محلول خوراکی لاکوزامید

بزرگسالان (17 سال و بالاتر): دوز اولیه تک‌تراپی برای درمان تشنج‌های نیمه شروع 100 میلی‌گرم دو بار در روز است (2.1) دوز اولیه برای درمان کمکی برای درمان تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه 50 میلی‌گرم دو بار در روز (2.1) حداکثر دوز درمانی توصیه‌شده در روز (20 میلی‌گرم دو بار در روز) 2.1) بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 17 سال: دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز می شود (2.1) افزایش دوز بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، حداکثر یک بار در هفته (2.1) تنظیم دوز برای نارسایی شدید کلیوی توصیه می شود (2. 4، 12.3). استفاده در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود (2. 5، 12.3)

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی برای تشنج با شروع نسبی در بیماران 4 سال و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنجات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 سال و بالاتر در جدول 1 آمده است. در بیماران اطفال، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن افزایش یابد، نه بیشتر از یک بار در هفته. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 1 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی) در بیماران 4 سال به بالا، و برای تشنج اولیه ژنرالیزه تونیک-کلونیک (درمان کمکی) در بیماران 4 سال و بالاتر* سن و افزایش وزن بدن در سنین بالا (17 سال و بالاتر) تک درمانی**: 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته تک درمانی**: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز به ازای 50 میلی گرم وزنی در بیماران حداقل 50 میلی گرم وزنی در روز) با حداقل وزن 50 میلی گرم در روز. میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) هر هفته تک درمانی **: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش 1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هر هفته 2 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه (4 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) mg/kg/day) بیماران اطفال با وزن 11 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) 1 mg/kg دو بار در روز (2 mg/kg/day) هر هفته 3 mg/kg تا 6 mg/kg دو بار در روز (6 mg/kg/day تا 12 mg/kg/day) *درصورتی‌که مشخص نشده باشد، دوز برای تک‌تراپی برای تشنج‌های با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی یا تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یکسان است. دوزهای خوراکی یکسان است مگر اینکه مشخص شود. ** تک درمانی فقط برای تشنج با شروع جزئی در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، دوز بالاتر از 200 میلی‌گرم دو بار در روز (400 میلی‌گرم در روز) مؤثرتر نبود و با نرخ قابل‌توجهی بالاتر از عوارض جانبی همراه بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) و مطالعات کلینیکال مراجعه کنید. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.2 اطلاعات دوز اولیه جایگزین برای تک‌تراپی و درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی در بیماران 17 ساله و بالاتر و برای درمان کمکی برای تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران 4 سال و بالاتر، یک رژیم دوز اولیه جایگزین برای هفته 1 (مثلاً ممکن است با دوز اولیه و یک بار بیشتر، شامل یک دوز اولیه یا یک بار بیشتر باشد). بیماران برای کسانی که دستیابی به دوز نگهدارنده توصیه شده در یک بازه زمانی کوتاه تر از نظر بالینی نشان داده شده است (جدول 2 را ببینید). رژیم دوز اولیه جایگزین باید به مدت یک هفته ادامه یابد. محلول خوراکی لاکوزامید ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن، در صورت نیاز، نه بیشتر از یک بار در هفته، تیتر شود. دوز بارگیری باید با نظارت پزشکی تجویز شود، زیرا احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) و عوارض جانبی قلبی عروقی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، عوارض جانبی (6.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. افزایش تیتراسیون نباید از آنچه در جدول 2 نشان داده شده است تجاوز کند. جدول 2: رژیم دوز اولیه جایگزین برای دستیابی به دوز نگهداری در بازه زمانی کوتاه‌تر در صورت وجود بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز (200 میلی گرم در روز) افزایش 50 میلی گرم دو بار در روز (100 میلی گرم در روز) در فواصل هفتگی، در صورت نیاز تک درمانی**: 150 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) درمان کمکی: 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم در روز، 4 تا 200 میلی گرم دو بار در روز دوز برای تک درمانی برای تشنج با شروع جزئی و درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی یکسان است. **تک درمانی فقط برای تشنج با شروع جزئی اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) شرکت UCB تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.3 تبدیل از یک داروی ضدصرع منفرد (AED) به محلول خوراکی لاکوزامید تک درمانی برای درمان تشنج با شروع جزئی برای بیمارانی که قبلاً از یک AED استفاده می کنند و به تک درمانی محلول خوراکی لاکوزامید تبدیل می شوند، قطع AED همزمان نباید تا زمانی که حداقل دوز درمانی برای حداقل یا حداقل دوز درمانی به دست نیامده باشد، انجام شود. 3 روز قطع تدریجی AED همزمان در طی حداقل 6 هفته توصیه می شود.

2.4 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CL CR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CL CR کمتر از 30 mL/min/1.73m 2 که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می شود] یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. همودیالیز محلول خوراکی لاکوزامید به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از درمان 4 ساعته همودیالیز، مکمل دوز تا 50 درصد باید در نظر گرفته شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا CYP2C9، کاهش دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، لازم باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی (12) مراجعه کنید.

2.5 اطلاعات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، کاهش 25٪ از حداکثر دوز توصیه می شود. شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باشد. استفاده از محلول خوراکی لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9، کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می‌کنند، ممکن است ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) و Pharmacology (2) مراجعه کنید.

2.6 دستورالعمل مصرف محلول خوراکی لاکوزامید محلول خوراکی لاکوزامید ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. محلول خوراکی لاکوزامید یک دستگاه اندازه گیری مدرج برای اندازه گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده توصیه می شود. یک قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. محلول خوراکی لاکوزامید نیز ممکن است با استفاده از لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی تجویز شود. محلول خوراکی لاکوزامید استفاده نشده باقیمانده پس از 6 ماه از اولین باز کردن بطری را دور بریزید.

2.8 قطع محلول خوراکی لاکوزامید هنگام قطع محلول خوراکی لاکوزامید، قطع تدریجی حداقل یک هفته توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی تحت نظر بگیرید (5.1) محلول خوراکی لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی شود (5.2) اختلالات ریتم و هدایت قلبی: دریافت ECG قبل از شروع و بعد از تیتراسیون تا حفظ حالت پایدار در بیماران مبتلا به بیماری‌های پروآریتمی زمینه‌ای یا مصرف همزمان داروهایی که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند توصیه می‌شود. نظارت دقیق بر این بیماران 5.6)

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله محلول خوراکی لاکوزامید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد وقایع آنقدر کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. افزایش خطر افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت‌های خطر مطلق مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز محلول خوراکی لاکوزامید یا هر AED دیگری را دارد باید این خطر را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها داروهای ضد صرع تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 سرگیجه و آتاکسی محلول خوراکی لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه و آتاکسی در بیماران بزرگسال و کودکان شود. در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 AED همزمان مصرف می کردند، 25 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) محلول خوراکی لاکوزامید (در مقایسه با 8 درصد از بیماران پلاسبو) به صورت تصادفی انتخاب شدند (در مقایسه با 8 درصد از بیماران دارونما) سرگیجه را تجربه کردند و واکنش نامطلوبی بود که اغلب منجر به دیسک می شد. آتاکسی توسط 6 درصد از بیمارانی که به طور تصادفی با دوزهای توصیه شده (200 تا 400 میلی گرم در روز) محلول خوراکی لاکوزامید (در مقایسه با 2 درصد از بیماران دارونما) انتخاب شده بودند، تجربه کردند. شروع سرگیجه و آتاکسی بیشتر در طی تیتراسیون مشاهده شد. افزایش قابل توجهی در این عوارض جانبی در دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم در روز وجود داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز بارگیری از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و آتاکسی، با نظارت پزشکی تجویز شود.

5.3 ناهنجاری های ریتم و هدایت قلبی طولانی شدن فاصله PR، بلوک دهلیزی و تاکی آریتمی بطنی افزایش وابسته به دوز در فاصله PR با محلول خوراکی لاکوزامید در مطالعات بالینی در بیماران بزرگسال و در داوطلبان سالم مشاهده شده است [12.2] به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های بالینی کمکی در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بلوک دهلیزی بطنی بدون علامت (AV) به عنوان یک واکنش نامطلوب در 0.4٪ (4/944) از بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت محلول خوراکی لاکوزامید و 0٪ (0.364) از بیماران به صورت تصادفی محلول دریافت کردند، مشاهده شد. یک مورد برادی کاردی عمیق در یک بیمار در طی انفوزیون 15 دقیقه ای محلول خوراکی لاکوزامید 150 میلی گرم مشاهده شد. هنگامی که محلول خوراکی لاکوزامید همراه با داروهای دیگری که فاصله PR را طولانی می کنند داده می شود، طولانی شدن بیشتر PR امکان پذیر است. در شرایط پس از فروش، گزارش هایی از آریتمی های قلبی در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی لاکوزامید، از جمله برادی کاردی، بلوک AV و تاکی آریتمی بطنی، که به ندرت منجر به آسیستول، ایست قلبی و مرگ شده است، گزارش شده است. اکثر موارد، اگرچه نه همه، در بیماران مبتلا به بیماری‌های پروآریتمی زمینه‌ای، یا در افرادی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند یا فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند، رخ داده است. این وقایع هم با راه های تجویز خوراکی و داخل وریدی و در دوزهای تجویز شده و هم در شرایط مصرف بیش از حد [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)] رخ داده است. در تمام بیمارانی که دوز بارگیری برای آنها از نظر بالینی اندیکاسیون شده است، به دلیل احتمال افزایش بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی قلبی عروقی، دوز بارگیری را با نظارت پزشکی تجویز کنید. محلول خوراکی لاکوزامید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط پروآریتمی زمینه‌ای مانند مشکلات هدایت قلبی شناخته شده (مانند بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم یا بالاتر و سندرم سینوس بیمار بدون ضربان‌ساز)، بیماری قلبی شدید (مانند ایسکمی قلبی یا نارسایی قلبی، نارسایی قلبی یا نارسایی قلبی) با احتیاط مصرف شود. (به عنوان مثال، سندرم بروگادا). محلول خوراکی لاکوزامید همچنین باید با احتیاط در بیمارانی که داروهایی را مصرف می‌کنند که بر هدایت قلبی تأثیر می‌گذارند، از جمله مسدودکننده‌های کانال سدیم، مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های کانال پتاسیم و داروهایی که فاصله PR را طولانی‌تر می‌کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. در چنین بیمارانی، گرفتن نوار قلب قبل از شروع محلول خوراکی لاکوزامید و پس از تیتراسیون محلول خوراکی لاکوزامید تا دوز نگهدارنده در حالت ثابت توصیه می شود. علاوه بر این، در صورت تجویز لاکوزامید از طریق داخل وریدی، این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های تحقیقاتی کوتاه‌مدت محلول خوراکی لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر مشاهده نشد. هم فیبریلاسیون دهلیزی و هم فلوتر دهلیزی در کارآزمایی‌های باز تشنج با شروع نسبی و در تجربه پس از فروش گزارش شده‌اند. در بیماران بالغ مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که محلول خوراکی لاکوزامید برای آنها اندیکاسیون ندارد، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با محلول خوراکی لاکوزامید، واکنش نامطلوب فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. تجویز محلول خوراکی لاکوزامید ممکن است مستعد آریتمی دهلیزی (فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر) باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی و/یا بیماری قلبی عروقی.

5.4 سنکوپ در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت محلول خوراکی لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی بدون بیماری سیستمی قابل توجه، افزایش سنکوپ در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت در بیماران بزرگسال مبتلا به نوروپاتی دیابتی، که محلول خوراکی لاکوزامید برای آن‌ها اندیکاسیون ندارد، 1.2 درصد از بیمارانی که تحت درمان با محلول خوراکی لاکوزامید قرار گرفتند، واکنش نامطلوب سنکوپ یا از دست دادن هوشیاری را گزارش کردند، در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما با نوروپاتی دیابتی. بیشتر موارد سنکوپ در بیمارانی که دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز دریافت می کردند مشاهده شد. علت سنکوپ در اکثر موارد مشخص نشد. با این حال، چندین مورد با تغییرات فشار خون ارتواستاتیک، فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی (و تاکی کاردی همراه) یا برادی کاردی مرتبط بودند. موارد سنکوپ نیز در مطالعات بالینی باز تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. این موارد با سابقه فاکتورهای خطر بیماری قلبی و استفاده از داروهایی که هدایت AV را کند می‌کنند همراه بود.

5.5 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند سایر AEDها، محلول خوراکی لاکوزامید باید به تدریج (در طی حداقل 1 هفته) قطع شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند عضوی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع، از جمله محلول لاکوزامید یا محلول مصرف می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه‌ها مشخص نشود، باید مصرف محلول خوراکی لاکوزامید را قطع کرد.

5.7 خطرات در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری فنیل آلانین می تواند در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) مضر باشد. محلول خوراکی لاکوزامید حاوی آسپارتام، منبع فنیل آلانین است. دوز 200 میلی گرم محلول خوراکی لاکوزامید (معادل 20 میلی لیتر) حاوی 0.56 میلی گرم فنیل آلانین است. قبل از تجویز محلول خوراکی لاکوزامید برای بیمار مبتلا به PKU، مقدار ترکیبی روزانه فنیل آلانین از همه منابع، از جمله محلول خوراکی لاکوزامید را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: رفتار و افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سرگیجه و آتاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات ریتم قلبی و هدایت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] احتیاط سنکوپی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند عضوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید ( 5.6 ) ] درمان کمکی: شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (≥10% و بیشتر از دارونما) دوبینی، سردرد، سرگیجه، حالت تهوع و خواب آلودگی (6.1) تک درمانی: اغلب عوارض جانبی رایج مشابه آنهایی است که در مطالعات درمان کمکی مشاهده می شود (6.1: 6.1). عوارض جانبی مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Ascend Laboratories، LLC به شماره 1-877-272-7901 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch با تجربه کلینیکی تماس بگیرید. شرایط، نرخ واکنش نامطلوب مشاهده شده در آزمایشات بالینی یک دارو نمی تواند مستقیما باشد در مقایسه با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. محلول خوراکی لاکوزامید در بزرگسالان در توسعه پیش از بازاریابی درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی، 1327 بیمار بزرگسال قرص لاکوزامید را در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده دریافت کردند که از این تعداد 1000 نفر به مدت بیش از 6 ماه و 852 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. برنامه توسعه تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی شامل 425 بیمار بزرگسال بود که 310 نفر از آنها بیش از 6 ماه و 254 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. تشنج با شروع جزئی مونوتراپی کارآزمایی کنترلی-تاریخی (مطالعه 1) در کارآزمایی تک درمانی برای تشنج های با شروع جزئی، 16 درصد از بیماران به طور تصادفی برای دریافت محلول خوراکی لاکوزامید در دوزهای توصیه شده 300 و 400 میلی گرم در روز انتخاب شدند. بیشترین واکنش نامطلوب (≥1% در محلول خوراکی لاکوزامید) که منجر به قطع شد سرگیجه بود. عوارض جانبی که در این مطالعه رخ داد به طور کلی مشابه آنهایی بود که در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما رخ داد. یک واکنش نامطلوب، بی خوابی، با نرخ ≥2% رخ داد و در مطالعات قبلی با نرخ مشابهی گزارش نشده بود. این واکنش نامطلوب در تجربه پس از بازاریابی نیز مشاهده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که این مطالعه شامل گروه کنترل دارونما نمی‌شد، علیت را نمی‌توان ثابت کرد. سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، خواب‌آلودگی، و خستگی همگی در مرحله ترک AED و فاز تک‌تراپی در مقایسه با فاز تیتراسیون در موارد کمتری رخ دادند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با درمان کمکی (مطالعات 2، 3، و 4) در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی، میزان قطع مصرف در نتیجه یک واکنش جانبی در بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت محلول خوراکی لاکوزامید با دوزهای توصیه‌شده 900 میلی‌گرم در روز و به ترتیب 900 میلی‌گرم در روز انتخاب شدند، 8 درصد و 17 درصد بود. 600 میلی گرم در روز (1.5 برابر بیشتر از حداکثر). دوز توصیه شده)، و 5٪ در بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت دارونما انتخاب شدند. بیشترین عوارض جانبی (بیش از 1% در محلول خوراکی لاکوزامید و بیشتر از دارونما) که منجر به قطع شد عبارت بودند از: سرگیجه، آتاکسی، استفراغ، دوبینی، تهوع، سرگیجه، و تاری دید. جدول 4 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2% از بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی در گروه کل محلول خوراکی لاکوزامید رخ داده است و بروز آنها بیشتر از دارونما بود. جدول 4: بروز عوارض جانبی در درمان کمکی کارآزمایی‌های ادغام‌شده، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی (مطالعات 2، 3، و 4) واکنش نامطلوب دارونما N=364% محلول خوراکی لاکوزامید 200 میلی‌گرم در روز Solution 240% Lacosamide N=471% محلول خوراکی لاکوزامید 600 میلی گرم در روز* N=203% محلول خوراکی لاکوزامید مجموع N=944% اختلال گوش و لابیرنت سرگیجه 1 5 3 4 4 اختلالات چشم دوبینی 2 6 10 16 11 تاری دید 3 2 9 16 8 اختلالات گوارشی تهوع 4 7 11 17 11 استفراغ 3 6 9 16 9 اسهال 3 3 5 4 4 اختلالات عمومی 7 چاقی 7 و محل تجویز 6 اختلال <1 <1 2 4 2 استنی 1 2 2 4 2 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی کوفتگی 3 3 4 2 3 پارگی پوست 2 2 3 3 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 8 16 30 53 31 سردرد 9 11 14 12 13 آتاکسی 2 4 7 15 8 خواب آلودگی 5 5 8 8 7 لرزش 4 4 6 12 7 نیستاگموس 4 2 5 10 5 اختلال تعادل 0 4 7 15 2 اختلال تعادل اختلالات روانپزشکی افسردگی 1 2 2 2 2 اختلالات پوستی و زیر جلدی خارش 1 3 2 3 2 * دوز 600 میلی گرم 1.5 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است. میزان کلی عوارض جانبی در بیماران مرد و زن مشابه بود. اگرچه تعداد کمی از بیماران غیر قفقازی وجود داشت، هیچ تفاوتی در بروز عوارض جانبی در مقایسه با بیماران قفقازی مشاهده نشد. محلول خوراکی لاکوزامید در بیماران اطفال ایمنی محلول خوراکی لاکوزامید در مطالعات بالینی بیماران اطفال 4 تا کمتر از 17 سال برای درمان تشنج با شروع نسبی مورد ارزیابی قرار گرفت. در سراسر مطالعات روی بیماران اطفال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 328 بیمار 4 تا کمتر از 17 سال محلول یا قرص خوراکی لاکوزامید دریافت کردند که از این تعداد 148 نفر لاکوزامید را حداقل به مدت 1 سال دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی بر روی بیماران کودکان 4 تا کمتر از 17 سال مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مشاهده شد. تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران (سن 4 سال و بالاتر) کارآزمایی درمان کمکی (مطالعه 5) در کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه، واکنش های جانبی که در این مطالعه رخ داد، به طور کلی مشابه مواردی بود که در مطالعات غیرفعالی کنترل شده در محل رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10% روی محلول خوراکی لاکوزامید) گزارش شده در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی لاکوزامید، سرگیجه (23%)، خواب آلودگی (17%)، سردرد (14%) و حالت تهوع (10%) بود، در مقایسه با 7%، 14%، 10% و 6% بیمارانی که دارو را دریافت کردند. علاوه بر این، یک واکنش جانبی که قبلاً از صرع میوکلونیک گزارش نشده بود، در 3٪ از بیماران تحت درمان با محلول خوراکی لاکوزامید در مقایسه با 1٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. همچنین اشاره شده است که 2 بیمار دریافت کننده محلول خوراکی لاکوزامید، در مدت کوتاهی پس از شروع دارو، تشنج حاد را تشدید کردند، از جمله یک قسمت از وضعیت صرع، در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت نکرده بودند. ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی های کنترل شده با محلول خوراکی لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی که 1 تا 3 داروی ضد صرع همزمان مصرف می کردند، ناهنجاری در تست های عملکرد کبدی رخ داده است. افزایش ALT به ≥3x ULN در 0.7٪ (7/935) از بیماران محلول خوراکی لاکوزامید و 0٪ (0/356) از بیماران دارونما رخ داد. یک مورد هپاتیت با ترانس آمینازهای بیش از 20 برابر ULN در یک فرد سالم 10 روز پس از اتمام درمان با محلول خوراکی لاکوزامید، همراه با نفریت (پروتئینوری و گچ ادراری) رخ داد. مطالعات سرولوژیک برای هپاتیت ویروسی منفی بود. ترانس آمینازها طی یک ماه بدون درمان خاص به حالت عادی بازگشتند. در زمان این رویداد، بیلی روبین طبیعی بود. هپاتیت/نفریت به عنوان یک واکنش افزایش حساسیت تاخیری به محلول خوراکی لاکوزامید تفسیر شد. سایر عوارض جانبی فهرستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با محلول خوراکی لاکوزامید در تمام کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال، از جمله کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کارآزمایی‌های طولانی‌مدت برچسب باز ارائه شده است. عوارض جانبی ذکر شده در جداول یا بخش های دیگر در اینجا ذکر نشده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی، کم خونی اختلالات قلبی: تپش قلب اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات گوارشی: یبوست، سوء هاضمه، خشکی دهان، بیهوشی دهان اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: تحریک پذیری، تب، احساس مستی آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای: سقوط اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی اختلالات سیستم عصبی: پارستزی، اختلال شناختی، کم هوشی، دیس آرتری، اختلال در توجه، سندرم مخچه اختلالات روانی: حالت گیجی، خلق و خوی تغییر یافته، خلق افسرده اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید محلول خوراکی لاکوزامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری، بی قراری، توهم، بی خوابی، اختلال روانپریشی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات، کهیر، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی. اختلالات عصبی: دیسکینزی، تشنج جدید یا بدتر

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث آسیب به جنین شود (8.1) اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند محلول خوراکی لاکوزامید قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از محلول خوراکی لاکومزامید استفاده می کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 2334-888-233-1-888-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED)، یک مطالعه کوهورت آینده نگر، گزارش های موردی و یک سری موارد مصرف لاکوزامید در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. لاکوزامید باعث ایجاد سمیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و پری ناتال، نقص رشد) در موش‌های صحرایی پس از تجویز در دوران بارداری شد. سمیت عصبی رشدی در موش‌ها پس از تجویز در طول یک دوره رشد پس از تولد مربوط به سه ماهه سوم بارداری انسان مشاهده شد. این اثرات در دوزهای مرتبط با قرار گرفتن در معرض بالینی مرتبط با پلاسما مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی لاکوزامید به موش‌های باردار (20، 75 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (25/6، 5/12 یا 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی هیچ تأثیری بر بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین نداشت. با این حال، حداکثر دوز ارزیابی شده توسط سمیت مادر در هر دو گونه و مرگ جنینی در موش محدود شد. این دوزها با قرار گرفتن در معرض پلاسمای لاکوزامید (AUC) مادر تقریباً 2 و 1 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) نسبت به انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 400 میلی گرم در روز همراه بود. در دو مطالعه که در آنها لاکوزامید (25، 70، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز شد، افزایش مرگ‌ومیر پری ناتال و کاهش وزن بدن در فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با AUC پلاسمایی لاکوزامید مادر مشابه با انسان در MRHD همراه بود. تجویز خوراکی لاکوزامید (30، 90، یا 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات طولانی‌مدت عصبی-رفتاری (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. به طور کلی تصور می شود که دوره اولیه پس از تولد در موش ها از نظر رشد مغز با اواخر بارداری در انسان مطابقت دارد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با AUC لاکوزامید پلاسما کمتر از انسان در MRHD همراه بود. In Vitro Data Lacosamide در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخالت دارد، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه بر توسعه CNS مربوط به این فعالیت را نمی توان رد کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های مقالات منتشر شده نشان می دهد که لاکوزامید در شیر انسان وجود دارد. گزارش‌هایی از افزایش خواب‌آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار گرفته‌اند وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد اثرات لاکوزامید بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول خوراکی لاکوزامید و هرگونه عوارض جانبی بالقوه محلول خوراکی لاکوزامید یا بیماری زمینه ای بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض لاکوزامید قرار می گیرند از نظر آرامبخشی بیش از حد تحت نظر قرار دهید.

8.4 استفاده در کودکان تشنج با شروع جزئی ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی لاکوزامید برای درمان تشنج با شروع جزئی در کودکان 4 سال تا کمتر از 17 سال ثابت شده است. استفاده از محلول خوراکی لاکوزامید در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده محلول خوراکی لاکوزامید در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و اطفال، و داده های ایمنی در 328 بیمار کودک 4 سال تا کمتر از 17 سال تایید شده است. 12.3) و بالینی مطالعات (14.1، 14.2)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه ایمنی و اثربخشی لاکوزامید به عنوان درمان کمکی در درمان تشنجات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران کودکان مبتلا به صرع ژنرالیزه ایدیوپاتیک 4 سال و بالاتر در یک مطالعه 24 هفته ای دوسوکور، تصادفی، چند گروه کنترل شده، پارابلدیل سانتر، ایجاد شد. 5) که شامل 37 اطفال بود بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 4 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نشان داده شده است که لاکوزامید در شرایط آزمایشگاهی با فعالیت پروتئین میانجی پاسخ کلاپسین-2 (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز نورونی و کنترل رشد آکسونی دخیل است، تداخل دارد. اثرات نامطلوب بالقوه مرتبط با توسعه CNS را نمی توان رد کرد. تجویز لاکوزامید به موش‌ها در طول دوره‌های رشد پس از تولد نوزاد و نوجوان (تقریباً معادل رشد نوزادی تا نوجوانی در انسان) منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات عصبی رفتاری طولانی‌مدت (تغییر عملکرد میدان باز، نقص در یادگیری و حافظه) شد. دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض لاکوزامید پلاسما (AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان 400 میلی‌گرم در روز همراه بود. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد ناکافی از بیماران مسن در کارآزمایی‌های تشنج با شروع جزئی ثبت‌نام شده بودند (18=n) تا به اندازه کافی مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. تنظیم دوز محلول خوراکی لاکوزامید بر اساس سن ضروری نیست. در بیماران مسن، تیتراسیون دوز باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین‌تر محدوده دوز شروع می‌شود، که منعکس‌کننده فرکانس بیشتر کاهش عملکرد کبد، کاهش عملکرد کلیه، افزایش ناهنجاری‌های هدایت قلبی، و پلی‌فارماسی است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1، 2.4، 2.12] و Clinical)

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLCR ≥30 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLCR <30 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault برای بزرگسالان تخمین زده شده است. CLCR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع که توسط معادله شوارتز برای بیماران اطفال تخمین زده می‌شود) و در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی، کاهش 25 درصدی حداکثر دوز توصیه می‌شود [به دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد. محلول خوراکی لاکوزامید به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از همودیالیز باید دوز مکمل تا 50 درصد در نظر گرفته شود.

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران بزرگسال و اطفال با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی، کاهش 25 درصد از حداکثر دوز توصیه می شود. بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند و شروع و تیتراژ دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. استفاده از محلول خوراکی لاکوزامید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که توسط آن محلول خوراکی لاکوزامید اثرات ضد صرع خود را در انسان اعمال می کند هنوز کاملاً مشخص نشده است. مطالعات الکتروفیزیولوژیکی آزمایشگاهی نشان داده‌اند که لاکوزامید به طور انتخابی غیرفعال‌سازی آهسته کانال‌های سدیم دارای ولتاژ را افزایش می‌دهد و در نتیجه باعث تثبیت غشاهای عصبی بیش از حد تحریک‌پذیر و مهار شلیک مکرر عصبی می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (اثربخشی) بر اساس داده های تلفیقی از 3 کارآزمایی اثربخشی برای تشنج با شروع جزئی انجام شد. قرار گرفتن در معرض لاکوزامید با کاهش دفعات تشنج مرتبط است. با این حال، به نظر نمی‌رسد که دوزهای بالای 400 میلی‌گرم در روز در آنالیزهای گروهی فواید بیشتری به همراه داشته باشد. الکتروفیزیولوژی قلب اثرات الکتروکاردیوگرافی محلول خوراکی لاکوزامید در یک کارآزمایی فارماکولوژی بالینی تصادفی دوسوکور روی 247 فرد سالم تعیین شد. دوزهای خوراکی مزمن 400 و 800 میلی گرم در روز (به ترتیب برابر و دو برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) با دارونما و کنترل مثبت (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) مقایسه شد. محلول خوراکی لاکوزامید فاصله QTc را طولانی‌تر نکرد و اثر وابسته به دوز یا از نظر بالینی مهم بر مدت QRS نداشت. محلول خوراکی لاکوزامید افزایش کوچک و وابسته به دوز در میانگین فاصله PR ایجاد کرد. در حالت پایدار، زمان حداکثر میانگین فاصله PR مشاهده شده با t max مطابقت دارد. حداکثر افزایش در فاصله PR (در t max) کاهش یافته با دارونما برای گروه 400 میلی گرم در روز 7.3 میلی ثانیه و برای گروه 800 میلی گرم در روز 11.9 میلی ثانیه بود. برای بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده شرکت کردند، میانگین حداکثر افزایش در فاصله PR برای 400 میلی‌گرم در روز محلول لاکوزامید 3.1 میلی‌ثانیه در بیماران مبتلا به تشنج با شروع جزئی و 9.4 میلی‌ثانیه برای بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید در افراد بالغ سالم (محدوده سنی 18 تا 87 سال)، بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دیابتی و افراد دارای نارسایی کلیوی و کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید در افراد سالم، بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی و بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه مشابه است. محلول خوراکی لاکوزامید پس از مصرف خوراکی کاملاً با اثر عبور اول ناچیز با فراهمی زیستی مطلق بالا تقریباً 100٪ جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی لاکوزامید تقریباً 1 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی رخ می دهد و نیمه عمر حذف تقریباً 13 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید متناسب با دوز (100 تا 800 میلی گرم) و زمان ثابت است، با تنوع کم بین و درون آزمودنی. در مقایسه با لاکوزامید متابولیت اصلی، متابولیت O-desmethyl، دارای Tmax طولانی تر (0.5 تا 12 ساعت) و نیمه عمر حذف (15 تا 23 ساعت) است. جذب و فراهمی زیستی محلول خوراکی لاکوزامید پس از مصرف خوراکی به طور کامل جذب می شود. فراهمی زیستی خوراکی قرص لاکوزامید تقریباً 100٪ است. غذا بر سرعت و میزان جذب تاثیری ندارد. پس از تزریق داخل وریدی، C max در پایان انفوزیون به دست می آید. انفوزیون داخل وریدی 30 و 60 دقیقه ای معادل زیستی قرص خوراکی است. برای انفوزیون داخل وریدی 15 دقیقه ای، هم ارزی زیستی برای AUC (0-tz) برآورده شد اما برای Cmax نه. تخمین نقطه ای C max 20٪ بیشتر از Cmax برای قرص خوراکی بود و 90٪ CI برای Cmax از مرز بالای محدوده هم ارزی زیستی فراتر رفت. در یک کارآزمایی با مقایسه قرص خوراکی با محلول خوراکی حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر لاکوزامید، هم ارزی زیستی بین هر دو فرمول نشان داده شد. یک دوز بارگیری منفرد 200 میلی گرم تقریباً غلظت حالت پایدار را در مقایسه با 100 میلی گرم دو بار در روز تجویز می کند. توزیع حجم توزیع تقریباً 0.6 L/kg و در نتیجه نزدیک به حجم کل آب بدن است. محلول خوراکی لاکوزامید کمتر از 15 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع محلول خوراکی لاکوزامید عمدتاً از طریق دفع کلیوی و تبدیل زیستی از گردش خون سیستمیک حذف می شود. پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 100 میلی گرم [14C]-لاکوزامید، تقریباً 95٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و کمتر از 0.5٪ در مدفوع بازیابی شد. ترکیبات اصلی دفع شده لاکوزامید بدون تغییر (تقریباً 40٪ از دوز)، متابولیت O-desmethyl آن (تقریبا 30٪) و یک کسر قطبی ساختاری ناشناخته (20٪) بودند. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی متابولیت اصلی انسان، O-desmethyl-lacosamide، تقریباً 10٪ از لاکوزامید است. این متابولیت هیچ فعالیت دارویی شناخته شده ای ندارد. ایزوفرم های CYP که عمدتاً مسئول تشکیل متابولیت اصلی (O-desmethyl) هستند عبارتند از CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19. نیمه عمر حذف دارو بدون تغییر تقریباً 13 ساعت است و با دوزهای مختلف، دوزهای متعدد یا تزریق داخل وریدی تغییری نمی کند. هیچ تبدیل انانتیومری لاکوزامید وجود ندارد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی لاکوزامید و متابولیت اصلی آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی از گردش خون سیستمیک حذف می شوند. AUC محلول خوراکی لاکوزامید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی (CL CR ≤30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد مبتلا به اختلال کلیوی (CLCR 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) خفیف (CL CR 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط (CL CR 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و 60٪ در مقایسه با افراد دارای اختلال کلیوی نرمال (CL CR) افزایش یافت. حداکثر تحت تاثیر قرار نگرفت. محلول خوراکی لاکوزامید به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از یک درمان 4 ساعته همودیالیز، AUC محلول خوراکی لاکوزامید تقریباً 50٪ کاهش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید. نارسایی کبد لاکوزامید متابولیسم می شود. افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) غلظت پلاسمایی بالاتری از لاکوزامید را نشان دادند (تقریباً 50 تا 60٪ AUC بالاتر در مقایسه با افراد سالم). فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته است. بیماران اطفال (سن 4 تا کمتر از 17 سال) مشخصات فارماکوکینتیک کودکان لاکوزامید در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های غلظت پلاسمایی پراکنده به دست آمده در دو مطالعه برچسب باز در 79 بیمار کودک مبتلا به تشنج با شروع نسبی که شامل بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال بود، تعیین شد. یک رژیم دوز بر اساس وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض لاکوزامید در بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 17 سال ضروری است، مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد که با دوزهای مؤثر لاکوزامید درمان می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. برای بیماران با وزن 11 کیلوگرم، 28.9 کیلوگرم (میانگین وزن بدن جمعیت)، و 70 کیلوگرم، نیمه عمر معمولی پلاسما (t 1/2) به ترتیب 7.4 ساعت، 10.6 ساعت و 14.8 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید در بیماران اطفال هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های با شروع جزئی و به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه استفاده می شود مشابه است. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است. بیماران سالمند در افراد مسن (بیش از 65 سال)، دوز و وزن بدن نرمال شده AUC و Cmax حدود 20 درصد نسبت به افراد جوان (18 تا 64 سال) افزایش یافته است. این ممکن است با وزن بدن و کاهش عملکرد کلیه در افراد مسن مرتبط باشد. جنسیت محلول خوراکی لاکوزامید کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهد که جنسیت از نظر بالینی تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید ندارد. نژاد هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید بین افراد آسیایی، سیاه پوست و قفقازی وجود ندارد. پلی مورفیسم CYP2C19 هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید بین متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 و متابولیزورهای گسترده وجود ندارد. نتایج حاصل از یک کارآزمایی بر روی متابولیزورهای ضعیف (PM) (N=4) و متابولیسم‌های گسترده (EM) (N=8) سیتوکروم P450 (CYP) 2C19 نشان داد که غلظت‌های پلاسمایی لاکوزامید در PMs و EMs مشابه بود، اما غلظت پلاسما و مقدار متابولیت PM- متابولیت دفع شده در ادرار 70 درصد کاهش یافت. به EM ها تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لاکوزامید فعالیت آنزیمی ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19 و 3A4 را القا نمی‌کند. لاکوزامید CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، 2E1، 3A4/5 را در غلظت های پلاسمایی مشاهده شده در مطالعات بالینی مهار نکرد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که لاکوزامید پتانسیل مهار CYP2C19 را در غلظت های درمانی دارد. با این حال، یک مطالعه in vivo با امپرازول اثر مهاری بر فارماکوکینتیک امپرازول نشان نداد. لاکوزامید یک سوبسترا یا بازدارنده برای P-گلیکوپروتئین نبود. لاکوزامید سوبسترای CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند، ممکن است در معرض لاکوزامید قرار بگیرند. از آنجایی که کمتر از 15 درصد لاکوزامید به پروتئین های پلاسما متصل می شود، تداخل بالینی مرتبط با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با AEDs o اثر محلول خوراکی لاکوزامید بر داروهای همزمان لاکوزامید محلول خوراکی 400 میلی گرم در روز تأثیری بر فارماکوکینتیک 600 میلی گرم والپروئیک اسید و 400 میلی گرم در روز کاربامازپین در افراد سالم نداشت. مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی نشان داد که غلظت پلاسمایی حالت پایدار لوتیراستام، کاربامازپین، کاربامازپین اپوکسید، لاموتریژین، توپیرامات، مشتقات اکسکاربازپین مونوهیدروکسی (MHD)، فنی توئین، اسید، هنگاپروباتینباریک کلونازپام و زونیسامید تحت تأثیر مصرف همزمان محلول خوراکی لاکوزامید قرار نگرفتند. در هر دوزی o تأثیر داروهای AED همزمان بر محلول خوراکی لاکوزامید مطالعات تداخل دارویی-دارویی در افراد سالم نشان داد که 600 میلی گرم در روز والپروئیک اسید تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید 400 میلی گرم در روز ندارد. به همین ترتیب، 400 میلی گرم در روز کاربامازپین تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید در یک مطالعه آزمودنی سالم نداشت. نتایج فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی کاهش اندکی (15 تا 20 درصد کمتر) در غلظت پلاسمایی لاکوزامید در هنگام تجویز همزمان محلول خوراکی لاکوزامید با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین نشان داد. مطالعات تداخل دارو و دارو با سایر داروها o دیگوکسین در یک مطالعه بر روی افراد سالم، هیچ اثری از محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر روی فارماکوکینتیک دیگوکسین (0.5 میلی گرم یک بار در روز) وجود نداشت. o متفورمین پس از مصرف همزمان محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) هیچ تغییر بالینی مرتبطی در سطوح متفورمین مشاهده نشد. متفورمین (500 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) نداشت. o امپرازول امپرازول یک سوبسترا و مهارکننده CYP2C19 است. هیچ اثری از محلول خوراکی لاکوزامید (600 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک امپرازول (40 میلی گرم تک دوز) در افراد سالم وجود نداشت. داده ها نشان داد که لاکوزامید اثر مهاری یا القای اندکی در داخل بدن بر روی CYP2C19 دارد. امپرازول با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید (300 میلی گرم تک دوز) نداشت. با این حال، سطح پلاسمایی متابولیت O-desmethyl در حضور امپرازول حدود 60٪ کاهش یافت. o میدازولام میدازولام یک بستر 3A4 است. محلول خوراکی لاکوزامید (200 میلی گرم دوز تک دوز یا دوزهای تکراری 400 میلی گرم در روز به عنوان 200 میلی گرم در روز) هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک میدازولام (تک دوز، 7.5 میلی گرم) نداشت که نشان دهنده هیچ اثر بازدارنده یا القایی بر روی CYP3A4 نیست. o داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ تأثیری محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد سالم وجود نداشت، به جز اینکه 20 درصد افزایش در اتینیل اتینیل مشاهده شد. o وارفارین مصرف همزمان محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) با وارفارین (25 میلی گرم دوز تک دوز) منجر به تغییر بالینی مرتبط در اثرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین در یک مطالعه بر روی افراد سالم مرد نشد.

فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید در افراد بالغ سالم (محدوده سنی 18 تا 87 سال)، بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دیابتی، و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید در افراد سالم، بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی و بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه مشابه است. محلول خوراکی لاکوزامید پس از مصرف خوراکی کاملاً با اثر عبور اول ناچیز با فراهمی زیستی مطلق بالا تقریباً 100٪ جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی لاکوزامید تقریباً 1 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی رخ می دهد و نیمه عمر حذف تقریباً 13 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید متناسب با دوز (100 تا 800 میلی گرم) و زمان ثابت است، با تنوع کم بین و درون آزمودنی. در مقایسه با لاکوزامید متابولیت اصلی، متابولیت O-desmethyl، دارای Tmax طولانی تر (0.5 تا 12 ساعت) و نیمه عمر حذف (15 تا 23 ساعت) است. جذب و فراهمی زیستی محلول خوراکی لاکوزامید پس از مصرف خوراکی به طور کامل جذب می شود. فراهمی زیستی خوراکی قرص لاکوزامید تقریباً 100٪ است. غذا بر سرعت و میزان جذب تاثیری ندارد. پس از تزریق داخل وریدی، C max در پایان انفوزیون به دست می آید. انفوزیون داخل وریدی 30 و 60 دقیقه ای معادل زیستی قرص خوراکی است. برای انفوزیون داخل وریدی 15 دقیقه ای، هم ارزی زیستی برای AUC (0-tz) برآورده شد اما برای Cmax نه. تخمین نقطه ای C max 20٪ بیشتر از Cmax برای قرص خوراکی بود و 90٪ CI برای Cmax از مرز بالای محدوده هم ارزی زیستی فراتر رفت. در یک کارآزمایی با مقایسه قرص خوراکی با محلول خوراکی حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر لاکوزامید، هم ارزی زیستی بین هر دو فرمول نشان داده شد. یک دوز بارگیری منفرد 200 میلی گرم تقریباً غلظت حالت پایدار را در مقایسه با 100 میلی گرم دو بار در روز تجویز می کند. توزیع حجم توزیع تقریباً 0.6 L/kg و در نتیجه نزدیک به حجم کل آب بدن است. محلول خوراکی لاکوزامید کمتر از 15 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع محلول خوراکی لاکوزامید عمدتاً از طریق دفع کلیوی و تبدیل زیستی از گردش خون سیستمیک حذف می شود. پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 100 میلی گرم [14C]-لاکوزامید، تقریباً 95٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و کمتر از 0.5٪ در مدفوع بازیابی شد. ترکیبات اصلی دفع شده لاکوزامید بدون تغییر (تقریباً 40٪ از دوز)، متابولیت O-desmethyl آن (تقریبا 30٪) و یک کسر قطبی ساختاری ناشناخته (20٪) بودند. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی متابولیت اصلی انسان، O-desmethyl-lacosamide، تقریباً 10٪ از لاکوزامید است. این متابولیت هیچ فعالیت دارویی شناخته شده ای ندارد. ایزوفرم های CYP که عمدتاً مسئول تشکیل متابولیت اصلی (O-desmethyl) هستند عبارتند از CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19. نیمه عمر حذف دارو بدون تغییر تقریباً 13 ساعت است و با دوزهای مختلف، دوزهای متعدد یا تزریق داخل وریدی تغییری نمی کند. هیچ تبدیل انانتیومری لاکوزامید وجود ندارد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی لاکوزامید و متابولیت اصلی آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی از گردش خون سیستمیک حذف می شوند. AUC محلول خوراکی لاکوزامید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی (CL CR ≤30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد مبتلا به اختلال کلیوی (CLCR 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) خفیف (CL CR 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط (CL CR 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و 60٪ در مقایسه با افراد دارای اختلال کلیوی نرمال (CL CR) افزایش یافت. حداکثر تحت تاثیر قرار نگرفت. محلول خوراکی لاکوزامید به طور موثری با همودیالیز از پلاسما حذف می شود. پس از یک درمان 4 ساعته همودیالیز، AUC محلول خوراکی لاکوزامید تقریباً 50٪ کاهش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید. نارسایی کبد لاکوزامید متابولیسم می شود. افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) غلظت پلاسمایی بالاتری از لاکوزامید را نشان دادند (تقریباً 50 تا 60٪ AUC بالاتر در مقایسه با افراد سالم). فارماکوکینتیک لاکوزامید در نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته است. بیماران اطفال (سن 4 تا کمتر از 17 سال) مشخصات فارماکوکینتیک کودکان لاکوزامید در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های غلظت پلاسمایی پراکنده به دست آمده در دو مطالعه برچسب باز در 79 بیمار کودک مبتلا به تشنج با شروع نسبی که شامل بیماران 4 سال تا کمتر از 17 سال بود، تعیین شد. یک رژیم دوز بر اساس وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض لاکوزامید در بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 17 سال ضروری است، مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد که با دوزهای مؤثر لاکوزامید درمان می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. برای بیماران با وزن 11 کیلوگرم، 28.9 کیلوگرم (میانگین وزن بدن جمعیت)، و 70 کیلوگرم، نیمه عمر معمولی پلاسما (t 1/2) به ترتیب 7.4 ساعت، 10.6 ساعت و 14.8 ساعت است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 3 روز تجویز مکرر دو بار در روز حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید در بیماران اطفال هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های با شروع جزئی و به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه استفاده می شود مشابه است. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محلول خوراکی VIMPAT® (لاکوزامید) UCB، Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی UCB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است. بیماران سالمند در افراد مسن (بیش از 65 سال)، دوز و وزن بدن نرمال شده AUC و Cmax حدود 20 درصد نسبت به افراد جوان (18 تا 64 سال) افزایش یافته است. این ممکن است با وزن بدن و کاهش عملکرد کلیه در افراد مسن مرتبط باشد. جنسیت محلول خوراکی لاکوزامید کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهد که جنسیت از نظر بالینی تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید ندارد. نژاد هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید بین افراد آسیایی، سیاه پوست و قفقازی وجود ندارد. پلی مورفیسم CYP2C19 هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید بین متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 و متابولیزورهای گسترده وجود ندارد. نتایج حاصل از یک کارآزمایی بر روی متابولیزورهای ضعیف (PM) (N=4) و متابولیسم‌های گسترده (EM) (N=8) سیتوکروم P450 (CYP) 2C19 نشان داد که غلظت‌های پلاسمایی لاکوزامید در PMs و EMs مشابه بود، اما غلظت پلاسما و مقدار متابولیت PM- متابولیت دفع شده در ادرار 70 درصد کاهش یافت. به EM ها تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لاکوزامید فعالیت آنزیمی ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19 و 3A4 را القا نمی‌کند. لاکوزامید CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، 2E1، 3A4/5 را در غلظت های پلاسمایی مشاهده شده در مطالعات بالینی مهار نکرد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که لاکوزامید پتانسیل مهار CYP2C19 را در غلظت های درمانی دارد. با این حال، یک مطالعه in vivo با امپرازول اثر مهاری بر فارماکوکینتیک امپرازول نشان نداد. لاکوزامید یک سوبسترا یا بازدارنده برای P-گلیکوپروتئین نبود. لاکوزامید سوبسترای CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند، ممکن است در معرض لاکوزامید قرار بگیرند. از آنجایی که کمتر از 15 درصد لاکوزامید به پروتئین های پلاسما متصل می شود، تداخل بالینی مرتبط با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با AEDs o اثر محلول خوراکی لاکوزامید بر داروهای همزمان لاکوزامید محلول خوراکی 400 میلی گرم در روز تأثیری بر فارماکوکینتیک 600 میلی گرم والپروئیک اسید و 400 میلی گرم در روز کاربامازپین در افراد سالم نداشت. مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی نشان داد که غلظت پلاسمایی حالت پایدار لوتیراستام، کاربامازپین، کاربامازپین اپوکسید، لاموتریژین، توپیرامات، مشتقات اکسکاربازپین مونوهیدروکسی (MHD)، فنی توئین، اسید، هنگاپروباتینباریک کلونازپام و زونیسامید تحت تأثیر مصرف همزمان محلول خوراکی لاکوزامید قرار نگرفتند. در هر دوزی o تأثیر داروهای AED همزمان بر محلول خوراکی لاکوزامید مطالعات تداخل دارویی-دارویی در افراد سالم نشان داد که 600 میلی گرم در روز والپروئیک اسید تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید 400 میلی گرم در روز ندارد. به همین ترتیب، 400 میلی گرم در روز کاربامازپین تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید در یک مطالعه آزمودنی سالم نداشت. نتایج فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی کاهش اندکی (15 تا 20 درصد کمتر) در غلظت پلاسمایی لاکوزامید در هنگام تجویز همزمان محلول خوراکی لاکوزامید با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین نشان داد. مطالعات تداخل دارو و دارو با سایر داروها o دیگوکسین در یک مطالعه بر روی افراد سالم، هیچ اثری از محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر روی فارماکوکینتیک دیگوکسین (0.5 میلی گرم یک بار در روز) وجود نداشت. o متفورمین پس از مصرف همزمان محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) هیچ تغییر بالینی مرتبطی در سطوح متفورمین مشاهده نشد. متفورمین (500 میلی گرم سه بار در روز) تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) نداشت. o امپرازول امپرازول یک سوبسترا و مهارکننده CYP2C19 است. هیچ اثری از محلول خوراکی لاکوزامید (600 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک امپرازول (40 میلی گرم تک دوز) در افراد سالم وجود نداشت. داده ها نشان داد که لاکوزامید اثر مهاری یا القای اندکی در داخل بدن بر روی CYP2C19 دارد. امپرازول با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز تأثیری بر فارماکوکینتیک محلول خوراکی لاکوزامید (300 میلی گرم تک دوز) نداشت. با این حال، سطح پلاسمایی متابولیت O-desmethyl در حضور امپرازول حدود 60٪ کاهش یافت. o میدازولام میدازولام یک بستر 3A4 است. محلول خوراکی لاکوزامید (200 میلی گرم دوز تک دوز یا دوزهای تکراری 400 میلی گرم در روز به عنوان 200 میلی گرم در روز) هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک میدازولام (تک دوز، 7.5 میلی گرم) نداشت که نشان دهنده هیچ اثر بازدارنده یا القایی بر روی CYP3A4 نیست. o داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ تأثیری محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد سالم وجود نداشت، به جز اینکه 20 درصد افزایش در اتینیل اتینیل مشاهده شد. o وارفارین مصرف همزمان محلول خوراکی لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) با وارفارین (25 میلی گرم دوز تک دوز) منجر به تغییر بالینی مرتبط در اثرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین در یک مطالعه بر روی افراد سالم مرد نشد.