لاکوزامید

بزرگسالان (17 سال و بالاتر): o دوز اولیه برای تک درمانی برای درمان تشنج با شروع نسبی 100 میلی گرم دو بار در روز است (2.1) o دوز اولیه برای درمان کمکی برای درمان تشنج های با شروع جزئی یا تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه 50 میلی گرم دو بار در روز (2.1) o حداکثر دوز درمانی توصیه شده 20 میلی گرم دو بار در روز است. کودکان 4 سال تا کمتر از 17 سال سالها: دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز می شود (2.1) افزایش دوز بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، بیشتر از یک بار در هفته (2.1) تنظیم دوز برای نارسایی شدید کلیوی توصیه می شود (2.4، 12.3) تنظیم دوز برای نارسایی خفیف یا متوسط ​​توصیه می شود. استفاده در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود (2.5، 12.3)

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی برای تشنج با شروع نسبی در بیماران 4 سال و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنجات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 سال و بالاتر در جدول 1 آمده است. در بیماران اطفال، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن افزایش یابد، نه بیشتر از یک بار در هفته. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 1 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی) در بیماران 4 سال به بالا، و برای تشنج عمومی اولیه تونیک-کلونیک (درمان کمکی) در بیماران 4 سال و بالاتر* سن و افزایش وزن در سن شروع مجدد (17 سال و بالاتر) تک درمانی†: 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته مونوتراپی†: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز به ازای 50 میلی گرم وزن در روز) 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته مونوتراپی†: 150 تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هر هفته 2 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه (4 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 11 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته 3 mg/kg تا 6 mg/kg دو بار در روز (6 mg/kg/day تا 12 mg/kg/day) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌تراپی برای تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. †تک درمانی فقط برای تشنج با شروع جزئی در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، دوز بالاتر از 200 میلی‌گرم دو بار در روز (400 میلی‌گرم در روز) مؤثرتر نبود و با نرخ قابل‌توجهی بالاتر از عوارض جانبی همراه بود [به واکنش‌های جانبی (2.1) و مطالعات کلینیکال مراجعه کنید. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص‌های VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.2 اطلاعات دوز اولیه جایگزین برای تک‌تراپی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی در بیماران 17 ساله و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 17 ساله و بالاتر، ممکن است یک رژیم دوز اولیه جایگزین برای هفته 1 (به‌عنوان مثال، یک دوز اولیه با دوز بالاتر و یک دوز اولیه بیشتر) باشد. در بیماران برای کسانی که دستیابی به دوز نگهدارنده توصیه شده در یک بازه زمانی کوتاه تر از نظر بالینی نشان داده شده است (جدول 2 را ببینید). رژیم دوز اولیه جایگزین باید به مدت یک هفته ادامه یابد. در صورت نیاز، قرص‌های لاکوزامید ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل‌پذیری، بیش از یک بار در هفته تیتر شوند. دوز بارگیری باید با نظارت پزشکی تجویز شود زیرا احتمال افزایش بروز عوارض جانبی از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) و عوارض جانبی قلبی عروقی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 2 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 2: رژیم دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهداری در بازه زمانی کوتاه‌تر در صورت وجود بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز تک درمانی†: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 تا 200 میلی‌گرم دو بار در روز (200 میلی‌گرم تا 400 میلی‌گرم در روز) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌تراپی تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. †تک درمانی فقط برای تشنج با شروع جزئی اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.3 تبدیل از یک داروی ضد صرع منفرد (AED) به تک درمانی لاکوزامید برای درمان تشنج با شروع جزئی برای بیمارانی که قبلاً از یک AED استفاده می کنند و به تک درمانی با لاکوزامید تبدیل می شوند، قطع AED همزمان نباید تا زمانی که دوز درمانی لاکوزامید محقق شود و حداقل برای 3 روز تکمیل نشده باشد، رخ دهد. قطع تدریجی AED همزمان در طی حداقل 6 هفته توصیه می شود.

2.4 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CL CR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CL CR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می شود] یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. همودیالیز لاکوزامید به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از درمان 4 ساعته همودیالیز، مکمل دوز تا 50 درصد باید در نظر گرفته شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا CYP2C9 کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و Pharmacology (12) مراجعه کنید.

2.5 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، کاهش 25٪ از حداکثر دوز توصیه می شود. شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باشد. مصرف قرص لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) و فارماکولوژی (2.3) و بالینی مراجعه کنید.

2.6 دستورالعمل مصرف قرص لاکوزامید قرص لاکوزامید را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص لاکوزامید قرص لاکوزامید باید به طور کامل با مایع بلعیده شود. قرص لاکوزامید را تقسیم نکنید.

2.8 قطع قرص لاکوزامید هنگام قطع قرص لاکوزامید، قطع تدریجی حداقل یک هفته توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی مانیتور کنید (5.1) لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی شود (5.2) اختلالات ریتم و هدایت قلبی: دریافت ECG قبل و بعد از تیتراسیون به حالت ثابت در شرایطی که تحت شرایط تجویزی پیشگیرانه قرار می‌گیرد یا در بیمارانی که در شرایط با حالت ثابت نگهداری می‌شوند توصیه می‌شود. که بر هدایت قلبی تأثیر می گذارد. این بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید (5.3، 7.2) لاکوزامید ممکن است باعث سنکوپ شود (5.4) لاکوزامید باید به تدریج قطع شود تا پتانسیل افزایش دفعات تشنج به حداقل برسد (5.5) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) / حساسیت زانویی چند عضوی (5).

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله لاکوزامید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد وقایع آنقدر کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. افزایش خطر افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز لاکوزامید یا هر AED دیگری را دارد باید این خطر را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها داروهای ضد صرع تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 سرگیجه و آتاکسی لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی در بیماران بزرگسال و کودکان شود. در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 AED همزمان مصرف می کردند، 25 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی به دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) لاکوزامید (در مقایسه با 8 درصد از بیماران دارونما) انتخاب شدند، سرگیجه را تجربه کردند و واکنش نامطلوبی بود که اغلب منجر به قطع شد (3 درصد). آتاکسی توسط 6 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) لاکوزامید انتخاب شده بودند (در مقایسه با 2 درصد بیماران دارونما) تجربه کردند. شروع سرگیجه و آتاکسی بیشتر در طی تیتراسیون مشاهده شد. افزایش قابل توجهی در این عوارض جانبی در دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم در روز مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز بارگیری از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و آتاکسی، با نظارت پزشکی تجویز شود.

5.3 ناهنجاری های ریتم و هدایت قلبی طولانی شدن فاصله PR، بلوک دهلیزی و تاکی آریتمی بطنی طولانی شدن های وابسته به دوز در فاصله PR با لاکوزامید در مطالعات بالینی در بیماران بزرگسال و در داوطلبان سالم مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12). در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بلوک دهلیزی بطنی بدون علامت (AV) به عنوان یک واکنش نامطلوب در 0.4٪ (4/944) از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت لاکوزامید و 0٪ (0/364) از بیماران تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند، مشاهده شد. یک مورد برادی کاردی عمیق در یک بیمار طی انفوزیون 15 دقیقه ای 150 میلی گرم لاکوزامید مشاهده شد. هنگامی که لاکوزامید همراه با داروهای دیگری که فاصله PR را طولانی می کنند، داده می شود، طولانی شدن بیشتر PR امکان پذیر است. در شرایط پس از فروش، گزارش هایی از آریتمی های قلبی در بیماران تحت درمان با لاکوزامید، از جمله برادی کاردی، بلوک AV، و تاکی آریتمی بطنی، که به ندرت منجر به آسیستول، ایست قلبی و مرگ شده است، گزارش شده است. اکثر موارد، اگرچه نه همه، در بیماران مبتلا به بیماری‌های پروآریتمی زمینه‌ای، یا در افرادی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند یا فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند، رخ داده است. این وقایع هم با راه های تجویز خوراکی و داخل وریدی و در دوزهای تجویز شده و همچنین در شرایط مصرف بیش از حد [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)] رخ داده است. در تمام بیمارانی که دوز بارگیری برای آنها از نظر بالینی اندیکاسیون شده است، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی قلبی عروقی، دوز بارگیری را با نظارت پزشکی تجویز کنید. لاکوزامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط پیش‌آریتمی زمینه‌ای مانند مشکلات هدایت قلبی شناخته شده (مانند بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم یا بالاتر و سندرم سینوس بیمار بدون ضربان‌ساز)، بیماری شدید قلبی (مانند ایسکمی میوکارد یا نارسایی قلبی عروقی، و نارسایی قلبی عروقی)، (به عنوان مثال بروگادا سندرم). لاکوزامید همچنین باید با احتیاط در بیمارانی که از داروهایی که بر هدایت قلبی اثر می‌گذارند استفاده می‌کنند، از جمله مسدودکننده‌های کانال سدیم، مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های کانال پتاسیم، و داروهایی که فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در چنین بیمارانی، گرفتن نوار قلب قبل از شروع لاکوزامید، و پس از تیتراسیون لاکوزامید تا دوز نگهدارنده در حالت پایدار، توصیه می شود. علاوه بر این، این بیماران در صورت تجویز لاکوزامید از طریق وریدی باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های تحقیقاتی کوتاه‌مدت لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر مشاهده نشد. هم فیبریلاسیون دهلیزی و هم فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های باز تشنج با شروع نسبی و در تجربه پس از فروش گزارش شده‌اند. در بیماران بالغ مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که لاکوزامید برای آنها اندیکاسیون ندارد، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لاکوزامید، واکنش نامطلوب فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر دهلیزی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. تجویز لاکوزامید ممکن است مستعد آریتمی دهلیزی (فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر) باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی و/یا بیماری قلبی عروقی.

5.4 سنکوپ در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی بدون بیماری سیستمی قابل توجه، افزایش سنکوپ در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت در بیماران بزرگسال مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که لاکوزامید برای آن‌ها اندیکاسیون ندارد، 1.2٪ از بیمارانی که تحت درمان با لاکوزامید قرار گرفتند، واکنش نامطلوب سنکوپ یا از دست دادن هوشیاری را گزارش کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما با نوروپاتی دیابتی. بیشتر موارد سنکوپ در بیمارانی که دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز دریافت می کردند مشاهده شد. علت سنکوپ در اکثر موارد مشخص نشد. با این حال، چندین مورد با تغییرات فشار خون ارتواستاتیک، فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی (و تاکی کاردی همراه) یا برادی کاردی مرتبط بودند. موارد سنکوپ نیز در مطالعات بالینی باز تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. این موارد با سابقه فاکتورهای خطر بیماری قلبی و استفاده از داروهایی که هدایت AV را کند می‌کنند همراه بود.

5.5 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند تمام AEDها، لاکوزامید باید به تدریج (حداقل طی یک هفته) قطع شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله لاکوزامید مصرف می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید لاکوزامید را قطع کرد.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سرگیجه و آتاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلالات ریتم و هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های حساسیت چند عضوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درمان کمکی: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بزرگسالان (≥10٪ و بیشتر از دارونما) دوبینی، سردرد، تهوع، تهوع، و سرگیجه است. تک درمانی: شایع ترین عوارض جانبی مشابه آنهایی است که در مطالعات درمان کمکی دیده می شود (6.1) بیماران اطفال: عوارض جانبی مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود (6.1) برای گزارش واکنش های جانبی مشکوک، با Marlex Pharmaceuticals, Inc تماس بگیرید. در 1-800-582-1953 یا Drugsafety@marlexpharm.com یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، ممکن است نرخ واکنش های جانبی داروی دیگر در کارآزمایی های بالینی مستقیماً با نرخ واکنش های بالینی دارویی دیگر در آزمایش های بالینی مقایسه نشود. نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نمی کند. قرص لاکوزامید در بزرگسالان در توسعه پیش از بازاریابی درمان کمکی برای تشنج های با شروع جزئی، 1327 بیمار بزرگسال قرص لاکوزامید را در کارآزمایی های کنترل شده و کنترل نشده دریافت کردند که از این تعداد 1000 نفر به مدت بیش از 6 ماه و 852 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. برنامه توسعه تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی شامل 425 بیمار بزرگسال بود که 310 نفر از آنها بیش از 6 ماه و 254 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. کارآزمایی کنترلی-تاریخی تک درمانی تشنج با شروع جزئی (مطالعه 1) در کارآزمایی تک درمانی برای تشنج با شروع جزئی، 16 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت لاکوزامید با دوزهای توصیه شده 300 و 400 میلی گرم در روز انتخاب شدند، از کارآزمایی در نتیجه یک واکنش جانبی منصرف شدند. بیشترین واکنش نامطلوب (≥1% در لاکوزامید) که منجر به قطع شد سرگیجه بود. عوارض جانبی که در این مطالعه رخ داد به طور کلی مشابه آنهایی بود که در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما رخ داد. یک واکنش نامطلوب، بی خوابی، با نرخ ≥2% رخ داد و در مطالعات قبلی با نرخ مشابهی گزارش نشده بود. این واکنش نامطلوب در تجربه پس از بازاریابی نیز مشاهده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که این مطالعه شامل گروه کنترل دارونما نمی‌شد، علیت را نمی‌توان ثابت کرد. سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، خواب‌آلودگی، و خستگی همگی در مرحله ترک AED و فاز تک‌تراپی در مقایسه با فاز تیتراسیون در موارد کمتری رخ داده‌اند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با درمان کمکی (مطالعات 2، 3، و 4) در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی، میزان قطع مصرف در نتیجه یک واکنش جانبی در بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت لاکوزامید در دوزهای توصیه‌شده 200، 6 درصد، 200، 200 و 4 درصد در روز انتخاب شدند، 8 درصد و 17 درصد بود. میلی گرم در روز (1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده)، و 5% در بیمارانی که به صورت تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند. عوارض جانبی که بیشتر از 1% در لاکوزامید و بیشتر از دارونما منجر به قطع شد عبارت بودند از: سرگیجه، آتاکسی، استفراغ، دوبینی، تهوع، سرگیجه و تاری دید. جدول 4 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2% از بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی در گروه کل لاکوزامید رخ داده است و بروز آنها بیشتر از دارونما بود. جدول 4: بروز واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های ادغام‌شده با درمان مکمل، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی (مطالعات 2، 3، و 4) واکنش نامطلوب دارونما N=364% لاکوزامید 200 میلی‌گرم در روز N=270% Lacosami 4% Lacosami 600 میلی گرم در روز* N=203% لاکوزامید کل N=944% اختلال گوش و لابیرنت سرگیجه 1 5 3 4 4 اختلالات چشمی دوبینی 2 6 10 16 11 تاری دید 3 2 9 16 8 اختلالات گوارشی تهوع 4 7 11 17 11 استفراغ 3 6 9 16 9 اسهال 3 3 5 4 4 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 6 7 7 15 9 اختلال راه رفتن 2 2 جوری 4 مسمومیت و عوارض رویه کوفتگی 3 3 4 2 3 پارگی پوست 2 2 3 3 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 8 16 30 53 31 سردرد 9 11 14 12 13 آتاکسی 2 4 7 15 8 خواب آلودگی 5 5 8 8 7 رعشه 4 4 6 12 7 نیستاگموس 4 2 5 10 5 اختلال تعادل 0 1 5 6 4 اختلال حافظه 2 1 2 6 2 اختلالات روانپزشکی افسردگی 1 2 2 2 2 اختلالات پوستی 2 و ساب پوستی 2 * دوز 600 میلی گرم 1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است. میزان کلی عوارض جانبی در بیماران مرد و زن مشابه بود. اگرچه تعداد کمی از بیماران غیر قفقازی وجود داشت، هیچ تفاوتی در بروز عوارض جانبی در مقایسه با بیماران قفقازی مشاهده نشد. قرص لاکوزامید در بیماران اطفال ایمنی لاکوزامید در مطالعات بالینی بیماران اطفال 4 تا کمتر از 17 سال برای درمان تشنج با شروع نسبی مورد ارزیابی قرار گرفت. در سراسر مطالعات بر روی بیماران اطفال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 328 بیمار 4 تا کمتر از 17 سال محلول خوراکی VIMPAT یا قرص لاکوزامید دریافت کردند که از این تعداد 148 نفر لاکوزامید را حداقل به مدت 1 سال دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی بر روی بیماران کودکان 4 تا کمتر از 17 سال مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مشاهده شد. تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران (سن 4 سال و بالاتر) کارآزمایی درمان کمکی (مطالعه 5) در کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه، واکنش های جانبی که در این مطالعه رخ داد، به طور کلی مشابه مواردی بود که در مطالعات غیرفعالی کنترل شده در محل رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 10% روی لاکوزامید) گزارش شده در بیماران تحت درمان با لاکوزامید، سرگیجه (23%)، خواب‌آلودگی (17%)، سردرد (14%) و حالت تهوع (10%) بود، در مقایسه با 7%، 14%، 10% و 6% بیمارانی که دارونما دریافت کردند. علاوه بر این، یک واکنش جانبی که قبلاً از صرع میوکلونیک گزارش نشده بود، در 3٪ از بیماران تحت درمان با لاکوزامید در مقایسه با 1٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. همچنین اشاره شده است که 2 بیمار دریافت کننده لاکوزامید در مدت کوتاهی پس از شروع دارو، تشنج حاد را بدتر کردند، از جمله یک قسمت از وضعیت صرع، در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت نکرده بودند. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری در تست های عملکرد کبد در کارآزمایی های کنترل شده با لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 داروی ضد صرع همزمان مصرف می کردند، رخ داده است. افزایش ALT به ≥3 برابر ULN در 0.7٪ (7/935) از بیماران لاکوزامید و 0٪ (0/356) از بیماران دارونما رخ داد. یک مورد هپاتیت با ترانس آمینازهای بیش از 20x ULN در یک فرد سالم 10 روز پس از اتمام درمان با لاکوزامید همراه با نفریت (پروتئینوری و گچ ادراری) رخ داد. مطالعات سرولوژیک برای هپاتیت ویروسی منفی بود. ترانس آمینازها طی یک ماه بدون درمان خاص به حالت عادی بازگشتند. در زمان این رویداد، بیلی روبین طبیعی بود. هپاتیت/نفریت به عنوان یک واکنش افزایش حساسیت تاخیری به لاکوزامید تفسیر شد. سایر عوارض جانبی فهرستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با لاکوزامید در تمام کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال، از جمله کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کارآزمایی‌های طولانی‌مدت با برچسب باز ارائه شده است. عوارض جانبی ذکر شده در جداول یا بخش های دیگر در اینجا ذکر نشده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی، کم خونی اختلالات قلبی: تپش قلب اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات گوارشی: یبوست، سوء هاضمه، خشکی دهان، هیپوآستزی دهان اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تحریک پذیری، تب، تحریک پذیری، تشدید ادرار، احساس مستی زیاد. سقوط اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی اختلالات سیستم عصبی: پارستزی، اختلال شناختی، کم هوشی، دیس آرتری، اختلال در توجه، سندرم مخچه اختلالات روانپزشکی: حالت گیجی، تغییر خلق، خلق افسرده. قرص ها با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید لاکوزامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری، بی قراری، توهم، بی خوابی، اختلال روانپریشی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی. اختلالات عصبی: دیسکینزی، تشنج جدید یا تشدید شده

• بارداری: بر اساس داده‌های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1) اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص‌های VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ثبت نام داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED)، یک مطالعه کوهورت آینده نگر، گزارش های موردی، و یک سری موارد مصرف لاکوزامید در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص مادرزادی، سقط جنین یا سایر عوارض نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. لاکوزامید باعث ایجاد سمیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و پری ناتال، نقص رشد) در موش‌های صحرایی پس از تجویز در دوران بارداری شد. سمیت عصبی رشدی در موش‌ها پس از تجویز در طول یک دوره رشد پس از تولد مربوط به سه ماهه سوم بارداری انسان مشاهده شد. این اثرات در دوزهای مرتبط با قرار گرفتن در معرض بالینی مرتبط با پلاسما مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی لاکوزامید به موش‌های باردار (20، 75 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (25/6، 5/12 یا 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی هیچ تأثیری بر بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین نداشت. با این حال، حداکثر دوز ارزیابی شده توسط سمیت مادر در هر دو گونه و مرگ جنینی در موش محدود شد. این دوزها با قرار گرفتن در معرض پلاسمای لاکوزامید (AUC) مادر تقریباً 2 و 1 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) نسبت به انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 400 میلی گرم در روز همراه بود. در دو مطالعه که در آنها لاکوزامید (25، 70، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز شد، افزایش مرگ‌ومیر پری ناتال و کاهش وزن بدن در فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با AUC پلاسمایی لاکوزامید مادر مشابه با انسان در MRHD همراه بود. تجویز خوراکی لاکوزامید (30، 90، یا 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات طولانی‌مدت عصبی-رفتاری (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. به طور کلی تصور می شود که دوره اولیه پس از تولد در موش ها از نظر رشد مغز با اواخر بارداری در انسان مطابقت دارد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با AUC لاکوزامید پلاسما کمتر از انسان در MRHD همراه بود. In Vitro Data Lacosamide در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخالت دارد، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه بر توسعه CNS مربوط به این فعالیت را نمی توان رد کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های مقالات منتشر شده نشان می دهد که لاکوزامید در شیر انسان وجود دارد. گزارش‌هایی از افزایش خواب‌آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار گرفته‌اند وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد اثرات لاکوزامید بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لاکوزامید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از لاکوزامید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار می گیرند از نظر آرامبخشی بیش از حد تحت نظر قرار دهید.

8.4 استفاده در کودکان تشنج با شروع جزئی ایمنی و اثربخشی لاکوزامید برای درمان تشنج با شروع جزئی در کودکان 4 سال تا کمتر از 17 سال ثابت شده است. استفاده از لاکوزامید در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده لاکوزامید در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و کودکان، و داده های ایمنی در 328 بیمار کودک 4 سال تا کمتر از 17 سال پشتیبانی می شود. و مطالعات بالینی (14.1، 14.2) ]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه ایمنی و اثربخشی لاکوزامید به عنوان درمان کمکی در درمان تشنجات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران کودکان مبتلا به صرع ژنرالیزه ایدیوپاتیک 4 سال و بالاتر در یک مطالعه 24 هفته ای دوسوکور، تصادفی، چند گروه کنترل شده، پارابلدیل سانتر، ایجاد شد. 5) که شامل 37 اطفال بود بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 4 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نشان داده شده است که لاکوزامید در شرایط آزمایشگاهی با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخیل است، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه مرتبط با توسعه CNS را نمی توان رد کرد. تجویز لاکوزامید به موش‌ها در طول دوره‌های رشد پس از تولد نوزاد و نوجوان (تقریباً معادل رشد نوزادی تا نوجوانی در انسان) منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات عصبی رفتاری طولانی‌مدت (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض لاکوزامید پلاسما (AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان 400 میلی‌گرم در روز همراه بود. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص‌های VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد ناکافی از بیماران مسن در کارآزمایی‌های تشنج با شروع جزئی ثبت‌نام شده بودند (18=n) تا به اندازه کافی مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. هیچ تنظیم دوز لاکوزامید بر اساس سن لازم نیست. در بیماران مسن، تیتراسیون دوز باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده فرکانس بیشتر کاهش عملکرد کبد، کاهش عملکرد کلیوی، افزایش ناهنجاری های هدایت قلبی، و پلی داروسازی است [به دوز و تجویز (2.1، 2.4، 2.3) و Clinical مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CL CR ≥30 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CL CR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می‌شود) و در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصدی حداکثر دوز توصیه می‌شود [به دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. لاکوزامید به طور موثر از طریق همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از همودیالیز باید دوز مکمل تا 50 درصد در نظر گرفته شود.

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران بزرگسال و اطفال با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند و شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. مصرف قرص لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که لاکوزامید از طریق آن اثرات ضد صرع خود را در انسان اعمال می کند هنوز کاملاً مشخص نشده است. مطالعات الکتروفیزیولوژیکی آزمایشگاهی نشان داده‌اند که لاکوزامید به طور انتخابی غیرفعال‌سازی آهسته کانال‌های سدیم دارای ولتاژ را افزایش می‌دهد و در نتیجه باعث تثبیت غشاهای عصبی بیش از حد تحریک‌پذیر و مهار شلیک مکرر عصبی می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (اثربخشی) بر اساس داده های تلفیقی از 3 کارآزمایی اثربخشی برای تشنج با شروع جزئی انجام شد. قرار گرفتن در معرض لاکوزامید با کاهش دفعات تشنج مرتبط است. با این حال، به نظر نمی‌رسد که دوزهای بالای 400 میلی‌گرم در روز در آنالیزهای گروهی فواید بیشتری به همراه داشته باشد. الکتروفیزیولوژی قلب اثرات الکتروکاردیوگرافی لاکوزامید در یک کارآزمایی فارماکولوژی بالینی تصادفی دوسوکور روی 247 فرد سالم تعیین شد. دوزهای خوراکی مزمن 400 و 800 میلی گرم در روز (به ترتیب برابر و دو برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) با دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) مقایسه شد. لاکوزامید فاصله QTc را طولانی نکرد و اثر وابسته به دوز یا از نظر بالینی مهم بر مدت QRS نداشت. لاکوزامید افزایش کوچک و وابسته به دوز در میانگین فاصله PR ایجاد کرد. در حالت پایدار، زمان حداکثر میانگین فاصله PR مشاهده شده با t max مطابقت دارد. حداکثر افزایش در فاصله PR (در t max) کاهش یافته با دارونما برای گروه 400 میلی گرم در روز 7.3 میلی ثانیه و برای گروه 800 میلی گرم در روز 11.9 میلی ثانیه بود. برای بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده شرکت کردند، میانگین حداکثر افزایش در فاصله PR برای دوز 400 میلی‌گرم در روز لاکوزامید 3.1 میلی‌ثانیه در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی و 9.4 میلی‌ثانیه برای بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لاکوزامید در افراد بالغ سالم (محدوده سنی 18 تا 87 سال)، بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دیابتی، و افراد دارای نارسایی کلیوی و کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک لاکوزامید در افراد سالم، بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی، و بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه مشابه است. لاکوزامید پس از مصرف خوراکی کاملاً جذب می شود و اثر عبور اول ناچیز با فراهمی زیستی مطلق بالا تقریباً 100٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی لاکوزامید تقریباً 1 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی رخ می دهد و نیمه عمر حذف تقریباً 13 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید متناسب با دوز (100-800 میلی گرم) و زمان ثابت است، با تنوع کم بین و درون آزمودنی. در مقایسه با لاکوزامید متابولیت اصلی، متابولیت O-desmethyl، دارای Tmax طولانی تر (0.5 تا 12 ساعت) و نیمه عمر حذف (15-23 ساعت) است. جذب و فراهمی زیستی لاکوزامید پس از مصرف خوراکی کاملاً جذب می شود. فراهمی زیستی خوراکی قرص لاکوزامید تقریباً 100٪ است. غذا بر سرعت و میزان جذب تاثیری ندارد. پس از تزریق داخل وریدی، C max در پایان انفوزیون به دست می آید. انفوزیون داخل وریدی 30 و 60 دقیقه ای معادل زیستی قرص خوراکی است. برای انفوزیون داخل وریدی 15 دقیقه ای، هم ارزی زیستی برای AUC (0-tz) برآورده شد اما برای Cmax نه. تخمین نقطه ای C max 20٪ بیشتر از Cmax برای قرص خوراکی بود و 90٪ CI برای Cmax از مرز بالای محدوده هم ارزی زیستی فراتر رفت. در یک کارآزمایی با مقایسه قرص خوراکی با محلول خوراکی حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر لاکوزامید، هم ارزی زیستی بین هر دو فرمول نشان داده شد. یک دوز بارگیری منفرد 200 میلی گرم تقریباً غلظت حالت پایدار را در مقایسه با 100 میلی گرم دو بار در روز تجویز می کند. توزیع حجم توزیع تقریباً 0.6 L/kg و در نتیجه نزدیک به حجم کل آب بدن است. لاکوزامید کمتر از 15 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم و ​​حذف لاکوزامید عمدتاً از طریق دفع کلیوی و تبدیل زیستی از گردش خون سیستمیک حذف می شود. پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 100 میلی گرم [14C]-لاکوزامید، تقریباً 95٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و کمتر از 0.5٪ در مدفوع بازیابی شد. ترکیبات اصلی دفع شده لاکوزامید بدون تغییر (تقریباً 40٪ از دوز)، متابولیت O-desmethyl آن (تقریبا 30٪) و یک کسر قطبی ساختاری ناشناخته (20٪) بودند. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی متابولیت اصلی انسان، O-desmethyl-lacosamide، تقریباً 10٪ از لاکوزامید است. این متابولیت هیچ فعالیت دارویی شناخته شده ای ندارد. ایزوفرم های CYP که عمدتاً مسئول تشکیل متابولیت اصلی (O-desmethyl) هستند عبارتند از CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19. نیمه عمر حذف دارو بدون تغییر تقریباً 13 ساعت است و با دوزهای مختلف، دوزهای متعدد یا تزریق داخل وریدی تغییری نمی کند. هیچ تبدیل انانتیومری لاکوزامید وجود ندارد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی لاکوزامید و متابولیت اصلی آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی از گردش خون سیستمیک حذف می شوند. AUC لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید (CL CR ≤30 میلی‌لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (CLL/min 80) به طور خفیف (CL CR 50-80 میلی‌لیتر در دقیقه) و متوسط (CL CR 30-50 میلی‌لیتر در دقیقه) تقریباً 25 درصد افزایش یافت. بی تاثیر لاکوزامید به طور موثر از طریق همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از یک درمان 4 ساعته همودیالیز، AUC لاکوزامید تقریباً 50٪ کاهش می یابد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. نارسایی کبد لاکوزامید متابولیسم می شود. افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) غلظت پلاسمایی لاکوزامید بالاتری را نشان دادند (تقریباً 50-60٪ AUC بالاتر در مقایسه با افراد سالم). فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. بیماران اطفال (سن 4 تا کمتر از 17 سال) مشخصات فارماکوکینتیک کودکان لاکوزامید در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های غلظت پلاسمایی پراکنده به دست آمده در دو مطالعه برچسب باز در 79 بیمار کودک مبتلا به تشنج با شروع نسبی که شامل بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال بود، تعیین شد. یک رژیم دوز بر اساس وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض لاکوزامید در بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 17 سال مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده با دوزهای موثر لاکوزامید مشاهده شده است [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)] ضروری است. برای بیماران با وزن 11 کیلوگرم، 28.9 کیلوگرم (میانگین وزن بدن جمعیت)، و 70 کیلوگرم، نیمه عمر معمولی پلاسما (t1/2) به ترتیب 7.4 ساعت، 10.6 ساعت و 14.8 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید در بیماران اطفال هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های نیمه شروع استفاده می شود مشابه است. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص‌های VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است. بیماران سالمند در افراد مسن (بیش از 65 سال)، دوز و وزن بدن نرمال AUC و Cmax حدود 20٪ در مقایسه با افراد جوان (18-64 سال) افزایش یافته است. این ممکن است با وزن بدن و کاهش عملکرد کلیه در افراد مسن مرتبط باشد. جنسیت کارآزمایی‌های بالینی لاکوزامید نشان می‌دهد که جنسیت تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک لاکوزامید ندارد. نژاد هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک لاکوزامید بین افراد آسیایی، سیاه پوست و قفقازی وجود ندارد. پلی مورفیسم CYP2C19 هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک لاکوزامید بین متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 و متابولیزورهای گسترده وجود ندارد. نتایج حاصل از یک کارآزمایی بر روی متابولیزورهای ضعیف (PM) (N=4) و متابولیسم‌های گسترده (EM) (N=8) سیتوکروم P450 (CYP) 2C19 نشان داد که غلظت‌های پلاسمایی لاکوزامید در PMs و EMs مشابه بود، اما غلظت پلاسما و مقدار متابولیت PM- متابولیت دفع شده در ادرار 70 درصد کاهش یافت. به EM ها تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لاکوزامید فعالیت آنزیمی ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19 و 3A4 را القا نمی‌کند. لاکوزامید CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، 2E1، 3A4/5 را در غلظت های پلاسمایی مشاهده شده در مطالعات بالینی مهار نکرد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که لاکوزامید پتانسیل مهار CYP2C19 را در غلظت های درمانی دارد. با این حال، یک مطالعه in vivo با امپرازول اثر مهاری بر فارماکوکینتیک امپرازول نشان نداد. لاکوزامید یک سوبسترا یا بازدارنده برای P-گلیکوپروتئین نبود. لاکوزامید سوبسترای CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند، ممکن است در معرض لاکوزامید قرار بگیرند. از آنجایی که کمتر از 15 درصد لاکوزامید به پروتئین های پلاسما متصل می شود، تداخل بالینی مرتبط با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. ارزیابی تداخلات دارویی در داخل بدن مطالعات تداخل دارویی با AED ها o اثر لاکوزامید بر داروهای همزمان AED لاکوزامید 400 میلی گرم در روز تأثیری بر فارماکوکینتیک 600 میلی گرم والپروئیک اسید و 400 میلی گرم در روز کاربامازپین در افراد سالم نداشت. مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی نشان داد که غلظت پلاسمایی حالت پایدار لوتیراستام، کاربامازپین، کاربامازپین اپوکسید، لاموتریژین، توپیرامات، مشتقات اکسکاربازپین مونوهیدروکسی (MHD)، فنی توئین، اسید، هنگاپروباتینباریک کلونازپام و زونیسامید تحت تأثیر مصرف همزمان لاکوزامید در هیچ دوزی قرار نگرفتند. o اثر AEDهای همزمان بر روی لاکوزامید مطالعات تداخل دارویی-دارویی در افراد سالم نشان داد که 600 میلی گرم در روز والپروئیک اسید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک 400 میلی گرم لاکوزامید در روز ندارد. به همین ترتیب، 400 میلی گرم در روز کاربامازپین تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید در یک مطالعه آزمودنی سالم نداشت. نتایج فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی کاهش اندکی (15 تا 20 درصد کمتر) در غلظت پلاسمایی لاکوزامید در هنگام تجویز همزمان لاکوزامید با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین نشان داد.

• مطالعات تداخل دارو و دارو با سایر داروها o دیگوکسین در یک مطالعه بر روی افراد سالم هیچ اثری از لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر روی فارماکوکینتیک دیگوکسین (0.5 میلی گرم یک بار در روز) مشاهده نشد. o متفورمین پس از مصرف همزمان لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) هیچ تغییر بالینی مرتبطی در سطوح متفورمین وجود نداشت. متفورمین (500 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) نداشت. o امپرازول امپرازول یک سوبسترا و مهارکننده CYP2C19 است. هیچ اثری از لاکوزامید (600 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک امپرازول (40 میلی گرم تک دوز) در افراد سالم وجود نداشت. داده ها نشان داد که لاکوزامید اثر مهاری یا القای اندکی در داخل بدن بر روی CYP2C19 دارد. امپرازول با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید (300 میلی گرم تک دوز) نداشت. با این حال، سطح پلاسمایی متابولیت O-desmethyl در حضور امپرازول حدود 60٪ کاهش یافت. o میدازولام میدازولام یک بستر 3A4 است. هیچ اثری از لاکوزامید (200 میلی گرم دوز تک دوز یا دوزهای تکراری 400 میلی گرم در روز به عنوان 200 میلی گرم BID) بر روی فارماکوکینتیک میدازولام (تک دوز، 7.5 میلی گرم) وجود نداشت، که نشان دهنده هیچ اثر بازدارنده یا القایی بر CYP3A4 نیست. o داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ تاثیری لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد سالم وجود نداشت، به جز اینکه افزایش 20 درصدی در اتینیل استرادیول مشاهده شد. o وارفارین مصرف همزمان لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) با وارفارین (25 میلی گرم دوز واحد) منجر به تغییر بالینی مرتبط در اثرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین در یک مطالعه بر روی افراد مرد سالم نشد.

فارماکوکینتیک لاکوزامید در افراد بالغ سالم (محدوده سنی 18 تا 87 سال)، بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دیابتی و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک لاکوزامید در افراد سالم، بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی، و بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه مشابه است. لاکوزامید پس از مصرف خوراکی کاملاً جذب می شود و اثر عبور اول ناچیز با فراهمی زیستی مطلق بالا تقریباً 100٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی لاکوزامید تقریباً 1 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی رخ می دهد و نیمه عمر حذف تقریباً 13 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید متناسب با دوز (100-800 میلی گرم) و زمان ثابت است، با تنوع کم بین و درون آزمودنی. در مقایسه با لاکوزامید متابولیت اصلی، متابولیت O-desmethyl، دارای Tmax طولانی تر (0.5 تا 12 ساعت) و نیمه عمر حذف (15-23 ساعت) است. جذب و فراهمی زیستی لاکوزامید پس از مصرف خوراکی کاملاً جذب می شود. فراهمی زیستی خوراکی قرص لاکوزامید تقریباً 100٪ است. غذا بر سرعت و میزان جذب تاثیری ندارد. پس از تزریق داخل وریدی، C max در پایان انفوزیون به دست می آید. انفوزیون داخل وریدی 30 و 60 دقیقه ای معادل زیستی قرص خوراکی است. برای انفوزیون داخل وریدی 15 دقیقه ای، هم ارزی زیستی برای AUC (0-tz) برآورده شد اما برای Cmax نه. تخمین نقطه ای C max 20٪ بیشتر از Cmax برای قرص خوراکی بود و 90٪ CI برای Cmax از مرز بالای محدوده هم ارزی زیستی فراتر رفت. در یک کارآزمایی با مقایسه قرص خوراکی با محلول خوراکی حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر لاکوزامید، هم ارزی زیستی بین هر دو فرمول نشان داده شد. یک دوز بارگیری منفرد 200 میلی گرم تقریباً غلظت حالت پایدار را در مقایسه با 100 میلی گرم دو بار در روز تجویز می کند. توزیع حجم توزیع تقریباً 0.6 L/kg و در نتیجه نزدیک به حجم کل آب بدن است. لاکوزامید کمتر از 15 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم و ​​حذف لاکوزامید عمدتاً از طریق دفع کلیوی و تبدیل زیستی از گردش خون سیستمیک حذف می شود. پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 100 میلی گرم [14C]-لاکوزامید، تقریباً 95٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و کمتر از 0.5٪ در مدفوع بازیابی شد. ترکیبات اصلی دفع شده لاکوزامید بدون تغییر (تقریباً 40٪ از دوز)، متابولیت O-desmethyl آن (تقریبا 30٪) و یک کسر قطبی ساختاری ناشناخته (20٪) بودند. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی متابولیت اصلی انسان، O-desmethyl-lacosamide، تقریباً 10٪ از لاکوزامید است. این متابولیت هیچ فعالیت دارویی شناخته شده ای ندارد. ایزوفرم های CYP که عمدتاً مسئول تشکیل متابولیت اصلی (O-desmethyl) هستند عبارتند از CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19. نیمه عمر حذف دارو بدون تغییر تقریباً 13 ساعت است و با دوزهای مختلف، دوزهای متعدد یا تزریق داخل وریدی تغییری نمی کند. هیچ تبدیل انانتیومری لاکوزامید وجود ندارد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی لاکوزامید و متابولیت اصلی آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی از گردش خون سیستمیک حذف می شوند. AUC لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید (CL CR ≤30 میلی‌لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (CLL/min 80) به طور خفیف (CL CR 50-80 میلی‌لیتر در دقیقه) و متوسط (CL CR 30-50 میلی‌لیتر در دقیقه) تقریباً 25 درصد افزایش یافت. بی تاثیر لاکوزامید به طور موثر از طریق همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از یک درمان 4 ساعته همودیالیز، AUC لاکوزامید تقریباً 50٪ کاهش می یابد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. نارسایی کبد لاکوزامید متابولیسم می شود. افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) غلظت پلاسمایی لاکوزامید بالاتری را نشان دادند (تقریباً 50-60٪ AUC بالاتر در مقایسه با افراد سالم). فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. بیماران اطفال (سن 4 تا کمتر از 17 سال) مشخصات فارماکوکینتیک کودکان لاکوزامید در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های غلظت پلاسمایی پراکنده به دست آمده در دو مطالعه برچسب باز در 79 بیمار کودک مبتلا به تشنج با شروع نسبی که شامل بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال بود، تعیین شد. یک رژیم دوز بر اساس وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض لاکوزامید در بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 17 سال مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده با دوزهای موثر لاکوزامید مشاهده شده است [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)] ضروری است. برای بیماران با وزن 11 کیلوگرم، 28.9 کیلوگرم (میانگین وزن بدن جمعیت)، و 70 کیلوگرم، نیمه عمر معمولی پلاسما (t1/2) به ترتیب 7.4 ساعت، 10.6 ساعت و 14.8 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید در بیماران اطفال هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های نیمه شروع استفاده می شود مشابه است. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص‌های VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است. بیماران سالمند در افراد مسن (بیش از 65 سال)، دوز و وزن بدن نرمال AUC و Cmax حدود 20٪ در مقایسه با افراد جوان (18-64 سال) افزایش یافته است. این ممکن است با وزن بدن و کاهش عملکرد کلیه در افراد مسن مرتبط باشد. جنسیت کارآزمایی‌های بالینی لاکوزامید نشان می‌دهد که جنسیت تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک لاکوزامید ندارد. نژاد هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک لاکوزامید بین افراد آسیایی، سیاه پوست و قفقازی وجود ندارد. پلی مورفیسم CYP2C19 هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک لاکوزامید بین متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 و متابولیزورهای گسترده وجود ندارد. نتایج حاصل از یک کارآزمایی بر روی متابولیزورهای ضعیف (PM) (N=4) و متابولیسم‌های گسترده (EM) (N=8) سیتوکروم P450 (CYP) 2C19 نشان داد که غلظت‌های پلاسمایی لاکوزامید در PMs و EMs مشابه بود، اما غلظت پلاسما و مقدار متابولیت PM- متابولیت دفع شده در ادرار 70 درصد کاهش یافت. به EM ها تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لاکوزامید فعالیت آنزیمی ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19 و 3A4 را القا نمی‌کند. لاکوزامید CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، 2E1، 3A4/5 را در غلظت های پلاسمایی مشاهده شده در مطالعات بالینی مهار نکرد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که لاکوزامید پتانسیل مهار CYP2C19 را در غلظت های درمانی دارد. با این حال، یک مطالعه in vivo با امپرازول اثر مهاری بر فارماکوکینتیک امپرازول نشان نداد. لاکوزامید یک سوبسترا یا بازدارنده برای P-گلیکوپروتئین نبود. لاکوزامید سوبسترای CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند، ممکن است در معرض لاکوزامید قرار بگیرند. از آنجایی که کمتر از 15 درصد لاکوزامید به پروتئین های پلاسما متصل می شود، تداخل بالینی مرتبط با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. ارزیابی تداخلات دارویی در داخل بدن مطالعات تداخل دارویی با AED ها o اثر لاکوزامید بر داروهای همزمان AED لاکوزامید 400 میلی گرم در روز تأثیری بر فارماکوکینتیک 600 میلی گرم والپروئیک اسید و 400 میلی گرم در روز کاربامازپین در افراد سالم نداشت. مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی نشان داد که غلظت پلاسمایی حالت پایدار لوتیراستام، کاربامازپین، کاربامازپین اپوکسید، لاموتریژین، توپیرامات، مشتقات اکسکاربازپین مونوهیدروکسی (MHD)، فنی توئین، اسید، هنگاپروباتینباریک کلونازپام و زونیسامید تحت تأثیر مصرف همزمان لاکوزامید در هیچ دوزی قرار نگرفتند. o اثر AEDهای همزمان بر روی لاکوزامید مطالعات تداخل دارویی-دارویی در افراد سالم نشان داد که 600 میلی گرم در روز والپروئیک اسید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک 400 میلی گرم لاکوزامید در روز ندارد. به همین ترتیب، 400 میلی گرم در روز کاربامازپین تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید در یک مطالعه آزمودنی سالم نداشت. نتایج فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی کاهش اندکی (15 تا 20 درصد کمتر) در غلظت پلاسمایی لاکوزامید در هنگام تجویز همزمان لاکوزامید با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین نشان داد.

• مطالعات تداخل دارو و دارو با سایر داروها o دیگوکسین در یک مطالعه بر روی افراد سالم هیچ اثری از لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر روی فارماکوکینتیک دیگوکسین (0.5 میلی گرم یک بار در روز) مشاهده نشد. o متفورمین پس از مصرف همزمان لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) هیچ تغییر بالینی مرتبطی در سطوح متفورمین وجود نداشت. متفورمین (500 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) نداشت. o امپرازول امپرازول یک سوبسترا و مهارکننده CYP2C19 است. هیچ اثری از لاکوزامید (600 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک امپرازول (40 میلی گرم تک دوز) در افراد سالم وجود نداشت. داده ها نشان داد که لاکوزامید اثر مهاری یا القای اندکی در داخل بدن بر روی CYP2C19 دارد. امپرازول با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید (300 میلی گرم تک دوز) نداشت. با این حال، سطح پلاسمایی متابولیت O-desmethyl در حضور امپرازول حدود 60٪ کاهش یافت. o میدازولام میدازولام یک بستر 3A4 است. هیچ اثری از لاکوزامید (200 میلی گرم دوز تک دوز یا دوزهای تکراری 400 میلی گرم در روز به عنوان 200 میلی گرم BID) بر روی فارماکوکینتیک میدازولام (تک دوز، 7.5 میلی گرم) وجود نداشت، که نشان دهنده هیچ اثر بازدارنده یا القایی بر CYP3A4 نیست. o داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ تاثیری لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد سالم وجود نداشت، به جز اینکه افزایش 20 درصدی در اتینیل استرادیول مشاهده شد. o وارفارین مصرف همزمان لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) با وارفارین (25 میلی گرم دوز واحد) منجر به تغییر بالینی مرتبط در اثرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین در یک مطالعه بر روی افراد مرد سالم نشد.

17. اطلاعات مشاوره ای با بیماران درباره تفکر و رفتار خودکشی به بیماران، مراقبان آنها و خانواده ها باید توصیه شود که داروهای AED، از جمله قرص لاکوزامید، ممکن است خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن رفتار غیرعادی، یا بدتر شدن علائم افسردگی، هشدار داده شود. افکار، رفتار یا افکار مربوط به خودآزاری. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سرگیجه و آتاکسی باید به بیماران توصیه شود که مصرف قرص لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه، دوبینی، هماهنگی و تعادل غیر طبیعی و خواب آلودگی شود. به بیمارانی که قرص لاکوزامید مصرف می کنند باید توصیه شود تا زمانی که به چنین اثرات مرتبط با لاکوزامید عادت نکرده اند رانندگی نکنند، با ماشین آلات پیچیده کار نکنند، یا در فعالیت های خطرناک دیگر شرکت نکنند. اختلالات ریتم و هدایت قلبی به بیماران توصیه شود که قرص لاکوزامید با تغییرات الکتروکاردیوگرافی مرتبط است که ممکن است مستعد ضربان قلب نامنظم و سنکوپ باشد. ایست قلبی گزارش شده است. این خطر در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی زمینه‌ای، با مشکلات هدایت قلبی یا افرادی که از داروهای دیگری که بر قلب تأثیر می‌گذارند استفاده می‌کنند، افزایش می‌یابد. بیماران باید از علائم یا علائم قلبی آگاه شوند و فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. بیمارانی که دچار سنکوپ می شوند باید با پاهای بالا دراز بکشند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی بیماران باید توجه داشته باشند که قرص های لاکوزامید ممکن است باعث واکنش های حساسیت مفرط جدی شوند که بر اندام های متعددی مانند کبد و کلیه تأثیر می گذارد. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت شدید، مصرف قرص لاکوزامید باید قطع شود. همچنین باید به بیماران آموزش داده شود که هر گونه علائم سمیت کبدی (مانند خستگی، زردی، ادرار تیره) را فوراً به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که از قرص لاکوزامید استفاده کنند تا نوزادان را از نظر خواب‌آلودگی بیش از حد تحت نظر بگیرند و در صورت مشاهده این علامت به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.2) مراجعه کنید] سازنده: Medley Pharmaceuticals Ltd. برای: Kanchan Healthcare Inc. Suite No. 202; 1 Gatehall Drive Parsippany، NJ 07054 USA توزیع شده توسط: Marlex Pharmaceuticals, Inc. 65 Lukens Drive, New Castle, DE 19720, USA. راهنمای دارویی قرص روکش دار لاکوزامید، USP برای مصرف خوراکی، CV (la-KOE-sa-mide) قبل از شروع مصرف قرص لاکوزامید و هر بار که دوباره پر می کنید، این راهنمای دارویی را بخوانید. ممکن است اطلاعات جدیدی وجود داشته باشد. این راهنمای دارویی اطلاعات مهم ایمنی در مورد قرص لاکوزامید را شرح می دهد. این اطلاعات جای صحبت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در مورد وضعیت پزشکی یا درمان شما را نمی گیرد. مهمترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص لاکوزامید بدانم چیست؟ بدون مشورت با پزشک خود، مصرف قرص لاکوزامید را قطع نکنید. قطع ناگهانی قرص لاکوزامید می تواند مشکلات جدی ایجاد کند. قطع ناگهانی داروی تشنج در بیمار مبتلا به صرع می تواند باعث بروز تشنج هایی شود که متوقف نمی شوند (استاتوس صرع). قرص لاکوزامید می تواند عوارض جانبی جدی ایجاد کند، از جمله: 1. مانند سایر داروهای ضد صرع، قرص لاکوزامید ممکن است باعث افکار یا اقدامات خودکشی در تعداد بسیار کمی از افراد، حدود 1 در 500 نفر شود. اگر هر یک از این علائم را دارید، به خصوص اگر جدید، بدتر یا نگران کننده هستند، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید:

• افکار در مورد خودکشی یا مرگ
• مشکل خواب (بی خوابی)
• اقدام به خودکشی
• تحریک پذیری جدید یا بدتر
• افسردگی جدید یا بدتر
• رفتار پرخاشگرانه، عصبانی یا خشن
• اضطراب جدید یا بدتر
• عمل بر روی انگیزه های خطرناک
• احساس آشفتگی یا بی قراری
• افزایش شدید فعالیت و صحبت کردن (شیدایی)
• حملات پانیک
• سایر تغییرات غیرعادی در رفتار یا خلق و خوی چگونه می توانم مراقب علائم اولیه افکار و اعمال خودکشی باشم؟
• به هر گونه تغییر به خصوص تغییرات ناگهانی در خلق و خو، رفتارها، افکار یا احساسات توجه کنید.
• تمام بازدیدهای بعدی را طبق برنامه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود ادامه دهید.
• در صورت لزوم، بین ویزیت ها با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرید، به خصوص اگر نگران علائم هستید.
• افکار یا اعمال خودکشی می تواند ناشی از چیزهایی غیر از دارو باشد. اگر افکار یا اقدامات خودکشی دارید، ممکن است پزشک شما علل دیگر را بررسی کند. 2. قرص لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه، دوبینی، خواب آلودگی یا مشکلات هماهنگی و راه رفتن شود. تا زمانی که متوجه نشدید قرص لاکوزامید بر شما تأثیر می گذارد، رانندگی نکنید، با ماشین آلات سنگین کار نکنید یا فعالیت های خطرناک دیگری انجام ندهید. 3. قرص لاکوزامید ممکن است باعث ایجاد ضربان قلب نامنظم یا غش شما شود. در موارد نادر، ایست قلبی گزارش شده است. اگر شما:
• ضربان قلب تند، آهسته یا تند داشته باشید یا احساس کنید که قلب شما یک ضربان می زند
• احساس سبکی سر
• غش کردید یا اگر احساس می کنید در حال غش هستید
• تنگی نفس دارند
• درد قفسه سینه دارید اگر غش کرده اید یا احساس می کنید در حال غش کردن هستید، باید پاهای خود را بالا برده دراز بکشید. 4. لاکوزامید یک ماده تحت کنترل فدرال (CV) است زیرا ممکن است مورد سوء استفاده قرار گیرد یا منجر به وابستگی به مواد مخدر شود. قرص لاکوزامید خود را در مکانی امن نگهداری کنید تا از سرقت محافظت شود. هرگز قرص لاکوزامید خود را به شخص دیگری ندهید، زیرا ممکن است به آنها آسیب برساند. فروش یا واگذاری این دارو خلاف قانون است. قرص لاکوزامید چیست؟ قرص لاکوزامید یک داروی تجویزی است که استفاده می شود:
• برای درمان تشنج های نیمه شروع در افراد 4 سال و بالاتر.
• با سایر داروها برای درمان تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در افراد 4 سال و بالاتر. مشخص نیست که آیا قرص لاکوزامید برای تشنج های نیمه شروع در کودکان زیر 1 ماه یا برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در کودکان زیر 4 سال بی خطر و موثر است. قبل از مصرف قرص لاکوزامید چه چیزی باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود بگویم؟ قبل از مصرف قرص لاکوزامید، به پزشک خود در مورد تمام شرایط پزشکی خود بگویید، از جمله اگر شما:
• افسردگی، مشکلات خلقی یا افکار یا رفتار خودکشی داشته یا داشته اید.
• مشکلات قلبی دارند
• مشکلات کلیوی دارند
• مشکلات کبدی دارند
• در گذشته از داروهای تجویزی، داروهای خیابانی یا الکل سوء استفاده کرده اند.
• باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند. مشخص نیست که آیا قرص لاکوزامید می تواند به جنین شما آسیب برساند یا خیر. اگر در حین مصرف لاکوزامید باردار شدید، فوراً به پزشک خود اطلاع دهید. شما و ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تصمیم می گیرید که آیا باید قرص لاکوزامید را در دوران بارداری مصرف کنید یا خیر.
• شیر می دهند یا قصد شیر دادن دارند. قرص لاکوزامید وارد شیر مادر می شود. o شیردهی در طول درمان با قرص لاکوزامید ممکن است باعث شود که کودک شما بیش از حد معمول خواب آلودگی داشته باشد. اگر این اتفاق افتاد، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی کودک خود تماس بگیرید. o در صورت مصرف قرص لاکوزامید، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بهترین راه برای تغذیه کودک خود صحبت کنید. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای نسخه ای و بدون نسخه، ویتامین ها و مکمل های گیاهی به پزشک خود اطلاع دهید. مصرف قرص لاکوزامید با برخی از داروهای دیگر ممکن است عوارض جانبی ایجاد کند یا بر عملکرد آنها تأثیر بگذارد. بدون صحبت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود، داروهای دیگر را شروع یا متوقف نکنید. داروهای مصرفی خود را بشناسید. فهرستی از آنها را نگه دارید و هر بار که داروی جدیدی دریافت می کنید آن را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و داروساز خود نشان دهید. چگونه باید قرص لاکوزامید مصرف کنم؟
• قرص لاکوزامید را دقیقاً همانطور که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به شما می گوید مصرف کنید.
• ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به شما خواهد گفت که چه مقدار قرص لاکوزامید مصرف کنید و چه زمانی آن را مصرف کنید.
• ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی شما ممکن است در صورت نیاز دوز مصرفی شما را تغییر دهد.
• قرص لاکوزامید را بدون صحبت با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قطع نکنید. قطع ناگهانی قرص لاکوزامید در بیمار مبتلا به صرع می تواند باعث تشنج شود که متوقف نمی شود (استاتوس اپیلپتیکوس).
• قرص لاکوزامید ممکن است با غذا یا بدون غذا مصرف شود.
• قرص لاکوزامید را به طور کامل با مایع قورت دهید. قرص لاکوزامید را قطع نکنید.
• اگر بیش از حد قرص لاکوزامید مصرف می کنید، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مرکز کنترل سموم محلی تماس بگیرید. هنگام مصرف قرص لاکوزامید از چه چیزهایی باید اجتناب کرد؟ تا زمانی که متوجه نشدید قرص لاکوزامید بر شما تأثیر می گذارد، رانندگی نکنید، با ماشین آلات سنگین کار نکنید یا فعالیت های خطرناک دیگری انجام ندهید. قرص لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه، دوبینی، خواب آلودگی یا مشکلات هماهنگی و راه رفتن شود. عوارض جانبی احتمالی قرص لاکوزامید چیست؟
• به «مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص لاکوزامید بدانم چیست؟» مراجعه کنید. قرص لاکوزامید ممکن است عوارض جانبی جدی دیگری ایجاد کند از جمله:
• یک واکنش آلرژیک جدی که ممکن است روی پوست یا سایر قسمت‌های بدن شما مانند کبد یا سلول‌های خونی شما تأثیر بگذارد. اگر موارد زیر را دارید فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرید: بثورات پوستی، کهیر، تورم پاها، تب یا تورم غدد که از بین نمی روند، زردی پوست یا سفیدی چشم ها، تنگی نفس، ادرار تیره، خستگی (خستگی) شایع ترین عوارض جانبی قرص لاکوزامید عبارتند از:
• دوبینی
• حالت تهوع
• سردرد
• خواب آلودگی
• سرگیجه اینها همه عوارض جانبی احتمالی قرص لاکوزامید نیستند. برای اطلاعات بیشتر از ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا داروساز خود بپرسید. در مورد هر گونه عارضه جانبی که شما را آزار می دهد یا از بین نمی رود، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود بگویید. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. چگونه باید قرص لاکوزامید را ذخیره کنم؟
• قرص لاکوزامید را در دمای اتاق بین 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 تا 25 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. قرص لاکوزامید و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات عمومی در مورد استفاده ایمن و موثر از قرص لاکوزامید. گاهی اوقات داروها برای مقاصدی غیر از موارد ذکر شده در راهنمای دارویی تجویز می شوند. از قرص لاکوزامید برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. قرص لاکوزامید را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. این راهنمای دارویی مهم ترین اطلاعات در مورد قرص لاکوزامید را خلاصه می کند. اگر اطلاعات بیشتری می خواهید، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود صحبت کنید. می توانید از داروساز یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاعاتی در مورد قرص های لاکوزامید که برای متخصصان سلامت نوشته شده است بخواهید. مواد تشکیل دهنده قرص لاکوزامید چیست؟ ماده فعال: لاکوزامید، مواد غیر فعال قرص USP: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، هیدروکسی پروپیل سلولز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، تالک، دی اکسید تیتانیوم، لسیتین و مواد اضافی ذکر شده در زیر:
• قرص های 50 میلی گرمی: اکسید آهن قرمز، اکسید آهن سیاه، FD&C آبی #2/آلومینیوم کارمین نیلی
• قرص 100 میلی گرم: اکسید آهن زرد
• قرص 150 میلی گرم: اکسید آهن زرد، اکسید آهن قرمز، اکسید آهن سیاه
• قرص‌های 200 میلی‌گرمی: FD&C Blue #2/آلومینیوم کارمین نیلی اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص‌های VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است. سازنده: Medley Pharmaceuticals Ltd. قطعه شماره 18 و 19، سروی شماره. 378 / 7 & 8, 379 / 2 & 3, Zari Causeway Road, Kachigam, Daman - 396210, India. تولید شده برای: Kanchan Healthcare Inc. Suite No. 202; 1 Gatehall Drive Parsippany، NJ 07054 USA توزیع شده توسط: Marlex Pharmaceuticals, Inc. 65 Lukens Drive, New Castle, DE 19720, USA. این راهنمای دارویی توسط ایالات متحده تایید شده است. سازمان غذا و دارو علائم تجاری اشاره شده در اینجا متعلق به شرکت های مربوطه آنها است. تجدید نظر: 12/2024