لاکوزامید

بزرگسالان (17 سال و بالاتر): دوز اولیه تک‌تراپی برای درمان تشنج‌های نیمه شروع 100 میلی‌گرم دو بار در روز است (2.1) دوز اولیه برای درمان کمکی برای درمان تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه 50 میلی‌گرم دو بار در روز (2.1) حداکثر دوز درمانی توصیه‌شده در روز (20 میلی‌گرم دو بار در روز) 2.1) کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سالها: دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز می شود (2.1) افزایش دوز بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، بیش از یک بار در هفته (2.1) تزریق: برای استفاده داخل وریدی تنها زمانی که تجویز خوراکی به طور موقت امکان پذیر نباشد. دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و دو یا سه بار در روز طی 15 تا 60 دقیقه تجویز می شود. گرفتن ECG قبل از شروع در بیماران خاص توصیه می شود (2.7، 5.3). تنظیم دوز برای نارسایی شدید کلیوی توصیه می شود (2.4، 12.3). تنظیم دوز برای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​توصیه می شود. استفاده در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود (2.5، 12.3)

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی برای تشنج های با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 سال و بالاتر در جدول 1 آمده است. در بیماران اطفال، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن افزایش یابد، نه بیشتر از یک بار در هفته. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 1 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی) در بیماران 1 ماهه به بالا، و برای تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه (درمان کمکی) در بیماران 4 سال و بالاتر* سن و وزن بدن در دوزهای اولیه شروع 7 سال و بالاتر) تک درمانی **: 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته تک درمانی **: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن حداقل 50 کیلوگرم 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته تک درمانی**: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم دو بار در روز) 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هر هفته 2 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه (4 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 11 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته 3 mg/kg تا 6 mg/kg دو بار در روز (6 mg/kg/day تا 12 mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 6 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم ± کودکان با وزن کمتر از 6 کیلوگرم ± داخل وریدی: 0.66 mg/kg سه بار در روز (2 mg/kg/kg 3 بار در روز (6 mg/kg/kg/day) 6 بار در وریدی. mg/kg/day) هر هفته وریدی: 2.5 mg/kg تا 5 mg/kg سه بار در روز (7.5 mg/kg/day تا 15 mg/kg/day) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌درمانی برای تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. دوزهای خوراکی و داخل وریدی یکسان هستند مگر اینکه مشخص شده باشد **تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی فقط ± فقط برای تشنج های با شروع جزئی نشان داده شده است در کارآزمایی های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، دوز بالاتر از 200 میلی گرم دو بار در روز (400 میلی گرم در روز) با میزان واکنش نامطلوب بیشتر همراه نبود واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14.2)]. دوز تزریقی لاکوزامید تزریق لاکوزامید ممکن است زمانی استفاده شود که تجویز خوراکی به طور موقت امکان پذیر نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تزریق لاکوزامید را می توان به صورت داخل وریدی برای بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 6 کیلوگرم یا بیشتر با همان رژیم های دوز توصیف شده برای دوز خوراکی تجویز کرد. برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 6 کیلوگرم، تزریق لاکوزامید ممکن است با دوز 0.66 میلی گرم بر کیلوگرم سه بار در روز شروع شود (جدول 1 را ببینید). تجربه مطالعه بالینی لاکوزامید داخل وریدی به 5 روز درمان متوالی محدود شده است.

2.2 اطلاعات دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهدارنده در بازه زمانی کوتاه‌تر برای تک‌تراپی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی در بیماران 17 ساله و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 17 ساله، از جمله یک رژیم جایگزین برای 1 هفته و بالاتر. دوز بارگیری و/یا دوز اولیه بالاتر) ممکن است در بیمارانی تجویز شود که دستیابی به دوز نگهدارنده توصیه شده در یک بازه زمانی کوتاه‌تر از نظر بالینی نشان داده شده است (جدول 2 را ببینید). رژیم دوز اولیه جایگزین باید به مدت یک هفته ادامه یابد. در صورت نیاز، تزریق لاکوزامید ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن، نه بیشتر از یک بار در هفته، تیتر شود. دوز بارگیری باید با نظارت پزشکی تجویز شود زیرا احتمال افزایش بروز عوارض جانبی از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) و عوارض جانبی قلبی عروقی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، عوارض جانبی (6.1)، و فارماکولوژی بالینی (1.1.3) مراجعه کنید. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 2 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 2: رژیم دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهداری در بازه زمانی کوتاه‌تر در صورت وجود بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز تک درمانی **: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 تا 200 میلی‌گرم دو بار در روز (200 میلی‌گرم تا 400 میلی‌گرم در روز) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌تراپی تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. ** تک درمانی فقط برای تشنج با شروع جزئی اطلاعات استفاده کودکان برای تزریق VIMPAT (لاکوزامید) شرکت UCB تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.3 تبدیل از یک داروی ضد صرع منفرد (AED) به تک درمانی لاکوزامید برای درمان تشنج با شروع جزئی برای بیمارانی که قبلاً از یک AED استفاده می کنند و به تک درمانی با لاکوزامید تبدیل می شوند، قطع AED همزمان نباید تا زمانی که دوز درمانی لاکوزامید محقق شود و حداقل برای 3 روز تکمیل نشده باشد، رخ دهد. قطع تدریجی AED همزمان در طی حداقل 6 هفته توصیه می شود.

2.4 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CLCR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CLCR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می‌شود] یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می‌شود. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. همودیالیز لاکوزامید به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از درمان 4 ساعته همودیالیز، مکمل دوز تا 50 درصد باید در نظر گرفته شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا CYP2C9 کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند لازم باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و Pharmacology (2)1 مراجعه کنید.

2.5 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، کاهش 25٪ از حداکثر دوز توصیه می شود. شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باشد. مصرف لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9، کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، ممکن است ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7)، و فارماکولوژی (8.7) (بالینی) مراجعه کنید.

2.7 اطلاعات مربوط به آماده سازی و نحوه تجویز آماده سازی تزریق لاکوزامید تزریق لاکوزامید را می توان به صورت داخل وریدی بدون رقیق شدن بیشتر یا با رقیق کننده های ذکر شده در زیر مخلوط کرد. محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود. رقیق کننده ها: تزریق کلرید سدیم 0.9% (w/v) تزریق دکستروز 5% (w/v) Lactated Ringer's Injection محصولات دارویی تزریقی باید از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی شوند. محصول دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ نباید استفاده شود. تزریق لاکوزامید فقط برای یک دوز است. هر قسمت استفاده نشده از تزریق لاکوزامید باید دور ریخته شود. تجویز مدت زمان توصیه شده انفوزیون 30 تا 60 دقیقه است. با این حال، در صورت نیاز، انفوزیون‌هایی به سرعت 15 دقیقه در بزرگسالان قابل تجویز است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مدت زمان انفوزیون کمتر از 30 دقیقه به طور کلی در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. انفوزیون داخل وریدی لاکوزامید ممکن است باعث برادی کاردی، بلوک های AV و تاکی آریتمی بطنی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دریافت ECG قبل از شروع لاکوزامید و پس از تیتراسیون لاکوزامید تا دوز نگهدارنده در حالت ثابت در بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی زمینه ای یا مصرف همزمان داروهایی که بر هدایت قلبی تأثیر می گذارند توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. نگهداری و پایداری محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود. هر قسمت استفاده نشده از تزریق لاکوزامید باید دور ریخته شود.

2.8 قطع لاکوزامید هنگام قطع لاکوزامید، قطع تدریجی حداقل یک هفته توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی برای تشنج های با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 سال و بالاتر در جدول 1 آمده است. در بیماران اطفال، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن افزایش یابد، نه بیشتر از یک بار در هفته. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 1 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی) در بیماران 1 ماهه به بالا، و برای تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه (درمان کمکی) در بیماران 4 سال و بالاتر* سن و وزن بدن در دوزهای اولیه شروع 7 سال و بالاتر) تک درمانی **: 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته تک درمانی **: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن حداقل 50 کیلوگرم 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته تک درمانی**: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم دو بار در روز) 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هر هفته 2 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه (4 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 11 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته 3 mg/kg تا 6 mg/kg دو بار در روز (6 mg/kg/day تا 12 mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 6 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم ± کودکان با وزن کمتر از 6 کیلوگرم ± داخل وریدی: 0.66 mg/kg سه بار در روز (2 mg/kg/kg 3 بار در روز (6 mg/kg/kg/day) 6 بار در وریدی. mg/kg/day) هر هفته وریدی: 2.5 mg/kg تا 5 mg/kg سه بار در روز (7.5 mg/kg/day تا 15 mg/kg/day) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌درمانی برای تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. دوزهای خوراکی و داخل وریدی یکسان هستند مگر اینکه مشخص شده باشد **تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی فقط ± فقط برای تشنج های با شروع جزئی نشان داده شده است در کارآزمایی های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، دوز بالاتر از 200 میلی گرم دو بار در روز (400 میلی گرم در روز) با میزان واکنش نامطلوب بیشتر همراه نبود واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14.2)]. دوز تزریقی لاکوزامید تزریق لاکوزامید ممکن است زمانی استفاده شود که تجویز خوراکی به طور موقت امکان پذیر نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تزریق لاکوزامید را می توان به صورت داخل وریدی برای بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 6 کیلوگرم یا بیشتر با همان رژیم های دوز توصیف شده برای دوز خوراکی تجویز کرد. برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 6 کیلوگرم، تزریق لاکوزامید ممکن است با دوز 0.66 میلی گرم بر کیلوگرم سه بار در روز شروع شود (جدول 1 را ببینید). تجربه مطالعه بالینی لاکوزامید داخل وریدی به 5 روز درمان متوالی محدود شده است.

2.2 اطلاعات دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهدارنده در بازه زمانی کوتاه‌تر برای تک‌تراپی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی در بیماران 17 ساله و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 17 ساله، از جمله یک رژیم جایگزین برای 1 هفته و بالاتر. دوز بارگیری و/یا دوز اولیه بالاتر) ممکن است در بیمارانی تجویز شود که دستیابی به دوز نگهدارنده توصیه شده در یک بازه زمانی کوتاه‌تر از نظر بالینی نشان داده شده است (جدول 2 را ببینید). رژیم دوز اولیه جایگزین باید به مدت یک هفته ادامه یابد. در صورت نیاز، تزریق لاکوزامید ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن، نه بیشتر از یک بار در هفته، تیتر شود. دوز بارگیری باید با نظارت پزشکی تجویز شود زیرا احتمال افزایش بروز عوارض جانبی از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) و عوارض جانبی قلبی عروقی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، عوارض جانبی (6.1)، و فارماکولوژی بالینی (1.1.3) مراجعه کنید. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 2 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 2: رژیم دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهداری در بازه زمانی کوتاه‌تر در صورت وجود بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز تک درمانی **: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 تا 200 میلی‌گرم دو بار در روز (200 میلی‌گرم تا 400 میلی‌گرم در روز) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌تراپی تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. ** تک درمانی فقط برای تشنج با شروع جزئی اطلاعات استفاده کودکان برای تزریق VIMPAT (لاکوزامید) شرکت UCB تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.3 تبدیل از یک داروی ضد صرع منفرد (AED) به تک درمانی لاکوزامید برای درمان تشنج با شروع جزئی برای بیمارانی که قبلاً از یک AED استفاده می کنند و به تک درمانی با لاکوزامید تبدیل می شوند، قطع AED همزمان نباید تا زمانی که دوز درمانی لاکوزامید محقق شود و حداقل برای 3 روز تکمیل نشده باشد، رخ دهد. قطع تدریجی AED همزمان در طی حداقل 6 هفته توصیه می شود.

2.5 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، کاهش 25٪ از حداکثر دوز توصیه می شود. شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باشد. مصرف لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9، کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، ممکن است ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7)، و فارماکولوژی (8.7) (بالینی) مراجعه کنید.

2.7 اطلاعات مربوط به آماده سازی و نحوه تجویز آماده سازی تزریق لاکوزامید تزریق لاکوزامید را می توان به صورت داخل وریدی بدون رقیق شدن بیشتر یا با رقیق کننده های ذکر شده در زیر مخلوط کرد. محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود. رقیق کننده ها: تزریق کلرید سدیم 0.9% (w/v) تزریق دکستروز 5% (w/v) Lactated Ringer's Injection محصولات دارویی تزریقی باید از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی شوند. محصول دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ نباید استفاده شود. تزریق لاکوزامید فقط برای یک دوز است. هر قسمت استفاده نشده از تزریق لاکوزامید باید دور ریخته شود. تجویز مدت زمان توصیه شده انفوزیون 30 تا 60 دقیقه است. با این حال، در صورت نیاز، انفوزیون‌هایی به سرعت 15 دقیقه در بزرگسالان قابل تجویز است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مدت زمان انفوزیون کمتر از 30 دقیقه به طور کلی در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. انفوزیون داخل وریدی لاکوزامید ممکن است باعث برادی کاردی، بلوک های AV و تاکی آریتمی بطنی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دریافت ECG قبل از شروع لاکوزامید و پس از تیتراسیون لاکوزامید تا دوز نگهدارنده در حالت ثابت در بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی زمینه ای یا مصرف همزمان داروهایی که بر هدایت قلبی تأثیر می گذارند توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. نگهداری و پایداری محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود. هر قسمت استفاده نشده از تزریق لاکوزامید باید دور ریخته شود.

2.8 قطع لاکوزامید هنگام قطع لاکوزامید، قطع تدریجی حداقل یک هفته توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی مانیتور کنید (5.1) لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی شود (5.2) اختلالات ریتم و هدایت قلبی: دریافت ECG قبل و بعد از تیتراسیون به حالت ثابت در شرایطی که تحت شرایط تجویزی پیشگیرانه قرار می‌گیرد یا در بیمارانی که در شرایط با حالت ثابت نگهداری می‌شوند توصیه می‌شود. که بر هدایت قلبی تأثیر می گذارد. این بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید (5.3، 7.2) لاکوزامید ممکن است باعث سنکوپ شود (5.4) لاکوزامید باید به تدریج قطع شود تا پتانسیل افزایش دفعات تشنج به حداقل برسد (5.5) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) / حساسیت زانویی چند عضوی (5).

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله لاکوزامید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد وقایع آنقدر کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. افزایش خطر افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز لاکوزامید یا هر AED دیگری را دارد باید این خطر را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها داروهای ضد صرع تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 سرگیجه و آتاکسی لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی در بیماران بزرگسال و کودکان شود. در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 AED همزمان مصرف می کردند، 25 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی به دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) لاکوزامید (در مقایسه با 8 درصد از بیماران دارونما) انتخاب شدند، سرگیجه را تجربه کردند و واکنش نامطلوبی بود که اغلب منجر به قطع شد (3 درصد). آتاکسی توسط 6 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) لاکوزامید انتخاب شده بودند (در مقایسه با 2 درصد بیماران دارونما) تجربه کردند. شروع سرگیجه و آتاکسی بیشتر در طی تیتراسیون مشاهده شد. افزایش قابل توجهی در این عوارض جانبی در دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم در روز مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز بارگیری از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و آتاکسی، با نظارت پزشکی تجویز شود.

5.3 اختلالات ریتم و هدایت قلبی طولانی شدن فاصله PR، بلوک دهلیزی و تاکی آریتمی بطنی افزایش وابسته به دوز در فاصله PR با لاکوزامید در مطالعات بالینی در بیماران بزرگسال و در داوطلبان سالم مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (1). در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بلوک دهلیزی بطنی بدون علامت (AV) به عنوان یک واکنش نامطلوب در 0.4٪ (4/944) از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت لاکوزامید و 0٪ (0/364) از بیماران تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند، مشاهده شد. یک مورد برادی کاردی عمیق در یک بیمار در طی انفوزیون 15 دقیقه ای 150 میلی گرم لاکوزامید مشاهده شد. هنگامی که لاکوزامید همراه با داروهای دیگری که فاصله PR را طولانی می کنند، داده می شود، طولانی شدن بیشتر PR امکان پذیر است. در شرایط پس از فروش، گزارش هایی از آریتمی های قلبی در بیماران تحت درمان با لاکوزامید، از جمله برادی کاردی، بلوک AV، و تاکی آریتمی بطنی، که به ندرت منجر به آسیستول، ایست قلبی و مرگ شده است، گزارش شده است. اکثر موارد، اگرچه نه همه، در بیماران مبتلا به بیماری‌های پروآریتمی زمینه‌ای، یا در افرادی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند یا فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند، رخ داده است. این وقایع هم با راه های تجویز خوراکی و داخل وریدی و در دوزهای تجویز شده و هم در هنگام مصرف بیش از حد [دوز بیش از حد (10)] رخ داده اند. در تمام بیمارانی که دوز بارگیری برای آنها از نظر بالینی اندیکاسیون شده است، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی قلبی عروقی، دوز بارگیری را با نظارت پزشکی تجویز کنید. لاکوزامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط پیش‌آریتمی زمینه‌ای مانند مشکلات هدایت قلبی شناخته شده (مانند بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم یا بالاتر و سندرم سینوس بیمار بدون ضربان‌ساز)، بیماری شدید قلبی (مانند ایسکمی میوکارد یا نارسایی قلبی عروقی، و نارسایی قلبی عروقی)، (به عنوان مثال بروگادا سندرم). لاکوزامید همچنین باید با احتیاط در بیمارانی که از داروهایی که بر هدایت قلبی اثر می‌گذارند استفاده می‌کنند، از جمله مسدودکننده‌های کانال سدیم، مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های کانال پتاسیم، و داروهایی که فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در چنین بیمارانی، گرفتن نوار قلب قبل از شروع لاکوزامید، و پس از تیتراسیون لاکوزامید تا دوز نگهدارنده در حالت پایدار، توصیه می شود. علاوه بر این، این بیماران در صورت تجویز لاکوزامید از طریق داخل وریدی باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های تحقیقاتی کوتاه‌مدت لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر مشاهده نشد. هم فیبریلاسیون دهلیزی و هم فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های باز تشنج با شروع نسبی و در تجربه پس از فروش گزارش شده‌اند. در بیماران بالغ مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که لاکوزامید برای آنها اندیکاسیون ندارد، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لاکوزامید، واکنش نامطلوب فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر دهلیزی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. تجویز لاکوزامید ممکن است مستعد آریتمی دهلیزی (فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر) باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی و/یا بیماری قلبی عروقی.

5.4 سنکوپ در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی بدون بیماری سیستمی قابل توجه، افزایش سنکوپ در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که لاکوزامید برای آن‌ها اندیکاسیون ندارد، 1.2 درصد از بیمارانی که تحت درمان با لاکوزامید قرار گرفتند، واکنش نامطلوب سنکوپ یا از دست دادن هوشیاری را گزارش کردند، در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما با نوروپاتی دیابتی. بیشتر موارد سنکوپ در بیمارانی که دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز دریافت می کردند مشاهده شد. علت سنکوپ در اکثر موارد مشخص نشد. با این حال، چندین مورد با تغییرات فشار خون ارتواستاتیک، فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی (و تاکی کاردی همراه) یا برادی کاردی مرتبط بودند. موارد سنکوپ نیز در مطالعات بالینی باز تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. این موارد با سابقه فاکتورهای خطر بیماری قلبی و استفاده از داروهایی که هدایت AV را کند می‌کنند همراه بود.

5.5 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند تمام AEDها، لاکوزامید باید به تدریج (حداقل طی یک هفته) قطع شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله لاکوزامید مصرف می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید لاکوزامید را قطع کرد.

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله لاکوزامید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد وقایع آنقدر کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. افزایش خطر افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز لاکوزامید یا هر AED دیگری را دارد باید این خطر را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها داروهای ضد صرع تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 سرگیجه و آتاکسی لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی در بیماران بزرگسال و کودکان شود. در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 AED همزمان مصرف می کردند، 25 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی به دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) لاکوزامید (در مقایسه با 8 درصد از بیماران دارونما) انتخاب شدند، سرگیجه را تجربه کردند و واکنش نامطلوبی بود که اغلب منجر به قطع شد (3 درصد). آتاکسی توسط 6 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) لاکوزامید انتخاب شده بودند (در مقایسه با 2 درصد بیماران دارونما) تجربه کردند. شروع سرگیجه و آتاکسی بیشتر در طی تیتراسیون مشاهده شد. افزایش قابل توجهی در این عوارض جانبی در دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم در روز مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز بارگیری از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و آتاکسی، با نظارت پزشکی تجویز شود.

5.3 اختلالات ریتم و هدایت قلبی طولانی شدن فاصله PR، بلوک دهلیزی و تاکی آریتمی بطنی افزایش وابسته به دوز در فاصله PR با لاکوزامید در مطالعات بالینی در بیماران بزرگسال و در داوطلبان سالم مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (1). در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بلوک دهلیزی بطنی بدون علامت (AV) به عنوان یک واکنش نامطلوب در 0.4٪ (4/944) از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت لاکوزامید و 0٪ (0/364) از بیماران تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند، مشاهده شد. یک مورد برادی کاردی عمیق در یک بیمار طی انفوزیون 15 دقیقه ای 150 میلی گرم لاکوزامید مشاهده شد. هنگامی که لاکوزامید همراه با داروهای دیگری که فاصله PR را طولانی می کنند، داده می شود، طولانی شدن بیشتر PR امکان پذیر است. در شرایط پس از فروش، گزارش هایی از آریتمی های قلبی در بیماران تحت درمان با لاکوزامید، از جمله برادی کاردی، بلوک AV، و تاکی آریتمی بطنی، که به ندرت منجر به آسیستول، ایست قلبی و مرگ شده است، گزارش شده است. اکثر موارد، اگرچه نه همه، در بیماران مبتلا به بیماری‌های پروآریتمی زمینه‌ای، یا در افرادی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند یا فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند، رخ داده است. این وقایع هم با راه های تجویز خوراکی و داخل وریدی و در دوزهای تجویز شده و هم در هنگام مصرف بیش از حد [دوز بیش از حد (10)] رخ داده اند. در تمام بیمارانی که دوز بارگیری برای آنها از نظر بالینی اندیکاسیون شده است، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی قلبی عروقی، دوز بارگیری را با نظارت پزشکی تجویز کنید. لاکوزامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط پیش‌آریتمی زمینه‌ای مانند مشکلات هدایت قلبی شناخته شده (مانند بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم یا بالاتر و سندرم سینوس بیمار بدون ضربان‌ساز)، بیماری شدید قلبی (مانند ایسکمی میوکارد یا نارسایی قلبی عروقی، و نارسایی قلبی عروقی)، (به عنوان مثال بروگادا سندرم). لاکوزامید همچنین باید با احتیاط در بیمارانی که از داروهایی که بر هدایت قلبی اثر می‌گذارند استفاده می‌کنند، از جمله مسدودکننده‌های کانال سدیم، مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های کانال پتاسیم، و داروهایی که فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در چنین بیمارانی، گرفتن نوار قلب قبل از شروع لاکوزامید، و پس از تیتراسیون لاکوزامید تا دوز نگهدارنده در حالت پایدار، توصیه می شود. علاوه بر این، این بیماران در صورت تجویز لاکوزامید از طریق داخل وریدی باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های تحقیقاتی کوتاه‌مدت لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر مشاهده نشد. هم فیبریلاسیون دهلیزی و هم فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های باز تشنج با شروع نسبی و در تجربه پس از فروش گزارش شده‌اند. در بیماران بالغ مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که لاکوزامید برای آنها اندیکاسیون ندارد، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لاکوزامید، واکنش نامطلوب فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر دهلیزی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. تجویز لاکوزامید ممکن است مستعد آریتمی دهلیزی (فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر) باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی و/یا بیماری قلبی عروقی.

5.4 سنکوپ در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی بدون بیماری سیستمی قابل توجه، افزایش سنکوپ در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که لاکوزامید برای آن‌ها اندیکاسیون ندارد، 1.2 درصد از بیمارانی که تحت درمان با لاکوزامید قرار گرفتند، واکنش نامطلوب سنکوپ یا از دست دادن هوشیاری را گزارش کردند، در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما با نوروپاتی دیابتی. بیشتر موارد سنکوپ در بیمارانی که دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز دریافت می کردند مشاهده شد. علت سنکوپ در اکثر موارد مشخص نشد. با این حال، چندین مورد با تغییرات فشار خون ارتواستاتیک، فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی (و تاکی کاردی همراه) یا برادی کاردی مرتبط بودند. موارد سنکوپ نیز در مطالعات بالینی باز تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. این موارد با سابقه فاکتورهای خطر بیماری قلبی و استفاده از داروهایی که هدایت AV را کند می‌کنند همراه بود.

5.5 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند تمام AEDها، لاکوزامید باید به تدریج (حداقل طی یک هفته) قطع شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله لاکوزامید مصرف می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید لاکوزامید را قطع کرد.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: رفتار و افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سرگیجه و آتاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] اختلالات ریتم و هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سنکوپ و اقدامات احتیاطی (5.4) با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های حساسیت چند عضوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درمان کمکی: شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (≥10٪ و بیشتر از دارونما) دوبینی، سردرد، سرگیجه، حالت تهوع و خواب آلودگی است (6.1) تک درمانی: اغلب عوارض جانبی رایج مشابه آنهایی است که در مطالعات درمان کمکی مشاهده می شود (6.1) بیماران اطفال: عوارض جانبی مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود (6.1). برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Trigen Laboratories، LLC با شماره 1-800-541-4802 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch بالینی های مختلف بالینی تماس بگیرید. شرایط، نرخ واکنش نامطلوب مشاهده شده در آزمایشات بالینی یک دارو نمی تواند مستقیما باشد در مقایسه با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری در تست های عملکرد کبد در کارآزمایی های کنترل شده با لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 داروی ضد صرع همزمان مصرف می کردند، رخ داده است. افزایش ALT به ≥3 برابر ULN در 0.7٪ (7/935) از بیماران لاکوزامید و 0٪ (0/356) از بیماران دارونما رخ داد. یک مورد هپاتیت با ترانس آمینازهای بیش از 20x ULN در یک فرد سالم 10 روز پس از اتمام درمان با لاکوزامید همراه با نفریت (پروتئینوری و گچ ادراری) رخ داد. مطالعات سرولوژیک برای هپاتیت ویروسی منفی بود. ترانس آمینازها طی یک ماه بدون درمان خاص به حالت عادی بازگشتند. در زمان این رویداد، بیلی روبین طبیعی بود. هپاتیت/نفریت به عنوان یک واکنش افزایش حساسیت تاخیری به لاکوزامید تفسیر شد. سایر عوارض جانبی فهرستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با لاکوزامید در تمام کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال، از جمله کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کارآزمایی‌های طولانی‌مدت با برچسب باز ارائه شده است. عوارض جانبی ذکر شده در جداول یا بخش های دیگر در اینجا ذکر نشده است. اختلالات خون و سیستم لنفاوی: نوتروپنی، کم خونی اختلالات قلبی: تپش قلب اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات گوارشی: یبوست، سوء هاضمه، خشکی دهان، کم بیهوشی دهان اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: تحریک پذیری، تب، احساس مستی آسیب، مسمومیت و عوارض رویه: سقوط اختلالات اسکلتی عضلانی و اسپاسم عضلانی: اختلالات اسکلتی عضلانی و اختلالات همبند پارستزی، اختلال شناختی، کم هوشی، دیس آرتری، اختلال در توجه، سندرم مخچه اختلالات روانپزشکی: حالت گیج کننده، خلق تغییر یافته، خلق افسرده تزریق لاکوزامید بیماران بزرگسال (17 سال و بالاتر) واکنش های جانبی با تزریق داخل وریدی به بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی به طور کلی مشابه مواردی بود که با فرمول خوراکی رخ داد، اگرچه تجویز داخل وریدی با واکنش های نامطلوب موضعی یا درد در محل تزریق همراه بود. (2.5%)، تحریک (1%) و اریتم (0.5%). یک مورد برادی کاردی عمیق (26 ضربه در دقیقه: فشار خون 100/60 میلی‌متر جیوه) در یک بیمار طی انفوزیون 150 میلی‌گرمی لاکوزامید 15 دقیقه‌ای رخ داد. این بیمار از بتا بلاکر استفاده می کرد. انفوزیون قطع شد و بیمار بهبودی سریعی را تجربه کرد. ایمنی دوز بارگذاری 15 دقیقه ای تزریق لاکوزامید 200 میلی گرم تا 400 میلی گرم و به دنبال آن تجویز خوراکی لاکوزامید دو بار در روز با همان دوز کل روزانه به عنوان انفوزیون اولیه داخل وریدی در یک مطالعه برچسب باز در بیماران بالغ با تشنج با شروع نسبی ارزیابی شد. بیماران باید حداقل 28 روز قبل از انجام درمان روی یک رژیم دوز ثابت 1 تا 2 داروی ضد صرع به بازار می‌بودند. گروه های درمانی به شرح زیر بودند: تک دوز تزریق داخل وریدی لاکوزامید 200 میلی گرم و سپس لاکوزامید خوراکی 200 میلی گرم در روز (100 میلی گرم هر 12 ساعت) تک دوز تزریق داخل وریدی لاکوزامید 300 میلی گرم و سپس لاکوزامید خوراکی 300 میلی گرم در روز (150 میلی گرم در هر 12 ساعت یکبار لاکوزامید). 400 میلی گرم و سپس لاکوزامید خوراکی 400 میلی گرم در روز (200 میلی گرم هر 12 ساعت). جدول 5 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در بیش از 5٪ از بیماران بزرگسال در هر گروه دوز لاکوزامید رخ داده است. جدول 5: عوارض جانبی در یک مطالعه انفوزیون 15 دقیقه ای در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی واکنش نامطلوب لاکوزامید 200 میلی گرم N=25% لاکوزامید 300 میلی گرم N=50% لاکوزامید 400 میلی گرم N=25% N=25% لاکوزامید 9% اختلالات چشمی 9% 100 تاری دید 0 4 12 5 اختلالات گوارشی تهوع 0 16 24 14 خشکی دهان 0 6 12 6 استفراغ 0 4 12 5 پارستزی دهان 4 4 8 5 هیپواستزی دهان 0 6 8 5 اسهال 0 8 0 4 اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز خستگی 0 18 12 12 اختلال راه رفتن 8 2 0 3 درد قفسه سینه 0 0 12 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 20 46 60 43 خواب آلودگی 0 34 34 Hessadache 6 8 6 4 6 لرزش 0 6 4 4 هماهنگی غیر طبیعی 0 6 0 3 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 0 6 4 4 هیپرهیدروزیس 0 0 8 2 واکنش های نامطلوبی که با انفوزیون لاکوزامید 200 میلی گرم در مدت 15 دقیقه و سپس لاکوزامید 100 میلی گرم به صورت خوراکی دو بار در روز از نظر فراوانی مشابه مواردی بود که در کارآزمایی های کنترل شده با درمان کمکی 3 ماهه رخ داد. با در نظر گرفتن تفاوت در دوره مشاهدات (1 هفته در مقابل. 3 ماهگی)، بروز عوارض جانبی CNS، مانند سرگیجه، خواب آلودگی، و پارستزی ممکن است با تزریق 15 دقیقه ای لاکوزامید بیشتر از تزریق در یک دوره 30 تا 60 دقیقه ای باشد. انتظار می رود که عوارض جانبی مرتبط با تزریق لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه مشابه آنهایی باشد که در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی مشاهده می شود. بیماران اطفال (از 1 ماه تا کمتر از 17 سال) ایمنی تزریق لاکوزامید در یک مطالعه چند مرکزی و برچسب باز روی 103 بیمار کودک 1 ماهه تا کمتر از 17 سال مبتلا به صرع مورد ارزیابی قرار گرفت. تزریق در درجه اول در یک دوره زمانی 30 تا 60 دقیقه اجرا شد. زمان انفوزیون کمتر از 30 دقیقه در بیماران اطفال به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفت [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. اگرچه در این مطالعه کوچک هیچ واکنش جانبی جدی یا شدیدی در زمان انفوزیون مشاهده نشد، اما انتظار می‌رود که عوارض جانبی مرتبط با تزریق لاکوزامید در بیماران اطفال مشابه موارد ذکر شده در بزرگسالان باشد. اطلاعات استفاده در کودکان برای تزریق VIMPAT (لاکوزامید) UCB، Inc. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید لاکوزامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری، بی قراری، توهم، بی خوابی، اختلال روانپریشی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی. اختلالات عصبی: دیسکینزی، تشنج جدید یا بدتر

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ثبت نام داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED)، یک مطالعه کوهورت آینده نگر، گزارش های موردی، و یک سری موارد مصرف لاکوزامید در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی، سقط جنین یا سایر عوارض نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. لاکوزامید باعث ایجاد سمیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و پری ناتال، نقص رشد) در موش‌های صحرایی پس از تجویز در دوران بارداری شد. سمیت عصبی رشدی در موش‌ها پس از تجویز در طول یک دوره رشد پس از تولد مربوط به سه ماهه سوم بارداری انسان مشاهده شد. این اثرات در دوزهای مرتبط با مواجهه با پلاسمای مرتبط بالینی مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی لاکوزامید به موش‌های باردار (20، 75 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (25/6، 5/12 یا 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی هیچ تأثیری بر بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین نداشت. با این حال، حداکثر دوز ارزیابی شده توسط سمیت مادر در هر دو گونه و مرگ جنینی در موش محدود شد. این دوزها با قرار گرفتن در معرض پلاسمای لاکوزامید (AUC) مادر تقریباً 2 و 1 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) نسبت به انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 400 میلی گرم در روز همراه بود. در دو مطالعه که در آنها لاکوزامید (25، 70، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز شد، افزایش مرگ‌ومیر پری ناتال و کاهش وزن بدن در فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با AUC پلاسمایی لاکوزامید مادر مشابه با انسان در MRHD همراه بود. تجویز خوراکی لاکوزامید (30، 90، یا 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات طولانی‌مدت عصبی-رفتاری (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. به طور کلی تصور می شود که دوره اولیه پس از تولد در موش ها از نظر رشد مغز با اواخر بارداری در انسان مطابقت دارد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با AUC لاکوزامید پلاسما کمتر از انسان در MRHD همراه بود. In Vitro Data Lacosamide در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخالت دارد، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه بر توسعه CNS مربوط به این فعالیت را نمی توان رد کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های مقالات منتشر شده نشان می دهد که لاکوزامید در شیر انسان وجود دارد. گزارش‌هایی از افزایش خواب‌آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار گرفته‌اند، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد اثرات لاکوزامید بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لاکوزامید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از لاکوزامید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار می گیرند از نظر آرامبخشی بیش از حد تحت نظر قرار دهید.

8.4 استفاده در کودکان تشنج با شروع جزئی ایمنی و اثربخشی لاکوزامید برای درمان تشنج با شروع جزئی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال ثابت شده است. استفاده از لاکوزامید در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده لاکوزامید در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و اطفال، و داده های ایمنی در 847 بیمار کودک 1 ماهه تا کمتر از 17 سال تایید شده است. و مطالعات بالینی (14.1، 14.2)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه ایمنی و اثربخشی لاکوزامید به عنوان درمان کمکی در درمان تشنجات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران کودکان مبتلا به صرع ژنرالیزه ایدیوپاتیک 4 سال و بالاتر در یک مطالعه 24 هفته ای دوسوکور، تصادفی، چند گروه کنترل شده، پارابلدیل سانتر، ایجاد شد. 5) که شامل 37 اطفال بود بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 4 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نشان داده شده است که لاکوزامید در شرایط آزمایشگاهی با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخیل است، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه مرتبط با توسعه CNS را نمی توان رد کرد. تجویز لاکوزامید به موش‌ها در طول دوره‌های رشد پس از تولد نوزاد و نوجوان (تقریباً معادل رشد نوزادی تا نوجوانی در انسان) منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات عصبی رفتاری طولانی‌مدت (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض لاکوزامید پلاسما (AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان 400 میلی‌گرم در روز همراه بود.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد ناکافی از بیماران مسن در کارآزمایی‌های تشنج با شروع جزئی ثبت‌نام شده بودند (18=n) تا به اندازه کافی مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. هیچ تنظیم دوز لاکوزامید بر اساس سن لازم نیست. در بیماران مسن، تیتراژ دوز باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین‌تر محدوده دوز شروع می‌شود، که منعکس‌کننده فرکانس بیشتر کاهش عملکرد کبد، کاهش عملکرد کلیه، افزایش ناهنجاری‌های هدایت قلبی و پلی‌فارماسی است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1، 2.4، 2.3) (2.3) و Clinical12.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLCR ≥30 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLCR <30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CLCR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می‌شود) و در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصدی حداکثر دوز توصیه می‌شود [به دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. لاکوزامید به طور موثر از طریق همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از همودیالیز باید دوز مکمل تا 50 درصد در نظر گرفته شود.

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران بزرگسال و اطفال با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند و شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. مصرف لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که توسط آن لاکوزامید اثرات ضد صرع خود را در انسان اعمال می کند هنوز کاملاً مشخص نشده است. مطالعات الکتروفیزیولوژیکی آزمایشگاهی نشان داده‌اند که لاکوزامید به طور انتخابی غیرفعال‌سازی آهسته کانال‌های سدیم دارای ولتاژ را افزایش می‌دهد و در نتیجه باعث تثبیت غشاهای عصبی بیش از حد تحریک‌پذیر و مهار شلیک مکرر عصبی می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (اثربخشی) بر اساس داده های تلفیقی از 3 کارآزمایی اثربخشی برای تشنج با شروع جزئی انجام شد. قرار گرفتن در معرض لاکوزامید با کاهش دفعات تشنج مرتبط است. با این حال، به نظر نمی‌رسد که دوزهای بالای 400 میلی‌گرم در روز در آنالیزهای گروهی فواید بیشتری به همراه داشته باشد. الکتروفیزیولوژی قلب اثرات الکتروکاردیوگرافی لاکوزامید در یک کارآزمایی فارماکولوژی بالینی تصادفی دوسوکور روی 247 فرد سالم تعیین شد. دوزهای خوراکی مزمن 400 و 800 میلی گرم در روز (به ترتیب برابر و دو برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) با دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) مقایسه شد. لاکوزامید فاصله QTc را طولانی‌تر نکرد و اثر وابسته به دوز یا از نظر بالینی مهم بر مدت QRS نداشت. لاکوزامید افزایش کوچک و وابسته به دوز در میانگین فاصله PR ایجاد کرد. در حالت پایدار، زمان حداکثر میانگین فاصله PR مشاهده شده با tmax مطابقت دارد. حداکثر افزایش در فاصله PR (در tmax) کاهش یافته با دارونما برای گروه 400 میلی گرم در روز 7.3 میلی ثانیه و برای گروه 800 میلی گرم در روز 11.9 میلی ثانیه بود. برای بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده شرکت کردند، میانگین حداکثر افزایش در فاصله PR برای دوز 400 میلی‌گرم لاکوزامید در روز 3.1 میلی‌ثانیه در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی و 9.4 میلی‌ثانیه برای بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی بود.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of lacosamide have been studied in healthy adult subjects (age range 18 to 87), adults with partial-onset seizures, adults with diabetic neuropathy, and subjects with renal and hepatic impairment. The pharmacokinetics of lacosamide are similar in healthy subjects, patients with partial-onset seizures, and patients with primary generalized tonic-clonic seizures. Lacosamide is completely absorbed after oral administration with negligible first-pass effect with a high absolute bioavailability of approximately 100%. The maximum lacosamide plasma concentrations occur approximately 1-to-4-hour post-dose after oral dosing, and elimination half-life is approximately 13 hours. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. Pharmacokinetics of lacosamide are dose proportional (100-800 mg) and time invariant, with low inter- and intra-subject variability. Compared to lacosamide the major metabolite, O-desmethyl metabolite, has a longer Tmax (0.5 to 12 hours) and elimination half-life (15-23 hours). Absorption and Bioavailability Lacosamide is completely absorbed after oral administration. The oral bioavailability of lacosamide tablets is approximately 100%. Food does not affect the rate and extent of absorption. After intravenous administration, Cmax is reached at the end of infusion. The 30- and 60-minute intravenous infusions are bioequivalent to the oral tablet. For the 15-minute intravenous infusion, bioequivalence was met for AUC(0-tz) but not for Cmax. The point estimate of Cmax was 20% higher than Cmax for oral tablet and the 90% CI for Cmax exceeded the upper boundary of the bioequivalence range. In a trial comparing the oral tablet with an oral solution containing 10 mg/mL lacosamide, bioequivalence between both formulations was shown. A single loading dose of 200 mg approximates steady-state concentrations comparable to the 100 mg twice daily oral administration. Distribution The volume of distribution is approximately 0.6 L/kg and thus close to the volume of total body water. Lacosamide is less than 15% bound to plasma proteins. Metabolism and Elimination Lacosamide is primarily eliminated from the systemic circulation by renal excretion and biotransformation. After oral and intravenous administration of 100 mg [14C]-lacosamide approximately 95% of radioactivity administered was recovered in the urine and less than 0.5% in the feces. The major compounds excreted were unchanged lacosamide (approximately 40% of the dose), its O-desmethyl metabolite (approximately 30%), and a structurally unknown polar fraction (~20%). The plasma exposure of the major human metabolite, O- desmethyl-lacosamide, is approximately 10% of that of lacosamide. This metabolite has no known pharmacological activity. The CYP isoforms mainly responsible for the formation of the major metabolite (O-desmethyl) are CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. The elimination half-life of the unchanged drug is approximately 13 hours and is not altered by different doses, multiple dosing or intravenous administration. There is no enantiomeric interconversion of lacosamide. Specific Populations Renal Impairment Lacosamide and its major metabolite are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The AUC of lacosamide was increased approximately 25% in mildly (CLCR 50-80 mL/min) and moderately (CLCR 30-50 mL/min) and 60% in severely (CLCR≤30 mL/min) renally impaired patients compared to subjects with normal renal function (CLCR>80 mL/min), whereas Cmax was unaffected. lacosamide is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, AUC of lacosamide is reduced by approximately 50% [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Hepatic Impairment Lacosamide undergoes metabolism. Subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed higher plasma concentrations of lacosamide (approximately 50-60% higher AUC compared to healthy subjects). The pharmacokinetics of lacosamide have not been evaluated in severe hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Pediatric Patients (1 month to less than 17 Years of Age) A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study with a 20-day titration period and 7-day maintenance period using lacosamide oral solution (8mg/kg/day to 12mg/kg/day) was conducted in 255 (128 were randomized to lacosamide and 127 were randomized to placebo) pediatric patients with epilepsy 1 month to less than 4 years of age with uncontrolled partial-onset seizures. The pediatric pharmacokinetic profile of lacosamide was determined in a population pharmacokinetic analysis using sparse plasma concentration data obtained in six placebo-controlled studies and five open-label studies in 1655 adult and pediatric patients with epilepsy aged 1 month to less than 17 years who received intravenous, oral solution, or oral tablet formulations. A weight based dosing regimen is necessary to achieve lacosamide exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated at effective doses of lacosamide [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . For patients weighing 10 kg, 28.9 kg (the mean population body weight), and 70 kg, the typical plasma half-life (t1/2) is 7.2 hours, 10.6 hours, and 14.8 hours, respectively. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. The pharmacokinetics of lacosamide in pediatric patients are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures and as adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures. Geriatric Patients In the elderly (>65 years), dose and body-weight normalized AUC and Cmax is about 20% increased compared to young subjects (18-64 years). This may be related to body weight and decreased renal function in elderly subjects. Gender Lacosamide clinical trials indicate that gender does not have a clinically relevant influence on the pharmacokinetics of lacosamide. Race There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of lacosamide between Asian, Black, and Caucasian subjects. CYP2C19 Polymorphism There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of lacosamide between CYP2C19 poor metabolizers and extensive metabolizers. Results from a trial in poor metabolizers (PM) (N=4) and extensive metabolizers (EM) (N=8) of cytochrome P450 (CYP) 2C19 showed that lacosamide plasma concentrations were similar in PMs and EMs, but plasma concentrations and the amount excreted into urine of the O-desmethyl metabolite were about 70% reduced in PMs compared to EMs. Drug Interactions In Vitro Assessment of Drug Interactions In vitro metabolism studies indicate that lacosamide does not induce the enzyme activity of drug metabolizing cytochrome P450 isoforms CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 and 3A4. Lacosamide did not inhibit CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 at plasma concentrations observed in clinical studies. In vitro data suggest that lacosamide has the potential to inhibit CYP2C19 at therapeutic concentrations. However, an in vivo study with omeprazole did not show an inhibitory effect on omeprazole pharmacokinetics. Lacosamide was not a substrate or inhibitor for P-glycoprotein. Lacosamide is a substrate of CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. Patients with renal or hepatic impairment who are taking strong inhibitors of CYP3A4 and CYP2C9 may have increased exposure to lacosamide. Since <15% of lacosamide is bound to plasma proteins, a clinically relevant interaction with other drugs through competition for protein binding sites is unlikely. In Vivo Assessment of Drug Interactions Drug interaction studies with AEDs Effect of Lacosamide on concomitant AEDs Lacosamide 400 mg/day had no influence on the pharmacokinetics of 600 mg/day valproic acid and 400 mg/day carbamazepine in healthy subjects. The placebo-controlled clinical studies in patients with partial-onset seizures showed that steady-state plasma concentrations of levetiracetam, carbamazepine, carbamazepine epoxide, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine monohydroxy derivative (MHD), phenytoin, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, clonazepam, and zonisamide were not affected by concomitant intake of lacosamide at any dose. Effect of concomitant AEDs on Lacosamide Drug-drug interaction studies in healthy subjects showed that 600 mg/day valproic acid had no influence on the pharmacokinetics of 400 mg/day lacosamide. Likewise, 400 mg/day carbamazepine had no influence on the pharmacokinetics of lacosamide in a healthy subject study. Population pharmacokinetics results in patients with partial-onset seizures showed small reductions (15% to 20% lower) in lacosamide plasma concentrations when lacosamide was coadministered with carbamazepine, phenobarbital or phenytoin. Drug-drug interaction studies with other drugs Digoxin There was no effect of lacosamide (400 mg/day) on the pharmacokinetics of digoxin (0.5 mg once daily) in a study in healthy subjects. Metformin There were no clinically relevant changes in metformin levels following coadministration of lacosamide (400 mg/day). Metformin (500 mg three times a day) had no effect on the pharmacokinetics of lacosamide (400 mg/day). Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 substrate and inhibitor. There was no effect of lacosamide (600 mg/day) on the pharmacokinetics of omeprazole (40 mg single dose) in healthy subjects. The data indicated that lacosamide had little in vivo inhibitory or inducing effect on CYP2C19. Omeprazole at a dose of 40 mg once daily had no effect on the pharmacokinetics of lacosamide (300 mg single dose). However, plasma levels of the O-desmethyl metabolite were reduced about 60% in the presence of omeprazole. Midazolam Midazolam is a 3A4 substrate. There was no effect of lacosamide (200 mg single dose or repeat doses of 400 mg/day given as 200 mg BID) on the pharmacokinetics of midazolam (single dose, 7.5 mg), indicating no inhibitory or inducing effects on CYP3A4. Oral Contraceptives There was no influence of lacosamide (400 mg/day) on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinylestradiol and 0.15 mg levonorgestrel in healthy subjects, except that a 20% increase in ethinylestradiol Cmax was observed. Warfarin Co-administration of lacosamide (400 mg/day) with warfarin (25 mg single dose) did not result in a clinically relevant change in the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of warfarin in a study in healthy male subjects.

The pharmacokinetics of lacosamide have been studied in healthy adult subjects (age range 18 to 87), adults with partial-onset seizures, adults with diabetic neuropathy, and subjects with renal and hepatic impairment. The pharmacokinetics of lacosamide are similar in healthy subjects, patients with partial-onset seizures, and patients with primary generalized tonic-clonic seizures. Lacosamide is completely absorbed after oral administration with negligible first-pass effect with a high absolute bioavailability of approximately 100%. The maximum lacosamide plasma concentrations occur approximately 1-to-4-hour post-dose after oral dosing, and elimination half-life is approximately 13 hours. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. Pharmacokinetics of lacosamide are dose proportional (100-800 mg) and time invariant, with low inter- and intra-subject variability. Compared to lacosamide the major metabolite, O-desmethyl metabolite, has a longer Tmax (0.5 to 12 hours) and elimination half-life (15-23 hours). Absorption and Bioavailability Lacosamide is completely absorbed after oral administration. The oral bioavailability of lacosamide tablets is approximately 100%. Food does not affect the rate and extent of absorption. After intravenous administration, Cmax is reached at the end of infusion. The 30- and 60-minute intravenous infusions are bioequivalent to the oral tablet. For the 15-minute intravenous infusion, bioequivalence was met for AUC(0-tz) but not for Cmax. The point estimate of Cmax was 20% higher than Cmax for oral tablet and the 90% CI for Cmax exceeded the upper boundary of the bioequivalence range. In a trial comparing the oral tablet with an oral solution containing 10 mg/mL lacosamide, bioequivalence between both formulations was shown. A single loading dose of 200 mg approximates steady-state concentrations comparable to the 100 mg twice daily oral administration. Distribution The volume of distribution is approximately 0.6 L/kg and thus close to the volume of total body water. Lacosamide is less than 15% bound to plasma proteins. Metabolism and Elimination Lacosamide is primarily eliminated from the systemic circulation by renal excretion and biotransformation. After oral and intravenous administration of 100 mg [14C]-lacosamide approximately 95% of radioactivity administered was recovered in the urine and less than 0.5% in the feces. The major compounds excreted were unchanged lacosamide (approximately 40% of the dose), its O-desmethyl metabolite (approximately 30%), and a structurally unknown polar fraction (~20%). The plasma exposure of the major human metabolite, O- desmethyl-lacosamide, is approximately 10% of that of lacosamide. This metabolite has no known pharmacological activity. The CYP isoforms mainly responsible for the formation of the major metabolite (O-desmethyl) are CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. The elimination half-life of the unchanged drug is approximately 13 hours and is not altered by different doses, multiple dosing or intravenous administration. There is no enantiomeric interconversion of lacosamide. Specific Populations Renal Impairment Lacosamide and its major metabolite are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The AUC of lacosamide was increased approximately 25% in mildly (CLCR 50-80 mL/min) and moderately (CLCR 30-50 mL/min) and 60% in severely (CLCR≤30 mL/min) renally impaired patients compared to subjects with normal renal function (CLCR>80 mL/min), whereas Cmax was unaffected. lacosamide is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, AUC of lacosamide is reduced by approximately 50% [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Hepatic Impairment Lacosamide undergoes metabolism. Subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed higher plasma concentrations of lacosamide (approximately 50-60% higher AUC compared to healthy subjects). The pharmacokinetics of lacosamide have not been evaluated in severe hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Pediatric Patients (1 month to less than 17 Years of Age) A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study with a 20-day titration period and 7-day maintenance period using lacosamide oral solution (8mg/kg/day to 12mg/kg/day) was conducted in 255 (128 were randomized to lacosamide and 127 were randomized to placebo) pediatric patients with epilepsy 1 month to less than 4 years of age with uncontrolled partial-onset seizures. The pediatric pharmacokinetic profile of lacosamide was determined in a population pharmacokinetic analysis using sparse plasma concentration data obtained in six placebo-controlled studies and five open-label studies in 1655 adult and pediatric patients with epilepsy aged 1 month to less than 17 years who received intravenous, oral solution, or oral tablet formulations. A weight based dosing regimen is necessary to achieve lacosamide exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated at effective doses of lacosamide [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . For patients weighing 10 kg, 28.9 kg (the mean population body weight), and 70 kg, the typical plasma half-life (t1/2) is 7.2 hours, 10.6 hours, and 14.8 hours, respectively. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. The pharmacokinetics of lacosamide in pediatric patients are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures and as adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures. Geriatric Patients In the elderly (>65 years), dose and body-weight normalized AUC and Cmax is about 20% increased compared to young subjects (18-64 years). This may be related to body weight and decreased renal function in elderly subjects. Gender Lacosamide clinical trials indicate that gender does not have a clinically relevant influence on the pharmacokinetics of lacosamide. Race There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of lacosamide between Asian, Black, and Caucasian subjects. CYP2C19 Polymorphism There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of lacosamide between CYP2C19 poor metabolizers and extensive metabolizers. Results from a trial in poor metabolizers (PM) (N=4) and extensive metabolizers (EM) (N=8) of cytochrome P450 (CYP) 2C19 showed that lacosamide plasma concentrations were similar in PMs and EMs, but plasma concentrations and the amount excreted into urine of the O-desmethyl metabolite were about 70% reduced in PMs compared to EMs. Drug Interactions In Vitro Assessment of Drug Interactions In vitro metabolism studies indicate that lacosamide does not induce the enzyme activity of drug metabolizing cytochrome P450 isoforms CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 and 3A4. Lacosamide did not inhibit CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 at plasma concentrations observed in clinical studies. In vitro data suggest that lacosamide has the potential to inhibit CYP2C19 at therapeutic concentrations. However, an in vivo study with omeprazole did not show an inhibitory effect on omeprazole pharmacokinetics. Lacosamide was not a substrate or inhibitor for P-glycoprotein. Lacosamide is a substrate of CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. Patients with renal or hepatic impairment who are taking strong inhibitors of CYP3A4 and CYP2C9 may have increased exposure to lacosamide. Since <15% of lacosamide is bound to plasma proteins, a clinically relevant interaction with other drugs through competition for protein binding sites is unlikely. In Vivo Assessment of Drug Interactions Drug interaction studies with AEDs Effect of Lacosamide on concomitant AEDs Lacosamide 400 mg/day had no influence on the pharmacokinetics of 600 mg/day valproic acid and 400 mg/day carbamazepine in healthy subjects. The placebo-controlled clinical studies in patients with partial-onset seizures showed that steady-state plasma concentrations of levetiracetam, carbamazepine, carbamazepine epoxide, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine monohydroxy derivative (MHD), phenytoin, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, clonazepam, and zonisamide were not affected by concomitant intake of lacosamide at any dose. Effect of concomitant AEDs on Lacosamide Drug-drug interaction studies in healthy subjects showed that 600 mg/day valproic acid had no influence on the pharmacokinetics of 400 mg/day lacosamide. Likewise, 400 mg/day carbamazepine had no influence on the pharmacokinetics of lacosamide in a healthy subject study. Population pharmacokinetics results in patients with partial-onset seizures showed small reductions (15% to 20% lower) in lacosamide plasma concentrations when lacosamide was coadministered with carbamazepine, phenobarbital or phenytoin. Drug-drug interaction studies with other drugs Digoxin There was no effect of lacosamide (400 mg/day) on the pharmacokinetics of digoxin (0.5 mg once daily) in a study in healthy subjects. Metformin There were no clinically relevant changes in metformin levels following coadministration of lacosamide (400 mg/day). Metformin (500 mg three times a day) had no effect on the pharmacokinetics of lacosamide (400 mg/day). Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 substrate and inhibitor. There was no effect of lacosamide (600 mg/day) on the pharmacokinetics of omeprazole (40 mg single dose) in healthy subjects. The data indicated that lacosamide had little in vivo inhibitory or inducing effect on CYP2C19. Omeprazole at a dose of 40 mg once daily had no effect on the pharmacokinetics of lacosamide (300 mg single dose). However, plasma levels of the O-desmethyl metabolite were reduced about 60% in the presence of omeprazole. Midazolam Midazolam is a 3A4 substrate. There was no effect of lacosamide (200 mg single dose or repeat doses of 400 mg/day given as 200 mg BID) on the pharmacokinetics of midazolam (single dose, 7.5 mg), indicating no inhibitory or inducing effects on CYP3A4. Oral Contraceptives There was no influence of lacosamide (400 mg/day) on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinylestradiol and 0.15 mg levonorgestrel in healthy subjects, except that a 20% increase in ethinylestradiol Cmax was observed. Warfarin Co-administration of lacosamide (400 mg/day) with warfarin (25 mg single dose) did not result in a clinically relevant change in the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of warfarin in a study in healthy male subjects.