لامیوودین و زیدوودین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• جبران کبدی، برخی کشنده، در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که درمان ترکیبی ضد رتروویروسی و اینترفرون آلفا با یا بدون ریباویرین دریافت می‌کنند، رخ داده است. قرص لامیوودین و زیدوودین را از نظر پزشکی قطع کنید و کاهش دوز یا قطع اینترفرون آلفا، ریباویرین یا هر دو را در نظر بگیرید. (5.5)
• تشدید کم خونی در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که ریباویرین و زیدوودین دریافت می کنند گزارش شده است. مصرف همزمان ریباویرین و زیدوودین توصیه نمی شود. (5.5)
• پانکراتیت: در بیماران با سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم پانکراتیت با احتیاط مصرف شود. درمان را تا حد بالینی مناسب قطع کنید. (5.6)
• سندرم بازسازي ايمني و ليپوآتروفي در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. ( 5.7 , 5.8 )

5.1 سمیت خونی/ سرکوب مغز استخوان زیدوودین، جزء قرص لامیوودین و زیدوودین، با سمیت خونی از جمله نوتروپنی و کم خونی، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 مرتبط است. لامیوودین و قرص زیدوودین باید با احتیاط در بیمارانی استفاده شوند که اختلال مغز استخوان نشان می‌دهد که تعداد گرانولوسیت‌ها کمتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3 یا هموگلوبین کمتر از 9.5 گرم در دسی‌لیتر است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شمارش مکرر خون در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که تحت درمان با قرص لامیوودین و زیدوودین قرار می گیرند اکیداً توصیه می شود. شمارش دوره ای خون برای سایر بیماران مبتلا به HIV-1 توصیه می شود. اگر کم خونی یا نوتروپنی ایجاد شود، ممکن است نیاز به قطع دوز باشد.

5.2 میوپاتی میوپاتی و میوزیت، با تغییرات پاتولوژیک مشابه با تغییرات ناشی از بیماری HIV-1، با استفاده طولانی مدت از زیدوودین همراه بوده است، بنابراین ممکن است با درمان با لامیوودین و قرص زیدوودین رخ دهد.

5.3 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله لامیوودین و زیدوودین (اجزای لامیوودین و قرص زیدوودین) گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. اطلاعات کامل تجویز EPIVIR (لامیوودین) و RETROVIR (زیدوودین) را ببینید. درمان با قرص لامیوودین و زیدوودین باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید است، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد، متوقف شود.

5.4 بیماران مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت B پس از درمان تشدید هپاتیت شواهد بالینی و آزمایشگاهی از تشدید هپاتیت پس از قطع لامیوودین رخ داده است. اطلاعات کامل تجویز EPIVIR (لامیوودین) را ببینید. بیماران باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان به دقت تحت نظر باشند. ظهور HBV مقاوم به لامیوودین ایمنی و اثربخشی لامیوودین برای درمان هپاتیت B مزمن در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV دوگانه ثابت نشده است. ظهور انواع ویروس هپاتیت B مرتبط با مقاومت به لامیوودین در افراد آلوده به HIV-1 که رژیم های ضدرتروویروسی حاوی لامیوودین را در حضور عفونت همزمان با ویروس هپاتیت B دریافت کرده اند، گزارش شده است. اطلاعات کامل تجویز EPIVIR (لامیوودین) را ببینید.

5.5 استفاده با رژیم های مبتنی بر اینترفرون و ریباویرین بیمارانی که اینترفرون آلفا را با یا بدون ریباویرین و لامیوودین و قرص زیدوودین دریافت می کنند، باید از نظر سمیت های مرتبط با درمان، به ویژه جبران نارسایی کبدی، نوتروپنی و کم خونی به دقت تحت نظر قرار گیرند. اطلاعات کامل تجویز رتروویر (زیدوودین) را ببینید. قطع مصرف قرص لامیوودین و زیدوودین باید از نظر پزشکی مناسب در نظر گرفته شود. کاهش دوز یا قطع اینترفرون آلفا، ریباویرین، یا هر دو نیز باید در نظر گرفته شود در صورت مشاهده سمیت های بالینی بدتر، از جمله جبران کبدی (به عنوان مثال، Child-Pugh بیشتر از 6) (به اطلاعات کامل تجویز اینترفرون و ریباویرین مراجعه کنید). تشدید کم خونی در بیماران مبتلا به HIV-1/HCV که ریباویرین و زیدوودین دریافت می کنند گزارش شده است. مصرف همزمان ریباویرین و قرص لامیوودین و زیدوودین توصیه نمی شود.

5.6 پانکراتیت لامیوودین و قرص زیدوودین باید در بیماران با سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم برای ایجاد پانکراتیت با احتیاط مصرف شوند. در صورت بروز علائم بالینی، علائم یا ناهنجاری های آزمایشگاهی حاکی از پانکراتیت، درمان با قرص لامیوودین و زیدوودین باید فوراً متوقف شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي شامل قرص لاميوودين و زيدوودين درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.8 لیپوآتروفی درمان با زیدوودین، جزء قرص های لامیوودین و زیدوودین، با از دست دادن چربی زیر جلدی همراه است. بروز و شدت لیپوآتروفی با قرار گرفتن در معرض تجمعی مرتبط است. این کاهش چربی، که بیشتر در صورت، اندام‌ها و باسن مشهود است، ممکن است فقط تا حدی قابل برگشت باشد و بهبودی ممکن است ماه‌ها تا سال‌ها پس از تغییر به رژیم غیر حاوی زیدوودین طول بکشد. در طول درمان با محصولات حاوی زیدوودین، بیماران باید به طور منظم از نظر علائم لیپوآتروفی ارزیابی شوند و در صورت امکان، در صورت مشکوک به لیپوآتروفی، درمان باید به رژیم جایگزین تغییر یابد.

• شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض لامیوودین و زیدوودین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین یا زیدوودین در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (داده‌ها را ببینید). APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. هیپرلاکتاتمی، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. این حوادث در اکثر موارد گذرا و بدون علامت بودند. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه با دوز بالینی توصیه شده شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (Cmax) 35 برابر دوز بالینی توصیه‌شده، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. تجویز زیدوودین خوراکی به موش‌های ماده قبل از جفت‌گیری و در طول دوران بارداری منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که میزان مواجهه سیستمیک (AUC) را تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد. با این حال، هیچ سمیت جنینی پس از تجویز خوراکی زیدوودین به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد می کرد، مشاهده نشد. تجویز خوراکی زیدوودین به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که AUC تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد. با این حال، در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد شد، سمیت جنینی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: لامیوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 11000 تماس با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 4500 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.1% (95% فاصله اطمینان: 2.6% تا 3.6%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.8% (95% فاصله اطمینان: 2.5% تا 3.3%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم/سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. این کارآزمایی فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 حاملگی با استفاده از 150 میلی گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون 30000 میلی گرم حاملگی دیگر، ارزیابی کرد. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده‌های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 (1.2 تا 12.8) برابر در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بود. زیدوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 13000 مواجهه با زیدوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای زیدوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.7٪ تا 3.8٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی زیدوودین و 2.8٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.2٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی زیدوودین بود. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی زنان باردار آلوده به HIV-1 برای تعیین کاربرد زیدوودین برای پیشگیری از انتقال HIV-1 از مادر به جنین انجام شد. درمان با زیدوودین در دوران بارداری، میزان انتقال HIV-1 مادر به جنین را از 24.9 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با دارونما به 7.8 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با زیدوودین کاهش داد. هیچ تفاوتی در عوارض جانبی مرتبط با بارداری بین گروه های درمانی وجود نداشت. از 363 نوزادی که مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری های مادرزادی با فراوانی مشابهی بین نوزادان متولد شده از مادرانی که زیدوودین دریافت کرده بودند و نوزادان متولد شده از مادرانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. ناهنجاری های مشاهده شده شامل مشکلات در جنین زایی (قبل از 14 هفته) یا در سونوگرافی قبل یا بلافاصله پس از شروع داروی آزمایشی شناسایی شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که زیدوودین از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. گزارش هایی از افزایش خفیف و گذرا در سطح لاکتات سرم، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادان و نوزادانی که در رحم یا حین زایمان در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است. ارتباط بالینی افزایش گذرا در لاکتات سرم ناشناخته است. اطلاعات حیوانی: لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300، و 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی 1 تا 7 روز (20 تا 7 روز) تجویز شد. [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت. زیدوودین: مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار (با دوز 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 26 روز قبل از جفت‌گیری از بارداری تا روز 21 پس از زایمان) افزایش جذب جنینی را در دوزهایی که در معرض قرارگیری سیستمیک (AUC) ایجاد می‌کرد، تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان (300 میلی‌گرم) نشان داد. با این حال، در یک مطالعه رشد جنین و جنین خوراکی در موش‌ها (با دوز 125، 250 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 15 بارداری)، هیچ تحلیل جنینی در دوزهایی که تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان ایجاد تماس سیستمیک (AUC) ایجاد کرد، مشاهده نشد. یک مطالعه رشد دهانی جنین و جنین در خرگوش ها (با دوز 75، 150 یا 500 میلی گرم در کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 18 بارداری) افزایش جذب جنینی را در دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان داد، که در معرض قرار گرفتن سیستمیک (AUC) تقریباً 108 برابر بیشتر از دوز توصیه شده روزانه انسان بود. با این حال، هیچ تحلیل جنینی در دوزهای تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد. این مطالعات رشد جنین دهانی در موش و خرگوش هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی با زیدوودین نشان نداد. در یک مطالعه سمیت رشدی دیگر، موش‌های باردار (با دوز 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 15 حاملگی) سمیت قابل‌توجهی برای مادر و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه بیش از 300 برابر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس AUC نشان دادند. با این حال، هیچ نشانه ای از ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران آلوده به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. لامیوودین و زیدوودین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات لامیوودین یا زیدوودین بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر داروها بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور دهید که در صورت دریافت لامیوودین و زیدوودین از شیردهی خودداری کنند.

8.4 مصرف اطفال قرص لامیوودین و زیدوودین برای استفاده در بیماران اطفال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم توصیه نمی شود، زیرا این قرص ترکیبی با دوز ثابت است که برای این جمعیت بیمار قابل تنظیم نیست [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی قرص لامیوودین و زیدوودین تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، باید در تجویز قرص لامیوودین و زیدوودین در بیماران مسن احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه قرص لامیوودین و زیدوودین برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود زیرا قرص لامیوودین و زیدوودین ترکیبی با دوز ثابت است و دوز اجزای جداگانه قابل تنظیم نیست. اگر کاهش دوز لامیوودین یا اجزای زیدوودین لامیوودین و قرص زیدوودین برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد نیاز باشد، باید از اجزای جداگانه استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.7 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی قرص لامیوودین و زیدوودین ترکیبی با دوز ثابت است و دوز اجزای جداگانه قابل تنظیم نیست. زیدوودین در درجه اول توسط متابولیسم کبدی دفع می شود و غلظت زیدوودین در بیمارانی که عملکرد کبدی ضعیف دارند افزایش می یابد که ممکن است خطر سمیت خونی را افزایش دهد. نظارت مکرر سمیت های خونی توصیه می شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض لامیوودین و زیدوودین قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین یا زیدوودین در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (داده‌ها را ببینید). APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. هیپرلاکتاتمی، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. این حوادث در اکثر موارد گذرا و بدون علامت بودند. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه با دوز بالینی توصیه شده شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (Cmax) 35 برابر دوز بالینی توصیه‌شده، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. تجویز زیدوودین خوراکی به موش‌های ماده قبل از جفت‌گیری و در طول دوران بارداری منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که میزان مواجهه سیستمیک (AUC) را تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد. با این حال، هیچ سمیت جنینی پس از تجویز خوراکی زیدوودین به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد می کرد، مشاهده نشد. تجویز خوراکی زیدوودین به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی در دوزهایی شد که AUC تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد. با این حال، در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز بالینی توصیه شده ایجاد شد، سمیت جنینی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: لامیوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 11000 تماس با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 4500 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.1% (95% فاصله اطمینان: 2.6% تا 3.6%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.8% (95% فاصله اطمینان: 2.5% تا 3.3%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم/سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. این کارآزمایی فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 حاملگی با استفاده از 150 میلی گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون 30000 میلی گرم حاملگی دیگر، ارزیابی کرد. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده‌های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 (1.2 تا 12.8) برابر در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بود. زیدوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 13000 مواجهه با زیدوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای زیدوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.7٪ تا 3.8٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی زیدوودین و 2.8٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.2٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی زیدوودین بود. یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی زنان باردار آلوده به HIV-1 برای تعیین کاربرد زیدوودین برای پیشگیری از انتقال HIV-1 از مادر به جنین انجام شد. درمان با زیدوودین در دوران بارداری، میزان انتقال HIV-1 مادر به جنین را از 24.9 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با دارونما به 7.8 درصد برای نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با زیدوودین کاهش داد. هیچ تفاوتی در عوارض جانبی مرتبط با بارداری بین گروه های درمانی وجود نداشت. از 363 نوزادی که مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری های مادرزادی با فراوانی مشابهی بین نوزادان متولد شده از مادرانی که زیدوودین دریافت کرده بودند و نوزادان متولد شده از مادرانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. ناهنجاری های مشاهده شده شامل مشکلات در جنین زایی (قبل از 14 هفته) یا در سونوگرافی قبل یا بلافاصله پس از شروع داروی آزمایشی شناسایی شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که زیدوودین از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. گزارش هایی از افزایش خفیف و گذرا در سطح لاکتات سرم، که ممکن است به دلیل اختلال عملکرد میتوکندری باشد، در نوزادان و نوزادانی که در رحم یا حین زایمان در معرض محصولات حاوی زیدوودین قرار گرفته اند، گزارش شده است. گزارش های کمی از تاخیر رشد، تشنج و سایر بیماری های عصبی وجود دارد. با این حال، رابطه علی بین این رویدادها و قرار گرفتن در معرض محصولات حاوی زیدوودین در رحم یا حین زایمان ثابت نشده است. ارتباط بالینی افزایش گذرا در لاکتات سرم ناشناخته است. اطلاعات حیوانی: لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300، و 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی 1 تا 7 روز (20 تا 7 روز) تجویز شد. [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت. زیدوودین: مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار (با دوز 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از 26 روز قبل از جفت‌گیری از بارداری تا روز 21 پس از زایمان) افزایش جذب جنینی را در دوزهایی که در معرض قرارگیری سیستمیک (AUC) ایجاد می‌کرد، تقریباً 33 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان (300 میلی‌گرم) نشان داد. با این حال، در یک مطالعه رشد جنین و جنین خوراکی در موش‌ها (با دوز 125، 250 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 15 بارداری)، هیچ تحلیل جنینی در دوزهایی که تقریباً 117 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان ایجاد تماس سیستمیک (AUC) ایجاد کرد، مشاهده نشد. یک مطالعه رشد دهانی جنین و جنین در خرگوش ها (با دوز 75، 150 یا 500 میلی گرم در کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 18 بارداری) افزایش جذب جنینی را در دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان داد، که در معرض قرار گرفتن سیستمیک (AUC) تقریباً 108 برابر بیشتر از دوز توصیه شده روزانه انسان بود. با این حال، هیچ تحلیل جنینی در دوزهای تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد. این مطالعات رشد جنین دهانی در موش و خرگوش هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی با زیدوودین نشان نداد. در یک مطالعه سمیت رشدی دیگر، موش‌های باردار (با دوز 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 15 حاملگی) سمیت قابل‌توجهی برای مادر و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه بیش از 300 برابر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس AUC نشان دادند. با این حال، هیچ نشانه ای از ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر لامیوودین و قرص زیدوودین یک عامل ضد رتروویروسی هستند [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بزرگسالان یک قرص لامیوودین و زیدوودین معادل زیستی با 1 قرص EPIVIR (150 میلی گرم) به اضافه 1 قرص رتروویر (300 میلی گرم) پس از تجویز تک دوز به افراد سالم ناشتا (24 نفر) بود. لامیوودین: پس از تجویز خوراکی، لامیوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. اتصال به پروتئین پلاسما کم است. تقریباً 70 درصد از دوز داخل وریدی لامیوودین به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. متابولیسم لامیوودین یک راه جزئی برای دفع است (تقریباً 5٪ از دوز خوراکی پس از 12 ساعت). در انسان، تنها متابولیت شناخته شده، متابولیت ترانس سولفوکسید است (تقریباً 5٪ از دوز خوراکی پس از 12 ساعت). زیدوودین: پس از مصرف خوراکی، زیدوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. اتصال به پروتئین پلاسما کم است. زیدوودین عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی دفع می شود. متابولیت اصلی زیدوودین GZDV است. سطح GZDV زیر منحنی (AUC) حدود 3 برابر بیشتر از AUC زیدوودین است. بازیابی ادراری زیدوودین و GZDV به ترتیب 14% و 74% از دوز پس از مصرف خوراکی را تشکیل می دهند. متابولیت دوم، 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT)، در پلاسما شناسایی شده است. AUC AMT یک پنجم AUC زیدوودین بود. در انسان، لامیوودین و زیدوودین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند. خواص فارماکوکینتیکی لامیوودین و زیدوودین در افراد روزه دار در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک a برای لامیوودین و زیدوودین در بزرگسالان پارامتر لامیوودین زیدوودین فراهمی زیستی خوراکی (%) 86 ± 16 n = 12 64 ± 10 n = 5 حجم ظاهری توزیع (L/kg) 1.3 ± 0.4 ± 201.6 n. اتصال به پروتئین پلاسما (%) <36 <38 CSF: نسبت پلاسما b 0.12 [0.04 تا 0.47] n = 38 c 0.60 [0.04 تا 2.62] n = 39 روز کلیرانس سیستمیک (L/h/kg) 0.33 ± 0.06 ± n 0.06 6 کلیرانس کلیوی (L/h/kg) 0.06 ± 0.22 n = 20 0.05 ± 0.34 n = 9 نیمه عمر حذف (h) e 5 تا 7 0.5 تا 3 a داده ها به عنوان میانگین ± انحراف استاندارد ارائه شده است به جز موارد ذکر شده. b میانه [محدوده]. ج کودکان d بزرگسالان e محدوده تقریبی تأثیر غذا بر جذب قرص لامیوودین و زیدوودین: لامیوودین و قرص زیدوودین ممکن است با غذا یا بدون غذا تجویز شوند. AUC لامیوودین و زیدوودین پس از تجویز قرص لامیوودین و زیدوودین همراه با غذا در مقایسه با افراد سالم ناشتا مشابه بود (24 نفر). جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: قرص لامیوودین و زیدوودین: تأثیر نارسایی کلیوی بر ترکیب لامیوودین و زیدوودین ارزیابی نشده است (به U.S. مراجعه کنید. تجویز اطلاعات برای اجزای جداگانه لامیوودین و زیدوودین). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: قرص لامیوودین و زیدوودین: تأثیر نارسایی کبدی بر ترکیب لامیوودین و زیدوودین مورد ارزیابی قرار نگرفته است (اطلاعات تجویز ایالات متحده برای اجزای جداگانه لامیوودین و زیدوودین را ببینید). زنان باردار: لامیوودین: فارماکوکینتیک لامیوودین در 36 زن باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان غیر باردار و زنان پس از زایمان مشاهده شد. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. زیدوودین: فارماکوکینتیک زیدوودین در یک کارآزمایی فاز 1 بر روی 8 زن در سه ماهه آخر بارداری مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک زیدوودین مشابه افراد بزرگسال غیر باردار بود. مطابق با انتقال غیرفعال دارو از جفت، غلظت زیدوودین در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود. اگرچه داده ها محدود است، درمان نگهدارنده با متادون در 5 زن باردار به نظر نمی رسد که فارماکوکینتیک زیدوودین را تغییر دهد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک لامیوودین و زیدوودین در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران زن و مرد: بر اساس اطلاعات موجود که برای هر یک از اجزای جداگانه تجزیه و تحلیل شد، تفاوت جنسی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک اجزای جداگانه (لامیوودین یا زیدوودین) وجود ندارد. گروه های نژادی: لامیوودین: بر اساس اطلاعات موجود که برای هر جزء لامیوودین تجزیه و تحلیل شده است، تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین وجود ندارد. زیدوودین: فارماکوکینتیک زیدوودین با توجه به نژاد مشخص نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ کارآزمایی تداخل دارویی با استفاده از قرص های لامیوودین و زیدوودین انجام نشده است. لامیوودین و زیدوودین: هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین یا زیدوودین در 12 فرد بالغ بدون علامت آلوده به HIV-1 مشاهده نشد که یک دوز واحد زیدوودین (200 میلی گرم) همراه با دوزهای متعدد لامیوودین (300 میلی گرم در هر 12 ساعت) دریافت کردند. اینترفرون آلفا: هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک قابل توجهی بین لامیوودین و اینترفرون آلفا در کارآزمایی با 19 مرد سالم وجود نداشت. ریباویرین: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون لامیوودین، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (به عنوان مثال، غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیکی (مثلاً از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و لامیوودین (18=n)، استاوودین (زیاددووودین0=6) بودند، مشاهده نشد. به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV. سوربیتول (سوربیتول): محلول‌های لامیوودین و سوربیتول به 16 فرد بالغ سالم در یک کارآزمایی متقاطع با برچسب باز، توالی تصادفی، 4 دوره ای تجویز شد. هر آزمودنی یک دوز 300 میلی گرمی محلول خوراکی لامیوودین را به تنهایی یا با دوز واحد 2/3 گرم، 2/10 گرم یا 4/13 گرم سوربیتول در محلول دریافت کرد. مصرف همزمان لامیوودین با سوربیتول منجر به کاهش 20%، 39% و 44% وابسته به دوز در AUC (0 تا 24) شد. 14%، 32% و 36% در AUC(∞)؛ و 28%، 52% و 55% در Cmax: لامیوودین، به ترتیب. جدول 4 اطلاعات تداخل دارویی را برای اجزای جداگانه قرص لامیوودین و زیدوودین ارائه می دهد. جدول 4. اثر داروهای همزمان بر روی لامیوودین و زیدوودین AUC یک داروی همزمان و دوز دارو و دوز n غلظت لامیوودین یا زیدوودین غلظت AUC داروی همزمان تغیرپذیر نلفیناویر 750 میلی گرم هر 8 ساعت × 150 میلی گرم هر 8 ساعت 150 تا 10 میلی گرم. ↑10% 95% CI: 1% تا 20% ↔ تری متوپریم 160 میلی گرم / سولفامتوکسازول 800 میلی گرم روزانه x 5 روز لامیوودین تک 300 میلی گرم 14 ↑ 43% 90% فاصله اطمینان (CI): 32% تا 55% ↔ اتواکون 750 میلی گرم هر 12 12 ساعت هر 12 ساعت با غذا ↑31٪ محدوده: 23٪ تا 78٪ b ↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز زیدوودین 100 میلی گرم هر 4 ساعت در 7 روز 4 ↓ 12٪ محدوده: ¯34% تا ↑14% گزارش نشده فلوکونازول 400 میلی گرم روزانه زیدوودین 200 میلی گرم هر 8 ساعت 12 ↑ 74% 95% فاصله اطمینان (CI): 54% تا 98% گزارش نشده متادون 30 تا 90 میلی گرم زیدوودین 30 تا 90 میلی گرم روزانه زیدوودین 4% 4% 2000 میلی گرم تا 64% b ↔ نلفیناویر 750 میلی گرم هر 8 ساعت x 7 تا 10 روز زیدوودین تک 200 میلی گرم 11 ↓ 35% محدوده: 28% تا 41% پروبنسید 500 میلی گرم هر 6 ساعت x 2 روز زیدوودین 28 میلی گرم در ساعت ↓ 6% هر 3% روز 100% تا 170% b ارزیابی نشده ریفامپین 600 میلی گرم روزانه x 14 روز زیدوودین 200 میلی گرم هر 8 ساعت 14 روز روز 9 ↓ 25% 95% فاصله اطمینان (CI): 15% تا 34% ↔ والپروئیک اسید 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم هر 8 ساعت در 4 روز زیدوودین 100 میلی گرم هر 8 ساعت x 4 روز 6 ↑ 80% محدوده: 64% تا 130 درصد کاهش یافته است. ↓= کاهش؛ ↔ = بدون تغییر قابل توجه. AUC = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. CI = فاصله اطمینان. a این جدول همه چیز را شامل نمی شود. b محدوده تخمینی درصد اختلاف.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل لامیوودین: لامیوودین یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی است. در داخل سلولی، لامیوودین به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل 3TC-TP مهار ترانس کریپتاز معکوس (RT) از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. زیدوودین: زیدوودین یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی است. در داخل سلولی، زیدوودین به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، زیدوودین تری فسفات (ZDV - TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل ZDV-TP مهار RT از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتید است. فعالیت ضد ویروسی لامیوودین به علاوه زیدوودین: در سلول های MT-4 آلوده به HIV-1، لامیوودین در ترکیب با زیدوودین در نسبت های مختلف آنتاگونیست نبود. لامیوودین: فعالیت ضد ویروسی لامیوودین علیه HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی از جمله مونوسیت ها و لنفوسیت های خون محیطی تازه انسان (PBMCs) با استفاده از سنجش حساسیت استاندارد ارزیابی شد. مقادیر EC 50 در محدوده 0.003 تا 15 میکرومولار (1 میکرومولار = 0.23 میکروگرم بر میلی‌لیتر) بود. مقادیر متوسط EC 50 لامیوودین 60 نانومولار (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 35 نانومتر (محدوده: 30 تا 40 نانومولار)، 30 نانومولار (محدوده: 20 تا 90 نانومولار)، 20 نانومولار (محدوده: 3 تا 30 نانومولار)، 20 نانومولار (محدوده: 3 تا 30 نانومولار)، 35 نانومولار (محدوده: 30 تا 40 نانومولار) بود. nM)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 3 تا 70 نانومتر)، و 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 90 نانومولار) در برابر HIV-1 ویروس های A-G و گروه O (به ترتیب n = 3 به جز n = 2 برای کلاد B). مقادیر EC 50 در برابر HIV-2 ایزوله (n = 4) از 0.003 تا 0.120 میکرومولار در PBMCs متغیر بود. ریباویرین (50 میکرومولار) مورد استفاده در درمان عفونت مزمن HCV، فعالیت ضد HIV-1 لامیوودین را 3.5 برابر در سلول های MT-4 کاهش داد. زیدوودین: فعالیت ضد ویروسی زیدوودین علیه HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی از جمله مونوسیت ها و لنفوسیت های خون محیطی تازه انسان مورد بررسی قرار گرفت. مقادیر EC 50 و EC 90 برای زیدوودین به ترتیب 0.01 تا 0.49 میکرومولار (1 میکرومولار = 0.27 میکروگرم در میلی‌لیتر) و 0.1 تا 9 میکرومولار بود. HIV-1 از افراد ساده درمان بدون جایگزینی اسید آمینه مرتبط با مقاومت، مقادیر متوسط EC 50 را 0.011 میکرومولار (محدوده: 0.005 تا 0.110 میکرومولار) از Virco (n = 92 نمونه پایه) و 0.0017 میکرومولار (محدوده: 0.004 میکرومولار) از 0.004 میکرومولار (محدوده: 0.004 میکرومولار) تا 0.006 میکرومولار نشان داد. = 135 نمونه پایه). مقادیر EC 50 زیدوودین در برابر کلادهای مختلف HIV-1 (A-G) از 0.00018 تا 0.02 میکرومولار و در برابر ایزوله‌های HIV-2 از 0.00049 تا 0.004 میکرومولار متغیر بود. مشخص شده است که ریباویرین از فسفوریلاسیون زیدوودین در کشت سلولی جلوگیری می کند. نه لامیوودین و نه زیدوودین آنتاگونیستی با عوامل ضد HIV آزمایش شده نداشتند، به استثنای استاوودین که در آن رابطه آنتاگونیستی با زیدوودین در کشت سلولی نشان داده شده است. اطلاعات کامل تجویز EPIVIR (لامیوودین) و RETROVIR (زیدوودین) را ببینید. مقاومت در افراد دریافت کننده تک درمانی با لامیوودین یا درمان ترکیبی با لامیوودین به همراه زیدوودین، ایزوله های HIV-1 از اکثر افراد در عرض 12 هفته از نظر فنوتیپی و ژنوتیپی نسبت به لامیوودین مقاوم شدند. سویه‌های HIV-1 مقاوم به لامیوودین و زیدوودین پس از درمان طولانی‌مدت با لامیوودین/زیدوودین از افراد مورد مطالعه جدا شده‌اند. مقاومت دوگانه نیاز به حضور چندین جایگزین آمینو اسید داشت که ضروری ترین آنها ممکن است G333E باشد. بروز مقاومت دوگانه و مدت زمان درمان ترکیبی مورد نیاز قبل از ایجاد مقاومت دوگانه ناشناخته است. لامیوودین: ایزوله های HIV-1 مقاوم به لامیوودین در کشت سلولی انتخاب شده اند و همچنین از افراد تحت درمان با لامیوودین یا لامیوودین به همراه زیدوودین بازیابی شده اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جدایه های انتخاب شده در کشت سلولی و بازیابی شده از افراد تحت درمان با لامیوودین نشان داد که مقاومت به دلیل جایگزینی اسید آمینه خاص در رونوشت معکوس HIV-1 در کدون 184 است که متیونین را به والین یا ایزولوسین (M184V/I) تغییر می دهد. زیدوودین: ایزوله‌های HIV-1 با حساسیت کمتر به زیدوودین در کشت سلولی انتخاب شدند و همچنین از افراد تحت درمان با زیدوودین بازیابی شدند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جدایه‌های انتخاب شده در کشت سلولی و بازیابی شده از افراد تحت درمان با زیدوودین، جایگزین‌های جهش آنالوگ تیمیدین (TAM) را در HIV-1 RT (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y یا F، و K219E/Nvudine) نشان داد که مقاومت به زیدوودین را نشان می‌دهد. به طور کلی، سطوح بالاتر مقاومت با تعداد تعویض های بیشتر همراه بود. در برخی از افراد مبتلا به ویروس مقاوم به زیدوودین در ابتدا، حساسیت فنوتیپی به زیدوودین با 12 هفته درمان با لامیوودین و زیدوودین بازسازی شد. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. مقاومت متقاطع بین لامیوودین و زیدوودین گزارش نشده است. در برخی از افراد تحت درمان با لامیوودین به تنهایی یا همراه با زیدوودین، ایزوله ها با جایگزینی در کدون 184 ظاهر شدند که به لامیوودین مقاومت می کند. جایگزین های TAM توسط زیدوودین انتخاب می شوند و به آباکاویر، دیدانوزین، استاوودین و تنوفوویر مقاومت متقاطع می دهند.

فارماکوکینتیک در بزرگسالان یک قرص لامیوودین و زیدوودین معادل زیستی با 1 قرص EPIVIR (150 میلی گرم) به اضافه 1 قرص رتروویر (300 میلی گرم) پس از تجویز تک دوز در افراد سالم ناشتا (24 نفر) بود. لامیوودین: پس از تجویز خوراکی، لامیوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. اتصال به پروتئین پلاسما کم است. تقریباً 70 درصد از دوز داخل وریدی لامیوودین به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. متابولیسم لامیوودین یک راه جزئی برای دفع است (تقریباً 5٪ از دوز خوراکی پس از 12 ساعت). در انسان، تنها متابولیت شناخته شده، متابولیت ترانس سولفوکسید است (تقریباً 5٪ از دوز خوراکی پس از 12 ساعت). زیدوودین: پس از مصرف خوراکی، زیدوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. اتصال به پروتئین پلاسما کم است. زیدوودین عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی دفع می شود. متابولیت اصلی زیدوودین GZDV است. سطح GZDV زیر منحنی (AUC) حدود 3 برابر بیشتر از AUC زیدوودین است. بازیابی ادراری زیدوودین و GZDV به ترتیب 14% و 74% از دوز پس از مصرف خوراکی را تشکیل می دهند. متابولیت دوم، 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT)، در پلاسما شناسایی شده است. AUC AMT یک پنجم AUC زیدوودین بود. در انسان، لامیوودین و زیدوودین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند. خواص فارماکوکینتیکی لامیوودین و زیدوودین در افراد روزه دار در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک a برای لامیوودین و زیدوودین در بزرگسالان پارامتر لامیوودین زیدوودین فراهمی زیستی خوراکی (%) 86 ± 16 n = 12 64 ± 10 n = 5 حجم ظاهری توزیع (L/kg) 1.3 ± 0.4 ± 201.6 n. اتصال به پروتئین پلاسما (%) <36 <38 CSF: نسبت پلاسما b 0.12 [0.04 تا 0.47] n = 38 c 0.60 [0.04 تا 2.62] n = 39 روز کلیرانس سیستمیک (L/h/kg) 0.33 ± 0.06 ± n 0.06 6 کلیرانس کلیوی (L/h/kg) 0.06 ± 0.22 n = 20 0.05 ± 0.34 n = 9 نیمه عمر حذف (h) e 5 تا 7 0.5 تا 3 a داده ها به عنوان میانگین ± انحراف استاندارد ارائه شده است به جز موارد ذکر شده. b میانه [محدوده]. ج کودکان d بزرگسالان e محدوده تقریبی تأثیر غذا بر جذب قرص لامیوودین و زیدوودین: لامیوودین و قرص زیدوودین ممکن است با غذا یا بدون غذا تجویز شوند. AUC لامیوودین و زیدوودین پس از تجویز قرص لامیوودین و زیدوودین همراه با غذا در مقایسه با افراد سالم ناشتا مشابه بود (24 نفر). جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: قرص لامیوودین و زیدوودین: تأثیر نارسایی کلیوی بر ترکیب لامیوودین و زیدوودین ارزیابی نشده است (به U.S. مراجعه کنید. تجویز اطلاعات برای اجزای جداگانه لامیوودین و زیدوودین). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: قرص لامیوودین و زیدوودین: تأثیر نارسایی کبدی بر ترکیب لامیوودین و زیدوودین مورد ارزیابی قرار نگرفته است (اطلاعات تجویز ایالات متحده برای اجزای جداگانه لامیوودین و زیدوودین را ببینید). زنان باردار: لامیوودین: فارماکوکینتیک لامیوودین در 36 زن باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان غیر باردار و زنان پس از زایمان مشاهده شد. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. زیدوودین: فارماکوکینتیک زیدوودین در یک کارآزمایی فاز 1 بر روی 8 زن در سه ماهه آخر بارداری مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک زیدوودین مشابه افراد بزرگسال غیر باردار بود. مطابق با انتقال غیرفعال دارو از جفت، غلظت زیدوودین در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود. اگرچه داده ها محدود است، درمان نگهدارنده با متادون در 5 زن باردار به نظر نمی رسد که فارماکوکینتیک زیدوودین را تغییر دهد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک لامیوودین و زیدوودین در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران زن و مرد: بر اساس اطلاعات موجود که برای هر یک از اجزای جداگانه تجزیه و تحلیل شد، تفاوت جنسی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک اجزای جداگانه (لامیوودین یا زیدوودین) وجود ندارد. گروه های نژادی: لامیوودین: بر اساس اطلاعات موجود که برای هر جزء لامیوودین تجزیه و تحلیل شده است، تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین وجود ندارد. زیدوودین: فارماکوکینتیک زیدوودین با توجه به نژاد مشخص نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ کارآزمایی تداخل دارویی با استفاده از قرص های لامیوودین و زیدوودین انجام نشده است. لامیوودین و زیدوودین: هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین یا زیدوودین در 12 فرد بالغ بدون علامت آلوده به HIV-1 مشاهده نشد که یک دوز واحد زیدوودین (200 میلی گرم) همراه با دوزهای متعدد لامیوودین (300 میلی گرم در هر 12 ساعت) دریافت کردند. اینترفرون آلفا: هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک قابل توجهی بین لامیوودین و اینترفرون آلفا در کارآزمایی با 19 مرد سالم وجود نداشت. ریباویرین: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون لامیوودین، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (به عنوان مثال، غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیکی (مثلاً از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و لامیوودین (18=n)، استاوودین (زیاددووودین0=6) بودند، مشاهده نشد. به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV. سوربیتول (سوربیتول): محلول‌های لامیوودین و سوربیتول به 16 فرد بالغ سالم در یک کارآزمایی متقاطع با برچسب باز، توالی تصادفی، 4 دوره ای تجویز شد. هر آزمودنی یک دوز 300 میلی گرمی محلول خوراکی لامیوودین را به تنهایی یا با دوز واحد 2/3 گرم، 2/10 گرم یا 4/13 گرم سوربیتول در محلول دریافت کرد. مصرف همزمان لامیوودین با سوربیتول منجر به کاهش 20%، 39% و 44% وابسته به دوز در AUC (0 تا 24) شد. 14%، 32% و 36% در AUC(∞)؛ و 28%، 52% و 55% در Cmax: لامیوودین، به ترتیب. جدول 4 اطلاعات تداخل دارویی را برای اجزای جداگانه قرص لامیوودین و زیدوودین ارائه می دهد. جدول 4. اثر داروهای همزمان بر روی لامیوودین و زیدوودین AUC یک داروی همزمان و دوز دارو و دوز n غلظت لامیوودین یا زیدوودین غلظت AUC داروی همزمان تغیرپذیر نلفیناویر 750 میلی گرم هر 8 ساعت × 150 میلی گرم هر 8 ساعت 150 تا 10 میلی گرم. ↑10% 95% CI: 1% تا 20% ↔ تری متوپریم 160 میلی گرم / سولفامتوکسازول 800 میلی گرم روزانه x 5 روز لامیوودین تک 300 میلی گرم 14 ↑ 43% 90% فاصله اطمینان (CI): 32% تا 55% ↔ اتواکون 750 میلی گرم هر 12 12 ساعت هر 12 ساعت با غذا ↑31٪ محدوده: 23٪ تا 78٪ b ↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز زیدوودین 100 میلی گرم هر 4 ساعت در 7 روز 4 ↓ 12٪ محدوده: ¯34% تا ↑14% گزارش نشده فلوکونازول 400 میلی گرم روزانه زیدوودین 200 میلی گرم هر 8 ساعت 12 ↑ 74% 95% فاصله اطمینان (CI): 54% تا 98% گزارش نشده متادون 30 تا 90 میلی گرم زیدوودین 30 تا 90 میلی گرم روزانه زیدوودین 4% 4% 2000 میلی گرم تا 64% b ↔ نلفیناویر 750 میلی گرم هر 8 ساعت x 7 تا 10 روز زیدوودین تک 200 میلی گرم 11 ↓ 35% محدوده: 28% تا 41% پروبنسید 500 میلی گرم هر 6 ساعت x 2 روز زیدوودین 28 میلی گرم در ساعت ↓ 6% هر 3% روز 100% تا 170% b ارزیابی نشده ریفامپین 600 میلی گرم روزانه x 14 روز زیدوودین 200 میلی گرم هر 8 ساعت 14 روز روز 9 ↓ 25% 95% فاصله اطمینان (CI): 15% تا 34% ↔ والپروئیک اسید 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم هر 8 ساعت در 4 روز زیدوودین 100 میلی گرم هر 8 ساعت x 4 روز 6 ↑ 80% محدوده: 64% تا 130 درصد کاهش یافته است. ↓= کاهش؛ ↔ = بدون تغییر قابل توجه. AUC = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. CI = فاصله اطمینان. a این جدول همه چیز را شامل نمی شود. b محدوده تخمینی درصد اختلاف.