لاکوزامید

بزرگسالان (17 سال و بالاتر): دوز اولیه تک‌تراپی برای درمان تشنج‌های نیمه شروع 100 میلی‌گرم دو بار در روز است (2.1) دوز اولیه برای درمان کمکی برای درمان تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه 50 میلی‌گرم دو بار در روز (2.1) حداکثر دوز درمانی توصیه‌شده در روز (20 میلی‌گرم دو بار در روز) 2.1) کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سالها: دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز می شود (2.1) افزایش دوز بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، بیش از یک بار در هفته (2.1) تزریق: برای استفاده داخل وریدی تنها زمانی که تجویز خوراکی به طور موقت امکان پذیر نباشد. دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و دو یا سه بار در روز طی 15 تا 60 دقیقه تجویز می شود. گرفتن ECG قبل از شروع در بیماران خاص توصیه می شود (2.7، 5.3). تنظیم دوز برای نارسایی شدید کلیوی توصیه می شود (2.4، 12.3). تنظیم دوز برای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​توصیه می شود. استفاده در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود (2.5، 12.3)

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی برای تشنج های با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 سال و بالاتر در جدول 1 آمده است. در بیماران اطفال، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن افزایش یابد، نه بیشتر از یک بار در هفته. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 1 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی) در بیماران یک ماهه به بالا، و برای تشنج تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه (درمان کمکی) در بیماران 4 سال به بالا، زمانی که مشخص نشده باشد، دوز برای درمان تک‌درمانی یکسان و دوز درمانی جزئی است. تشنج با شروع جزئی یا تونیک کلونیک ژنرالیزه اولیه تشنج دوز خوراکی و داخل وریدی یکسان است مگر اینکه مشخص شود. سن و وزن بدن دوز اولیه رژیم تیتراسیون دوز نگهدارنده بزرگسالان (17 سال و بالاتر) تک‌تراپی تک‌تراپی فقط برای تشنج‌های با شروع جزئی: 100 میلی‌گرم دو بار در روز (200 میلی‌گرم در روز) درمان کمکی: 50 میلی‌گرم دو بار در روز (100 میلی‌گرم دو بار در روز) 10 میلی‌گرم دو بار در روز (10 میلی‌گرم در روز) 10 میلی‌گرم در روز افزایش می‌یابد. 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن حداقل 50 کیلوگرم 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم دو بار در روز) 15 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) 15 میلی گرم دو بار در روز افزایش می یابد. میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هر هفته 2 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه (4 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 11 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته 3 mg/kg تا 6 mg/kg دو بار در روز (6 mg/kg/day تا 12 mg/kg/day) در بیماران اطفال با وزن 6 کیلوگرم تا کمتر از 11 کیلوگرم فقط برای تشنج با شروع جزئی نشان داده شده است. mg/kg سه بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته داخل وریدی: 2.5 mg/kg تا 5 mg/kg سه بار در روز (7.5 mg/kg/day تا mg/kg 15) خوراکی: mg/kg 1 دو بار در روز (2 mg/kg/day) خوراکی: افزایش mg/kg 1 دو بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته خوراکی: 75/3 میلی‌گرم/کیلوگرم تا 5/7 میلی‌گرم/کیلوگرم دو بار در روز (5/7 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، دوز بالاتر از 200 میلی‌گرم دو بار در روز (400 میلی‌گرم در روز) مؤثرتر نبود و با عوارض جانبی بیشتری همراه بود. (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) ] . دوز تزریقی VIMPAT تزریق VIMPAT ممکن است زمانی استفاده شود که تجویز خوراکی به طور موقت امکان پذیر نباشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تزریق VIMPAT را می توان به صورت داخل وریدی برای بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 6 کیلوگرم یا بیشتر با همان رژیم های دوز توصیف شده برای دوز خوراکی تجویز کرد. برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 6 کیلوگرم، تزریق VIMPAT ممکن است با دوز 0.66 میلی گرم بر کیلوگرم سه بار در روز شروع شود (جدول 1 را ببینید). تجربه مطالعه بالینی VIMPAT داخل وریدی به 5 روز درمان متوالی محدود شده است.

2.2 اطلاعات دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهدارنده در یک بازه زمانی کوتاه‌تر برای تک‌تراپی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 ساله و بالاتر، شامل یک رژیم دوز اولیه، یک رژیم جایگزین برای 1 هفته. دوز و/یا الف دوز اولیه بالاتر) ممکن است در بیمارانی تجویز شود که دستیابی به دوز نگهدارنده توصیه شده در یک بازه زمانی کوتاه‌تر از نظر بالینی نشان داده شده است (جدول 2 را ببینید). رژیم دوز اولیه جایگزین باید به مدت یک هفته ادامه یابد. در صورت نیاز، VIMPAT ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن، نه بیشتر از یک بار در هفته، تیتر شود. دوز بارگیری باید با نظارت پزشکی تجویز شود زیرا احتمال افزایش بروز عوارض جانبی از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) و عوارض جانبی قلبی عروقی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 2 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 2: رژیم دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهدارنده در یک بازه زمانی کوتاه‌تر در صورتی که از نظر بالینی مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌درمانی برای تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. دوز خوراکی و داخل وریدی یکسان است مگر اینکه مشخص شود. سن و وزن بدن جایگزین دوز اولیه رژیم تیتراسیون دوز نگهدارنده بزرگسالان (17 سال و بالاتر) دوز بارگیری منفرد: 200 میلی گرم 12 ساعت بعد شروع: 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در فواصل تک درمانی در روز، در صورت نیاز به فواصل دونفره درمانی در هفته) فقط تشنج: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) در بیماران اطفال با وزن حداقل 50 کیلوگرم دوز بارگیری تک دوز: 200 میلی گرم 20 میلی گرم دو بار در روز (20 میلی گرم دو بار در روز) 20 میلی گرم در روز 20 ساعت بعد شروع می شود. 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز تک درمانی: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم دوز بارگیری تک دوز: 4 میلی گرم بر کیلوگرم: 4 ساعت بعد در 1: mg/kg 2 دو بار در روز (4 mg/kg/day) افزایش mg/kg 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز mg/kg 2 تا mg/kg 4 دو بار در روز (4 mg/kg/day تا 8 mg/kg/day). ساعت بعد شروع کنید: mg/kg 3 دو بار در روز (6 mg/kg/day) افزایش mg/kg 1 دو بار در روز (2 mg/kg/day) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز mg/kg 3 تا mg/kg 6 دو بار در روز (6 mg/kg/day تا 12 mg/kg/day). با وزن کمتر از 6 کیلوگرم وریدی: بدون نیاز به دوز بارگیری 2.5 mg/kg سه بار در روز (7.5 mg/kg/day) داخل وریدی: افزایش mg/kg 0.66 سه بار در روز (2 mg/kg/day) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز داخل وریدی: 2.5 mg/kg تا mg/kg 5 mg/kg سه بار در روز (7.5 mg/kg سه بار در روز). دوز بارگیری مورد نیاز mg/kg 3.75 دو بار در روز (7.5 mg/kg/day) خوراکی: افزایش mg/kg 1 دو بار در روز (2 mg/kg/day) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز خوراکی: mg/kg 3.75 تا mg/kg 7.5 دو بار در روز (7.5 mg/kg/day تا mg/kg/day 15).

2.3 تبدیل از یک داروی ضد صرع منفرد (AED) به تک درمانی VIMPAT برای درمان تشنج با شروع نسبی برای بیمارانی که قبلاً از یک AED استفاده می کنند و به تک درمانی VIMPAT تبدیل می شوند، تا زمانی که دوز درمانی VIMPAT به دست نیامده باشد و حداقل برای 3 روز تجویز شده باشد، قطع AED همزمان نباید رخ دهد. قطع تدریجی AED همزمان در طی حداقل 6 هفته توصیه می شود.

2.4 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CL CR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CL CR کمتر از 30 mL/min/1.73m 2 که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می شود] یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. همودیالیز VIMPAT به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از درمان 4 ساعته همودیالیز، مکمل دوز تا 50 درصد باید در نظر گرفته شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا CYP2C9 کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند لازم باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و Pharmacology (1.3) مراجعه کنید.

2.5 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، کاهش 25٪ از حداکثر دوز توصیه می شود. شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باشد. استفاده از VIMPAT در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) و فارماکولوژی (2.3) و بالینی مراجعه کنید.

2.6 دستورالعمل مصرف قرص و محلول خوراکی VIMPAT قرص و محلول خوراکی VIMPAT را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص VIMPAT قرص VIMPAT باید به طور کامل با مایع بلعیده شود. قرص VIMPAT را تقسیم نکنید. محلول خوراکی VIMPAT یک دستگاه اندازه گیری مدرج برای اندازه گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده توصیه می شود. یک قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. محلول خوراکی VIMPAT همچنین ممکن است با استفاده از لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی تجویز شود. محلول خوراکی VIMPAT استفاده نشده پس از 6 ماه از اولین باز کردن بطری را دور بریزید.

2.7 اطلاعات آماده سازی و تجویز آماده سازی تزریق VIMPAT تزریق VIMPAT را می توان به صورت داخل وریدی بدون رقیق سازی بیشتر یا با رقیق کننده های ذکر شده در زیر مخلوط کرد. محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود. رقیق کننده ها: تزریق کلرید سدیم 0.9% (w/v) تزریق دکستروز 5% (w/v) Lactated Ringer's Injection محصولات دارویی تزریقی باید از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی شوند. محصول دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ نباید استفاده شود. تزریق VIMPAT فقط برای یک دوز است. هر قسمت استفاده نشده از تزریق VIMPAT باید دور ریخته شود. تجویز مدت زمان توصیه شده انفوزیون 30 تا 60 دقیقه است. با این حال، در صورت نیاز، انفوزیون‌هایی به سرعت 15 دقیقه در بزرگسالان قابل تجویز است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. معمولاً مدت انفوزیون کمتر از 30 دقیقه در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. انفوزیون داخل وریدی VIMPAT ممکن است باعث برادی کاردی، بلوک های AV و تاکی آریتمی بطنی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دریافت ECG قبل از شروع VIMPAT و پس از تیتر شدن دوز نگهدارنده VIMPAT در حالت ثابت در بیماران مبتلا به شرایط پیش‌آریتمی زمینه‌ای یا مصرف همزمان داروهایی که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. نگهداری و پایداری محلول رقیق شده نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود. هر قسمت استفاده نشده از تزریق VIMPAT باید دور ریخته شود.

2.8 قطع VIMPAT هنگام قطع VIMPAT، قطع تدریجی حداقل یک هفته توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی مانیتور کنید (5.1) VIMPAT ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی شود. هدایت قلبی؛ نظارت دقیق بر این بیماران (5.3، 7.2) VIMPAT ممکن است باعث سنکوپ شود (5.4) VIMPAT باید به تدریج حذف شود تا پتانسیل افزایش دفعات تشنج به حداقل برسد (5.5) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) / چند ارگانی در صورت عدم حساسیت.

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله VIMPAT، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد در 4 مورد تفکر یا رفتار خودکشی در 4 بیمار درمان‌شده با دارو بودند. را کارآزمایی‌ها و هیچ‌کدام در بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت، اما تعداد رویدادها آنقدر کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. افزایش خطر افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز VIMPAT یا هر AED دیگری را دارد، باید این خطر را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها داروهای ضد صرع تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 سرگیجه و آتاکسی VIMPAT ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی در بیماران بزرگسال و کودکان شود. در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 AED همزمان مصرف می کردند، 25 درصد از بیمارانی که به صورت تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) VIMPAT (در مقایسه با 8 درصد از بیماران دارونما) انتخاب شدند، سرگیجه را تجربه کردند و واکنش نامطلوبی بود که اغلب منجر به قطع شد (3%). آتاکسی توسط 6 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) VIMPAT (در مقایسه با 2 درصد از بیماران دارونما) انتخاب شدند، تجربه کردند. شروع سرگیجه و آتاکسی بیشتر در طی تیتراسیون مشاهده شد. افزایش قابل توجهی در این عوارض جانبی در دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم در روز مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز بارگیری از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و آتاکسی، با نظارت پزشکی تجویز شود.

5.3 ناهنجاری های ریتم و هدایت قلبی طولانی شدن فاصله PR، بلوک دهلیزی و تاکی آریتمی بطنی طولانی شدن های وابسته به دوز در فاصله PR با VIMPAT در مطالعات بالینی در بیماران بزرگسال و در داوطلبان سالم مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.2). در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بلوک دهلیزی بطنی بدون علامت (AV) به عنوان یک واکنش جانبی در 0.4٪ (4/944) از بیماران تصادفی‌سازی شده برای دریافت VIMPAT و 0٪ (0/364) از بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند، مشاهده شد. یک مورد برادی کاردی عمیق در یک بیمار طی انفوزیون 15 دقیقه ای 150 میلی گرم VIMPAT مشاهده شد. هنگامی که VIMPAT با داروهای دیگری که فاصله PR را طولانی می کنند، داده می شود، طولانی شدن بیشتر PR امکان پذیر است. در شرایط پس از فروش، گزارش هایی از آریتمی های قلبی در بیماران تحت درمان با VIMPAT، از جمله برادی کاردی، بلوک AV، و تاکی آریتمی بطنی، که به ندرت منجر به آسیستول، ایست قلبی و مرگ شده است، گزارش شده است. اکثر موارد، اگرچه نه همه، در بیماران مبتلا به بیماری‌های پروآریتمی زمینه‌ای، یا در افرادی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند یا فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند، رخ داده است. این وقایع هم با راه های تجویز خوراکی و داخل وریدی و در دوزهای تجویز شده و همچنین در هنگام مصرف بیش از حد رخ داده است [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. در تمام بیمارانی که دوز بارگیری برای آنها از نظر بالینی اندیکاسیون شده است، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی قلبی عروقی، دوز بارگیری را با نظارت پزشکی تجویز کنید. VIMPAT باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط پیش‌آریتمی زمینه‌ای مانند مشکلات هدایت قلبی شناخته شده (مانند بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم یا بالاتر و سندرم سینوس بیمار بدون ضربان‌ساز)، بیماری قلبی شدید (مانند ایسکمی میوکارد یا نارسایی قلبی، نارسایی قلبی، نارسایی قلبی) و ساختاری استفاده شود. بروگادا سندرم). VIMPAT همچنین باید با احتیاط در بیمارانی که از داروهایی که بر هدایت قلبی اثر می‌گذارند استفاده می‌کنند، از جمله مسدودکننده‌های کانال سدیم، مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های کانال پتاسیم و داروهایی که فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در چنین بیمارانی، گرفتن ECG قبل از شروع VIMPAT و پس از تیتراسیون VIMPAT به دوز نگهدارنده در حالت پایدار توصیه می شود. علاوه بر این، اگر این بیماران از طریق راه وریدی VIMPAT تجویز می شوند، باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های تحقیقاتی کوتاه‌مدت VIMPAT در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر مشاهده نشد. هم فیبریلاسیون دهلیزی و هم فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های باز تشنج با شروع نسبی و در تجربه پس از فروش گزارش شده‌اند. در بیماران بالغ مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که VIMPAT برای آنها تجویز نشده است، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با VIMPAT واکنش نامطلوب فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما. تجویز VIMPAT ممکن است مستعد آریتمی دهلیزی (فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر) باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی و/یا بیماری قلبی عروقی.

5.4 سنکوپ در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت VIMPAT در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی بدون بیماری سیستمی قابل‌توجهی، هیچ افزایشی در سنکوپ در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت در بیماران بزرگسال مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که VIMPAT برای آن‌ها مشخص نشده است، 1.2 درصد از بیمارانی که تحت درمان با VIMPAT قرار گرفتند، واکنش نامطلوب سنکوپ یا از دست دادن هوشیاری را گزارش کردند، در مقایسه با 0 درصد بیماران تحت درمان با دارونما با نوروپاتی دیابتی. بیشتر موارد سنکوپ در بیمارانی که دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز دریافت می کردند مشاهده شد. علت سنکوپ در اکثر موارد مشخص نشد. با این حال، چندین مورد با تغییرات فشار خون ارتواستاتیک، فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی (و تاکی کاردی همراه) یا برادی کاردی مرتبط بودند. موارد سنکوپ نیز در مطالعات بالینی باز تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. این موارد با سابقه فاکتورهای خطر بیماری قلبی و استفاده از داروهایی که هدایت AV را کند می‌کنند همراه بود.

5.5 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند همه AEDها، VIMPAT باید به تدریج (در طی حداقل 1 هفته) قطع شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند عضوی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله VIMPAT مصرف می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید VIMPAT قطع شود.

5.7 خطرات در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری فنیل آلانین می تواند در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) مضر باشد. محلول خوراکی VIMPAT حاوی آسپارتام، منبع فنیل آلانین است. دوز 200 میلی گرم محلول خوراکی VIMPAT (معادل 20 میلی لیتر) حاوی 0.32 میلی گرم فنیل آلانین است. قبل از تجویز محلول خوراکی VIMPAT برای بیمار مبتلا به PKU، مقدار ترکیبی روزانه فنیل آلانین از همه منابع، از جمله محلول خوراکی VIMPAT را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرگیجه و آتاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] اختلالات ریتم و هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سنکوپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات پیشگیرانه] ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند عضوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درمان کمکی: شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (≥10٪ و بیشتر از دارونما) دوبینی، سردرد، سرگیجه، حالت تهوع و خواب آلودگی است (6.1) تک درمانی: اغلب عوارض جانبی رایج مشابه آنهایی است که در مطالعات درمان کمکی مشاهده می شود (6.1) بیماران اطفال: عوارض جانبی مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با UCB, Inc تماس بگیرید. در 1-844-599-2273 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. قرص و محلول خوراکی VIMPAT در بزرگسالان در توسعه پیش از بازاریابی درمان کمکی برای تشنج های با شروع جزئی، 1327 بیمار بزرگسال قرص VIMPAT را در کارآزمایی های کنترل شده و کنترل نشده دریافت کردند که از این تعداد 1000 نفر به مدت بیش از 6 ماه و 852 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. برنامه توسعه تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی شامل 425 بیمار بزرگسال بود که 310 نفر از آنها بیش از 6 ماه و 254 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. تشنج با شروع جزئی مونوتراپی کارآزمایی کنترلی-تاریخی (مطالعه 1) در کارآزمایی تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی، 16 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت VIMPAT در دوزهای توصیه شده 300 و 400 میلی گرم در روز انتخاب شدند، از کارآزمایی در نتیجه یک واکنش جانبی منصرف شدند. بیشترین واکنش نامطلوب (≥1٪ در VIMPAT) که منجر به قطع شد سرگیجه بود. عوارض جانبی که در این مطالعه رخ داد به طور کلی مشابه آنهایی بود که در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما رخ داد. یک واکنش نامطلوب، بی خوابی، با نرخ ≥2% رخ داد و در مطالعات قبلی با نرخ مشابهی گزارش نشده بود. این واکنش نامطلوب در تجربه پس از بازاریابی نیز مشاهده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که این مطالعه شامل گروه کنترل دارونما نمی‌شد، علیت را نمی‌توان ثابت کرد. سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، خواب‌آلودگی، و خستگی همگی در مرحله ترک AED و فاز تک‌تراپی در مقایسه با فاز تیتراسیون در موارد کمتری رخ دادند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با درمان کمکی (مطالعات 2، 3 و 4) در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی، میزان قطع مصرف در نتیجه یک واکنش جانبی در بیمارانی که تصادفی‌سازی شدند برای دریافت VIMPAT در دوزهای توصیه شده 200، 200، 60 و 4 درصد در روز، 8 درصد و 17 درصد بود. میلی گرم در روز (1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده) و 5٪ در بیماران برای دریافت دارونما تصادفی شدند. بیشترین عوارض جانبی (بیش از 1% در VIMPAT و بیشتر از دارونما) که منجر به قطع شد عبارت بودند از: سرگیجه، آتاکسی، استفراغ، دوبینی، تهوع، سرگیجه و تاری دید. جدول 4 بروز واکنش های جانبی را نشان می دهد که در 2% از بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی در گروه VIMPAT کل رخ داده است و بروز آنها بیشتر از دارونما بود. جدول 4: بروز واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های ادغام‌شده با درمان کمکی، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی (مطالعات 2، 3، و 4) واکنش نامطلوب دارونما N=364 % VIMPAT 200 میلی‌گرم در روز N=270 % 0 mg/day VIMPAT 0% دوز 600 میلی گرم 1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است. N=203 % VIMPAT مجموع N=944 % اختلال گوش و لابیرنت سرگیجه 1 5 3 4 4 اختلالات چشم دوبینی 2 6 10 16 11 تاری دید 3 2 9 16 8 اختلالات گوارشی تهوع 4 7 11 9 6 17 اسهال 3 3 5 4 4 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 6 7 7 15 9 اختلال راه رفتن <1 <1 2 4 2 استنی 1 2 2 4 2 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه کوفتگی 3 3 4 2 3 پارگی پوست 2 2 3 3 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 8 16 30 53 31 سردرد 9 11 14 12 13 آتاکسی 2 4 7 15 8 خواب آلودگی 5 5 8 16 47 47 2 5 10 5 اختلال تعادل 0 1 5 6 4 اختلال حافظه 2 1 2 6 2 اختلالات روانپزشکی افسردگی 1 2 2 2 2 اختلالات پوستی و زیر جلدی خارش 1 3 2 3 2 میزان کلی واکنش نامطلوب در مردان و زنان مشابه بود بیماران اگرچه تعداد کمی از بیماران غیر قفقازی وجود داشت، هیچ تفاوتی در بروز عوارض جانبی در مقایسه با بیماران قفقازی مشاهده نشد. قرص و محلول خوراکی VIMPAT در بیماران اطفال ایمنی VIMPAT در مطالعات بالینی بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال برای درمان تشنج با شروع نسبی ارزیابی شد. در سراسر مطالعات بر روی بیماران اطفال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 847 بیمار 1 ماهه تا کمتر از 17 سال محلول یا قرص خوراکی VIMPAT دریافت کردند که 596 نفر از آنها حداقل به مدت 1 سال VIMPAT دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی بر روی بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال بود. تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران (سن 4 سال و بالاتر) کارآزمایی درمان کمکی (مطالعه 5) در کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه، واکنش های جانبی که در این مطالعه رخ داد، به طور کلی مشابه مواردی بود که در مطالعات غیرفعالی کنترل شده در محل رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10% در VIMPAT) گزارش شده در بیماران تحت درمان با VIMPAT سرگیجه (23%)، خواب آلودگی (17%)، سردرد (14%) و حالت تهوع (10%) بود، در مقایسه با 7%، 14%، 10% و 6% بیمارانی که دارونما دریافت کردند. علاوه بر این، یک واکنش جانبی که قبلاً از صرع میوکلونیک گزارش نشده بود، در 3٪ از بیماران تحت درمان با VIMPAT در مقایسه با 1٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. همچنین اشاره شده است که 2 بیمار دریافت کننده VIMPAT در مدت کوتاهی پس از شروع دارو، تشنج حاد را بدتر کردند، از جمله یک قسمت از وضعیت صرع، در مقایسه با هیچ بیمار دریافت کننده دارونما. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با VIMPAT در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 داروی ضدصرع همزمان مصرف می‌کردند، ناهنجاری‌هایی در تست‌های عملکرد کبدی رخ داده است. افزایش ALT به ≥3× ULN در 0.7٪ (7/935) از بیماران VIMPAT و 0٪ (0/356) از بیماران دارونما رخ داد. یک مورد هپاتیت با ترانس آمینازهای بیش از 20× ULN در یک فرد سالم 10 روز پس از اتمام درمان VIMPAT، همراه با نفریت (پروتئینوری و گچ ادراری) رخ داد. مطالعات سرولوژیک برای هپاتیت ویروسی منفی بود. ترانس آمینازها طی یک ماه بدون درمان خاص به حالت عادی بازگشتند. در زمان این رویداد، بیلی روبین طبیعی بود. هپاتیت/نفریت به عنوان یک واکنش افزایش حساسیت تاخیری به VIMPAT تفسیر شد. سایر عوارض جانبی فهرستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با VIMPAT در تمام کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال، از جمله کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کارآزمایی‌های طولانی‌مدت با برچسب باز ارائه شده است. عوارض جانبی ذکر شده در جداول یا بخش های دیگر در اینجا ذکر نشده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی، کم خونی اختلالات قلبی: تپش قلب اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات گوارشی: یبوست، سوء هاضمه، خشکی دهان، هیپوآستزی دهان اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تحریک پذیری، تب، تحریک پذیری، تشدید ادرار، احساس مستی زیاد. سقوط اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی اختلالات سیستم عصبی: پارستزی، اختلال شناختی، کم هوشی، دیس آرتری، اختلال در توجه، سندرم مخچه اختلالات روانپزشکی: حالت گیج، خلق تغییر یافته، خلق افسرده تزریق VIMPAT بیماران بزرگسال (17 سال و بالاتر) واکنش های جانبی با تزریق داخل وریدی به بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی به طور کلی مشابه مواردی بود که با فرمول خوراکی رخ داد، اگرچه تجویز داخل وریدی با واکنش های نامطلوب موضعی، یا 5% درد در محل تزریق همراه بود. تحریک (1٪) و اریتم (0.5٪). یک مورد برادی کاردی عمیق (26 ضربه در دقیقه: BP 100/60 میلی‌متر جیوه) در یک بیمار در طی انفوزیون 15 دقیقه‌ای 150 میلی‌گرم VIMPAT رخ داد. این بیمار از بتا بلاکر استفاده می کرد. انفوزیون قطع شد و بیمار بهبودی سریعی را تجربه کرد. ایمنی تزریق دوز بارگیری 15 دقیقه ای VIMPAT تزریقی 200 میلی گرم تا 400 میلی گرم و به دنبال آن تجویز خوراکی VIMPAT دو بار در روز با همان دوز کل روزانه به عنوان انفوزیون اولیه داخل وریدی در یک مطالعه برچسب باز در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی ارزیابی شد. بیماران باید حداقل 28 روز قبل از انجام درمان روی یک رژیم دوز ثابت 1 تا 2 داروی ضد صرع به بازار می‌بودند. گروه های درمانی به شرح زیر بودند: تک دوز VIMPAT داخل وریدی تزریق 200 میلی گرم و پس از آن VIMPAT خوراکی 200 میلی گرم در روز (100 میلی گرم هر 12 ساعت) تک دوز VIMPAT داخل وریدی تزریق 300 میلی گرم و پس از آن VIMPAT خوراکی 300 میلی گرم در روز (150 میلی گرم هر 12 ساعت) دوز منفرد VIMPAT0 به صورت تزریقی و به دنبال آن تزریق داخل وریدی VIMPAT 0 400 میلی گرم در روز (200 میلی گرم هر 12 ساعت). جدول 5 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در ≥5٪ از بیماران بزرگسال در هر گروه دوز VIMPAT رخ داده است. جدول 5: عوارض جانبی در یک مطالعه انفوزیون 15 دقیقه ای در بیماران بزرگسال با تشنج با شروع جزئی واکنش نامطلوب VIMPAT 200 میلی گرم N=25% VIMPAT 300 میلی گرم N=50% VIMPAT 400 میلی گرم N=25% VIMPAT مجموع N=100% اختلالات چشمی Diplour4 12 5 اختلالات گوارشی تهوع 0 16 24 14 خشکی دهان 0 6 12 6 استفراغ 0 4 12 5 پارستزی دهان 4 4 8 5 هیپواستزی دهان 0 6 8 5 اسهال 0 8 0 4 اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز خستگی 0 18 12 12 اختلال راه رفتن 8 2 0 3 درد قفسه سینه 0 0 12 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 20 46 60 43 خواب آلودگی 0 34 36 26 0 34 36 26 سردرد 6 مورخ 6 884 0 6 4 4 هماهنگی غیر طبیعی 0 6 0 3 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 0 6 4 4 هیپرهیدروزیس 0 0 8 2 واکنش های جانبی که با انفوزیون VIMPAT رخ داد 200 میلی گرم در مدت 15 دقیقه و به دنبال آن VIMPAT 100 میلی گرم به صورت خوراکی دو بار در روز از نظر فراوانی مشابه مواردی بود که در کارآزمایی های کنترل شده با درمان کمکی 3 ماهه رخ داد. با در نظر گرفتن تفاوت در دوره مشاهدات (1 هفته در مقابل. 3 ماه)، بروز عوارض جانبی CNS، مانند سرگیجه، خواب آلودگی، و پارستزی ممکن است با تزریق 15 دقیقه ای VIMPAT بیشتر از تزریق در یک دوره 30 تا 60 دقیقه ای باشد. انتظار می رود که عوارض جانبی مرتبط با تزریق VIMPAT در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه مشابه آنهایی باشد که در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی مشاهده می شود. بیماران اطفال (سن یک ماهه تا کمتر از 17 سال) ایمنی تزریق VIMPAT در یک مطالعه چند مرکزی و برچسب باز روی 103 بیمار کودک یک ماهه تا کمتر از 17 سال مبتلا به صرع مورد ارزیابی قرار گرفت. تزریق در درجه اول در یک دوره زمانی 30 تا 60 دقیقه اجرا شد. زمان انفوزیون کمتر از 30 دقیقه به اندازه کافی در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفت [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. اگرچه در این مطالعه کوچک هیچ واکنش جانبی جدی یا شدیدی در زمان انفوزیون مشاهده نشد، اما انتظار می‌رود که واکنش‌های جانبی مرتبط با تزریق VIMPAT در بیماران اطفال مشابه موارد ذکر شده در بزرگسالان باشد. در یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر از پرونده‌های الکترونیکی مراقبت‌های بهداشتی روی 686 بیمار اطفال که VIMPAT را با دوز داخل وریدی شروع کردند، بروز بثورات در 30 روز پس از قطع VIMPAT داخل وریدی در گروه بیمارانی که با رژیم دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز کوتاه‌تر شروع شده بودند، دو برابر بیشتر بود. تجویز (2.2) ] در مقایسه با گروه بیمارانی که با یک رژیم دوز اولیه کمتر شروع شده بودند [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید VIMPAT شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری، بی قراری، توهم، بی خوابی، اختلال روانپریشی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی. اختلالات عصبی: دیسکینزی، تشنج جدید یا تشدید شده

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند VIMPAT قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از VIMPAT استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 2334-888-233-1-888-233-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام در دفتر ثبت نام بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED)، یک مطالعه کوهورت آینده نگر، گزارش های موردی و یک سری موارد با استفاده از VIMPAT در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. لاکوزامید باعث ایجاد سمیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و پری ناتال، نقص رشد) در موش‌های صحرایی پس از تجویز در دوران بارداری شد. سمیت عصبی رشدی در موش‌ها پس از تجویز در طول یک دوره رشد پس از تولد مربوط به سه ماهه سوم بارداری انسان مشاهده شد. این اثرات در دوزهای مرتبط با مواجهه با پلاسمای مرتبط بالینی مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی لاکوزامید به موش‌های باردار (20، 75 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (25/6، 5/12 یا 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی هیچ تأثیری بر بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین نداشت. با این حال، حداکثر دوز ارزیابی شده توسط سمیت مادر در هر دو گونه و مرگ جنینی در موش محدود شد. این دوزها با قرار گرفتن در معرض پلاسمای لاکوزامید (AUC) مادر تقریباً 2 و 1 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) نسبت به انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 400 میلی گرم در روز همراه بود. در دو مطالعه که در آنها لاکوزامید (25، 70، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز شد، افزایش مرگ‌ومیر پری ناتال و کاهش وزن بدن در فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با AUC پلاسمایی لاکوزامید مادر مشابه با انسان در MRHD همراه بود. تجویز خوراکی لاکوزامید (30، 90، یا 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات طولانی‌مدت عصبی-رفتاری (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. به طور کلی تصور می شود که دوره اولیه پس از تولد در موش ها از نظر رشد مغز با اواخر بارداری در انسان مطابقت دارد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با AUC لاکوزامید پلاسما کمتر از انسان در MRHD همراه بود. In Vitro Data Lacosamide در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخالت دارد، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه بر توسعه CNS مربوط به این فعالیت را نمی توان رد کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های مقالات منتشر شده نشان می دهد که لاکوزامید در شیر انسان وجود دارد. گزارش‌هایی از افزایش خواب‌آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار گرفته‌اند وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد اثرات لاکوزامید بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VIMPAT و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از طریق VIMPAT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض VIMPAT قرار می گیرند از نظر آرامبخشی بیش از حد تحت نظر قرار دهید.

8.4 استفاده در کودکان تشنج با شروع جزئی ایمنی و اثربخشی VIMPAT برای درمان تشنج با شروع جزئی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال ثابت شده است. استفاده از VIMPAT در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده VIMPAT در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و اطفال، و داده های ایمنی در 847 بیمار کودک 1 ماهه تا کمتر از 17 سال پشتیبانی می شود. مطالعات (14.1، 14.2) ] . ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. تشنج ژنرالیزه تونیک-کلونیک اولیه ایمنی و اثربخشی VIMPAT به عنوان درمان کمکی در درمان تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران کودکان مبتلا به صرع ژنرالیزه ایدیوپاتیک 4 سال و بالاتر، در یک مطالعه 24 هفته ای دوسوکور، تصادفی، چندگانه-گروهی-کنترل شده، دارونما-کنترل شد. که شامل 37 اطفال بود بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 4 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نشان داده شده است که لاکوزامید در شرایط آزمایشگاهی با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخیل است، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه مرتبط با توسعه CNS را نمی توان رد کرد. تجویز لاکوزامید به موش‌ها در طول دوره‌های رشد پس از تولد نوزاد و نوجوان (تقریباً معادل رشد نوزادی تا نوجوانی در انسان) منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات عصبی رفتاری طولانی‌مدت (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض لاکوزامید پلاسما (AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان 400 میلی‌گرم در روز همراه بود.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد ناکافی از بیماران مسن در کارآزمایی‌های تشنج با شروع جزئی ثبت‌نام شده بودند (18=n) تا به اندازه کافی مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. هیچ تنظیم دوز VIMPAT بر اساس سن لازم نیست. در بیماران مسن، تیتراسیون دوز باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده فراوانی بیشتر کاهش عملکرد کبد، کاهش عملکرد کلیه، افزایش ناهنجاری های هدایت قلبی، و پلی داروسازی است [به دوز و تجویز (2.1، 2.4، 2.3) و Clinate مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CL CR ≥30 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CL CR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می‌شود) و در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصدی حداکثر دوز توصیه می‌شود [به دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. VIMPAT به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از همودیالیز باید دوز مکمل تا 50 درصد در نظر گرفته شود.

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران بزرگسال و اطفال با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند و شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. استفاده از VIMPAT در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم دقیقی که VIMPAT از طریق آن اثرات ضد صرع خود را در انسان اعمال می کند هنوز کاملاً مشخص نشده است. مطالعات الکتروفیزیولوژیکی آزمایشگاهی نشان داده‌اند که لاکوزامید به طور انتخابی غیرفعال‌سازی آهسته کانال‌های سدیم دارای ولتاژ را افزایش می‌دهد و در نتیجه باعث تثبیت غشاهای عصبی بیش از حد تحریک‌پذیر و مهار شلیک مکرر عصبی می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (اثربخشی) بر اساس داده های تلفیقی از 3 کارآزمایی اثربخشی برای تشنج با شروع جزئی انجام شد. قرار گرفتن در معرض لاکوزامید با کاهش دفعات تشنج مرتبط است. با این حال، به نظر نمی‌رسد که دوزهای بالای 400 میلی‌گرم در روز در آنالیزهای گروهی فواید بیشتری به همراه داشته باشد. الکتروفیزیولوژی قلب اثرات الکتروکاردیوگرافی VIMPAT در یک کارآزمایی فارماکولوژی بالینی تصادفی دوسوکور روی 247 فرد سالم تعیین شد. دوزهای خوراکی مزمن 400 و 800 میلی گرم در روز (به ترتیب برابر و دو برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) با دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) مقایسه شد. VIMPAT فاصله QTc را طولانی‌تر نکرد و اثر وابسته به دوز یا از نظر بالینی مهم بر مدت QRS نداشت. VIMPAT افزایش کوچک و وابسته به دوز در میانگین فاصله PR ایجاد کرد. در حالت پایدار، زمان حداکثر میانگین فاصله PR مشاهده شده با t max مطابقت دارد. حداکثر افزایش در فاصله PR (در t max) کاهش یافته با دارونما برای گروه 400 میلی گرم در روز 7.3 میلی ثانیه و برای گروه 800 میلی گرم در روز 11.9 میلی ثانیه بود. برای بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده شرکت کردند، میانگین حداکثر افزایش در فاصله PR برای 400 میلی‌گرم در روز VIMPAT در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی 3.1 میلی‌ثانیه و برای بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی 9.4 میلی‌ثانیه بود.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of VIMPAT have been studied in healthy adult subjects (age range 18 to 87), adults with partial-onset seizures, adults with diabetic neuropathy, and subjects with renal and hepatic impairment. The pharmacokinetics of VIMPAT are similar in healthy subjects, patients with partial-onset seizures, and patients with primary generalized tonic-clonic seizures. VIMPAT is completely absorbed after oral administration with negligible first-pass effect with a high absolute bioavailability of approximately 100%. The maximum lacosamide plasma concentrations occur approximately 1-to-4-hour post-dose after oral dosing, and elimination half-life is approximately 13 hours. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. Pharmacokinetics of VIMPAT are dose proportional (100-800 mg) and time invariant, with low inter- and intra-subject variability. Compared to lacosamide the major metabolite, O-desmethyl metabolite, has a longer T max (0.5 to 12 hours) and elimination half-life (15-23 hours). Absorption and Bioavailability VIMPAT is completely absorbed after oral administration. The oral bioavailability of VIMPAT tablets is approximately 100%. Food does not affect the rate and extent of absorption. After intravenous administration, C max is reached at the end of infusion. The 30- and 60-minute intravenous infusions are bioequivalent to the oral tablet. For the 15-minute intravenous infusion, bioequivalence was met for AUC (0-tz) but not for C max . The point estimate of C max was 20% higher than C max for oral tablet and the 90% CI for C max exceeded the upper boundary of the bioequivalence range. In a trial comparing the oral tablet with an oral solution containing 10 mg/mL lacosamide, bioequivalence between both formulations was shown. A single loading dose of 200 mg approximates steady-state concentrations comparable to the 100 mg twice daily oral administration. Distribution The volume of distribution is approximately 0.6 L/kg and thus close to the volume of total body water. VIMPAT is less than 15% bound to plasma proteins. Metabolism and Elimination VIMPAT is primarily eliminated from the systemic circulation by renal excretion and biotransformation. After oral and intravenous administration of 100 mg [14C]-lacosamide approximately 95% of radioactivity administered was recovered in the urine and less than 0.5% in the feces. The major compounds excreted were unchanged lacosamide (approximately 40% of the dose), its O-desmethyl metabolite (approximately 30%), and a structurally unknown polar fraction (~20%). The plasma exposure of the major human metabolite, O-desmethyl-lacosamide, is approximately 10% of that of lacosamide. This metabolite has no known pharmacological activity. The CYP isoforms mainly responsible for the formation of the major metabolite (O-desmethyl) are CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. The elimination half-life of the unchanged drug is approximately 13 hours and is not altered by different doses, multiple dosing or intravenous administration. There is no enantiomeric interconversion of lacosamide. Specific Populations Renal Impairment Lacosamide and its major metabolite are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The AUC of VIMPAT was increased approximately 25% in mildly (CL CR 50-80 mL/min) and moderately (CL CR 30-50 mL/min) and 60% in severely (CL CR ≤30 mL/min) renally impaired patients compared to subjects with normal renal function (CL CR >80 mL/min), whereas C max was unaffected. VIMPAT is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, AUC of VIMPAT is reduced by approximately 50% [see Dosage and Administration (2.4) ] . Hepatic Impairment Lacosamide undergoes metabolism. Subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed higher plasma concentrations of lacosamide (approximately 50-60% higher AUC compared to healthy subjects). The pharmacokinetics of lacosamide have not been evaluated in severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.5) ] . Pediatric Patients (1 month to less than 17 Years of Age) A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study with a 20-day titration period and 7-day maintenance period using VIMPAT oral solution (8mg/kg/day to 12mg/kg/day) was conducted in 255 (128 were randomized to VIMPAT and 127 were randomized to placebo) pediatric patients with epilepsy 1 month to less than 4 years of age with uncontrolled partial-onset seizures. The pediatric pharmacokinetic profile of VIMPAT was determined in a population pharmacokinetic analysis using sparse plasma concentration data obtained in six placebo-controlled studies and five open-label studies in 1655 adult and pediatric patients with epilepsy aged 1 month to less than 17 years who received intravenous, oral solution, or oral tablet formulations. A weight based dosing regimen is necessary to achieve lacosamide exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated at effective doses of VIMPAT [see Dosage and Administration (2.1) ]. For patients weighing 10 kg, 28.9 kg (the mean population body weight), and 70 kg, the typical plasma half-life (t 1/2 ) is 7.2 hours, 10.6 hours, and 14.8 hours, respectively. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. The pharmacokinetics of VIMPAT in pediatric patients are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures and as adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures. Geriatric Patients In the elderly (>65 years), dose and body-weight normalized AUC and C max is about 20% increased compared to young subjects (18-64 years). This may be related to body weight and decreased renal function in elderly subjects. Gender VIMPAT clinical trials indicate that gender does not have a clinically relevant influence on the pharmacokinetics of VIMPAT. Race There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of VIMPAT between Asian, Black, and Caucasian subjects. CYP2C19 Polymorphism There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of VIMPAT between CYP2C19 poor metabolizers and extensive metabolizers. Results from a trial in poor metabolizers (PM) (N=4) and extensive metabolizers (EM) (N=8) of cytochrome P450 (CYP) 2C19 showed that lacosamide plasma concentrations were similar in PMs and EMs, but plasma concentrations and the amount excreted into urine of the O-desmethyl metabolite were about 70% reduced in PMs compared to EMs. Drug Interactions In Vitro Assessment of Drug Interactions In vitro metabolism studies indicate that lacosamide does not induce the enzyme activity of drug metabolizing cytochrome P450 isoforms CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 and 3A4. Lacosamide did not inhibit CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 at plasma concentrations observed in clinical studies. In vitro data suggest that lacosamide has the potential to inhibit CYP2C19 at therapeutic concentrations. However, an in vivo study with omeprazole did not show an inhibitory effect on omeprazole pharmacokinetics. Lacosamide was not a substrate or inhibitor for P-glycoprotein. Lacosamide is a substrate of CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. Patients with renal or hepatic impairment who are taking strong inhibitors of CYP3A4 and CYP2C9 may have increased exposure to lacosamide. Since <15% of lacosamide is bound to plasma proteins, a clinically relevant interaction with other drugs through competition for protein binding sites is unlikely. In Vivo Assessment of Drug Interactions Drug interaction studies with AEDs Effect of VIMPAT on concomitant AEDs VIMPAT 400 mg/day had no influence on the pharmacokinetics of 600 mg/day valproic acid and 400 mg/day carbamazepine in healthy subjects. The placebo-controlled clinical studies in patients with partial-onset seizures showed that steady-state plasma concentrations of levetiracetam, carbamazepine, carbamazepine epoxide, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine monohydroxy derivative (MHD), phenytoin, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, clonazepam, and zonisamide were not affected by concomitant intake of VIMPAT at any dose. Effect of concomitant AEDs on VIMPAT Drug-drug interaction studies in healthy subjects showed that 600 mg/day valproic acid had no influence on the pharmacokinetics of 400 mg/day VIMPAT. Likewise, 400 mg/day carbamazepine had no influence on the pharmacokinetics of VIMPAT in a healthy subject study. Population pharmacokinetics results in patients with partial-onset seizures showed small reductions (15% to 20% lower) in lacosamide plasma concentrations when VIMPAT was coadministered with carbamazepine, phenobarbital or phenytoin. Drug-drug interaction studies with other drugs Digoxin There was no effect of VIMPAT (400 mg/day) on the pharmacokinetics of digoxin (0.5 mg once daily) in a study in healthy subjects. Metformin There were no clinically relevant changes in metformin levels following coadministration of VIMPAT (400 mg/day). Metformin (500 mg three times a day) had no effect on the pharmacokinetics of VIMPAT (400 mg/day). Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 substrate and inhibitor. There was no effect of VIMPAT (600 mg/day) on the pharmacokinetics of omeprazole (40 mg single dose) in healthy subjects. The data indicated that lacosamide had little in vivo inhibitory or inducing effect on CYP2C19. Omeprazole at a dose of 40 mg once daily had no effect on the pharmacokinetics of VIMPAT (300 mg single dose). However, plasma levels of the O-desmethyl metabolite were reduced about 60% in the presence of omeprazole. Midazolam Midazolam is a 3A4 substrate. There was no effect of VIMPAT (200 mg single dose or repeat doses of 400 mg/day given as 200 mg BID) on the pharmacokinetics of midazolam (single dose, 7.5 mg), indicating no inhibitory or inducing effects on CYP3A4. Oral Contraceptives There was no influence of VIMPAT (400 mg/day) on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinylestradiol and 0.15 mg levonorgestrel in healthy subjects, except that a 20% increase in ethinylestradiol C max was observed. Warfarin Co-administration of VIMPAT (400 mg/day) with warfarin (25 mg single dose) did not result in a clinically relevant change in the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of warfarin in a study in healthy male subjects.

The pharmacokinetics of VIMPAT have been studied in healthy adult subjects (age range 18 to 87), adults with partial-onset seizures, adults with diabetic neuropathy, and subjects with renal and hepatic impairment. The pharmacokinetics of VIMPAT are similar in healthy subjects, patients with partial-onset seizures, and patients with primary generalized tonic-clonic seizures. VIMPAT is completely absorbed after oral administration with negligible first-pass effect with a high absolute bioavailability of approximately 100%. The maximum lacosamide plasma concentrations occur approximately 1-to-4-hour post-dose after oral dosing, and elimination half-life is approximately 13 hours. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. Pharmacokinetics of VIMPAT are dose proportional (100-800 mg) and time invariant, with low inter- and intra-subject variability. Compared to lacosamide the major metabolite, O-desmethyl metabolite, has a longer T max (0.5 to 12 hours) and elimination half-life (15-23 hours). Absorption and Bioavailability VIMPAT is completely absorbed after oral administration. The oral bioavailability of VIMPAT tablets is approximately 100%. Food does not affect the rate and extent of absorption. After intravenous administration, C max is reached at the end of infusion. The 30- and 60-minute intravenous infusions are bioequivalent to the oral tablet. For the 15-minute intravenous infusion, bioequivalence was met for AUC (0-tz) but not for C max . The point estimate of C max was 20% higher than C max for oral tablet and the 90% CI for C max exceeded the upper boundary of the bioequivalence range. In a trial comparing the oral tablet with an oral solution containing 10 mg/mL lacosamide, bioequivalence between both formulations was shown. A single loading dose of 200 mg approximates steady-state concentrations comparable to the 100 mg twice daily oral administration. Distribution The volume of distribution is approximately 0.6 L/kg and thus close to the volume of total body water. VIMPAT is less than 15% bound to plasma proteins. Metabolism and Elimination VIMPAT is primarily eliminated from the systemic circulation by renal excretion and biotransformation. After oral and intravenous administration of 100 mg [14C]-lacosamide approximately 95% of radioactivity administered was recovered in the urine and less than 0.5% in the feces. The major compounds excreted were unchanged lacosamide (approximately 40% of the dose), its O-desmethyl metabolite (approximately 30%), and a structurally unknown polar fraction (~20%). The plasma exposure of the major human metabolite, O-desmethyl-lacosamide, is approximately 10% of that of lacosamide. This metabolite has no known pharmacological activity. The CYP isoforms mainly responsible for the formation of the major metabolite (O-desmethyl) are CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. The elimination half-life of the unchanged drug is approximately 13 hours and is not altered by different doses, multiple dosing or intravenous administration. There is no enantiomeric interconversion of lacosamide. Specific Populations Renal Impairment Lacosamide and its major metabolite are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The AUC of VIMPAT was increased approximately 25% in mildly (CL CR 50-80 mL/min) and moderately (CL CR 30-50 mL/min) and 60% in severely (CL CR ≤30 mL/min) renally impaired patients compared to subjects with normal renal function (CL CR >80 mL/min), whereas C max was unaffected. VIMPAT is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, AUC of VIMPAT is reduced by approximately 50% [see Dosage and Administration (2.4) ] . Hepatic Impairment Lacosamide undergoes metabolism. Subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) showed higher plasma concentrations of lacosamide (approximately 50-60% higher AUC compared to healthy subjects). The pharmacokinetics of lacosamide have not been evaluated in severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.5) ] . Pediatric Patients (1 month to less than 17 Years of Age) A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study with a 20-day titration period and 7-day maintenance period using VIMPAT oral solution (8mg/kg/day to 12mg/kg/day) was conducted in 255 (128 were randomized to VIMPAT and 127 were randomized to placebo) pediatric patients with epilepsy 1 month to less than 4 years of age with uncontrolled partial-onset seizures. The pediatric pharmacokinetic profile of VIMPAT was determined in a population pharmacokinetic analysis using sparse plasma concentration data obtained in six placebo-controlled studies and five open-label studies in 1655 adult and pediatric patients with epilepsy aged 1 month to less than 17 years who received intravenous, oral solution, or oral tablet formulations. A weight based dosing regimen is necessary to achieve lacosamide exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated at effective doses of VIMPAT [see Dosage and Administration (2.1) ]. For patients weighing 10 kg, 28.9 kg (the mean population body weight), and 70 kg, the typical plasma half-life (t 1/2 ) is 7.2 hours, 10.6 hours, and 14.8 hours, respectively. Steady state plasma concentrations are achieved after 3 days of twice daily repeated administration. The pharmacokinetics of VIMPAT in pediatric patients are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures and as adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures. Geriatric Patients In the elderly (>65 years), dose and body-weight normalized AUC and C max is about 20% increased compared to young subjects (18-64 years). This may be related to body weight and decreased renal function in elderly subjects. Gender VIMPAT clinical trials indicate that gender does not have a clinically relevant influence on the pharmacokinetics of VIMPAT. Race There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of VIMPAT between Asian, Black, and Caucasian subjects. CYP2C19 Polymorphism There are no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of VIMPAT between CYP2C19 poor metabolizers and extensive metabolizers. Results from a trial in poor metabolizers (PM) (N=4) and extensive metabolizers (EM) (N=8) of cytochrome P450 (CYP) 2C19 showed that lacosamide plasma concentrations were similar in PMs and EMs, but plasma concentrations and the amount excreted into urine of the O-desmethyl metabolite were about 70% reduced in PMs compared to EMs. Drug Interactions In Vitro Assessment of Drug Interactions In vitro metabolism studies indicate that lacosamide does not induce the enzyme activity of drug metabolizing cytochrome P450 isoforms CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 and 3A4. Lacosamide did not inhibit CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 at plasma concentrations observed in clinical studies. In vitro data suggest that lacosamide has the potential to inhibit CYP2C19 at therapeutic concentrations. However, an in vivo study with omeprazole did not show an inhibitory effect on omeprazole pharmacokinetics. Lacosamide was not a substrate or inhibitor for P-glycoprotein. Lacosamide is a substrate of CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19. Patients with renal or hepatic impairment who are taking strong inhibitors of CYP3A4 and CYP2C9 may have increased exposure to lacosamide. Since <15% of lacosamide is bound to plasma proteins, a clinically relevant interaction with other drugs through competition for protein binding sites is unlikely. In Vivo Assessment of Drug Interactions Drug interaction studies with AEDs Effect of VIMPAT on concomitant AEDs VIMPAT 400 mg/day had no influence on the pharmacokinetics of 600 mg/day valproic acid and 400 mg/day carbamazepine in healthy subjects. The placebo-controlled clinical studies in patients with partial-onset seizures showed that steady-state plasma concentrations of levetiracetam, carbamazepine, carbamazepine epoxide, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine monohydroxy derivative (MHD), phenytoin, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, clonazepam, and zonisamide were not affected by concomitant intake of VIMPAT at any dose. Effect of concomitant AEDs on VIMPAT Drug-drug interaction studies in healthy subjects showed that 600 mg/day valproic acid had no influence on the pharmacokinetics of 400 mg/day VIMPAT. Likewise, 400 mg/day carbamazepine had no influence on the pharmacokinetics of VIMPAT in a healthy subject study. Population pharmacokinetics results in patients with partial-onset seizures showed small reductions (15% to 20% lower) in lacosamide plasma concentrations when VIMPAT was coadministered with carbamazepine, phenobarbital or phenytoin. Drug-drug interaction studies with other drugs Digoxin There was no effect of VIMPAT (400 mg/day) on the pharmacokinetics of digoxin (0.5 mg once daily) in a study in healthy subjects. Metformin There were no clinically relevant changes in metformin levels following coadministration of VIMPAT (400 mg/day). Metformin (500 mg three times a day) had no effect on the pharmacokinetics of VIMPAT (400 mg/day). Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 substrate and inhibitor. There was no effect of VIMPAT (600 mg/day) on the pharmacokinetics of omeprazole (40 mg single dose) in healthy subjects. The data indicated that lacosamide had little in vivo inhibitory or inducing effect on CYP2C19. Omeprazole at a dose of 40 mg once daily had no effect on the pharmacokinetics of VIMPAT (300 mg single dose). However, plasma levels of the O-desmethyl metabolite were reduced about 60% in the presence of omeprazole. Midazolam Midazolam is a 3A4 substrate. There was no effect of VIMPAT (200 mg single dose or repeat doses of 400 mg/day given as 200 mg BID) on the pharmacokinetics of midazolam (single dose, 7.5 mg), indicating no inhibitory or inducing effects on CYP3A4. Oral Contraceptives There was no influence of VIMPAT (400 mg/day) on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinylestradiol and 0.15 mg levonorgestrel in healthy subjects, except that a 20% increase in ethinylestradiol C max was observed. Warfarin Co-administration of VIMPAT (400 mg/day) with warfarin (25 mg single dose) did not result in a clinically relevant change in the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of warfarin in a study in healthy male subjects.