لامیوودین خوراکی

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران مبتلا به HIV-1/HBV: ظهور انواع HBV مقاوم به لامیوودین مرتبط با رژیم های ضد رتروویروسی حاوی لامیوودین گزارش شده است. (5.1) اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی گزارش شده است. (5.2) پانکراتیت: در کودکان با سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم پانکراتیت با احتیاط مصرف شود. درمان را تا حد بالینی مناسب قطع کنید. (5.3) سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. (5.4) نرخ سرکوب ویروسی کمتر و افزایش خطر مقاومت ویروسی در کودکانی که محلول خوراکی لامیوودین را همزمان با سایر محلول‌های خوراکی ضد رتروویروسی دریافت کردند، در مقایسه با افرادی که قرص دریافت کردند، مشاهده شد. در صورت امکان باید از رژیم تمام قرص استفاده شود. (5.5)

5.1 بیماران مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت B پس از درمان تشدید هپاتیت شواهد بالینی و آزمایشگاهی از تشدید هپاتیت پس از قطع لامیوودین رخ داده است. این تشدیدها عمدتاً با افزایش ALT سرم علاوه بر ظهور مجدد DNA HBV شناسایی شده اند. اگرچه به نظر می رسد که بیشتر حوادث به صورت خود محدود شده بوده اند، در برخی موارد مرگ و میر نیز گزارش شده است. رویدادهای مشابهی از تجربه پس از بازاریابی پس از تغییر از رژیم های درمانی HIV-1 حاوی لامیوودین به رژیم های غیر حاوی لامیوودین در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV گزارش شده است. رابطه علّی با قطع درمان با لامیوودین ناشناخته است. بیماران باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان به دقت تحت نظر باشند. تفاوت های مهم بین محصولات حاوی لامیوودین محلول خوراکی لامیوودین حاوی دوز بالاتری از همان ماده فعال (لامیوودین) نسبت به قرص های EPIVIR-HBV و محلول خوراکی EPIVIR-HBV است. EPIVIR-HBV برای بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن ساخته شده است. فرمولاسیون و دوز لامیوودین در EPIVIR-HBV برای بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV مناسب نیست. ایمنی و اثربخشی لامیوودین برای درمان هپاتیت B مزمن در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV ثابت نشده است. اگر درمان با EPIVIR-HBV برای هپاتیت B مزمن برای یک بیمار مبتلا به عفونت HIV-1 شناسایی نشده یا درمان نشده تجویز شود، به دلیل دوز زیردرمانی و نامناسب بودن درمان تک درمانی HIV-1، احتمال ظهور سریع مقاومت HIV-1 وجود دارد. اگر تصمیمی برای تجویز لامیوودین به بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV گرفته شود، باید از قرص‌های لامیوودین، محلول خوراکی لامیوودین یا فرآورده دیگری حاوی دوز بالاتر لامیوودین به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی مناسب استفاده شود. ظهور HBV مقاوم به لامیوودین ایمنی و اثربخشی لامیوودین برای درمان هپاتیت B مزمن در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV دوگانه ثابت نشده است (به اطلاعات کامل نسخه برای EPIVIR-HBV مراجعه کنید). ظهور انواع ویروس هپاتیت B مرتبط با مقاومت به لامیوودین نیز در افراد آلوده به HIV-1 که رژیم های ضدرتروویروسی حاوی لامیوودین را در حضور عفونت همزمان با ویروس هپاتیت B دریافت کرده اند، گزارش شده است.

5.2 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی از جمله لامیوودین گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. درمان با لامیوودین باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید است، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد، متوقف شود.

5.3 پانکراتیت در بیماران اطفال با سابقه مواجهه قبلی با نوکلئوزیدهای ضد رتروویروسی، سابقه پانکراتیت یا سایر عوامل خطر مهم برای ایجاد پانکراتیت، لامیوودین باید با احتیاط مصرف شود. در صورت بروز علائم بالینی، علائم یا ناهنجاری های آزمایشگاهی حاکی از پانکراتیت، درمان با لامیوودین باید فوراً متوقف شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله لاميوودين درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز در شرایط بازسازی سیستم ایمنی گزارش شده است، با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند ماه ها پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 کاهش نرخ سرکوب ویروسی و افزایش خطر مقاومت ویروسی با محلول خوراکی کودکانی که محلول خوراکی لامیوودین (در دوزهای مبتنی بر نوار وزنی تقریباً 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را همزمان با سایر محلول های خوراکی ضد رتروویروسی در هر زمان دریافت کرده بودند، در هر زمان در هر زمان، میزان پایین تر فشار تری پلاسمیک ویروسی داشتند. قرار گرفتن در معرض لامیوودین، و ویروسی توسعه یافته است مقاومت بیشتر از کسانی که قرص لامیوودین دریافت می کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، میکروبیولوژی (12.4)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. قرص امتیازدار لامیوودین فرمول ترجیحی برای بیماران اطفال آلوده به HIV-1 است که حداقل 14 کیلوگرم وزن دارند و برای آنها یک فرم دوز جامد مناسب است. برای جلوگیری از تداخل احتمالی با سوربیتول، باید در صورت امکان از یک رژیم تمام قرص استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام درمان با محلول خوراکی لامیوودین، نظارت بیشتر بر بار ویروسی HIV-1 را در نظر بگیرید.

واکنش‌های نامطلوب زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: تشدید هپاتیت B [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بروز بیشتر یا مساوی 15%) در بزرگسالان سردرد، حالت تهوع، ضعف و خستگی، علائم و نشانه های بینی، اسهال و سرفه بود. (6.1) شایعترین عوارض جانبی گزارش شده (بروز بیشتر یا مساوی 15%) در افراد اطفال تب و سرفه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Chartwell Governmental & Specialty RX، LLC تماس بگیرید. در 1-845-232-1683 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. مشخصات ایمنی لامیوودین در بزرگسالان اساساً بر اساس 3568 فرد آلوده به HIV-1 در 7 کارآزمایی بالینی است. شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از سردرد، حالت تهوع، بی حالی، خستگی، علائم و نشانه های بینی، اسهال و سرفه. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد در طول درمان با لامیوودین 150 میلی‌گرم دو بار در روز به همراه زیدوودین 200 میلی‌گرم 3 بار در روز تا 24 هفته در جدول 3 فهرست شده‌اند. جدول 3. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب (بزرگ‌تر یا برابر با 5 درصد فراوانی) در چهار کارآزمایی بالینی کنترل‌شده (NUCA3001، NUCA3002، NUCB3001، NUCB3002) واکنش‌های جانبی لامیوودین 150 میلی‌گرم دو بار در روز (1=5 Zidovudine) 230) کل بدن سردرد 35% 27% کسالت و خستگی 27% 23% تب یا لرز 10% 12% تهوع گوارشی 33% 29% اسهال 18% 22% تهوع و استفراغ 13% 12% بی اشتهایی و/یا کاهش اشتها 10% 7% درد شکم 9% 11% گرفتگی عضلات شکم 6% 3% سوء هاضمه 5% 5% نوروپاتی سیستم عصبی 12% 10% بی خوابی و سایر اختلالات خواب 11% 7% سرگیجه 9% اختلالات افسردگی 4% و علائم 20% 11% سرفه 18% 13% بثورات پوستی 9% 6% درد عضلانی اسکلتی 12% 10% میالژی 8% 6% آرترالژی 5% 5% زیدوودین تک درمانی یا زیدوودین در ترکیب با زالسیتابین. پانکراتیت: پانکراتیت در 9 نفر از 2613 فرد بالغ (0.3٪) مشاهده شد که لامیوودین را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده EPV20001، NUCA3001، NUCB3001، NUCA3002، NUCB3002، و NUCB3002 دریافت کردند (3007). لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز: انواع و فراوانی عوارض جانبی بالینی گزارش شده در افراد دریافت کننده لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز یا لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز (در رژیم های ترکیبی 3 دارویی در EPV20001 و EPV40001) به مدت 48 هفته مشابه بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب مشاهده شده در طول درمان در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4. فراوانی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب درجه 3-4 در بزرگسالان در چهار کارآزمایی نقطه پایانی جایگزین 24 هفته‌ای (NUCA3001، NUCA3002، NUCB3001، NUCB3002) و یک کارآزمایی نقطه پایانی بالینی (NUCB3007 Endpoint Trial) a تست (سطح آستانه) لامیوودین به همراه زیدوودین زیدوودین b لامیوودین به همراه درمان فعلی c دارونما به علاوه درمان فعلی c مطلق تعداد نوتروفیل (<750/mm 3) 7.2% 5.4% 15% 13% هموگلوبین (<8.0 گرم در دسی لیتر) 2.9% 1.8% 2.2% 3.4% پلاکت (<50000/mm 3) 0.4% (8.5% 1.3% AL> 8.5% ULN) 3.7٪ 3.6٪ 3.8٪ 1.9٪ AST (> 5.0 x ULN) 1.7٪ 1.8٪ 4.0٪ 2.1٪ بیلی روبین (> 2.5 x ULN) 0.8٪ 0.4٪ ND ND آمیلاز (> 2.0 x 1.2% ULN) میانگین مدت مطالعه 12 ماه بود. b یا تک درمانی با زیدوودین یا زیدوودین در ترکیب با زالسیتابین. c درمان فعلی یا زیدوودین، زیدوودین به اضافه دیدانوزین یا زیدوودین به اضافه زالسیتابین بود. ULN = حد بالای نرمال. ND = انجام نشده است. فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده گزارش شده در افراد دریافت کننده لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز یا لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز (در رژیم های ترکیبی 3 دارویی در EPV20001 و EPV40001) مشابه بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال محلول خوراکی لامیوودین بر روی 638 کودک 3 ماهه تا 18 ساله در 3 کارآزمایی بالینی مورد مطالعه قرار گرفته است. عوارض جانبی بالینی انتخاب شده و یافته های فیزیکی با فراوانی بیشتر یا مساوی 5 درصد در طول درمان با لامیوودین 4 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در روز به اضافه زیدوودین 160 میلی گرم در متر مربع، 3 بار در روز در کودکان بدون درمان (کمتر یا مساوی 56 روز درمان ضد رتروویروسی) در جدول 5 فهرست شده است. واکنش‌های جانبی بالینی منتخب و یافته‌های فیزیکی (فرکانس بیشتر یا برابر با 5٪) در افراد اطفال در کارآزمایی ACTG300 واکنش نامطلوب لامیوودین به همراه زیدوودین (n = 236) دیدانوزین (n = 235) بدن به عنوان یک تب کامل 1%12%25 11% تهوع و استفراغ 8% 7% اسهال 8% 6% استوماتیت 6% 12% اسپلنومگالی 5% 8% سرفه تنفسی 15% 18% تنفس غیر طبیعی صداها/خس خس سینه 7% 9% گوش و حلق و بینی علائم یا نشانه های گوش 7% 6% ترشح یا احتقان بینی 8% 11% سایر بثورات پوستی 12% 14% لنفادنوپاتی 9% 11% a شامل درد، ترشح، اریتم یا قرمزی گوش است. پانکراتیت: پانکراتیت، که در برخی موارد کشنده بوده است، در کودکانی که لامیوودین را به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی تجربه کرده بودند، مشاهده شده است. در یک کارآزمایی باز افزایش دوز (NUCA2002)، 14 نفر (14%) در حین دریافت تک درمانی با لامیوودین دچار پانکراتیت شدند. سه نفر از این افراد به دلیل عوارض پانکراتیت فوت کردند. در دومین کارآزمایی با برچسب باز (NUCA2005)، 12 نفر (18%) به پانکراتیت مبتلا شدند. در کارآزمایی ACTG300، پانکراتیت در 236 نفر که به طور تصادفی به لامیوودین به همراه زیدوودین انتخاب شدند، مشاهده نشد. پانکراتیت در 1 نفر در این کارآزمایی مشاهده شد که لامیوودین برچسب باز را در ترکیب با زیدوودین و ریتوناویر به دنبال قطع تک درمانی دیدانوزین دریافت کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پارستزی ها و نوروپاتی های محیطی: پارستزی و نوروپاتی محیطی در 15 نفر (15٪) در کارآزمایی NUCA2002، 6 نفر (9٪) در کارآزمایی NUCA2005، و 2 نفر (کمتر از 1٪) در کارآزمایی ACTG300 گزارش شد. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب که توسط افراد بدون درمان (کمتر یا مساوی 56 روز درمان ضد رتروویروسی) تجربه شده‌اند در جدول 6 فهرست شده‌اند. جدول 6. فراوانی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب درجه 3-4 در آزمودنی‌های اطفال در آزمایش ACTG300 (سطح آستانه) لامیوودین به‌علاوه زیدوودین دیدانوزین تعداد مطلق نوتروفیل (<400/mm 3) 8% 3% هموگلوبین (L% 7.0% g/d) (<50,000/mm 3 ) 1% 3% ALT (> 10 x ULN) 1% 3% AST (> 10 x ULN) 2% 4% لیپاز (> 2.5 x ULN) 3% 3% آمیلاز تام (> 2.5 x ULN) 3% 3% بالاتر از حد نرمال. کودکان یک بار در روز در مقابل دوز دو بار در روز (COL105677): ایمنی دوز یک بار در روز در مقایسه با دوز دو بار در روز لامیوودین در کارآزمایی ARROW ارزیابی شد. ارزیابی ایمنی اولیه در کارآزمایی ARROW بر اساس عوارض جانبی درجه 3 و درجه 4 بود. فراوانی عوارض جانبی درجه 3 و 4 در بین افراد تصادفی شده با دوز یک بار در روز در مقایسه با افراد تصادفی شده با دوز دو بار در روز مشابه بود. یک رویداد هپاتیت درجه 4 در گروه یک بار در روز به عنوان علت نامشخص توسط محقق در نظر گرفته شد و همه عوارض جانبی درجه 3 یا 4 دیگر توسط محقق در نظر گرفته نشد. نوزادان: اطلاعات ایمنی کوتاه مدت محدودی از 2 کارآزمایی کنترل نشده کوچک در آفریقای جنوبی در نوزادان دریافت کننده لامیوودین با یا بدون زیدوودین برای هفته اول زندگی پس از درمان مادری که از هفته 38 یا 36 بارداری شروع می شود در دسترس است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی منتخب گزارش شده در این نوزادان شامل افزایش تست های عملکرد کبد، کم خونی، اسهال، اختلالات الکترولیتی، هیپوگلیسمی، یرقان و هپاتومگالی، بثورات، عفونت های تنفسی و سپسیس بود. 3 نوزاد جان باختند (1 نفر بر اثر گاستروانتریت همراه با اسیدوز و تشنج، 1 نفر از آسیب تروماتیک و 1 نفر به دلایل نامعلوم). دو مورد گاستروانتریت یا اسهال غیرکشنده دیگر گزارش شد، از جمله 1 مورد با تشنج. 1 نوزاد نارسایی گذرا کلیه همراه با کم آبی داشت. فقدان گروه‌های کنترل ارزیابی‌های علیت را محدود می‌کند، اما باید فرض شود که نوزادانی که در معرض پری ناتال قرار گرفته‌اند ممکن است در معرض خطر واکنش‌های جانبی مشابه با واکنش‌های گزارش‌شده در کودکان و بزرگسالان مبتلا به HIV-1 باشند که با رژیم‌های ترکیبی حاوی لامیوودین درمان می‌شوند. اثرات طولانی مدت قرار گرفتن در معرض لامیوودین در رحم و نوزادان شناخته شده نیست.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لامیوودین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با لامیوودین برای درج انتخاب شده‌اند. بدن به عنوان یک کل بازتوزیع/انباشته شدن چربی بدن. هیپرگلیسمی غدد درون ریز و متابولیک. ضعف عمومی کم خونی همیک و لنفاوی (شامل آپلازی گلبول قرمز خالص و کم خونی های شدید در حال پیشرفت در درمان). اسیدوز لاکتیک و استئاتوز کبدی و پانکراس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، تشدید پس از درمان هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی حساسیت مفرط، کهیر. ضعف عضلانی اسکلتی، افزایش CPK، رابدومیولیز. آلوپسی پوست، خارش.

شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین در مقایسه با نرخ پیش زمینه برای نقایص مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه سیستمیک (AUC) مشابه با دوز بالینی توصیه شده شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (C max) 35 برابر دوز بالینی توصیه‌شده، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 11000 مواجهه با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله بیش از 4500 مورد در سه ماهه اول بارداری)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.8٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون 30000 میلی‌گرم حاملگی دیگر، ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده‌های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 (1.2 تا 12.8) برابر در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بود. داده های حیوانات: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (90، 300، و 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز و 15، 40 و 90 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی 1 تا 7 روز (20 تا 7 روز) تجویز شد. [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ و میر اولیه در خرگوش در مواجهه با سیستم (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد تولید مثلی، تحت تأثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران آلوده به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. لامیوودین در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لامیوودین بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات داروها بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به مادران دستور دهید در صورت دریافت لامیوودین از شیردهی خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لامیوودین در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی در کودکان 3 ماهه و بالاتر ثابت شده است. قرص امتیازدار لامیوودین فرمول ترجیحی برای بیماران اطفال آلوده به HIV-1 است که حداقل 14 کیلوگرم وزن دارند و فرم دوز جامد برای آنها مناسب است، زیرا کودکانی که محلول خوراکی لامیوودین دریافت کردند، میزان سرکوب ویروسی کمتری داشتند، در مقایسه با آنهایی که به طور مکرر در معرض لامیوودین قرار گرفتند، مقاومت بیشتری نسبت به لامیوودین در پلاسما داشتند، و در افرادی که به طور مکرر قرص های ویروسی دریافت می کردند، مقاومت ویروسی بیشتری داشتند. کارآزمایی ARROW [دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) را ببینید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی لامیوودین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، در تجویز لامیوودین در بیماران مسن که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند، باید احتیاط کرد.

8.6 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه کاهش دوز لامیوودین برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه توصیه می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر لامیوودین یک عامل ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک لامیوودین در افراد بالغ بدون علامت و آلوده به HIV-1 پس از تجویز دوزهای داخل وریدی منفرد (IV) در محدوده 0.25 تا 8 میلی گرم در کیلوگرم، و همچنین تک و چندگانه (دو بار در روز) تا 10 دوز مورد مطالعه قرار گرفته است. در هر کیلوگرم خواص فارماکوکینتیک لامیوودین نیز به صورت دوزهای خوراکی منفرد و چندگانه در محدوده 5 میلی گرم تا 600 میلی گرم در روز برای افراد آلوده به HBV مورد مطالعه قرار گرفته است. خواص فارماکوکینتیک حالت پایدار قرص لامیوودین 300 میلی گرمی یک بار در روز به مدت 7 روز در مقایسه با قرص 150 میلی گرمی لامیوودین دو بار در روز به مدت 7 روز در یک کارآزمایی متقاطع بر روی 60 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به مواجهه با لامیوودین شد که مشابه لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز با توجه به AUC 24، ss پلاسما بود. با این حال، Cmax، ss در مقایسه با رژیم 150 میلی گرمی دو بار در روز، 66 درصد بیشتر و مقدار پایین 53 درصد کمتر بود. قرار گرفتن در معرض لامیوودین تری فسفات داخل سلولی در سلول های تک هسته ای خون محیطی نیز با توجه به AUC 24، ss و C max24، ss مشابه بود. با این حال، مقادیر پایین در مقایسه با رژیم 150 میلی گرمی دو بار در روز کمتر بود. تنوع بین آزمودنی ها برای غلظت های داخل سلولی لامیوودین تری فسفات در مقابل غلظت های پایین لامیوودین پلاسما بیشتر بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در 12 فرد بزرگسال آلوده به HIV-1 که با لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی دوز مصرف شده بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین هندسی (95% CI) برای AUC (0-12) 5.53 (4.58، 6.67) mcg.h در هر میلی لیتر و برای C max 1.40 (1.17، 1.69) میکروگرم در میلی لیتر بود. جذب و فراهمی زیستی: فراهمی زیستی مطلق در 12 فرد بالغ برای قرص 150 میلی گرمی 16 ± 86 درصد (میانگین ± انحراف معیار) و برای محلول خوراکی 13 ± 87 درصد بود. پس از تجویز خوراکی 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به 9 بزرگسال مبتلا به HIV-1، حداکثر غلظت لامیوودین سرم (C max) 5/0 ± 1.5 میکروگرم در میلی لیتر (میانگین ± SD) بود. سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC) و Cmax متناسب با دوز خوراکی در محدوده 0.25 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافت. نسبت تجمع لامیوودین در بزرگسالان بدون علامت HIV-1 مثبت با عملکرد کلیوی طبیعی 1.50 پس از 15 روز تجویز خوراکی 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز بود. اثرات غذا بر جذب خوراکی: قرص لامیوودین و محلول خوراکی ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. یک فرم دوز تحقیقاتی 25 میلی گرمی لامیوودین به صورت خوراکی به 12 فرد بدون علامت آلوده به HIV-1 در 2 نوبت، یک بار در حالت ناشتا و یک بار با غذا (1099 کیلو کالری، 75 گرم چربی، 34 گرم پروتئین، 72 گرم کربوهیدرات) تجویز شد. جذب لامیوودین در حالت تغذیه کندتر بود (T max: 3.2 ± 1.3 ساعت) در مقایسه با حالت ناشتا (T max: 0.3 ± 0.9 ساعت). Cmax در حالت تغذیه 40% ± 23% (میانگین ± SD) کمتر از حالت ناشتا بود. تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک (AUC∞) در حالت تغذیه و ناشتا وجود نداشت. توزیع: حجم ظاهری توزیع پس از تجویز وریدی لامیوودین به 20 نفر 0.4 ± 1.3 لیتر بر کیلوگرم بود که نشان می دهد لامیوودین در فضاهای خارج عروقی توزیع می شود. حجم توزیع مستقل از دوز بود و با وزن بدن ارتباطی نداشت. اتصال لامیوودین به پروتئین های پلاسمای انسانی کمتر از 36٪ است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که در محدوده غلظت 0.1 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر، مقدار لامیوودین مرتبط با گلبول های قرمز از 53٪ تا 57٪ متغیر بود و مستقل از غلظت بود. متابولیسم: متابولیسم لامیوودین یک راه جزئی برای دفع است. در انسان، تنها متابولیت شناخته شده لامیوودین، متابولیت ترانس سولفوکسید است (تقریباً 5٪ از دوز خوراکی پس از 12 ساعت). غلظت سرمی این متابولیت مشخص نشده است. لامیوودین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. دفع: اکثر لامیوودین بدون تغییر در ادرار توسط ترشح کاتیونی آلی فعال دفع می شود. در 9 فرد سالم که یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی لامیوودین دریافت کردند، کلیرانس کلیوی 56.9 ± 199.7 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) بود. در 20 فرد آلوده به HIV-1 که یک دوز IV تکی داده شد، کلیرانس کلیوی 280.4 ± 75.2 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) بود که نشان دهنده 71 ± 16 درصد (میانگین ± SD) کلیرانس کل لامیوودین بود. در اکثر کارآزمایی‌های تک‌دوز روی افراد آلوده به HIV-1، افراد آلوده به HBV، یا افراد سالم با نمونه‌گیری سرم به مدت 24 ساعت پس از مصرف، میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده (t 1/2) بین 5 تا 7 ساعت متغیر بود. در افراد آلوده به HIV-1، کلیرانس کل 69.1 ± 398.5 میلی لیتر در دقیقه (میانگین ± SD) بود. کلیرانس خوراکی و نیمه عمر حذف مستقل از دوز و وزن بدن در محدوده دوز خوراکی 0.25 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: خواص فارماکوکینتیک لامیوودین در گروه کوچکی از بزرگسالان مبتلا به HIV-1 با اختلال عملکرد کلیوی تعیین شده است (جدول 7). جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) پس از یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی لامیوودین در 3 گروه از بزرگسالان با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیوی معیار کلیرنس کراتینین (تعداد افراد) > 60 میلی لیتر در دقیقه (0-1 = 0 دقیقه در دقیقه) mL/min (n = 6) کلیرانس کراتینین (mL/min) 14 ± 111 28 ± 8 6 ± 2 C max (mcg/mL) 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8 ± 1.2 AUC ∞ (mcg

• hr/mL) 1.7 ± 11.0 19 ± 48.0 74 ± 157 Cl/F (mL/min) 76 ± 464 ± 114 T max 11 ± 36 به طور قابل توجهی تحت تأثیر عملکرد کلیه قرار نگرفت. بر اساس این مشاهدات، توصیه می شود که دوز لامیوودین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اصلاح شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بر اساس یک کارآزمایی روی افراد سالم با اختلال عملکرد کلیه، همودیالیز کلیرانس لامیوودین را از میانگین 64 به 88 میلی لیتر در دقیقه افزایش داد. با این حال، مدت زمان همودیالیز (4 ساعت) برای تغییر معنی‌دار قرار گرفتن در معرض لامیوودین پس از تجویز تک دوز کافی نبود. دیالیز صفاقی سرپایی مداوم و دیالیز صفاقی خودکار اثرات ناچیزی بر کلیرانس لامیوودین دارند. بنابراین، پس از اصلاح دوز برای کلیرانس کراتینین، توصیه می شود که پس از همودیالیز معمولی یا دیالیز صفاقی، هیچ تغییری در دوز اضافی انجام نشود. اثرات نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک لامیوودین در بیماران اطفال مشخص نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: خواص فارماکوکینتیک لامیوودین در بزرگسالان با اختلال عملکرد کبدی مشخص شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با کاهش عملکرد کبدی تغییر نکرد. ایمنی و اثربخشی لامیوودین در حضور بیماری کبدی جبران نشده ثابت نشده است. زنان باردار: فارماکوکینتیک لامیوودین در 36 زن باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان غیر باردار و زنان پس از زایمان مشاهده شد. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک لامیوودین پس از دوزهای تک یا مکرر لامیوودین در 210 کودک مورد مطالعه قرار گرفته است. کودکانی که محلول خوراکی لامیوودین دریافت می کردند (تقریباً 8 میلی گرم در کیلوگرم در روز) غلظت پلاسمایی لامیوودین را در مقایسه با بزرگسالان آلوده به HIV-1 تقریباً 25 درصد کاهش دادند. افراد اطفال دریافت کننده قرص خوراکی لامیوودین به غلظت پلاسمایی قابل مقایسه یا کمی بالاتر از غلظت های مشاهده شده در بزرگسالان دست یافتند. فراهمی زیستی مطلق قرص لامیوودین و محلول خوراکی در کودکان کمتر از بزرگسالان است. فراهمی زیستی نسبی محلول خوراکی لامیوودین تقریباً 40 درصد کمتر از قرص های حاوی لامیوودین در افراد اطفال است، علیرغم عدم تفاوت در بزرگسالان. مواجهه کمتر با لامیوودین در بیماران کودکانی که محلول خوراکی لامیوودین دریافت می کنند، احتمالاً به دلیل تعامل بین لامیوودین و محلول های همزمان حاوی سوربیتول (مانند ZIAGEN) است. مدل‌سازی داده‌های فارماکوکینتیک نشان می‌دهد که برای دستیابی به غلظت‌های کافی از لامیوودین، به افزایش دوز محلول خوراکی لامیوودین به 5 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم خوراکی دو بار در روز یا 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم خوراکی یک‌بار در روز (حداکثر تا 300 میلی‌گرم در روز) نیاز است. هیچ داده بالینی در مورد بیماران اطفال آلوده به HIV-1 که همزمان با داروهای حاوی سوربیتول در این دوز تجویز شده اند وجود ندارد. فارماکوکینتیک لامیوودین یک بار در روز در کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 3 ماه تا 12 سال در 3 کارآزمایی مورد بررسی قرار گرفت (PENTA-15 [n = 17]، PENTA 13 [n = 19]، و ARROW PK [n = 35]). هر 3 کارآزمایی، کارآزمایی‌های فارماکوکینتیکی 2 دوره‌ای، متقاطع، با برچسب باز دو بار در مقابل دوز یک‌بار آباکاویر و لامیوودین بودند. این 3 کارآزمایی نشان داد که دوز یک بار در روز AUC 0-24 مشابه دوز لامیوودین را با دوز کل روزانه یکسان در هنگام مقایسه رژیم های دوز در همان فرمول (یعنی محلول خوراکی یا فرمول قرص) فراهم می کند. میانگین Cmax با دوز لامیوودین یک بار در روز تقریباً 80 تا 90 درصد بیشتر از دوز دو بار در روز بود. جدول 8. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین هندسی [95٪ CI]) پس از دوز مجدد لامیوودین در 3 کارآزمایی اطفال کارآزمایی (تعداد افراد) ARROW PK (n=35) PENTA-13 (n=19) PENTA-15 (n=17) یک قرص 31-31 سال، محدوده سنی 23-3-3 ماه محلول b و قرص c راه حل b پارامتر یک بار در روز دو بار در روز یک بار در روز دو بار در روز یک بار در روز دو بار در روز C max (mcg/mL) 3.17 (2.76، 3.64) 1.80 (1.59، 2.04) 2.09 (1.80، 2.42) 1.11 (0.96، 1.29) 1.87 (1.65، 2.13) 1.05 (0.88، 1.26) AUC (0-24) (متر)
• h/mL) 13.0 (11.4، 14.9) 12.0 (10.7، 13.4) 9.80 (8.64، 11.1) 8.88 (7.67، 10.3) 8.66 (7.46، 10.1) 9.48 = 7.48، 10.1 حداکثر پنتا 15 درجه سانتیگراد ب محلول 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. پنج نفر در PENTA-13 قرص لامیوودین دریافت کردند. توزیع لامیوودین در مایع مغزی نخاعی (CSF) در 38 کودک پس از دوزهای خوراکی متعدد با لامیوودین بررسی شد. نمونه های CSF بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف جمع آوری شد. در دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، غلظت لامیوودین CSF در 8 نفر از 5.6٪ تا 30.9٪ (میانگین ± SD 7.9 ± 14.2٪) غلظت در یک نمونه سرم همزمان، با غلظت لامیوودین CSF از 0.3 میلی لیتر در میلی لیتر در هر میلی لیتر متغیر بود. داده های فارماکوکینتیک و ایمنی محدود و کنترل نشده از تجویز لامیوودین (و زیدوودین) به 36 نوزاد تا یک هفته در 2 کارآزمایی در آفریقای جنوبی در دسترس است. در این کارآزمایی‌ها، کلیرانس لامیوودین در نوزادان 1 هفته‌ای نسبت به افراد اطفال (بالای 3 ماه) که قبلاً مطالعه شده بودند، به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. اطلاعات کافی برای تعیین دوره زمانی تغییرات پاکسازی بین دوره نوزادی فوری و محدوده سنی بالای 3 ماه وجود ندارد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران سالمندان: فارماکوکینتیک لامیوودین پس از تجویز لامیوودین به افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن: هیچ تفاوت جنسی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین وجود ندارد. گروه های نژادی: هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک لامیوودین وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی اثر لامیوودین بر فارماکوکینتیک سایر عوامل: بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، انتظار نمی رود لامیوودین در مواجهه با داروهای درمانی بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبسترای ناقلین زیر هستند تأثیر بگذارد: پلی پپتید ناقل آنیون آلی 1B1/3 (OATP1B1/3)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین اکستروژن چند دارو و سم 1 (MATE)1، MATE2-K، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT)1، OCT2، یا OCT3. اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک لامیوودین: لامیوودین سوبسترای MATE1، MATE2-K و OCT2 در شرایط آزمایشگاهی است. نشان داده شده است که تری متوپریم (یک مهارکننده این ناقلان دارو) غلظت پلاسمایی لامیوودین را افزایش می دهد. این تداخل از نظر بالینی قابل توجه نیست زیرا نیازی به تنظیم دوز لامیوودین نیست. لامیوودین سوبسترای P-gp و BCRP است. با این حال، با توجه به فراهمی زیستی مطلق آن (87٪)، بعید است که این انتقال دهنده ها نقش مهمی در جذب لامیوودین داشته باشند. بنابراین، مصرف همزمان داروهایی که مهارکننده‌های این انتقال‌دهنده‌های جریان هستند، بعید است بر روی دفع و دفع لامیوودین تأثیر بگذارد. اینترفرون آلفا: هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک قابل توجهی بین لامیوودین و اینترفرون آلفا در کارآزمایی با 19 مرد سالم وجود نداشت. ریباویرین: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین فسفوریلاسیون لامیوودین، استاوودین و زیدوودین را کاهش می دهد. با این حال، هیچ تعامل فارماکوکینتیکی (به عنوان مثال، غلظت پلاسما یا غلظت متابولیت فعال تری فسفریله داخل سلولی) یا فارماکودینامیکی (مثلاً از دست دادن سرکوب ویروسی HIV-1/HCV) هنگامی که ریباویرین و لامیوودین (18=n)، استاوودین (زیاددووودین0=6) بودند، مشاهده نشد. به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی برای افراد مبتلا به HIV-1/HCV. سوربیتول (سوربیتول): محلول‌های لامیوودین و سوربیتول به 16 فرد بالغ سالم در یک کارآزمایی متقاطع با برچسب باز، توالی تصادفی، 4 دوره ای تجویز شد. هر آزمودنی یک دوز 300 میلی گرمی از محلول خوراکی لامیوودین را به تنهایی یا با یک دوز 3.2 گرم، 10.2 گرم یا 13.4 گرم سوربیتول در محلول دریافت کرد. مصرف همزمان لامیوودین با سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز 20%، 39% و 44% در AUC (0-24)، 14%، 32% و 36% در AUC (∞) و 28%، 52% و 55% در Cmax شد. لامیوودین به ترتیب. تری متوپریم/سولفامتوکسازول: لامیوودین و TMP/SMX به 14 فرد مثبت HIV-1 در یک کارآزمایی متقاطع تصادفی تک مرکزی، برچسب باز، تصادفی تجویز شد. هر آزمودنی با دوز 300 میلی گرمی لامیوودین و TMP 160 میلی گرم/SMX 800 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز با تجویز همزمان لامیوودین 300 میلی گرم با دوز پنجم در طرح متقاطع، درمان دریافت کرد. مصرف همزمان TMP/SMX با لامیوودین منجر به افزایش 23±43% (میانگین ± انحراف معیار) در AUC ∞ لامیوودین، کاهش 29% ± 13% در کلیرانس خوراکی لامیوودین و کاهش 30% ± 36% در پاکسازی مجدد لامیوودین شد. خواص فارماکوکینتیک TMP و SMX با تجویز همزمان با لامیوودین تغییر نکرد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بالاتر TMP/SMX بر فارماکوکینتیک لامیوودین مانند مواردی که در درمان PCP استفاده می شود، وجود ندارد. زیدوودین: هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لامیوودین یا زیدوودین در 12 فرد بالغ بدون علامت آلوده به HIV-1 مشاهده نشد که یک دوز واحد زیدوودین (200 میلی گرم) همراه با دوزهای متعدد لامیوودین (300 میلی گرم هر 12 ساعت) دریافت کردند.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی لامیوودین یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی است. در داخل سلولی، لامیوودین به متابولیت 5'-تری فسفات فعال خود، لامیوودین تری فسفات (3TC-TP) فسفریله می شود. روش اصلی عمل 3TC-TP مهار ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 (RT) از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی است. فعالیت ضد ویروسی فعالیت ضد ویروسی لامیوودین علیه HIV-1 در تعدادی از رده های سلولی از جمله مونوسیت ها و لنفوسیت های خون محیطی تازه انسان (PBMCs) با استفاده از سنجش حساسیت استاندارد ارزیابی شد. مقادیر EC 50 در محدوده 0.003 تا 15 میکرومولار (1 میکرومولار = 0.23 میکروگرم بر میلی‌لیتر) بود. میانه مقادیر EC 50 لامیوودین 60 نانومولار (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 35 نانومتر (محدوده: 30 تا 40 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 90 نانومولار)، 20 نانومتر (محدوده: 3 تا 40 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 1 تا 60 نانومولار)، 30 نانومتر (محدوده: 20 تا 70 نانومولار)، 30 تا 70 نانومولار، 30: 30 و محدوده nM (محدوده: 20 تا 90 نانومولار) در برابر HIV-1 با ویروس های A-G و گروه O (به ترتیب n = 3 به جز n = 2 برای کلاد B). مقادیر EC 50 در برابر HIV-2 ایزوله (n = 4) از 0.003 تا 0.120 میکرومولار در PBMCs متغیر بود. لامیوودین با تمام عوامل ضد HIV آزمایش شده آنتاگونیستی نداشت. ریباویرین (50 میکرومولار) مورد استفاده در درمان عفونت مزمن HCV، فعالیت ضد HIV-1 لامیوودین را 3.5 برابر در سلول های MT-4 کاهش داد. مقاومت انواع HIV-1 مقاوم به لامیوودین در کشت سلولی انتخاب شده است. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی نشان داد که مقاومت به دلیل جایگزینی اسید آمینه خاص در رونوشت معکوس HIV-1 در کدون 184 است که متیونین را به والین یا ایزولوسین (M184V/I) تغییر می‌دهد. سویه‌های HIV-1 مقاوم به لامیوودین و زیدوودین از افراد مورد مطالعه جدا شده‌اند. حساسیت ایزوله های بالینی به لامیوودین و زیدوودین در کارآزمایی های بالینی کنترل شده بررسی شد. در آزمودنی‌هایی که تک‌تراپی با لامیوودین یا درمان ترکیبی با لامیوودین به همراه زیدوودین دریافت کردند، ایزوله‌های HIV-1 از اکثر افراد در عرض 12 هفته از نظر فنوتیپی و ژنوتیپی نسبت به لامیوودین مقاوم شدند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی و فنوتیپی ایزوله های HIV-1 در حین درمان از افراد مبتلا به کارآزمایی با شکست ویروسی EPV20001: پنجاه و سه نفر از 554 (10%) آزمودنی که در EPV20001 ثبت نام کرده بودند، به عنوان نارسایی های ویروسی شناسایی شدند (به ازای هر میلی لیتر HIV-1 برابر با RNA بزرگتر HIV-1 یا سطح RNA WeL0piek بزرگتر). 48. بیست و هشت نفر به طور تصادفی در گروه درمان لامیوودین یک بار در روز و 25 نفر در گروه درمان لامیوودین دو بار در روز قرار گرفتند. میانه سطح پایه HIV-1 RNA پلاسمایی افراد در گروه لامیوودین یک بار در روز و گروه لامیوودین دو بار در روز به ترتیب 4.9 log 10 کپی در هر میلی لیتر و 4.6 log 10 کپی در هر میلی لیتر بود. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی ایزوله های تحت درمان از 22 فرد شناسایی شده به عنوان نارسایی های ویروسی در گروه لامیوودین یک بار در روز نشان داد که جدایه های 8 مورد از 22 فرد حاوی یک جایگزین مرتبط با مقاومت به لامیوودین اورژانسی درمان (M184V یا M184I) و ایزوله های حاوی اسید آمینه 284I از سوژه ها با مقاومت زیدوودین (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E)، و ایزوله‌های 10 مورد از 22 مورد، حاوی جایگزین‌های اسید آمینه اورژانسی بودند که با مقاومت به افاویرنز مرتبط بودند (L100I، K101E، K103N، V108I، یا Y18). تجزیه و تحلیل ژنوتیپی ایزوله های تحت درمان از افراد (تعداد = 22) در گروه درمان دو بار در روز با لامیوودین نشان داد که جدایه های 5 مورد از 22 نفر حاوی جایگزین های مقاومت به لامیوودین اورژانس در درمان، ایزوله های 1 نفر از 22 نفر حاوی جایگزین های اورژانس درمان، 7 مورد حاوی 2 جایگزین زیدوودین اورژانسی هستند. درمان اضطراری efavirenz تعویض های مقاومتی تجزیه و تحلیل فنوتیپی ایزوله‌های HIV-1 همسان با پایه اولیه از افراد (13 نفر) که یک بار در روز لامیوودین دریافت می‌کردند نشان داد که جدایه‌های 7 نفر از 13 نفر کاهش 85 تا 299 برابری در حساسیت به لامیوودین، ایزوله‌ها از 12 مورد از 13 مورد حساس به لامیوودین و 12 مورد از 13 مورد حساس به زی‌وودین دارند. از 13 نفر کاهش 25 تا 295 برابری در حساسیت به افاویرنز نشان دادند. تجزیه و تحلیل فنوتیپی ایزوله‌های HIV-1 در حین درمان با پایه همسان از افراد (13 نفر) که دو بار در روز لامیوودین دریافت می‌کردند نشان داد که ایزوله‌های 4 نفر از 13 نفر کاهش 29 تا 159 برابری در حساسیت به لامیوودین نشان دادند، ایزوله‌ها از 13 فرد حساس به لامیوودین بودند، و ایزوله‌ها از 13 مورد حساس به زیدوول بودند. 13 نفر کاهش 21 تا 342 برابری در حساسیت به افاویرنز نشان دادند. کارآزمایی EPV40001: 50 نفر لامیوودین 300 میلی گرم یک بار در روز به همراه زیدوودین 300 میلی گرم دو بار در روز به همراه 300 میلی گرم آباکاویر دو بار در روز و 50 نفر لامیوودین 150 میلی گرم به همراه زیدوودین 300 میلی گرم به همراه آباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. میانگین سطح پایه HIV-1 RNA پلاسما برای افراد در 2 گروه به ترتیب 4.79 log 10 کپی در میلی لیتر و 4.83 log 10 کپی در میلی لیتر بود. 14 نفر از 50 نفر در گروه درمان لامیوودین یک بار در روز و 9 نفر از 50 نفر در گروه لامیوودین دو بار در روز به عنوان نارسایی های ویروسی شناسایی شدند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی ایزوله‌های HIV-1 در حین درمان از افراد (9 نفر) در گروه درمان یک‌بار در روز با لامیوودین نشان داد که جدایه‌های 6 نفر به تنهایی دارای جایگزینی M184V مرتبط با مقاومت به لامیوودین و آباکاویر بودند. ایزوله‌های تحت درمان از افراد (6 نفر) که دو بار در روز لامیوودین دریافت کردند، نشان دادند که ایزوله‌های 2 نفر دارای M184V به تنهایی بودند، و ایزوله‌های 2 نفر جایگزین M184V را در ترکیب با جایگزین‌های اسید آمینه مرتبط با مقاومت به زیدوودین داشتند. تجزیه و تحلیل فنوتیپی ایزوله های تحت درمان از افراد (6 نفر) که یک بار در روز لامیوودین دریافت می کردند نشان داد که ایزوله های HIV-1 از 4 نفر کاهش 32 تا 53 برابری در حساسیت به لامیوودین را نشان دادند. ایزوله‌های HIV-1 از این 6 فرد به زیدوودین حساس بودند. تجزیه و تحلیل فنوتیپی ایزوله های تحت درمان از افراد (4 نفر) که دو بار در روز لامیوودین دریافت می کردند نشان داد که ایزوله های HIV-1 از 1 نفر کاهش 45 برابری در حساسیت به لامیوودین و کاهش 4.5 برابری در حساسیت به زیدوودین را نشان دادند. اطفال: کودکانی که محلول خوراکی لامیوودین را همزمان با سایر محلول‌های خوراکی ضدرتروویروسی (آباکاویر، نویراپین/فاویرنز یا زیدوودین) در ARROW دریافت می‌کردند، نسبت به افرادی که قرص‌ها را دریافت می‌کردند، بیشتر به مقاومت ویروسی مبتلا شدند. در تصادفی‌سازی دوز یک یا دو بار در روز لامیوودین به همراه آباکاویر، 13 درصد از افرادی که با قرص شروع کردند و 32 درصد از افرادی که با محلول شروع کردند، جایگزین‌های مقاومتی داشتند. مشخصات مقاومت مشاهده شده در اطفال از نظر جایگزینی ژنوتیپی شناسایی شده و فراوانی نسبی مشابه آن چیزی است که در بزرگسالان مشاهده می شود، با رایج ترین جایگزینی های شناسایی شده در M184 (V یا I) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در میان مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTI) مشاهده شده است. جهش یافته های HIV-1 مقاوم به لامیوودین در کشت سلولی نسبت به دیدانوزین (ddI) مقاوم بودند. مقاومت متقاطع نیز با آباکاویر و امتریسیتابین به عنوان این جایگزین های انتخابی M184V مورد انتظار است.