Labetalol Hydrochloride

اختلال کلی عملکرد کبدی قرص های لابتالول هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی استفاده شود زیرا متابولیسم دارو ممکن است کاهش یابد. سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) در طی عمل جراحی آب مروارید در برخی از بیماران تحت درمان با مسدود کننده های آلفا-1 (لابتالول یک مسدود کننده آلفا/بتا) مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیبی از عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. چشم پزشک بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی، مانند استفاده از قلاب عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه، یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد که قطع درمان با مسدود کننده آلفا-1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد. زردی یا اختلال عملکرد کبدی (به هشدارها مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران مانند تمام داروهایی که فعالیت مسدودکننده بتا دارند، توصیه های خاصی به بیماران تحت درمان با لابتالول هیدروکلراید ضروری است. این اطلاعات برای کمک به استفاده ایمن و مؤثر از این دارو در نظر گرفته شده است. این افشای همه اثرات نامطلوب یا مورد نظر نیست. در حالی که هیچ حادثه ای از پدیده ترک ناگهانی (تشدید آنژین صدری) با لابتالول هیدروکلراید گزارش نشده است، مصرف قرص لابتالول هیدروکلراید نباید بدون نظر پزشک قطع یا قطع شود. بیمارانی که با قرص های لابتالول هیدروکلراید درمان می شوند، باید در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم نارسایی قریب الوقوع قلبی یا اختلال عملکرد کبدی با پزشک مشورت کنند (به هشدارها مراجعه کنید). همچنین، معمولاً زمانی که درمان با قرص‌های لابتالول هیدروکلراید شروع می‌شود، ممکن است گزگز گذرا روی پوست سر رخ دهد (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). تست‌های آزمایشگاهی مانند هر داروی جدیدی که در دوره‌های طولانی تجویز می‌شود، پارامترهای آزمایشگاهی باید در فواصل زمانی منظم رعایت شوند. در بیماران مبتلا به بیماری های همزمان، مانند اختلال در عملکرد کلیه، آزمایشات مناسب برای نظارت بر این شرایط باید انجام شود. تداخلات دارویی در یک نظرسنجی، 2.3٪ از بیمارانی که labetalol hydrochloride همراه با داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای مصرف می کردند، لرزش را تجربه کردند در حالی که 0.7٪ گزارش شده بود که با labetalol hydrochloride به تنهایی رخ می دهد. سهم هر یک از درمان ها در این واکنش نامطلوب ناشناخته است، اما امکان تداخل دارویی را نمی توان رد کرد. داروهایی که دارای خاصیت مسدودکننده بتا هستند می توانند اثر گشادکننده برونش داروهای آگونیست گیرنده بتا را در بیماران مبتلا به برونکواسپاسم کاهش دهند. بنابراین، ممکن است به دوزهای بیشتر از دوز طبیعی ضد آسم داروهای گشادکننده برونش بتا آگونیست نیاز باشد. نشان داده شده است که سایمتیدین فراهمی زیستی لابتالول هیدروکلراید را افزایش می دهد. از آنجایی که این امر می تواند با افزایش جذب یا با تغییر متابولیسم کبدی لابتالول هیدروکلراید توضیح داده شود، باید در تعیین دوز مورد نیاز برای کنترل فشار خون در چنین بیمارانی دقت ویژه ای انجام شود. هم افزایی بین بیهوشی هالوتان و تزریق داخل وریدی لابتالول هیدروکلراید نشان داده شده است. در طول بیهوشی کنترل شده کاهش فشار خون با استفاده از لابتالول هیدروکلراید همراه با هالوتان، نباید از غلظت های بالا (3٪ یا بیشتر) هالوتان استفاده کرد زیرا درجه افت فشار خون افزایش می یابد و به دلیل احتمال کاهش زیاد برون ده قلبی و افزایش فشار ورید مرکزی. زمانی که بیمار لابتالول هیدروکلراید دریافت می کند باید به متخصص بیهوشی اطلاع داده شود. لابتالول هیدروکلراید تاکی کاردی رفلکس تولید شده توسط نیتروگلیسیرین را بدون جلوگیری از اثر کاهش فشار خون آن کاهش می دهد. اگر labetalol hydrochloride همراه با نیتروگلیسیرین در بیماران مبتلا به آنژین صدری استفاده شود، اثرات ضد فشار خون اضافی ممکن است رخ دهد. در صورت مصرف همزمان لابتالول با آنتاگونیست های کلسیم از نوع وراپامیل باید احتیاط کرد. هم گلیکوزیدهای دیژیتالیس و هم بتا بلوکرها، هدایت دهلیزی-بطنی را کند می کنند و ضربان قلب را کاهش می دهند. مصرف همزمان می تواند خطر برادی کاردی را افزایش دهد. خطر واکنش آنافیلاکسی در هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه واکنش شدید آنافیلاکتیک به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های مکرر، تصادفی، تشخیصی یا درمانی واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش آلرژیک استفاده می شود، پاسخ ندهند. تداخلات دارو/آزمایشگاهی وجود متابولیت های لابتالول در ادرار ممکن است منجر به افزایش کاذب سطوح کاتکول آمین های ادراری، متانفرین، نورمتانفرین و اسید وانیلیل ماندلیک (VMA) شود که با روش های فلورمتری یا فتومتریک اندازه گیری می شود. در غربالگری بیماران مشکوک به داشتن فئوکروموسیتوم و تحت درمان با لابتالول هیدروکلراید، باید از یک روش خاص، مانند روش کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا با استخراج فاز جامد (مانند J. Chromatogr 385:241، 1987) برای تعیین سطوح کاتکول آمین استفاده شود. همچنین گزارش شده است که لابتالول هیدروکلراید هنگام غربالگری ادرار برای وجود دارو با استفاده از روش‌های سنجش تجاری موجود TOXI-Lab® A (آزمایش کروماتوگرافی لایه نازک) و EMIT-d.a.u، آزمایش مثبت کاذب برای آمفتامین ایجاد می‌کند. ® (آزمایش رادیوآنزیمی). هنگامی که بیماران تحت درمان با لابتالول با استفاده از این تکنیک‌ها، آزمایش ادرار برای آمفتامین مثبت می‌شوند، باید با استفاده از روش‌های خاص‌تر، مانند تکنیک گاز کروماتوگرافی- طیف‌سنج جرمی، تأیید شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات دوز خوراکی طولانی مدت با لابتالول هیدروکلراید به مدت 18 ماه در موش و به مدت 2 سال در موش، هیچ شواهدی از سرطان زایی نشان نداد. مطالعات با labetalol hydrochloride با استفاده از روش‌های کشنده غالب در موش‌ها و موش‌ها و در معرض قرار دادن میکروارگانیسم‌ها بر اساس آزمایش‌های Ames اصلاح‌شده، شواهدی از جهش‌زایی نشان ندادند. اثرات تراتوژنیک بارداری رده C بارداری مطالعات تراتوژن با لابتالول در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای خوراکی به ترتیب تا شش و چهار برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) انجام شد. هیچ شواهد قابل تکراری از ناهنجاری های جنینی مشاهده نشد. افزایش جذب جنینی در هر دو گونه در دوزهای تقریبی MRHD مشاهده شد. یک مطالعه تراتولوژی که با لابتالول در خرگوش ها با دوزهای داخل وریدی تا 1.7 برابر MRHD انجام شد، هیچ شواهدی دال بر آسیب ناشی از دارو برای جنین نشان نداد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. لابتالول فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرراتوژنیک افت فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و دپرسیون تنفسی در نوزادان مادرانی که در دوران بارداری تحت درمان با لابتالول هیدروکلراید برای فشار خون بالا قرار گرفته اند، گزارش شده است. تجویز خوراکی لابتالول به موش ها در اواخر بارداری از طریق از شیر گرفتن در دوزهای دو تا چهار برابر MRHD باعث کاهش بقای نوزاد شد. زایمان و زایمان، لابتالول هیدروکلراید داده شده به زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا به نظر نمی رسد بر روند معمول زایمان و زایمان تأثیر بگذارد. مادران شیرده مقادیر کمی از لابتالول (تقریباً 0.004 درصد دوز مادر) در شیر انسان دفع می شود. هنگام تجویز قرص لابتالول هیدروکلراید به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. بیماران مسن مانند جمعیت عمومی، برخی از بیماران مسن (60 سال و بالاتر) در طول درمان با لابتالول، افت فشار خون ارتواستاتیک، سرگیجه یا سبکی سر را تجربه کرده اند. از آنجایی که معمولاً بیماران مسن بیشتر از بیماران جوانتر علائم ارتواستاتیک را تجربه می کنند، باید در مورد احتمال چنین عوارض جانبی در طول درمان با لابتالول هشدار داد.

اکثر عوارض جانبی خفیف و گذرا هستند و در اوایل دوره درمان رخ می دهند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به مدت 3 تا 4 ماه، قطع مصرف قرص‌های لابتالول هیدروکلراید به دلیل یک یا چند عارضه جانبی در 7 درصد از بیماران ضروری بود. در همین کارآزمایی‌ها، سایر عواملی که صرفاً دارای فعالیت مسدودکننده بتا در گروه‌های کنترل بودند، در 8 تا 10 درصد بیماران منجر به قطع مصرف شد و در 30 درصد از بیماران، آلفا آگونیست با اثر مرکزی منجر به قطع مصرف شد. نرخ بروز عوارض جانبی ذکر شده در جدول زیر از آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده چند مرکزی، با مقایسه لابتالول هیدروکلراید، دارونما، متوپرولول و پروپرانولول در دوره‌های درمان 3 و 4 ماهه به دست آمده است. در مواردی که فراوانی اثرات نامطلوب برای لابتالول هیدروکلراید و دارونما مشابه است، رابطه علت و معلولی نامشخص است. نرخ‌ها بر اساس واکنش‌های جانبی است که توسط محقق احتمالاً مرتبط با دارو در نظر گرفته می‌شود. اگر همه گزارش‌ها در نظر گرفته شوند، میزان تا حدودی بیشتر است (به عنوان مثال سرگیجه 20٪، تهوع 14٪، خستگی 11٪)، اما نتیجه گیری کلی بدون تغییر است. لابتالول هیدروکلراید (N=227) % دارونما (N=98) % پروپرانولول (N=84) % متوپرولول (N=49) % کل بدن خستگی 5 0 12 12 آستنی 1 1 1 0 سردرد 2 1 1 2 ناهنجاری 1 ناراحتی گوارشی 6 در 1 0 0 0 سوء هاضمه 3 1 1 0 درد شکم 0 0 1 2 اسهال کمتر از 1 0 2 0 تحریف مزه 1 0 0 0 سیستم عصبی مرکزی و محیطی سرگیجه 11 3 4 4 پارستزی 10 کمتر از 0 خواب آلودگی کمتر از 1 2 2 2 سیستم عصبی خودمختار گرفتگی بینی 3 0 0 0 نارسایی انزال 2 0 0 0 ناتوانی جنسی 1 0 1 3 افزایش تعریق کمتر از 1 0 0 0 ادم قلبی عروقی 1 0 افت فشار خون 0 0 5 12 تنگی نفس 2 0 1 2 بثورات پوستی 1 0 0 0 حواس خاص ناهنجاری بینایی 1 0 0 0 سرگیجه 2 1 0 0 عوارض جانبی خود به خود گزارش شد و نمایانگر بروز عوارض جانبی است که ممکن است در یک جمعیت بیماران مبتلا به فشار خون به درستی انتخاب شده مشاهده شود، به عنوان مثال، گروهی به استثنای بیماران مبتلا به بیماری برونش اسپاستیک، نارسایی احتقانی آشکار قلب، یا سایر موارد منع مصرف برای درمان بتابلوکر. کارآزمایی‌های بالینی همچنین شامل مطالعاتی بود که از دوزهای روزانه تا 2400 میلی‌گرم در بیماران مبتلا به فشار خون شدیدتر استفاده می‌کردند. برخی از عوارض جانبی با افزایش دوز افزایش می یابد همانطور که در جدول زیر نشان داده شده است که کل پایگاه داده کارآزمایی های درمانی ایالات متحده را برای واکنش های جانبی که به وضوح یا احتمالاً وابسته به دوز هستند نشان می دهد. دوز روزانه Labetalol Hydrochloride (mg) 200 300 400 600 800 900 1200 1600 2400 تعداد بیماران 522 181 606 608 503 117 411 242 175 Diz39 175 13 16 خستگی 2 1 4 4 5 3 7 6 10 تهوع کمتر از 1 0 1 2 4 0 7 11 19 استفراغ 0 0 کمتر از 1 کمتر از 1 کمتر از 1 0 1 2 3 1 0 1 2 3 سوء هاضمه 120 2 2 1 1 2 5 5 گرفتگی بینی 1 1 2 2 2 4 5 6 انزال نارسایی 0 2 1 2 3 0 4 3 5 ناتوانی جنسی 1 1 1 1 2 4 3 4 3 ادم 1 0 1 1 1 0 1 2 2 علاوه بر این، تعدادی از عوارض جانبی کمتر شایع دیگر گزارش شده است: بدن به طور کلی: تب. قلبی عروقی: فشار خون پایین و به ندرت سنکوپ، برادی کاردی، بلوک قلبی. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: پارستزی که اغلب به عنوان سوزن سوزن شدن پوست سر توصیف می شود. در بیشتر موارد خفیف و گذرا بود و معمولاً در ابتدای درمان رخ می داد. اختلالات کلاژن: لوپوس اریتماتوز سیستمیک. فاکتور ضد هسته ای مثبت (ANF). چشم: خشکی چشم. سیستم ایمنی: آنتی بادی های ضد میتوکندری. کبد و سیستم صفراوی: نکروز کبدی. هپاتیت؛ زردی کلستاتیک؛ تست های عملکرد کبدی بالا سیستم اسکلتی عضلانی: گرفتگی عضلات؛ میوپاتی سمی دستگاه تنفسی: برونکواسپاسم. پوست و ضمائم: بثورات انواع مختلف، مانند ماکولوپاپولار ژنرالیزه، لیکنوئید، کهیر، لیکن پلان تاولی، پسوریافورم و اریتم صورت. بیماری پیرونی، آلوپسی برگشت پذیر. سیستم ادراری: مشکل در دفع ادرار، از جمله احتباس حاد مثانه. حساسیت مفرط: گزارشات نادر از حساسیت مفرط (به عنوان مثال. بثورات، کهیر، خارش، آنژیوادم، تنگی نفس) و واکنش های آنافیلاکتوئیدی. پس از تایید برای بازاریابی در بریتانیا، یک بررسی انتشار نظارت شده شامل تقریباً 6800 بیمار برای ارزیابی بیشتر ایمنی و کارایی این محصول انجام شد. نتایج این بررسی نشان می دهد که نوع، شدت و بروز عوارض جانبی با موارد ذکر شده در بالا قابل مقایسه است. عوارض جانبی بالقوه علاوه بر این، سایر عوارض جانبی که در بالا ذکر نشده اند، با سایر داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک گزارش شده است. سیستم عصبی مرکزی: افسردگی روانی برگشت پذیر در حال پیشرفت به سمت کاتاتونی. یک سندرم برگشت پذیر حاد که با عدم جهت گیری در زمان و مکان، از دست دادن حافظه کوتاه مدت، ناتوانی عاطفی، کمی تار شدن حسی و کاهش عملکرد در روانسنجی مشخص می شود. قلبی عروقی: تشدید بلوک A-V (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). آلرژیک: تب همراه با درد و گلودرد. اسپاسم حنجره؛ دیسترس تنفسی هماتولوژی c: آگرانولوسیتوز. پورپورای ترومبوسیتوپنی یا غیر ترومبوسیتوپنیکی دستگاه گوارش: ترومبوز شریان مزانتریک؛ کولیت ایسکمیک سندرم چشمی موکوتانئوس مرتبط با بتا بلوکر پرکتولول با لابتالول هیدروکلراید گزارش نشده است. آزمایشات آزمایشگاهی بالینی در 4 درصد از بیماران تحت درمان با هیدروکلراید لابتالول و آزمایش شده، افزایش برگشت پذیر ترانس آمینازهای سرم و به ندرت افزایش برگشت پذیر در اوره خون مشاهده شده است.

Labetalol hydrochloride combines both selective, competitive, alpha 1 -adrenergic blocking and nonselective, competitive, beta-adrenergic blocking activity in a single substance. In man, the ratios of alpha- to beta-blockade have been estimated to be approximately 1:3 and 1:7 following oral and intravenous (IV) administration, respectively. Beta 2 -agonist activity has been demonstrated in animals with minimal beta 1 -agonist (ISA) activity detected. In animals, at doses greater than those required for alpha- or beta-adrenergic blockade, a membrane-stabilizing effect has been demonstrated. Pharmacodynamics The capacity of labetalol hydrochloride to block alpha receptors in man has been demonstrated by attenuation of the pressor effect of phenylephrine and by a significant reduction of the pressor response caused by immersing the hand in ice-cold water ("cold pressor test"). Labetalol hydrochloride's beta 1 -receptor blockade in man was demonstrated by a small decrease in the resting heart rate, attenuation of tachycardia produced by isoproterenol or exercise, and by attenuation of the reflex tachycardia to the hypotension produced by amyl nitrite. Beta 2 -receptor blockade was demonstrated by inhibition of the isoproterenol-induced fall in diastolic blood pressure. Both the alpha- and beta-blocking actions of orally administered labetalol hydrochloride contribute to a decrease in blood pressure in hypertensive patients. Labetalol hydrochloride consistently, in dose-related fashion, blunted increases in exercise-induced blood pressure and heart rate, and in their double product. The pulmonary circulation during exercise was not affected by labetalol hydrochloride dosing. Single oral doses of labetalol hydrochloride administered to patients with coronary artery disease had no significant effect on sinus rate, intraventricular conduction, or QRS duration. The atrioventricular (A-V) conduction time was modestly prolonged in two of seven patients. In another study, intravenous (IV) labetalol hydrochloride slightly prolonged A-V nodal conduction time and atrial effective refractory period with only small changes in heart rate. The effects on A-V nodal refractoriness were inconsistent. Labetalol hydrochloride produces dose-related falls in blood pressure without reflex tachycardia and without significant reduction in heart rate, presumably through a mixture of its alpha-blocking and beta-blocking effects. Hemodynamic effects are variable with small, non significant changes in cardiac output seen in some studies but not others, and small decreases in total peripheral resistance. Elevated plasma renins are reduced. Doses of labetalol hydrochloride that controlled hypertension did not affect renal function in mildly to severely hypertensive patients with normal renal function. Due to the alpha 1 -receptor blocking activity of labetalol hydrochloride, blood pressure is lowered more in the standing than in the supine position and symptoms of postural hypotension (2%), including rare instances of syncope, can occur. Following oral administration, when postural hypotension has occurred, it has been transient and is uncommon when the recommended starting dose and titration increments are closely followed (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Symptomatic postural hypotension is most likely to occur 2 to 4 hours after a dose, especially following the use of large initial doses or upon large changes in dose. The peak effects of single oral doses of labetalol hydrochloride occur within 2 to 4 hours. The duration of effect depends upon dose, lasting at least 8 hours following single oral doses of 100mg and more than 12 hours following single oral doses of 300 mg. The maximum, steady-state blood pressure response upon oral, twice-a-day dosing occurs within 24 to 72 hours. The antihypertensive effect of labetalol has a linear correlation with the logarithm of labetalol plasma concentration and there is also a linear correlation between the reduction in exercise-induced tachycardia occurring at 2 hours after oral administration of labetalol hydrochloride and the logarithm of the plasma concentration. About 70% of the maximum beta-blocking effect is present for 5 hours after the administration of a single oral dose of 400 mg with suggestion that about 40% remains at 8 hours. The antianginal efficacy of labetalol hydrochloride has not been studied. In 37 patients with hypertension and coronary artery disease, labetalol hydrochloride did not increase the incidence or severity of angina attacks. Exacerbation of angina and, in some cases, myocardial infarction and ventricular dysrhythmias have been reported after abrupt discontinuation of therapy with beta-adrenergic blocking agents in patients with coronary artery disease. Abrupt withdrawal of these agents in patients without coronary artery disease has resulted in transient symptoms, including tremulousness, sweating, palpitation, headache and malaise. Several mechanisms have been proposed to explain these phenomena, among them increased sensitivity to catecholamines because of increased numbers of beta receptors. Although beta-adrenergic receptor blockade is useful in the treatment of angina and hypertension, there are also situations in which sympathetic stimulation is vital. For example, in patients with severely damaged hearts, adequate ventricular function may depend on sympathetic drive. Beta-adrenergic blockade may worsen A-V block by preventing the necessary facilitating effects of sympathetic activity on conduction. Beta 2 -adrenergic blockade results in passive bronchial constriction by interfering with endogenous adrenergic bronchodilator activity in patients subject to bronchospasm and it may also interfere with exogenous bronchodilators in such patients. Pharmacokinetics and Metabolism Labetalol hydrochloride is completely absorbed from the gastrointestinal tract with peak plasma levels occurring 1 to 2 hours after oral administration. The relative bioavailability of labetalol hydrochloride tablets compared to an oral solution is 100%. The absolute bioavailability (fraction of drug reaching systemic circulation) of labetalol when compared to an intravenous infusion is 25%; this is due to extensive "first-pass" metabolism. Despite "first-pass" metabolism, there is a linear relationship between oral doses of 100 mg to 3000 mg and peak plasma levels. The absolute bioavailability of labetalol is increased when administered with food. The plasma half-life of labetalol following oral administration is about 6 to 8 hours. Steady-state plasma levels of labetalol during repetitive dosing are reached by about the third day of dosing. Inpatients with decreased hepatic or renal function, the elimination half-life of labetalol is not altered; however, the relative bioavailability in hepatically impaired patients is increased due to decreased "first-pass" metabolism. The metabolism of labetalol is mainly through conjugation to glucuronide metabolites. These metabolites are present in plasma and are excreted in the urine and, via the bile, into the feces. Approximately 55% to 60% of a dose appears in the urine as conjugates or unchanged labetalol within the first 24 hours of dosing. Labetalol has been shown to cross the placental barrier in humans. Only negligible amounts of the drug crossed the blood-brain barrier in animal studies. Labetalol is approximately 50% protein bound. Neither hemodialysis nor peritoneal dialysis removes a significant amount of labetalol hydrochloride from the general circulation (less than 1%). Elderly Patients Some pharmacokinetic studies indicate that the elimination of labetalol is reduced in elderly patients. Therefore, although elderly patients may initiate therapy at the currently recommended dosage of 100 mg b.i.d., elderly patients will generally require lower maintenance dosages than nonelderly patients.

The capacity of labetalol hydrochloride to block alpha receptors in man has been demonstrated by attenuation of the pressor effect of phenylephrine and by a significant reduction of the pressor response caused by immersing the hand in ice-cold water ("cold pressor test"). Labetalol hydrochloride's beta 1 -receptor blockade in man was demonstrated by a small decrease in the resting heart rate, attenuation of tachycardia produced by isoproterenol or exercise, and by attenuation of the reflex tachycardia to the hypotension produced by amyl nitrite. Beta 2 -receptor blockade was demonstrated by inhibition of the isoproterenol-induced fall in diastolic blood pressure. Both the alpha- and beta-blocking actions of orally administered labetalol hydrochloride contribute to a decrease in blood pressure in hypertensive patients. Labetalol hydrochloride consistently, in dose-related fashion, blunted increases in exercise-induced blood pressure and heart rate, and in their double product. The pulmonary circulation during exercise was not affected by labetalol hydrochloride dosing. Single oral doses of labetalol hydrochloride administered to patients with coronary artery disease had no significant effect on sinus rate, intraventricular conduction, or QRS duration. The atrioventricular (A-V) conduction time was modestly prolonged in two of seven patients. In another study, intravenous (IV) labetalol hydrochloride slightly prolonged A-V nodal conduction time and atrial effective refractory period with only small changes in heart rate. The effects on A-V nodal refractoriness were inconsistent. Labetalol hydrochloride produces dose-related falls in blood pressure without reflex tachycardia and without significant reduction in heart rate, presumably through a mixture of its alpha-blocking and beta-blocking effects. Hemodynamic effects are variable with small, non significant changes in cardiac output seen in some studies but not others, and small decreases in total peripheral resistance. Elevated plasma renins are reduced. Doses of labetalol hydrochloride that controlled hypertension did not affect renal function in mildly to severely hypertensive patients with normal renal function. Due to the alpha 1 -receptor blocking activity of labetalol hydrochloride, blood pressure is lowered more in the standing than in the supine position and symptoms of postural hypotension (2%), including rare instances of syncope, can occur. Following oral administration, when postural hypotension has occurred, it has been transient and is uncommon when the recommended starting dose and titration increments are closely followed (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Symptomatic postural hypotension is most likely to occur 2 to 4 hours after a dose, especially following the use of large initial doses or upon large changes in dose. The peak effects of single oral doses of labetalol hydrochloride occur within 2 to 4 hours. The duration of effect depends upon dose, lasting at least 8 hours following single oral doses of 100mg and more than 12 hours following single oral doses of 300 mg. The maximum, steady-state blood pressure response upon oral, twice-a-day dosing occurs within 24 to 72 hours. The antihypertensive effect of labetalol has a linear correlation with the logarithm of labetalol plasma concentration and there is also a linear correlation between the reduction in exercise-induced tachycardia occurring at 2 hours after oral administration of labetalol hydrochloride and the logarithm of the plasma concentration. About 70% of the maximum beta-blocking effect is present for 5 hours after the administration of a single oral dose of 400 mg with suggestion that about 40% remains at 8 hours. The antianginal efficacy of labetalol hydrochloride has not been studied. In 37 patients with hypertension and coronary artery disease, labetalol hydrochloride did not increase the incidence or severity of angina attacks. Exacerbation of angina and, in some cases, myocardial infarction and ventricular dysrhythmias have been reported after abrupt discontinuation of therapy with beta-adrenergic blocking agents in patients with coronary artery disease. Abrupt withdrawal of these agents in patients without coronary artery disease has resulted in transient symptoms, including tremulousness, sweating, palpitation, headache and malaise. Several mechanisms have been proposed to explain these phenomena, among them increased sensitivity to catecholamines because of increased numbers of beta receptors. Although beta-adrenergic receptor blockade is useful in the treatment of angina and hypertension, there are also situations in which sympathetic stimulation is vital. For example, in patients with severely damaged hearts, adequate ventricular function may depend on sympathetic drive. Beta-adrenergic blockade may worsen A-V block by preventing the necessary facilitating effects of sympathetic activity on conduction. Beta 2 -adrenergic blockade results in passive bronchial constriction by interfering with endogenous adrenergic bronchodilator activity in patients subject to bronchospasm and it may also interfere with exogenous bronchodilators in such patients.