold increase in unbound ketorolac plasma levels. The in vitro binding of warfarin to plasma proteins is only slightly reduced by ketorolac (99.5% control vs. 99.3%) when ketorolac plasma concentrations reach 5 to 10 mcg/mL. Ketorolac tromethamine is excreted in human milk. Elimination Metabolism Ketorolac tromethamine is largely metabolized in the liver. The metabolic products are hydroxylated and conjugated forms of the parent drug. The products of metabolism, and some unchanged drug, are excreted in the urine. There is no evidence in animal or human studies that ketorolac induces or inhibits hepatic enzymes capable of metabolizing itself or other drugs. Excretion The principal route of elimination of ketorolac and its metabolites is renal. About 92% of a given dose is found in the urine, approximately 40% as metabolites and 60% as unchanged ketorolac. Approximately 6% of a dose is excreted in the feces. A single-dose study with 10 mg ketorolac tromethamine (n = 9) demonstrated that the S-enantiomer is cleared approximately two times faster than the R-enantiomer and that the clearance was independent of the route of administration. This means that the ratio of S/R plasma concentrations decreases with time after each dose. There is little or no inversion of the R- to S- form in humans. The half-life of the ketorolac tromethamine S-enantiomer was approximately 2.5 hours (SD ± 0.4) compared with 5 hours (SD ± 1.7) for the R-enantiomer. In other studies, the half-life for the racemate has been reported to lie within the range of 5 to 6 hours. Specific Populations Geriatric: A single-dose study was conducted to compare the pharmacokinetics of SPRIX (31.5 mg) in subjects ≥ age 65 to the pharmacokinetics in subjects < age 65. Exposure to ketorolac was increased by 23% for the ≥ 65 population as compared to subjects < 65. Peak concentrations of 2028 and 1840 ng/mL were observed for the elderly and nonelderly adult populations, respectively, at 0.75 h after dosing. In the elderly population a longer terminal half-life was observed as compared to the nonelderly adults (4.5 h vs. 3.3 h, respectively). Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been identified. Hepatic Impairment: There was no significant difference in estimates of half-life, AUC ∞ and C max in 7 patients with liver disease compared to healthy volunteers. Renal Impairment: Based on single-dose data only, the mean half-life of ketorolac tromethamine in renally impaired patients is between 6 and 19 hours, and is dependent on the extent of the impairment. There is poor correlation between creatinine clearance and total ketorolac tromethamine clearance in the elderly and populations with renal impairment (r = 0.5). In patients with renal disease, the AUC ∞ of each enantiomer increased by approximately 100% compared with healthy volunteers. The volume of distribution doubles for the S-enantiomer and increases by 1/5th for the R-enantiomer. The increase in volume of distribution of ketorolac tromethamine implies an increase in unbound fraction. The AUC ∞ -ratio of the ketorolac tromethamine enantiomers in healthy subjects and patients remained similar, indicating there was no selective excretion of either enantiomer in patients compared to healthy subjects. Allergic Rhinitis: Comparison of the pharmacokinetics of SPRIX in subjects with allergic rhinitis to data from a previous study in healthy subjects showed no differences that would be of clinical consequence for the efficacy or safety of SPRIX. Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 2 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [ see Drug Interactions ( 7 ) ]. Other Nasal Spray Products: A study was conducted in subjects with symptomatic allergic rhinitis to assess the effects of the commonly used nasal spray products oxymetazoline hydrochloride and fluticasone propionate on the pharmacokinetics of SPRIX. Subjects received a single dose of oxymetazoline nasal spray followed by a single dose (31.5 mg) of SPRIX 30 min later. Subjects also received fluticasone nasal spray (200 mcg as 2 x 50 mcg in each nostril) for seven days, with a single dose (31.5 mg) of SPRIX on the 7 th day. Administration of these common intranasal products had no effect of clinical significance on the rate or extent of ketorolac absorption. Probenecid: Concomitant administration of oral ketorolac and probenecid resulted in decreased clearance and volume of distribution of ketorolac and significant increases in ketorolac plasma levels (total AUC increased approximately threefold from 5.4 to 17.8 mcg/h/mL), and terminal half-life increased approximately twofold from 6.6 to 15.1 hours [ see Drug Interactions ( 7 ) ].