لامیوودین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. (5.1)
• شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، جزء CIMDUO، کلیرانس تخمینی کراتینین را ارزیابی کنید. در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، قبل از شروع درمان با تنوفوویر و به طور دوره ای در طول درمان، کلیرانس تخمینی کراتینین، فسفر سرم، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را ارزیابی کنید. از تجویز CIMDUO با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.3)
• جبران کبدی، برخی کشنده، در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی و رژیم‌های مبتنی بر اینترفرون و ریباویرین دریافت می‌کنند، رخ داده است. سمیت های مرتبط با درمان را پایش کنید. قطع مصرف CIMDUO، در صورت لزوم، و کاهش دوز یا قطع اینترفرون آلفا، ریباویرین یا هر دو را در نظر بگیرید. (5.4)
• پانکراتیت: در بیماران اطفال با سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم پانکراتیت با احتیاط مصرف شود. CIMDUO را تا حد بالینی مناسب قطع کنید. (5.5)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان (BMD): در بیماران مبتلا به HIV مشاهده شد. ارزیابی BMD را در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. (5.6)
• سندرم بازسازي ايمني: در بيماران آلوده به HIV مشاهده شد. ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. (5.7)
• توزیع مجدد / تجمع چربی بدن: در بیماران مبتلا به HIV که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی دریافت می کنند مشاهده شده است. (5.8)
• رژیم های فقط نوکلئوزیدی سه گانه: نارسایی ویروسی اولیه در بیماران آلوده به HIV گزارش شده است. به دقت نظارت کنید و اصلاح درمان را در نظر بگیرید. (5.9)

5.1 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزید و سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. در هر بیماری که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد)، درمان باید به حالت تعلیق درآید.

5.2 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV تشدید پس از درمان هپاتیت همه بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل از شروع درمان ضدرتروویروسی از نظر وجود ویروس هپاتیت مزمن B (HBV) آزمایش شوند. قطع درمان ضد HBV، از جمله 3TC و TDF، ممکن است با تشدید حاد شدید هپاتیت همراه باشد. بیماران آلوده به HBV که CIMDUO را قطع می کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه پس از قطع درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند. در صورت لزوم، از سرگیری درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد. تفاوت های مهم بین محصولات حاوی لامیوودین قرص های CIMDUO حاوی دوز بالاتری از همان ماده فعال، 3TC، نسبت به قرص EPIVIR-HBV ® هستند. EPIVIR-HBV برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن ساخته شده است. فرمولاسیون و دوز 3TC در EPIVIR-HBV برای بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV مناسب نیست. ایمنی و کارایی 3TC برای درمان هپاتیت B مزمن در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV ثابت نشده است. اگر درمان با EPIVIR-HBV، TDF، یا یک فرآورده حاوی تنوفوویر آلافنامید (TAF) برای هپاتیت B مزمن برای یک بیمار مبتلا به عفونت HIV-1 تشخیص داده نشده یا درمان نشده تجویز شود، احتمالاً به دلیل دوز زیردرمانی و درمان تک درمانی نامناسب، ظهور سریع مقاومت HIV-1 ایجاد می شود.

5.3 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی TDF، جزء CIMDUO اصولاً توسط کلیه حذف می شود. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. توصیه می شود که کلیرانس تخمینی کراتینین در همه بیماران قبل از شروع درمان و از نظر بالینی در طول درمان با TDF ارزیابی شود. در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، توصیه می شود که کلیرانس تخمینی کراتینین، فسفر سرم، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار قبل از شروع درمان تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و به طور دوره ای در طول درمان با TDF ارزیابی شود. از CIMDUO با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی با دوز بالا یا چندگانه (NSAIDs)) اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر شود.

5.4 خطر عدم جبران کبدی هنگام استفاده با رژیم های مبتنی بر اینترفرون و ریباویرین مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که ریباویرین می تواند فسفوریلاسیون آنالوگ های نوکلئوزید پیریمیدین مانند 3TC، جزء CIMDUO را کاهش دهد. اگرچه هیچ مدرکی دال بر تداخل فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک (به عنوان مثال، از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) در هنگام تجویز همزمان ریباویرین با 3TC در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]، کاهش چربی کبدی/HCV رخ می دهد. بیماران مبتلا به همزمان که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی برای HIV-1 و اینترفرون دریافت می کنند آلفا با یا بدون ریباویرین. بیمارانی که اینترفرون آلفا را با یا بدون ریباویرین و 3TC دریافت می‌کنند باید از نظر سمیت‌های مرتبط با درمان، به‌ویژه جبران‌زدایی کبدی، از نزدیک تحت نظر باشند. قطع 3TC باید از نظر پزشکی مناسب در نظر گرفته شود. کاهش دوز یا قطع اینترفرون آلفا، ریباویرین، یا هر دو نیز باید در نظر گرفته شود در صورت مشاهده سمیت بالینی بدتر، از جمله جبران جبران کبد (به عنوان مثال، Child-Pugh > 6). اطلاعات کامل تجویز اینترفرون و ریباویرین را ببینید.

5.5 پانکراتیت در بیماران اطفال با سابقه مواجهه قبلی با نوکلئوزیدهای ضد رتروویروسی، سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم برای ایجاد پانکراتیت، 3TC، جزء CIMDUO، باید با احتیاط استفاده شود. در صورت بروز علائم بالینی، علائم، یا ناهنجاری های آزمایشگاهی حاکی از پانکراتیت، درمان با CIMDUO باید فوراً متوقف شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 اثرات استخوان تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1، TDF با کاهش اندکی بیشتر در BMD و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود که نشان دهنده افزایش گردش استخوان نسبت به مقایسه کننده ها است. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1,25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بزرگسالانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است برای همه بیماران مفید باشد. اگر مشکوک به ناهنجاری های استخوانی باشد، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله مراجعه می کنند، در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.7 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي شامل 3TC و TDF درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.8 توزیع مجدد چربی در بیماران آلوده به HIV، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل رفتن محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ترکیبی ضدرتروویروسی دریافت می کنند، مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.9 شکست ویروسی اولیه کارآزمایی‌های بالینی در افراد آلوده به HIV نشان داده‌اند که رژیم‌های خاصی که فقط حاوی سه مهارکننده رونوشت معکوس نوکلئوزیدی (NRTI) هستند، عموماً نسبت به رژیم‌های دارویی سه گانه حاوی دو NRTI در ترکیب با یک مهارکننده غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس یا یک مهارکننده HIV-1bitor معکوس موثر نیستند. به طور خاص، شکست ویروسی اولیه و نرخ بالای جایگزینی مقاومت گزارش شده است. بنابراین رژیم های نوکلئوزیدی سه گانه باید با احتیاط استفاده شوند. بیماران تحت درمان با استفاده از رژیم فقط نوکلئوزیدی سه گانه باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و برای اصلاح درمان در نظر گرفته شوند.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• تشدید هپاتیت B [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• جبران خسارت کبدی در بیماران مبتلا به HIV-1 و هپاتیت C [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• توزیع مجدد چربی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10٪ با CIMDUO) سردرد، درد، افسردگی، اسهال و بثورات پوستی است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لامیوودین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات مطالعه بیماران ساده درمان 903 - عوارض جانبی شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در یک مطالعه کنترل شده مقایسه ای دوسوکور که در آن 600 فرد بدون درمان TDF (N = 299) یا استاوودین 3 (inV0) (inV3T) (inV3T) را دریافت کردند به مدت 144 هفته حوادث گوارشی خفیف تا متوسط و سرگیجه داشتند. عوارض جانبی خفیف (درجه 1) با بروز مشابه در هر دو بازو شایع بود و شامل سرگیجه، اسهال و حالت تهوع بود. منتخب واکنش‌های جانبی متوسط ​​تا شدید در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. واکنش‌های جانبی منتخب فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، است. (درجه های 2-4) در ≥ 5٪ در هر گروه درمانی در مطالعه 903 (0-144 هفته) TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV N = 299 N = 301 بدن به عنوان یک کل سردرد 14% 17% F17% 14% 17% F. درد شکم 7% 12% کمردرد 9% 8% استنی 6% 7% اسهال دستگاه گوارش 11% 13% تهوع 8% 9% سوء هاضمه 4% 5% استفراغ 5% 9% اختلالات متابولیک لیپودیستروفی لیپودیستروفی انواع مختلفی از عوارض جانبی توصیف شده توسط محقق و نه یک سندرم تعریف شده توسط پروتکل. 1% 8% آرترالژی اسکلتی عضلانی 5% 7% میالژی 3% 5% افسردگی سیستم عصبی 11% 10% بی خوابی 5% 8% سرگیجه 3% 6% نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی شامل نوریت محیطی و نوروپاتی است. 1% 5% اضطراب 6% 6% ذات الریه تنفسی 5% 5% پوست و ضمائم رخداد راش رخداد بثورات شامل بثورات پوستی، خارش، بثورات ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز و بثورات پوسچولار است. 18% 12% ناهنجاری‌های آزمایشگاهی به استثنای افزایش کلسترول ناشتا و افزایش تری گلیسیرید ناشتا که در گروه استاوودین (40% و 9%) در مقایسه با TDF (19% و 1%) شایع‌تر بود، ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مشاهده‌شده در این مطالعه با فرکانس مشابه در درمان بازو با تنوفوووووویر دی‌سوخت رخ داد. خلاصه ای از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 و 4 در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 گزارش شده در ≥ 1% از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مطالعه 903 (0-144 هفته) TDF + 3/3TC + 39 + TC + 39 + TC + 39 + TC + 3TF N = 301 هر ≥ درجه 3 ناهنجاری آزمایشگاهی 36% 42% کلسترول ناشتا (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 19% 40% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 12% 12% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 9% 8% AST (M: > 180 U/L؛ F: > 170 U/L) 5% 7% ALT (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 4% 5% هماچوری (> 100 RBC/HPF) 7% 7% نوتروفیل (< 750/mm 3) 3% 1% تری گلیسیرید ناشتا (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) 1% 9% پانکراتیت پانکراتیت ضد ویروسی در برخی موارد مشاهده شده است. افراد مبتلا به نوکلئوزیدهای کودکان که 3TC را به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی دریافت می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تغییرات در تراکم مواد معدنی استخوان در افراد بالغ آلوده به HIV-1 در مطالعه 903، میانگین درصد کاهش قابل توجهی از پایه در BMD در ستون فقرات کمری در افراد دریافت کننده TDF + 3TC + EFV (3.9 ± 2.2٪) در مقایسه با افراد دریافت کننده d4T + 4.% (3-4 ± d4T + F) به طور قابل توجهی بیشتر بود (3-4 + V ± d4T). 144 هفته. تغییرات در BMD در لگن بین دو گروه درمانی مشابه بود (5/3 ± 8/2 درصد در گروه TDF در مقابل 5/4 ± 4/2 درصد در گروه d4T). در هر دو گروه، اکثر کاهش BMD در 24-48 هفته اول کارآزمایی رخ داد و این کاهش تا هفته 144 ادامه داشت. بیست و هشت درصد از افراد تحت درمان با TDF در مقابل. 21٪ از افراد تحت درمان با d4T حداقل 5٪ از BMD را در ستون فقرات یا 7٪ از BMD را در لگن از دست دادند. شکستگی های مرتبط بالینی (به استثنای انگشتان دست و پا) در 4 نفر در گروه TDF و 6 نفر در گروه d4T گزارش شد. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی در نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان (سرم آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، استئوکلسین سرم، تلوپپتید C سرم و تلوپپتید N ادرار) و سطوح بالاتر هورمون پاراتیروئید سرم و سطوح ویتامین D 1،25 در گروه TDF نسبت به گروه d4T وجود داشت. با این حال، به جز آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، این تغییرات منجر به مقادیری شد که در محدوده طبیعی باقی ماندند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید برای هر یک از اجزای جداگانه CIMDUO (3TC و TDF) شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدیت، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با 3TC و TDF برای گنجاندن انتخاب شده‌اند. لامیوودین بدن به عنوان یک کل: توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. غدد درون ریز و متابولیک: هیپرگلیسمی. کلی: ضعف همیک و لنفاوی: کم خونی (از جمله آپلازی گلبول قرمز خالص و کم خونی های شدید در حال پیشرفت در درمان). کبدی و پانکراسی: اسیدوز لاکتیک و استئاتوز کبدی، تشدید هپاتیت B پس از درمان [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، کهیر. عضلانی اسکلتی: ضعف عضلانی، افزایش CPK، رابدومیولیز. پوست: آلوپسی، خارش. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس. اختلالات گوارشی: پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکم. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی، نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، نکروز حاد توبولار، سندرم فانکونی، توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، نفریت بینابینی (شامل موارد حاد)، دیابت بی مزه نفروژنیک، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پره ادراری . اختلالات کبدی صفراوی: استئاتوز کبدی، هپاتیت، افزایش آنزیم های کبدی (معمولاً AST، ALT گاما GT). اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش. اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنی. عوارض جانبی زیر که تحت عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی پروگزیمال کلیه رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، ضعف عضلانی، میوپاتی، هیپوفسفاتمی.

• شیردهی: شیردهی به دلیل احتمال انتقال HIV توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض CIMDUO قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقص‌های مادرزادی برای 3TC در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7% در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). 3TC سمیت جنینی را در خرگوش‌ها با دوزی ایجاد کرد که قرار گرفتن در معرض انسانی مشابه دوز بالینی توصیه شده را ایجاد کرد. ارتباط یافته های حیوانی با داده های ثبت بارداری انسان مشخص نیست. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با TDF در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، TDF باید در دوران بارداری تنها در صورت نیاز واضح استفاده شود. داده های انسانی لامیوودین بر اساس گزارش های آینده نگر از APR در مورد بیش از 11000 مواجهه با 3TC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 4300 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین 3TC و نقایص مادرزادی کلی در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7% جمعیت مرجع MAC در US وجود نداشت. شیوع نقایص در سه ماهه اول 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.7٪) بود. فارماکوکینتیک 3TC در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 بارداری با استفاده از 150 میلی‌گرم 3TC دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 بارداری با استفاده از 150 میلی‌گرم 3TC دو بار در روز همراه با زیدوودین، و 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 3TC 300 میلی‌گرم دو بار در روز بدون داروهای ضد ویروس دیگر ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. فارماکوکینتیک 3TC در زنان باردار مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان غیر باردار و در زنان پس از زایمان مشاهده شد. غلظت 3TC به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. غلظت مایع آمنیوتیک لامیوودین معمولاً 2 برابر بیشتر از سطح سرمی مادر بود و بین 1.2 تا 2.5 میکروگرم در میلی لیتر (150 میلی گرم دو بار در روز) و 2.1 تا 5.2 میکروگرم در میلی لیتر (300 میلی گرم دو بار در روز) متغیر بود. داده های حیوانی لامیوودین مطالعات در موش های باردار نشان داد که 3TC از طریق جفت به جنین منتقل می شود. مطالعات تولیدمثلی با تجویز خوراکی 3TC در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهایی انجام شده است که سطح پلاسمایی آن‌ها تا حدود 35 برابر دوز توصیه‌شده برای HIV بزرگسالان تولید می‌شود. شواهدی از تراتوژنیسیته ناشی از 3TC مشاهده نشد. شواهدی از کشندگی جنین در خرگوش در سطوح قرار گرفتن در معرض مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در سطوح مواجهه تا 35 برابر انسان وجود نداشت. مطالعات تولید مثل تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای 14 و 19 برابر انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل تنوفوویر نشان نداده است.

8.2 شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران مبتلا به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. لامیوودین 3TC در شیر انسان دفع می شود. نمونه‌های شیر مادر به‌دست‌آمده از 20 مادر دریافت‌کننده تک‌تراپی 3TC، 300 میلی‌گرم دو بار در روز (2 برابر دوز در CIMDUO)، غلظت‌های قابل اندازه‌گیری 3TC داشتند. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات 3TC بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات 3TC بر تولید شیر وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات نمونه های شیر مادر که از پنج مادر آلوده به HIV-1 در اولین هفته پس از زایمان به دست آمد نشان می دهد که تنوفوویر در سطوح پایین در شیر انسان دفع می شود. تأثیر این قرار گرفتن در معرض در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند ناشناخته است و اثرات TDF بر تولید شیر ناشناخته است. به دلیل احتمال 1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). 2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و 3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد که در صورت دریافت CIMDUO از شیردهی خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CIMDUO به عنوان یک قرص با دوز ثابت در بیماران کودکان مبتلا به HIV-1 با وزن حداقل 35 کیلوگرم بر اساس مطالعات بالینی با استفاده از اجزای جداگانه (لامیوودین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) ثابت شده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی CIMDUO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. به طور کلی، باید در تجویز CIMDUO در بیماران مسن احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند.

8.6 نارسایی کلیوی CIMDUO برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی (به عنوان مثال، کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که نیاز به همودیالیز دارند توصیه نمی شود زیرا یک فرمول ترکیبی با دوز ثابت است که نمی توان آن را تنظیم کرد (دوز و تجویز را ببینید).

12.1 مکانیسم عمل CIMDUO ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد ویروسی 3TC و TDF با فعالیت ضد ویروسی علیه HIV-1 است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک لامیوودین پس از تجویز خوراکی 2 میلی گرم بر کیلوگرم 3TC دو بار در روز به 9 بزرگسال مبتلا به HIV-1، اوج غلظت 3TC سرم (C max) mcg/ml 0.5 ± 1.5 (میانگین ± SD) بود. سطح زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و Cmax متناسب با دوز خوراکی در محدوده 0.25 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت و فراهمی زیستی مطلق در 12 بیمار بالغ 16 ± 86 درصد (میانگین ± SD) برای قرص 150 میلی گرمی و 83 درصد برای محلول 150 میلی گرمی بود. اتصال 3TC به پروتئین های پلاسمای انسانی کم است (<36%). در عرض 12 ساعت پس از یک دوز خوراکی 3TC در 6 بزرگسال آلوده به HIV-1، 1.4 ± 5.2٪ (میانگین ± SD) از دوز به عنوان متابولیت ترانس سولفوکسید در ادرار دفع شد. اکثر 3TC بدون تغییر در ادرار توسط ترشح کاتیونی آلی فعال دفع می شود و میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده (t 1/2) در بیشتر مطالعات تک دوز با نمونه برداری از سرم به مدت 24 ساعت پس از دوز بین 5 تا 7 ساعت متغیر بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پس از تجویز خوراکی یک دوز 300 میلی گرمی TDF به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در 0.4 ± 1.0 ساعت (میانگین ± انحراف معیار) و مقادیر C max و 29 ± 29 ng/29 میلی لیتر بود. ± 685 نانوگرم

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از TDF در افراد ناشتا تقریباً 25٪ است. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 33 ± 243 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جمعیت های خاص نژاد لامیوودین هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین وجود ندارد. تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به غیر از نژاد قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها وجود نداشت. جنسیت هیچ تفاوت جنسیتی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین و تنوفوویر وجود ندارد. بیماران سالمند فارماکوکینتیک لامیوودین و تنوفوویر در بیماران بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. ] لامیوودین فارماکوکینتیک لامیوودین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند (جدول 3). جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی 3TC در افراد با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیوی معیار پاکسازی کراتینین (تعداد افراد) > 60 میلی لیتر در دقیقه (n = 6) 10-mL/min < 30 میلی لیتر 6) کلیرانس کراتینین (mL/min) 111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2 C max (mcg/mL) 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8 ± 1.2 AUC ∞ (mcg
• h/mL) 1.7 ± 11.0 19 ± 48.0 74 ± 157 Cl/F (mL/min) 464 ± 76 114 ± 34 11 ± 36 تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات اقدامات احتیاطی (5.3) ] . در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که نیاز به دیالیز داشتند، C max و AUC 0-∞ تنوفوویر افزایش یافت. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) تنوفوویر در افراد پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی TDF در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیوی کلیرانس پایه کراتینین (mL/min) > 80 (N = 3) 50-180 = N = 30-80) 12-29 (N = 11) C max (µg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0-∞ (µg
• ساعت در میلی لیتر) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1043.7 ± 115.4 807.7 ± 279.2 0.2 ± 0.44 97.1 CL کلیه (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: لامیوودین فارماکوکینتیک لامیوودین از عملکرد لامتریوودین استفاده نکرد. ایمنی و اثربخشی لامیوودین در حضور بیماری کبدی جبران نشده ثابت نشده است. Tenofovir Disoproxil Fumarate فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال یک دوز 300 میلی گرمی TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B تا C) مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. ارزیابی تداخلات دارویی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.] اثر لامیوودین 3TC بر فارماکوکینتیک سایر عوامل بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، انتظار نمی رود 3TC در مواجهه با داروهای درمانی بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای ناقلین زیر هستند تأثیر بگذارد: پلی پپتید ناقل آنیون آلی 1B1/3 (OATP1B1/3)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین اکستروژن چند دارو و سم 1 (MATE1)، MATE2-K، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2 یا OCT3. اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک 3TC 3TC سوبسترای MATE1، MATE2-K و OCT2 در شرایط آزمایشگاهی است. نشان داده شده است که تری متوپریم (یک مهارکننده این ناقلان دارو) غلظت 3TC پلاسما را افزایش می دهد. این تداخل از نظر بالینی قابل توجه نیست زیرا نیازی به تنظیم دوز 3TC نیست. 3TC بستری از P-gp و BCRP است. با این حال، با توجه به فراهمی زیستی مطلق آن (87٪)، بعید است که این حمل و نقل نقش مهمی در جذب 3TC بازی کند. بنابراین، مصرف همزمان داروهایی که مهارکننده‌های این انتقال‌دهنده‌های جریان هستند، بعید است بر روی دفع و حذف 3TC تأثیر بگذارد. اینترفرون آلفا هیچ تعامل فارماکوکینتیک قابل توجهی بین 3TC و اینترفرون آلفا در کارآزمایی با 19 مرد سالم مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ریباویرین داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون 3TC، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (مانند غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیک (مانند از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و 3TC (n = 18)، استاوودین (n = 10 زیدووودین) مشاهده شد، مشاهده نشد. یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] . محلول های سوربیتول (اکسیپین) 3TC و سوربیتول به 16 فرد بالغ سالم در یک کارآزمایی متقاطع با برچسب باز، توالی تصادفی، 4 دوره ای تجویز شد. هر آزمودنی یک دوز 300 میلی گرمی از محلول خوراکی 3TC را به تنهایی یا با یک دوز 3.2 گرم، 10.2 گرم یا 13.4 گرم سوربیتول در محلول دریافت کرد. تجویز همزمان 3TC با سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز 20%، 39% و 44% در AUC (0-24)، 14%، 32% و 36% در AUC (∞) و 28%، 52% و 55% در C max لامیودین شد. Trimethoprim/Sulfamethoxazole 3TC و TMP/SMX به 14 فرد مبتلا به HIV-1 مثبت در یک کارآزمایی متقاطع تک مرکزی، برچسب باز، تصادفی و تصادفی تجویز شد. هر آزمودنی درمان را با دوز 300 میلی گرمی 3TC و TMP 160 میلی گرم/SMX 800 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز با تجویز همزمان 3TC 300 میلی گرم با دوز پنجم در طرح متقاطع دریافت کرد. تجویز همزمان TMP/SMX با 3TC منجر به افزایش 43% ± 23% (میانگین ± SD) در 3TC AUC ∞، کاهش 29% ± 13% در کلیرانس خوراکی 3TC و کاهش 30% ± 36% در کلیرانس کلیوی 3TC شد. خواص فارماکوکینتیکی TMP و SMX با تجویز همزمان با 3TC تغییر نکرد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بالاتر TMP/SMX بر روی فارماکوکینتیک 3TC مانند موارد مورد استفاده در درمان PCP وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در غلظت‌های بسیار بالاتر (300 برابر) نسبت به غلظت‌های مشاهده شده در داخل بدن، تنوفوویر CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2E1 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. با این حال، کاهش کوچک (6٪) اما از نظر آماری معنی دار در متابولیسم سوبسترا CYP1A مشاهده شد. بر اساس نتایج آزمایشات آزمایشگاهی و مسیر حذف شناخته شده تنوفوویر، پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل TDF با سایر محصولات دارویی کم است. TDF در داوطلبان سالم در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی و داروهای همزمان بالقوه ارزیابی شده است. جداول 5 و 6 اثرات فارماکوکینتیک داروی مصرف همزمان بر فارماکوکینتیک تنوفوویر و اثرات TDF بر فارماکوکینتیک داروی همزمان را خلاصه می کند. تجویز همزمان TDF با دیدانوزین منجر به تغییراتی در فارماکوکینتیک دیدانوزین می شود که ممکن است از اهمیت بالینی برخوردار باشد. دوز همزمان TDF با ديدانوزين به طور قابل توجهي Cmax و AUC ديدانوزين را افزايش مي دهد. وقتی کپسول‌های 250 میلی‌گرمی با پوشش روده‌ای دیدانوزین با TDF تجویز شد، مواجهه‌های سیستمیک دیدانوزین مشابه آنهایی بود که با کپسول‌های پوشش‌دار روده‌ای 400 میلی‌گرمی به تنهایی در شرایط ناشتا مشاهده می‌شد (جدول 5). مکانیسم این تعامل ناشناخته است. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و افاویرنز، متادون، نلفیناویر، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین یا سوفوسبوویر مشاهده نشده است. جدول 5. تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای افراد تنوفوویر TDF 300 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. در حضور داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ (90٪ CI) C max AUC C دقیقه اطلاعات تجویز Atazanavir Reyataz® (atazanavir). 400 یک بار در روز × 14 روز ↑ 14 (↑ 8 تا ↑ 20) ↑ 24 (↑ 21 تا ↑ 28) ↑ 22 (↑ 15 تا ↑ 30) Atazanavir/ Ritonavir Prezista ® (darubing.) 300/100 یک بار در روز ↑ 34 (↑ 20 تا 51 ↑) ↑ 37 (↑ 30 تا 45 ↑) ↑ 29 (↑ 21 تا ↑ 36) داروناویر/ ریتوناویر 300/100 ↑ 2 بار در روز 42) ↑ 22 (↑ 10 تا ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 تا ↑ 57) ایندیناویر 800 سه بار در روز × 7 روز ↑ 14 (↓ 3 تا ↑ 33) ↔ پس از انتقال اطلاعات هاروونی (لدیپاسویر/سوفوسبوویر). تجویز پلکانی (با فاصله 12 ساعت) نتایج مشابهی را ارائه می دهد. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/TDF تجویز می‌شود. 90/400 یک بار در روز × 10 روز ↑ 47 (↑ 37 تا 58 امتریسیتابین/TDF. ↑ 64 (↑ 54 تا 74) ↑ 50 (↑ 42 تا 59 هاروونی. 90/400 یک بار در روز × 14 روز ↑ 79 (↑ 56 تا 104 (emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF) همزمان با HARVONI. 90/400 یک بار در روز × 10 روز ↑ 32 (↑ 25 تا 39 ↑) ↑ 40 (↑ 31 تا 50 ↑) ↑ 91 (↑ 74 تا ↑ 110) DF) + دولوتگراویر همراه با هاروونی. 90/400 یک بار در روز × 10 روز ↑ 61 (↑ 51 تا ↑ 72) ↑ 65 (↑ 59 تا 71 ↑) ↑ 115 (↑ 105 تا ↑ 126) لوپیناویر / 4 روز 0 × 10 ↑ 32 (↑ 25 تا ↑ 38) ↑ 51 (↑ 37 تا ↑ 66) ساکویناویر/ریتوناویر 1000/100 دو بار در روز × 14 روز ↔ ↔ ↑ 23 (↑ 16 AE انجام شده با ↑ 16 تا ↑ IP30) همراه با SOVALDI ® (سوفوسبوویر). 400 دوز تک ↑ 25 ↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF تجویز می شود. 400/100 یک بار در روز ↑ 55 (↑ 43 تا ↑ 68) ↑ 30 (↑ 24 تا 36 امتریسیتابین/تنوفوویر DF. 400/100 یک بار در روز ↑ 55 (↑ 45 تا ↑ 66) ↑ 39 (↑ 33 تا 44 (سوفوسبوویر/ولپاتاسویر). 100/400 یک بار در روز ↑ 77 (↑ 53 تا 104 (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF) همزمان با EPCLUSA. 400/100 یک بار در روز ↑ 36 (↑ 25 تا 47 100/400 یک بار در روز ↑ 44 (↑ 33 تا 55 400/100 یک بار در روز ↑ 46 (↑ 39 تا 54 27) ↔ ↔ Tipranavir/ Ritonavir Aptivus ® (tipranavir) اطلاعات تجویز. 500/100 دو بار در روز ↓ 23 (↓ 32 تا 13 ↓) ↓ 2 (↓ 9 تا ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 تا ↑ 17) 750/200 دو بار در روز (23 دوز) (↓ 38) ↓ 6 2 (↓ 6 تا ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 تا ↑ 27) هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان زیر با TDF مشاهده نشد: آباکاویر، دیدانوزین (قرص بافر)، امتریسیتابین، لامیو انتکاودین، و. جدول 6. تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور TDF دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔; NA = غیر قابل اجرا (90٪ CI) C max AUC C دقیقه Abacavir 300 یک بار ↑ 12 (↓ 1 تا ↑ 26) ↔ NA Atazanavir Reyataz (atazanavir) اطلاعات تجویز. 400 یک بار در روز × 14 روز ↓ 21 (↓ 27 تا ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 تا ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 تا ↓ 32) آتازاناویر آتازاناویر ↓ 0/1 × 03 روز یک بار (↓ 50 تا ↑ 5) ↓ 25 در افراد آلوده به HIV، افزودن TDF به آتازاناویر 300 میلی گرم به اضافه 100 میلی گرم ریتوناویر، منجر به مقادیر AUC و Cmin آتازاناویر شد که 2.3 و 4 برابر بیشتر از مقادیر مربوطه mga40 برای آتازانویر مشاهده شد. به تنهایی داده شده است. (↓ 42 تا ↓ 3) ↓ 23 (↓ 46 تا ↑ 10) Darunavir Prezista (darunavir) اطلاعات تجویز. داروناویر/ریتوناویر 300/100 یک بار در روز ↑ 16 (↓ 6 تا ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 تا ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 تا ↑ 69) Didanosine Videx ® bring Information EC. آزمودنی ها کپسول های پوشش داده شده با روده دیدانوزین دریافت کردند. 250 یک بار، همزمان با VIREAD® و یک وعده غذایی سبک 373 کیلوکالری، 8.2 گرم چربی ↓ 20 در مقایسه با 400 میلی گرم دیدانوزین (روکش شده با روده) که به تنهایی در شرایط ناشتا تجویز می شود. (↓ 32 تا ↓ 7) ↔ NA Emtricitabine 200 یک بار در روز × 7 روز ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 تا ↑ 29) انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز × 10 روز ↔ ↑ 11 تا 5 Indinavir 800 سه بار در روز × 7 روز ↓ 11 (↓ 30 تا ↑ 12) ↔ ↔ لامیوودین 150 دو بار در روز × 7 روز ↓ 24 (↓ 34 تا ↓ 12) ↔ ↔ Ritona Viravirona Lopina 400/100 دو بار در روز × 14 روز ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ساکویناویر ساکویناویر/ریتوناویر ۱۰۰۰/۱۰۰ دو بار روزانه × 14 روز ↑ 22 (↑ 6 تا ↑ 41) ↑ 29 افزایش در AUC و Cmin انتظار نمی رود از نظر بالینی مرتبط باشد. از این رو هنگامی که تنوفوویر DF و ساکویناویر تقویت شده با ریتوناویر تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. (↑ 12 تا ↑ 48) ↑ 47 (↑ 23 تا 76 ↑) ریتوناویر ↔ ↔ ↑ 23 (↑ 3 تا 46) تاکرولیموس 0.05 mg/kg دو بار در روز × 7 روز ↔ ↔ ↑ ↑ ↑ (tipranavir) اطلاعات تجویز. تیپرناویر/ریتوناویر 500/100 دو بار در روز ↓ 17 (↓ 26 تا ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 تا ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 تا ↓ 10) تیپراناویر/20 نوبت در روز (20/20 دوز در روز) 11 (↓ 16 تا ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 تا ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 تا 0)

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Lamivudine 3TC یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی با فعالیت علیه HIV-1 و HBV است. در داخل سلولی، 3TC به متابولیت 5-تری فسفات فعال خود، لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل 3TC-TP مهار ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 (RT) از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات TDF یک آنالوگ دی استر فسفونات نوکلئوزیدی غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. TDF به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین 5’-تری فسفات و پس از ادغام در DNA، با پایان دادن به زنجیره DNA، فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 و ترانس کریپتاز معکوس HBV را مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی لامیوودین فعالیت ضد ویروسی 3TC در برابر HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی (شامل مونوسیت ها و لنفوسیت های خون محیطی تازه انسان (PBMCs) با استفاده از سنجش حساسیت استاندارد ارزیابی شد. مقادیر EC 50 در محدوده 3 تا 15000 نانومولار بود. (1 میکرومولار = 0.23 میکروگرم بر میلی لیتر). مقادیر متوسط EC 50 3TC 60 نانومتر (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 35 نانومتر (محدوده: 30 تا 40 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 90 نانومولار)، 20 نانومولار (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، nM)، 30 نانومولار (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 30 نانومولار (محدوده: 3 تا 70 نانومولار)، و 30 نانومولار (محدوده: 20 تا 90 نانومولار) در برابر ویروس‌های HIV-1 A-G و گروه O (n = 3 به جز n = 2 برای clade). مقادیر EC 50 در برابر ایزوله های HIV-2 (n = 4) از 3 تا 120 نانومولار در PBMC ها متغیر بود. 3TC با تمام عوامل ضد HIV آزمایش شده آنتاگونیستی نداشت. ریباویرین (50 میکرومولار) مورد استفاده در درمان عفونت مزمن HCV، فعالیت ضد HIV-1 3TC را 3.5 برابر در سلول های MT-4 کاهش داد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 (50% غلظت موثر) برای تنوفوویر در محدوده 0.04 میکرومولار تا 8.5 میکرومولار بود. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی در برابر HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G، و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 میکرومولار تا 2.2 میکرومولار بود) و فعالیت خاص سویه در برابر HIV-2 (مقادیر EC 50 از 1.6 میکرومولار تا 5.5 میکرومولار متغیر بود). لطفاً اطلاعات کامل تجویز VIREAD را برای اطلاعات در مورد فعالیت مهاری TDF در برابر HBV مشاهده کنید. مقاومت انواع HIV-1 مقاوم به لامیوودین 3TC در کشت سلولی انتخاب شده است. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی نشان داد که مقاومت عمدتاً به دلیل جایگزینی متیونین به والین یا ایزولوسین (M184V/I) در ترانس کریپتاز معکوس است. ایزوله های تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات HIV-1 با کاهش حساسیت به تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. این ویروس ها جایگزینی K65R را در ترانس کریپتاز معکوس بیان کردند و حساسیت به تنوفوویر را 2 تا 4 برابر کاهش دادند. علاوه بر این، جایگزینی K70E در ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت در سطح پایین به تنوفوویر می شود. جایگزینی K65R در برخی از افراد با شکست رژیم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ایجاد شد. مقاومت متقاطع لامیوودین مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. 3TC مقاوم در برابر HIV-1 جدا شده در کشت سلولی به دیدانوزین (ddI) مقاوم بودند. مقاومت متقاطع نیز با آباکاویر و امتریسیتابین به عنوان این جایگزین های انتخابی M184V مورد انتظار است. مقاومت متقاطع تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در بین NRTIها مشاهده شده است. جایگزین‌های K65R و K70E که توسط تنوفوویر انتخاب شده‌اند نیز در برخی افراد آلوده به HIV-1 که با آباکاویر یا دیدانوزین درمان شده‌اند انتخاب می‌شوند. جدایه های HIV-1 با جایگزینی K65R نیز حساسیت کمتری نسبت به FTC و 3TC نشان دادند. ایزوله‌های HIV-1 از افراد (N = 20) که HIV-1 آنها میانگین 3 جایگزینی اسید آمینه RT مرتبط با زیدوودین (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) را بیان می‌کرد، 3.1 برابر کاهش حساسیت به ویروس را نشان دادند. افرادی که ویروس آنها جایگزینی L74V را بدون تعویض های مرتبط با مقاومت زیدوودین بیان کرد (N = 8) پاسخ به VIREAD کاهش یافته بود. داده‌های محدودی برای بیمارانی در دسترس است که ویروس آن‌ها جایگزینی Y115F (N = 3)، جایگزینی Q151M (N = 2)، یا درج T69 (N = 4) را بیان کرد، که همگی پاسخ کاهش‌یافته داشتند.

لامیوودین پس از تجویز خوراکی 2 میلی گرم بر کیلوگرم 3TC دو بار در روز به 9 بزرگسال مبتلا به HIV-1، حداکثر غلظت سرمی 3TC (C max) mcg/ml 0.5 ± 1.5 (میانگین ± SD) بود. سطح زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و Cmax متناسب با دوز خوراکی در محدوده 0.25 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت و فراهمی زیستی مطلق در 12 بیمار بالغ 16 ± 86 درصد (میانگین ± SD) برای قرص 150 میلی گرمی و 83 درصد برای محلول 150 میلی گرمی بود. اتصال 3TC به پروتئین های پلاسمای انسانی کم است (<36%). در عرض 12 ساعت پس از یک دوز خوراکی 3TC در 6 بزرگسال آلوده به HIV-1، 1.4 ± 5.2٪ (میانگین ± SD) از دوز به عنوان متابولیت ترانس سولفوکسید در ادرار دفع شد. اکثر 3TC بدون تغییر در ادرار توسط ترشح کاتیونی آلی فعال دفع می شود و میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده (t 1/2) در بیشتر مطالعات تک دوز با نمونه برداری از سرم به مدت 24 ساعت پس از دوز بین 5 تا 7 ساعت متغیر بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پس از تجویز خوراکی یک دوز 300 میلی گرمی TDF به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در 0.4 ± 1.0 ساعت (میانگین ± انحراف معیار) و مقادیر C max و 29 ± 29 ng/29 میلی لیتر بود. ± 685 نانوگرم

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از TDF در افراد ناشتا تقریباً 25٪ است. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال با کلیرانس کلیوی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه 33 ± 243 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جمعیت های خاص نژاد لامیوودین هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین وجود ندارد. تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به غیر از نژاد قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها وجود نداشت. جنسیت هیچ تفاوت جنسیتی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین و تنوفوویر وجود ندارد. بیماران سالمند فارماکوکینتیک لامیوودین و تنوفوویر در بیماران بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. ] لامیوودین فارماکوکینتیک لامیوودین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند (جدول 3). جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی 3TC در افراد با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیوی معیار پاکسازی کراتینین (تعداد افراد) > 60 میلی لیتر در دقیقه (n = 6) 10-mL/min < 30 میلی لیتر 6) کلیرانس کراتینین (mL/min) 111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2 C max (mcg/mL) 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8 ± 1.2 AUC ∞ (mcg
• h/mL) 1.7 ± 11.0 19 ± 48.0 74 ± 157 Cl/F (mL/min) 464 ± 76 114 ± 34 11 ± 36 تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات اقدامات احتیاطی (5.3) ] . در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که نیاز به دیالیز داشتند، C max و AUC 0-∞ تنوفوویر افزایش یافت. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) تنوفوویر در افراد پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی TDF در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیوی کلیرانس پایه کراتینین (mL/min) > 80 (N = 3) 50-180 = N = 30-80) 12-29 (N = 11) C max (µg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0-∞ (µg
• ساعت در میلی لیتر) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1043.7 ± 115.4 807.7 ± 279.2 0.2 ± 0.44 97.1 CL کلیه (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: لامیوودین فارماکوکینتیک لامیوودین از عملکرد لامتریوودین استفاده نکرد. ایمنی و اثربخشی لامیوودین در حضور بیماری کبدی جبران نشده ثابت نشده است. Tenofovir Disoproxil Fumarate فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال یک دوز 300 میلی گرمی TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B تا C) مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. ارزیابی تداخلات دارویی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.] اثر لامیوودین 3TC بر فارماکوکینتیک سایر عوامل بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، انتظار نمی رود 3TC در مواجهه با داروهای درمانی بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای ناقلین زیر هستند تأثیر بگذارد: پلی پپتید ناقل آنیون آلی 1B1/3 (OATP1B1/3)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین اکستروژن چند دارو و سم 1 (MATE1)، MATE2-K، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2 یا OCT3. اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک 3TC 3TC سوبسترای MATE1، MATE2-K و OCT2 در شرایط آزمایشگاهی است. نشان داده شده است که تری متوپریم (یک مهارکننده این ناقلان دارو) غلظت 3TC پلاسما را افزایش می دهد. این تداخل از نظر بالینی قابل توجه نیست زیرا نیازی به تنظیم دوز 3TC نیست. 3TC بستری از P-gp و BCRP است. با این حال، با توجه به فراهمی زیستی مطلق آن (87٪)، بعید است که این حمل و نقل نقش مهمی در جذب 3TC بازی کند. بنابراین، مصرف همزمان داروهایی که مهارکننده‌های این انتقال‌دهنده‌های جریان هستند، بعید است بر روی دفع و حذف 3TC تأثیر بگذارد. اینترفرون آلفا هیچ تعامل فارماکوکینتیک قابل توجهی بین 3TC و اینترفرون آلفا در کارآزمایی با 19 مرد سالم مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ریباویرین داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون 3TC، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (مانند غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیک (مانند از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و 3TC (n = 18)، استاوودین (n = 10 زیدووودین) مشاهده شد، مشاهده نشد. یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] . محلول های سوربیتول (اکسیپین) 3TC و سوربیتول به 16 فرد بالغ سالم در یک کارآزمایی متقاطع با برچسب باز، توالی تصادفی، 4 دوره ای تجویز شد. هر آزمودنی یک دوز 300 میلی گرمی از محلول خوراکی 3TC را به تنهایی یا با یک دوز 3.2 گرم، 10.2 گرم یا 13.4 گرم سوربیتول در محلول دریافت کرد. تجویز همزمان 3TC با سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز 20%، 39% و 44% در AUC (0-24)، 14%، 32% و 36% در AUC (∞) و 28%، 52% و 55% در C max لامیودین شد. Trimethoprim/Sulfamethoxazole 3TC و TMP/SMX به 14 فرد مبتلا به HIV-1 مثبت در یک کارآزمایی متقاطع تک مرکزی، برچسب باز، تصادفی و تصادفی تجویز شد. هر آزمودنی درمان را با دوز 300 میلی گرمی 3TC و TMP 160 میلی گرم/SMX 800 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز با تجویز همزمان 3TC 300 میلی گرم با دوز پنجم در طرح متقاطع دریافت کرد. تجویز همزمان TMP/SMX با 3TC منجر به افزایش 43% ± 23% (میانگین ± SD) در 3TC AUC ∞، کاهش 29% ± 13% در کلیرانس خوراکی 3TC و کاهش 30% ± 36% در کلیرانس کلیوی 3TC شد. خواص فارماکوکینتیکی TMP و SMX با تجویز همزمان با 3TC تغییر نکرد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بالاتر TMP/SMX بر روی فارماکوکینتیک 3TC مانند موارد مورد استفاده در درمان PCP وجود ندارد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در غلظت‌های بسیار بالاتر (300 برابر) نسبت به غلظت‌های مشاهده شده در داخل بدن، تنوفوویر CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2E1 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. با این حال، کاهش کوچک (6٪) اما از نظر آماری معنی دار در متابولیسم سوبسترا CYP1A مشاهده شد. بر اساس نتایج آزمایشات آزمایشگاهی و مسیر حذف شناخته شده تنوفوویر، پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل TDF با سایر محصولات دارویی کم است. TDF در داوطلبان سالم در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی و داروهای همزمان بالقوه ارزیابی شده است. جداول 5 و 6 اثرات فارماکوکینتیک داروی مصرف همزمان بر فارماکوکینتیک تنوفوویر و اثرات TDF بر فارماکوکینتیک داروی همزمان را خلاصه می کند. تجویز همزمان TDF با دیدانوزین منجر به تغییراتی در فارماکوکینتیک دیدانوزین می شود که ممکن است از اهمیت بالینی برخوردار باشد. دوز همزمان TDF با ديدانوزين به طور قابل توجهي Cmax و AUC ديدانوزين را افزايش مي دهد. وقتی کپسول‌های 250 میلی‌گرمی با پوشش روده‌ای دیدانوزین با TDF تجویز شد، مواجهه‌های سیستمیک دیدانوزین مشابه آنهایی بود که با کپسول‌های پوشش‌دار روده‌ای 400 میلی‌گرمی به تنهایی در شرایط ناشتا مشاهده می‌شد (جدول 5). مکانیسم این تعامل ناشناخته است. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و افاویرنز، متادون، نلفیناویر، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین یا سوفوسبوویر مشاهده نشده است. جدول 5. تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای افراد تنوفوویر TDF 300 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. در حضور داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ (90٪ CI) C max AUC C دقیقه اطلاعات تجویز Atazanavir Reyataz® (atazanavir). 400 یک بار در روز × 14 روز ↑ 14 (↑ 8 تا ↑ 20) ↑ 24 (↑ 21 تا ↑ 28) ↑ 22 (↑ 15 تا ↑ 30) Atazanavir/ Ritonavir Prezista ® (darubing.) 300/100 یک بار در روز ↑ 34 (↑ 20 تا 51 ↑) ↑ 37 (↑ 30 تا 45 ↑) ↑ 29 (↑ 21 تا ↑ 36) داروناویر/ ریتوناویر 300/100 ↑ 2 بار در روز 42) ↑ 22 (↑ 10 تا ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 تا ↑ 57) ایندیناویر 800 سه بار در روز × 7 روز ↑ 14 (↓ 3 تا ↑ 33) ↔ پس از انتقال اطلاعات هاروونی (لدیپاسویر/سوفوسبوویر). تجویز پلکانی (با فاصله 12 ساعت) نتایج مشابهی را ارائه می دهد. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/TDF تجویز می‌شود. 90/400 یک بار در روز × 10 روز ↑ 47 (↑ 37 تا 58 امتریسیتابین/TDF. ↑ 64 (↑ 54 تا 74) ↑ 50 (↑ 42 تا 59 هاروونی. 90/400 یک بار در روز × 14 روز ↑ 79 (↑ 56 تا 104 (emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF) همزمان با HARVONI. 90/400 یک بار در روز × 10 روز ↑ 32 (↑ 25 تا 39 ↑) ↑ 40 (↑ 31 تا 50 ↑) ↑ 91 (↑ 74 تا ↑ 110) DF) + دولوتگراویر همراه با هاروونی. 90/400 یک بار در روز × 10 روز ↑ 61 (↑ 51 تا ↑ 72) ↑ 65 (↑ 59 تا 71 ↑) ↑ 115 (↑ 105 تا ↑ 126) لوپیناویر / 4 روز 0 × 10 ↑ 32 (↑ 25 تا ↑ 38) ↑ 51 (↑ 37 تا ↑ 66) ساکویناویر/ریتوناویر 1000/100 دو بار در روز × 14 روز ↔ ↔ ↑ 23 (↑ 16 AE انجام شده با ↑ 16 تا ↑ IP30) همراه با SOVALDI ® (سوفوسبوویر). 400 دوز تک ↑ 25 ↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF تجویز می شود. 400/100 یک بار در روز ↑ 55 (↑ 43 تا ↑ 68) ↑ 30 (↑ 24 تا 36 امتریسیتابین/تنوفوویر DF. 400/100 یک بار در روز ↑ 55 (↑ 45 تا ↑ 66) ↑ 39 (↑ 33 تا 44 (سوفوسبوویر/ولپاتاسویر). 100/400 یک بار در روز ↑ 77 (↑ 53 تا 104 (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF) همزمان با EPCLUSA. 400/100 یک بار در روز ↑ 36 (↑ 25 تا 47 100/400 یک بار در روز ↑ 44 (↑ 33 تا 55 400/100 یک بار در روز ↑ 46 (↑ 39 تا 54 27) ↔ ↔ Tipranavir/ Ritonavir Aptivus ® (tipranavir) اطلاعات تجویز. 500/100 دو بار در روز ↓ 23 (↓ 32 تا 13 ↓) ↓ 2 (↓ 9 تا ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 تا ↑ 17) 750/200 دو بار در روز (23 دوز) (↓ 38) ↓ 6 2 (↓ 6 تا ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 تا ↑ 27) هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان زیر با TDF مشاهده نشد: آباکاویر، دیدانوزین (قرص بافر)، امتریسیتابین، لامیو انتکاودین، و. جدول 6. تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور TDF دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔; NA = غیر قابل اجرا (90٪ CI) C max AUC C دقیقه Abacavir 300 یک بار ↑ 12 (↓ 1 تا ↑ 26) ↔ NA Atazanavir Reyataz (atazanavir) اطلاعات تجویز. 400 یک بار در روز × 14 روز ↓ 21 (↓ 27 تا ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 تا ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 تا ↓ 32) آتازاناویر آتازاناویر ↓ 0/1 × 03 روز یک بار (↓ 50 تا ↑ 5) ↓ 25 در افراد آلوده به HIV، افزودن TDF به آتازاناویر 300 میلی گرم به اضافه 100 میلی گرم ریتوناویر، منجر به مقادیر AUC و Cmin آتازاناویر شد که 2.3 و 4 برابر بیشتر از مقادیر مربوطه mga40 برای آتازانویر مشاهده شد. به تنهایی داده شده است. (↓ 42 تا ↓ 3) ↓ 23 (↓ 46 تا ↑ 10) Darunavir Prezista (darunavir) اطلاعات تجویز. داروناویر/ریتوناویر 300/100 یک بار در روز ↑ 16 (↓ 6 تا ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 تا ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 تا ↑ 69) Didanosine Videx ® bring Information EC. آزمودنی ها کپسول های پوشش داده شده با روده دیدانوزین دریافت کردند. 250 یک بار، همزمان با VIREAD® و یک وعده غذایی سبک 373 کیلوکالری، 8.2 گرم چربی ↓ 20 در مقایسه با 400 میلی گرم دیدانوزین (روکش شده با روده) که به تنهایی در شرایط ناشتا تجویز می شود. (↓ 32 تا ↓ 7) ↔ NA Emtricitabine 200 یک بار در روز × 7 روز ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 تا ↑ 29) انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز × 10 روز ↔ ↑ 11 تا 5 Indinavir 800 سه بار در روز × 7 روز ↓ 11 (↓ 30 تا ↑ 12) ↔ ↔ لامیوودین 150 دو بار در روز × 7 روز ↓ 24 (↓ 34 تا ↓ 12) ↔ ↔ Ritona Viravirona Lopina 400/100 دو بار در روز × 14 روز ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ساکویناویر ساکویناویر/ریتوناویر ۱۰۰۰/۱۰۰ دو بار روزانه × 14 روز ↑ 22 (↑ 6 تا ↑ 41) ↑ 29 افزایش در AUC و Cmin انتظار نمی رود از نظر بالینی مرتبط باشد. از این رو هنگامی که تنوفوویر DF و ساکویناویر تقویت شده با ریتوناویر تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. (↑ 12 تا ↑ 48) ↑ 47 (↑ 23 تا 76 ↑) ریتوناویر ↔ ↔ ↑ 23 (↑ 3 تا 46) تاکرولیموس 0.05 mg/kg دو بار در روز × 7 روز ↔ ↔ ↑ ↑ ↑ (tipranavir) اطلاعات تجویز. تیپرناویر/ریتوناویر 500/100 دو بار در روز ↓ 17 (↓ 26 تا ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 تا ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 تا ↓ 10) تیپراناویر/20 نوبت در روز (20/20 دوز در روز) 11 (↓ 16 تا ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 تا ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 تا 0)