لاموتریژین

دوز بر اساس داروهای همزمان، اندیکاسیون و سن بیمار است. (2.1، 2.2، 2.3، 2.4) برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات، از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی نباید تجاوز کرد (2.1، 16). در بیمارانی که به دلیل راش، مصرف آن را قطع کرده اند، مصرف مجدد قرص لاموتریژین را مجدداً شروع نکنید، مگر اینکه فواید بالقوه به طور واضح از مزایای آن بیشتر باشد. (2.1، 5.1) در اکثر بیمارانی که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن را شروع یا متوقف می کنند، تنظیم دوزهای نگهدارنده ضروری است. (2.1، 5.9) قطع: در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش می یابد (تقریباً 50٪ کاهش دوز در هفته). (2.1، 5.10) درمان کمکی صرع - جدول 1 را برای بیماران مسن تر از 12 سال و جدول 2 و 3 را برای بیماران 2 تا 12 ساله ببینید. (2.2) تبدیل به تک درمانی - جدول 4 را ببینید. (2.3) اختلال دوقطبی: به جداول 5 و 6 مراجعه کنید. (2.4)

2.1 ملاحظات دوز عمومی راش پیشنهاداتی وجود دارد که هنوز ثابت نشده است که خطر بروز راش شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی ممکن است با (1) مصرف همزمان قرص لاموتریژین با والپروات، (2) بیش از دوز اولیه توصیه شده قرص لاموتریژین، یا (3) بیش از دوز توصیه شده برای قرص لاموتریژین افزایش یابد. با این حال، مواردی در غیاب این عوامل رخ داده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. بنابراین، مهم است که توصیه های دوز را به دقت دنبال کنید. هنگامی که دوز اولیه توصیه شده و/یا سرعت افزایش دوز قرص لاموتریژین بیش از حد توصیه شده باشد و در بیمارانی که سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر AED ها دارند، خطر بثورات غیر جدی ممکن است افزایش یابد. توصیه می شود در بیمارانی که به دلیل بثورات ناشی از درمان قبلی با لاموتریژین، مصرف آن را قطع کرده اند، مجدداً شروع نشود، مگر اینکه فواید بالقوه به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. اگر تصمیم برای شروع مجدد بیماری که مصرف قرص لاموتریژین را قطع کرده است گرفته شود، نیاز به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز باید ارزیابی شود. هر چه فاصله زمانی از دوز قبلی بیشتر باشد، باید به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز توجه بیشتری کرد. اگر بیمار برای مدتی بیش از 5 نیمه عمر مصرف لاموتریژین را قطع کرده باشد، توصیه می شود که توصیه ها و دستورالعمل های اولیه دوز را دنبال کند. نیمه عمر لاموتریژین تحت تأثیر سایر داروهای همزمان قرار می گیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های لاموتریژین به داروهای شناخته شده برای القاء یا مهار گلوکورونیداسیون اضافه شده است از آنجایی که لاموتریژین عمدتاً توسط کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود، داروهایی که به القاء یا مهار گلوکورونیداسیون معروف هستند ممکن است بر کلیرانس ظاهری لاموتریژین تأثیر بگذارند. داروهایی که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند عبارتند از: کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر. والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند. برای ملاحظات دوز مصرف قرص لاموتریژین در بیمارانی که از داروهای ضد بارداری حاوی استروژن و آتازاناویر/ریتوناویر استفاده می کنند، به جدول 13 و زیر مراجعه کنید. سطوح هدف پلاسمایی برای بیماران مبتلا به صرع یا اختلال دوقطبی محدوده غلظت درمانی پلاسما برای لاموتریژین ایجاد نشده است. دوز قرص لاموتریژین باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند شروع قرص لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند: اگرچه نشان داده شده است که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث افزایش کلیرانس لاموتریژین می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، هیچ تنظیمی در دستورالعمل های افزایش دوز توصیه شده برای قرص های لاموتریژین تنها بر اساس استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن لازم نیست. بنابراین، افزایش دوز باید از دستورالعمل‌های توصیه‌شده برای شروع درمان کمکی با قرص‌های لاموتریژین بر اساس AED یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1، 5، و 7 را ببینید). برای تنظیم دوزهای نگهدارنده قرص لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند، به زیر مراجعه کنید. تعدیل دوز نگهدارنده قرص لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند (1) مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند [به تداخلات دارویی (7)، انجام نگهداری بالینی مراجعه کنید. قرص لاموتریژین در بیشتر موارد نیاز به افزایش 2 برابری دارد دوز نگهدارنده هدف توصیه شده برای حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت. (2) شروع داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در خانم‌هایی که دوز ثابتی از قرص‌های لاموتریژین مصرف می‌کنند و کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را که باعث القای لاموتریژین می‌شوند و کاربامازپین، فنی‌توئین، گلوکورونیداسیون را افزایش می‌دهند، افزایش می‌یابد. حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت [ به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. افزایش دوز باید همزمان با معرفی قرص ضد بارداری خوراکی آغاز شود و بر اساس پاسخ بالینی، با سرعت 50 تا 100 میلی گرم در روز در هفته ادامه یابد. افزایش دوز نباید از میزان توصیه شده تجاوز کند (جدول 1 و 5 را ببینید) مگر اینکه سطوح پلاسمایی لاموتریژین یا پاسخ بالینی از افزایش بیشتر حمایت کند. افزایش تدریجی گذرا در سطوح پلاسمایی لاموتریژین ممکن است در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال (هفته بدون قرص) رخ دهد و اگر افزایش دوز در روزهای قبل یا در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال انجام شود، این افزایش ها بیشتر خواهد بود. افزایش سطح پلاسمایی لاموتریژین می تواند منجر به عوارض جانبی دیگری مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی شود. اگر عوارض جانبی ناشی از قرص لاموتریژین به طور مداوم در طول هفته بدون قرص رخ دهد، ممکن است تنظیم دوز برای دوز نگهدارنده کلی ضروری باشد. تنظیم دوز محدود به هفته بدون قرص توصیه نمی شود. برای خانم‌هایی که علاوه بر کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند، قرص‌های لاموتریژین مصرف می‌کنند، نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین نیست. (7) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . (3) توقف مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند مصرف نمی‌کنند، دوز نگهدارنده لاموتریژین در اکثر موارد به اندازه‌ای کاهش می‌یابد که در اکثر موارد به میزان قابل توجهی کاهش می‌یابد. سطح پلاسمایی لاموتریژین [به دارو مراجعه کنید تداخلات (7) , فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . کاهش دوز قرص‌های لاموتریژین نباید از 25 درصد کل دوز روزانه در هفته در طی یک دوره 2 هفته‌ای تجاوز کند، مگر اینکه پاسخ بالینی یا سطوح پلاسمایی لاموتریژین خلاف این را نشان دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در خانم‌هایی که علاوه بر کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند، قرص‌های لاموتریژین مصرف می‌کنند، نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین نیست (7) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . زنان و سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزین هورمونی اثر سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزینی هورمونی (HRT) بر فارماکوکینتیک لاموتریژین به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. سایر درمان های حاوی استروژن، مانند HRT، ممکن است با لاموتریژین تداخل داشته باشند. بنابراین، نظارت دقیق بالینی بر اثربخشی قرص‌های لاموتریژین با تنظیم دوز ممکن است ضروری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. گزارش شده است که اتینیل استرادیول، نه پروژسترون، کلیرانس لاموتریژین را تا 2 برابر افزایش می دهد و قرص های فقط پروژستین تأثیری بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین نداشتند. بنابراین، تنظیم دوز قرص لاموتریژین در حضور پروژسترون به تنهایی احتمالاً مورد نیاز نخواهد بود. بیمارانی که آتازاناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند در حالی که آتازاناویر/ریتوناویر غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می‌دهد، هیچ تغییری در دستورالعمل‌های افزایش دوز توصیه‌شده برای قرص‌های لاموتریژین تنها بر اساس استفاده از آتازاناویر/ریتوناویر لازم نیست. افزایش دوز باید از دستورالعمل های توصیه شده برای شروع درمان کمکی با قرص لاموتریژین بر اساس AED یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1، 2، و 5 را ببینید). در بیمارانی که قبلاً از دوزهای نگهدارنده قرص لاموتریژین استفاده می کردند و از القاء کننده گلوکورونیداسیون استفاده نمی کردند، ممکن است در صورت اضافه شدن آتازاناویر/ریتوناویر دوز قرص لاموتریژین افزایش یابد یا در صورت قطع مصرف آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. افزایش دوز و دوز نگهدارنده ممکن است با توجه به پاسخ بالینی تنظیم شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوزهای اولیه قرص لاموتریژین باید بر اساس داروهای همزمان بیماران باشد (جدول 1 تا 3 و 5 را ببینید). کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با قرص لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، قرص لاموتریژین باید در این بیماران با احتیاط مصرف شود. استراتژی قطع صرع: برای بیمارانی که قرص لاموتریژین را همراه با سایر AEDها دریافت می کنند، در صورت مشاهده تغییر در کنترل تشنج یا مشاهده یا بدتر شدن عوارض جانبی، باید ارزیابی مجدد همه AEDهای رژیم در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به قطع درمان با قرص‌های لاموتریژین گرفته شود، کاهش تدریجی دوز طی حداقل 2 هفته (تقریبا 50٪ در هفته) توصیه می‌شود، مگر اینکه نگرانی‌های ایمنی مستلزم قطع سریع‌تری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. قطع مصرف کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا سایر داروها مانند ریفامپین و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می شوند، باید نیمه عمر لاموتریژین را طولانی کند. قطع والپروات باید نیمه عمر لاموتریژین را کوتاه کند. اختلال دوقطبی : در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، هیچ افزایشی در بروز، نوع یا شدت عوارض جانبی پس از قطع ناگهانی قرص‌های لاموتریژین مشاهده نشد. در برنامه توسعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار مدت کوتاهی پس از قطع ناگهانی قرص لاموتریژین دچار تشنج شدند. قطع مصرف قرص لاموتریژین باید شامل کاهش تدریجی دوز در طول حداقل 2 هفته (تقریبا 50٪ در هفته) باشد، مگر اینکه نگرانی های ایمنی مستلزم قطع سریع تری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.2 درمان کمکی صرع این بخش توصیه های دوز خاصی را برای بیماران بالای 12 سال و بیماران 2 تا 12 ساله ارائه می دهد. در هر یک از این گروه‌های سنی، بسته به AEDهای همزمان یا سایر داروهای همزمان، توصیه‌های دوز خاصی ارائه می‌شود (جدول 1 را برای بیماران بالای 12 سال و جدول 2 را برای بیماران 2 تا 12 ساله ببینید). یک راهنمای دوز مبتنی بر وزن برای بیماران 2 تا 12 ساله که همزمان والپروات مصرف می کنند در جدول 3 ارائه شده است. بیماران بالای 12 سال دستورالعمل های دوز توصیه شده در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. رژیم تشدید قرص لاموتریژین در بیماران مسن تر از 12 سال مبتلا به صرع در بیمارانی که والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b یا والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین مصرف می کنند، b، و P. عدم مصرف والپروات a هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم در روز هفته های 3 و 4 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم در روز 100 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) هفته 5 به بعد تا نگهداری افزایش 25 تا 50 میلی گرم در روز هر 1 تا 2 هفته. هر 1 تا 2 هفته 50 میلی گرم در روز افزایش دهید. هر 1 تا 2 هفته 100 میلی گرم در روز افزایش دهید. دوز معمول نگهدارنده 100 تا 200 میلی گرم در روز با والپروات به تنهایی 100 تا 400 میلی گرم در روز همراه با والپروات و سایر داروهایی که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند (در 1 یا 2 دوز منقسم) 225 تا 375 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) 300 تا 500 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) نشان داده شده است. گلوکورونیداسیون و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای ضدبارداری‌های خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز استفاده شده با داروهای ضدصرع که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند پیروی کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید. بیماران 2 تا 12 ساله دستورالعمل های دوز توصیه شده در جدول 2 خلاصه شده است. دوزهای شروع پایین تر و افزایش آهسته دوز نسبت به موارد مورد استفاده در کارآزمایی های بالینی توصیه می شود، زیرا احتمال بروز بثورات پوستی ممکن است با دوزهای اولیه پایین تر و افزایش آهسته تر دوز کاهش یابد. بنابراین، رسیدن به دوزهای نگهدارنده در عمل بالینی نسبت به کارآزمایی‌های بالینی بیشتر طول می‌کشد. ممکن است چند هفته تا چند ماه طول بکشد تا دوز نگهدارنده شخصی به دست آید. دوزهای نگهدارنده در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، صرف نظر از سن یا AED همزمان، ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تا 50 درصد افزایش یابد. جدول 2. رژیم تشدید قرص لاموتریژین در بیماران 2 تا 12 ساله مبتلا به صرع در بیمارانی که والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b، یا والپروات a valign="bottoming"> در Patientoepins مصرف نمی کنند. فنوباربیتال یا پریمیدون b و عدم مصرف والپروات a هفته های 1 و 2 0.15 میلی گرم/کیلوگرم در روز در 1 یا 2 دوز منقسم، گرد شده به پایین به نزدیکترین قرص کامل (برای راهنمای دوز بر اساس وزن به جدول 3 مراجعه کنید) 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 1 یا 2 دوز منقسم، به نزدیکترین قرص کامل 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 2 دوز منقسم گرد شده، به نزدیکترین قرص کامل گرد شده است. جدول 3 برای راهنمای دوز بر اساس وزن) 0.6 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد کردن به نزدیکترین قرص کامل 1.2 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد کردن به نزدیکترین قرص کامل هفته 5 به بعد تا زمان نگهداری دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: 0.3 mg/kg/day را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کم کنید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کاهش دهید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: mg/kg/day 1.2 را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کاهش دهید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز معمول نگهدارنده 1 تا 5 mg/kg/day (حداکثر mg/day 200 در 1 یا 2 دوز منقسم) 1 تا 3 mg/kg/day با والپروات به تنهایی 4.5 تا 7.5 mg/kg/day (حداکثر mg/day 300 در 2 دوز منقسم) 5 تا 15 mg/day در 4 mg/km 0 mg/km دوز) دوز نگهدارنده در بیماران کمتر از 30 کیلوگرم ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تا 50 درصد افزایش یابد. بر اساس پاسخ بالینی ممکن است نیاز باشد تا 50 درصد افزایش یابد. بر اساس پاسخ بالینی ممکن است نیاز باشد تا 50 درصد افزایش یابد. توجه: فقط باید از قرص های کامل برای دوز استفاده شود. نشان داده شده است که یک والپروات باعث مهار گلوکورونیداسیون و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین می شود [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز استفاده شده با داروهای ضدصرع استفاده کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3. راهنمای دوز اولیه مبتنی بر وزن برای بیماران 2 تا 12 ساله مصرف والپروات (هفته های 1 تا 4) مبتلا به صرع اگر وزن بیمار است این دوز روزانه را با استفاده از مناسب ترین ترکیب قرص لاموتریژین 2 و 5 میلی گرم بیشتر از و کمتر از 4 میلی گرم 4 کیلوگرم هفته 1 و 72. یک روز در میان 2 میلی گرم هر روز 14.1 کیلوگرم 27 کیلوگرم 2 میلی گرم هر روز 4 میلی گرم هر روز 27.1 کیلوگرم 34 کیلوگرم 4 میلی گرم هر روز 8 میلی گرم هر روز 1/34 کیلوگرم 40 کیلوگرم 5 میلی گرم هر روز 10 میلی گرم هر روز دوز نگهدارنده کمکی معمول برای صرع دوزهای معمول نگهدارنده مشخص شده در جداول 1 و 2 از رژیم های دوز به کار رفته در کارآزمایی های کمکی کنترل شده با دارونما مشتق شده اند که در آن ها داروی کمکی ثابت شده بود. در بیمارانی که رژیم‌های چند دارویی با استفاده از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون بدون والپروات دریافت می‌کنند، دوز نگهدارنده از قرص‌های کمکی لاموتریژین تا 700 میلی‌گرم در روز استفاده شده است. در بیمارانی که والپروات به تنهایی دریافت می کنند، از دوزهای نگهدارنده قرص های کمکی لاموتریژین تا 200 میلی گرم در روز استفاده شده است. مزیت استفاده از دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده در جداول 1 تا 4 در کارآزمایی های کنترل شده ثابت نشده است.

2.3 تبدیل صرع از درمان کمکی به تک درمانی هدف از رژیم انتقالی تلاش برای حفظ کنترل تشنج و در عین حال کاهش خطر بثورات جدی مرتبط با تیتراسیون سریع قرص‌های لاموتریژین است. دوز نگهدارنده توصیه شده قرص لاموتریژین به عنوان تک درمانی 500 میلی گرم در روز در 2 دوز منقسم است. برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات پوستی، دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی برای قرص لاموتریژین نباید بیشتر شود [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. تبدیل از درمان کمکی با کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، یا پریمیدون به تک درمانی با قرص لاموتریژین پس از دستیابی به دوز 500 میلی گرم در روز از قرص های لاموتریژین با استفاده از دستورالعمل های جدول 1، مصرف همزمان آنزیم باید بیش از 40 درصد در هفته با AED کاهش یابد. دوره رژیم قطع AED همزمان بر اساس تجربه به دست آمده در کارآزمایی بالینی تک درمانی کنترل شده است. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک درمانی با قرص لاموتریژین رژیم تبدیل شامل 4 مرحله ذکر شده در جدول 4 است. جدول 4. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک درمانی با قرص لاموتریژین در بیماران 16 ساله و بالاتر مبتلا به صرع. مرحله 2 در 200 میلی گرم در روز نگهداری شود. دوز را با کاهش بیش از 500 میلی گرم در روز در هفته به 500 میلی گرم در روز کاهش دهید و سپس به مدت 1 هفته نگه دارید. مرحله 3 به 300 میلی گرم در روز افزایش دهید و به مدت 1 هفته نگه دارید. به طور همزمان به 250 میلی گرم در روز کاهش یافته و به مدت 1 هفته حفظ شود. مرحله 4 برای دستیابی به دوز نگهدارنده 500 میلی گرم در روز، هر هفته 100 میلی گرم در روز افزایش دهید. قطع کن. تبدیل درمان کمکی با داروهای ضد صرع غیر از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا والپروات به تک درمانی با قرص لاموتریژین هیچ دستورالعمل دوز خاصی برای تبدیل به تک درمانی با قرص های لاموتریژین با داروهای AED به غیر از پپرینوباریدون، پپرینوبارمازینال، پپرینوبارمازینال، کاربامازپینال، ارائه نمی شود. والپروات

2.4 اختلال دوقطبی هدف از درمان نگهدارنده با قرص لاموتریژین به تأخیر انداختن زمان وقوع اپیزودهای خلقی (افسردگی، مانیا، هیپومانیا، دوره های مختلط) در بیماران تحت درمان برای دوره های خلقی حاد با درمان استاندارد است [به موارد مصرف و مصرف (1.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که لاموتریژین بیش از 16 هفته مصرف می کنند باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود. بزرگسالان دوز هدف قرص لاموتریژین 200 میلی گرم در روز (100 میلی گرم در روز در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند، که کلیرانس ظاهری لاموتریژین را کاهش می دهد، و 400 میلی گرم در روز در بیمارانی که والپروات مصرف نمی کنند و کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، ریمپینزی پرویت و یا سایر داروهای پریمیدون را مصرف می کنند، می باشد. لوپیناویر/ریتوناویر که باعث افزایش کلیرانس ظاهری می شوند لاموتریژین). در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای تا 400 میلی‌گرم در روز به‌عنوان مونوتراپی ارزیابی شدند. با این حال، هیچ سود اضافی در 400 میلی گرم در روز در مقایسه با 200 میلی گرم در روز مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بر این اساس، دوزهای بالای 200 میلی گرم در روز توصیه نمی شود. درمان با قرص لاموتریژین، بر اساس داروهای همزمان، بر اساس رژیم مشخص شده در جدول 5 معرفی شده است. اگر سایر داروهای روانگردان پس از تثبیت قطع شوند، دوز قرص لاموتریژین باید تنظیم شود. در بیمارانی که مصرف والپروات را قطع می کنند، دوز قرص لاموتریژین باید در طی یک دوره 2 هفته ای و با افزایش هفتگی مساوی دو برابر شود (جدول 6 را ببینید). در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند قطع می‌کنند، دوز لاموتریژین باید برای یک هفته اول تا دو هفته کاهش یابد و سپس در طول یک هفته ثابت بماند. در کاهش هفتگی مساوی (جدول 6 را ببینید). دوز قرص لاموتریژین ممکن است پس از آن به دوز هدف (200 میلی گرم) مطابق با علائم بالینی تنظیم شود. اگر داروهای دیگری متعاقباً معرفی شوند، ممکن است نیاز به تنظیم دوز قرص لاموتریژین داشته باشد. به طور خاص، معرفی والپروات مستلزم کاهش دوز قرص لاموتریژین است [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات، از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی قرص لاموتریژین نباید تجاوز کرد [به هشدار در جعبه مراجعه کنید]. جدول 5. رژیم تشدید قرص لاموتریژین در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی در بیمارانی که والپروات a مصرف می‌کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b یا والپروات a مصرف نمی‌کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، تاک‌پرواته، فنوباربیتون، فنی‌توئین و فنو می‌کنند. a هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم روزانه 50 میلی گرم در هفته هفته های 3 و 4 25 میلی گرم روزانه 50 میلی گرم روزانه 100 میلی گرم در دوزهای منقسم هفته 5 50 میلی گرم روزانه 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه، در دوزهای منقسم هفته 6 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه 300 میلی گرم در روز، در دوزهای منقسم هفته هفتم 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه تا 400 میلی گرم روزانه، در دوزهای منقسم به میزان قابل توجهی کاهش یافته است. کلیرانس لاموتریژین [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز مورد استفاده با داروهای ضدصرع را که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند، دنبال کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و Pharmacology (12) مراجعه کنید. جدول 6. تنظیم دوز قرص لاموتریژین در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی به دنبال قطع داروهای روانگردان قطع داروهای روانگردان (به استثنای والپروات a، کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون پس از قطع والپرواتین ب) کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون b دوز فعلی لاموتریژین قرص (میلی گرم در روز) 100 دوز فعلی قرص لاموتریژین (میلی گرم در روز) 400 هفته 1 حفظ دوز فعلی قرص لاموتریژین 150 400 هفته 2 حفظ دوز فعلی قرص لاموتریژین 200 300 هفته 3 دوز فعلی قرص لاموتریژین 20 قرص لاموتریژین نشان داده شده است که والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند و کلیرانس ظاهری لاموتریژین را کاهش می دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. فارماکولوژی بالینی (12.3) ]. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز مورد استفاده با داروهای ضدصرع را که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند را دنبال کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و داروشناسی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.1 ملاحظات دوز عمومی راش پیشنهاداتی وجود دارد که هنوز ثابت نشده است که خطر بروز راش شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی ممکن است با (1) مصرف همزمان قرص لاموتریژین با والپروات، (2) بیش از دوز اولیه توصیه شده قرص لاموتریژین، یا (3) بیش از دوز توصیه شده برای قرص لاموتریژین افزایش یابد. با این حال، مواردی در غیاب این عوامل رخ داده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. بنابراین، مهم است که توصیه های دوز را به دقت دنبال کنید. هنگامی که دوز اولیه توصیه شده و/یا سرعت افزایش دوز قرص لاموتریژین بیش از حد توصیه شده باشد و در بیمارانی که سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر AED ها دارند، خطر بثورات غیر جدی ممکن است افزایش یابد. توصیه می شود در بیمارانی که به دلیل بثورات ناشی از درمان قبلی با لاموتریژین، مصرف آن را قطع کرده اند، مجدداً شروع نشود، مگر اینکه فواید بالقوه به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. اگر تصمیم برای شروع مجدد بیماری که مصرف قرص لاموتریژین را قطع کرده است گرفته شود، نیاز به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز باید ارزیابی شود. هر چه فاصله زمانی از دوز قبلی بیشتر باشد، باید به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز توجه بیشتری کرد. اگر بیمار برای مدتی بیش از 5 نیمه عمر مصرف لاموتریژین را قطع کرده باشد، توصیه می شود که توصیه ها و دستورالعمل های اولیه دوز را دنبال کند. نیمه عمر لاموتریژین تحت تأثیر سایر داروهای همزمان قرار می گیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های لاموتریژین به داروهای شناخته شده برای القاء یا مهار گلوکورونیداسیون اضافه شده است از آنجایی که لاموتریژین عمدتاً توسط کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود، داروهایی که به القاء یا مهار گلوکورونیداسیون معروف هستند ممکن است بر کلیرانس ظاهری لاموتریژین تأثیر بگذارند. داروهایی که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند عبارتند از: کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر. والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند. برای ملاحظات دوز مصرف قرص لاموتریژین در بیمارانی که از داروهای ضد بارداری حاوی استروژن و آتازاناویر/ریتوناویر استفاده می کنند، به جدول 13 و زیر مراجعه کنید. سطوح هدف پلاسمایی برای بیماران مبتلا به صرع یا اختلال دوقطبی محدوده غلظت درمانی پلاسما برای لاموتریژین ایجاد نشده است. دوز قرص لاموتریژین باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند شروع قرص لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند: اگرچه نشان داده شده است که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث افزایش کلیرانس لاموتریژین می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، هیچ تنظیمی در دستورالعمل های افزایش دوز توصیه شده برای قرص های لاموتریژین تنها بر اساس استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن لازم نیست. بنابراین، افزایش دوز باید از دستورالعمل‌های توصیه‌شده برای شروع درمان کمکی با قرص‌های لاموتریژین بر اساس AED یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1، 5، و 7 را ببینید). برای تنظیم دوزهای نگهدارنده قرص لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند، به زیر مراجعه کنید. تعدیل دوز نگهدارنده قرص لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند (1) مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند [به تداخلات دارویی (7)، انجام نگهداری بالینی مراجعه کنید. قرص لاموتریژین در بیشتر موارد نیاز به افزایش 2 برابری دارد دوز نگهدارنده هدف توصیه شده برای حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت. (2) شروع داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در خانم‌هایی که دوز ثابتی از قرص‌های لاموتریژین مصرف می‌کنند و کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را که باعث القای لاموتریژین می‌شوند و کاربامازپین، فنی‌توئین، گلوکورونیداسیون را افزایش می‌دهند، افزایش می‌یابد. حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت [ به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. افزایش دوز باید همزمان با معرفی قرص ضد بارداری خوراکی آغاز شود و بر اساس پاسخ بالینی، با سرعت 50 تا 100 میلی گرم در روز در هفته ادامه یابد. افزایش دوز نباید از میزان توصیه شده تجاوز کند (جدول 1 و 5 را ببینید) مگر اینکه سطوح پلاسمایی لاموتریژین یا پاسخ بالینی از افزایش بیشتر حمایت کند. افزایش تدریجی گذرا در سطوح پلاسمایی لاموتریژین ممکن است در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال (هفته بدون قرص) رخ دهد و اگر افزایش دوز در روزهای قبل یا در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال انجام شود، این افزایش ها بیشتر خواهد بود. افزایش سطح پلاسمایی لاموتریژین می تواند منجر به عوارض جانبی دیگری مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی شود. اگر عوارض جانبی ناشی از قرص لاموتریژین به طور مداوم در طول هفته بدون قرص رخ دهد، ممکن است تنظیم دوز برای دوز نگهدارنده کلی ضروری باشد. تنظیم دوز محدود به هفته بدون قرص توصیه نمی شود. برای خانم‌هایی که علاوه بر کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند، قرص‌های لاموتریژین مصرف می‌کنند، نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین نیست. (7) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . (3) توقف مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند مصرف نمی‌کنند، دوز نگهدارنده لاموتریژین در اکثر موارد به اندازه‌ای کاهش می‌یابد که در اکثر موارد به میزان قابل توجهی کاهش می‌یابد. سطح پلاسمایی لاموتریژین [به دارو مراجعه کنید تداخلات (7) , فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . کاهش دوز قرص‌های لاموتریژین نباید از 25 درصد کل دوز روزانه در هفته در طی یک دوره 2 هفته‌ای تجاوز کند، مگر اینکه پاسخ بالینی یا سطوح پلاسمایی لاموتریژین خلاف این را نشان دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در خانم‌هایی که علاوه بر کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند، قرص‌های لاموتریژین مصرف می‌کنند، نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین نیست (7) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . زنان و سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزین هورمونی اثر سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزینی هورمونی (HRT) بر فارماکوکینتیک لاموتریژین به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. سایر درمان های حاوی استروژن، مانند HRT، ممکن است با لاموتریژین تداخل داشته باشند. بنابراین، نظارت دقیق بالینی بر اثربخشی قرص‌های لاموتریژین با تنظیم دوز ممکن است ضروری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. گزارش شده است که اتینیل استرادیول، نه پروژسترون، کلیرانس لاموتریژین را تا 2 برابر افزایش می دهد و قرص های فقط پروژستین تأثیری بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین نداشتند. بنابراین، تنظیم دوز قرص لاموتریژین در حضور پروژسترون به تنهایی احتمالاً مورد نیاز نخواهد بود. بیمارانی که آتازاناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند در حالی که آتازاناویر/ریتوناویر غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می‌دهد، هیچ تغییری در دستورالعمل‌های افزایش دوز توصیه‌شده برای قرص‌های لاموتریژین تنها بر اساس استفاده از آتازاناویر/ریتوناویر لازم نیست. افزایش دوز باید از دستورالعمل های توصیه شده برای شروع درمان کمکی با قرص لاموتریژین بر اساس AED یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1، 2، و 5 را ببینید). در بیمارانی که قبلاً از دوزهای نگهدارنده قرص لاموتریژین استفاده می کردند و از القاء کننده گلوکورونیداسیون استفاده نمی کردند، ممکن است در صورت اضافه شدن آتازاناویر/ریتوناویر دوز قرص لاموتریژین افزایش یابد یا در صورت قطع مصرف آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. افزایش دوز و دوز نگهدارنده ممکن است با توجه به پاسخ بالینی تنظیم شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوزهای اولیه قرص لاموتریژین باید بر اساس داروهای همزمان بیماران باشد (جدول 1 تا 3 و 5 را ببینید). کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با قرص لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، قرص لاموتریژین باید در این بیماران با احتیاط مصرف شود. استراتژی قطع صرع: برای بیمارانی که قرص لاموتریژین را همراه با سایر AEDها دریافت می کنند، در صورت مشاهده تغییر در کنترل تشنج یا مشاهده یا بدتر شدن عوارض جانبی، باید ارزیابی مجدد همه AEDهای رژیم در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به قطع درمان با قرص‌های لاموتریژین گرفته شود، کاهش تدریجی دوز طی حداقل 2 هفته (تقریبا 50٪ در هفته) توصیه می‌شود، مگر اینکه نگرانی‌های ایمنی مستلزم قطع سریع‌تری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. قطع مصرف کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا سایر داروها مانند ریفامپین و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می شوند، باید نیمه عمر لاموتریژین را طولانی کند. قطع والپروات باید نیمه عمر لاموتریژین را کوتاه کند. اختلال دوقطبی : در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، هیچ افزایشی در بروز، نوع یا شدت عوارض جانبی پس از قطع ناگهانی قرص‌های لاموتریژین مشاهده نشد. در برنامه توسعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار مدت کوتاهی پس از قطع ناگهانی قرص لاموتریژین دچار تشنج شدند. قطع مصرف قرص لاموتریژین باید شامل کاهش تدریجی دوز در طول حداقل 2 هفته (تقریبا 50٪ در هفته) باشد، مگر اینکه نگرانی های ایمنی مستلزم قطع سریع تری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.2 درمان کمکی صرع این بخش توصیه های دوز خاصی را برای بیماران بالای 12 سال و بیماران 2 تا 12 ساله ارائه می دهد. در هر یک از این گروه‌های سنی، بسته به AEDهای همزمان یا سایر داروهای همزمان، توصیه‌های دوز خاصی ارائه می‌شود (جدول 1 را برای بیماران بالای 12 سال و جدول 2 را برای بیماران 2 تا 12 ساله ببینید). یک راهنمای دوز مبتنی بر وزن برای بیماران 2 تا 12 ساله که همزمان والپروات مصرف می کنند در جدول 3 ارائه شده است. بیماران بالای 12 سال دستورالعمل های دوز توصیه شده در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. رژیم تشدید قرص لاموتریژین در بیماران مسن تر از 12 سال مبتلا به صرع در بیمارانی که والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b یا والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین مصرف می کنند، b، و P. عدم مصرف والپروات a هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم در روز هفته های 3 و 4 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم در روز 100 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) هفته 5 به بعد تا نگهداری افزایش 25 تا 50 میلی گرم در روز هر 1 تا 2 هفته. هر 1 تا 2 هفته 50 میلی گرم در روز افزایش دهید. هر 1 تا 2 هفته 100 میلی گرم در روز افزایش دهید. دوز معمول نگهدارنده 100 تا 200 میلی گرم در روز با والپروات به تنهایی 100 تا 400 میلی گرم در روز همراه با والپروات و سایر داروهایی که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند (در 1 یا 2 دوز منقسم) 225 تا 375 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) 300 تا 500 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) نشان داده شده است. گلوکورونیداسیون و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای ضدبارداری‌های خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز استفاده شده با داروهای ضدصرع که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند پیروی کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید. بیماران 2 تا 12 ساله دستورالعمل های دوز توصیه شده در جدول 2 خلاصه شده است. دوزهای شروع پایین تر و افزایش آهسته دوز نسبت به موارد مورد استفاده در کارآزمایی های بالینی توصیه می شود، زیرا احتمال بروز بثورات پوستی ممکن است با دوزهای اولیه پایین تر و افزایش آهسته تر دوز کاهش یابد. بنابراین، رسیدن به دوزهای نگهدارنده در عمل بالینی نسبت به کارآزمایی‌های بالینی بیشتر طول می‌کشد. ممکن است چند هفته تا چند ماه طول بکشد تا دوز نگهدارنده شخصی به دست آید. دوزهای نگهدارنده در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، صرف نظر از سن یا AED همزمان، ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تا 50 درصد افزایش یابد. جدول 2. رژیم تشدید قرص لاموتریژین در بیماران 2 تا 12 ساله مبتلا به صرع در بیمارانی که والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b، یا والپروات a valign="bottoming"> در Patientoepins مصرف نمی کنند. فنوباربیتال یا پریمیدون b و عدم مصرف والپروات a هفته های 1 و 2 0.15 میلی گرم/کیلوگرم در روز در 1 یا 2 دوز منقسم، گرد شده به پایین به نزدیکترین قرص کامل (برای راهنمای دوز بر اساس وزن به جدول 3 مراجعه کنید) 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 1 یا 2 دوز منقسم، به نزدیکترین قرص کامل 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 2 دوز منقسم گرد شده، به نزدیکترین قرص کامل گرد شده است. جدول 3 برای راهنمای دوز بر اساس وزن) 0.6 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد کردن به نزدیکترین قرص کامل 1.2 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد کردن به نزدیکترین قرص کامل هفته 5 به بعد تا زمان نگهداری دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: 0.3 mg/kg/day را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کم کنید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کاهش دهید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: mg/kg/day 1.2 را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کاهش دهید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز معمول نگهدارنده 1 تا 5 mg/kg/day (حداکثر mg/day 200 در 1 یا 2 دوز منقسم) 1 تا 3 mg/kg/day با والپروات به تنهایی 4.5 تا 7.5 mg/kg/day (حداکثر mg/day 300 در 2 دوز منقسم) 5 تا 15 mg/day در 4 mg/km 0 mg/km دوز) دوز نگهدارنده در بیماران کمتر از 30 کیلوگرم ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تا 50 درصد افزایش یابد. بر اساس پاسخ بالینی ممکن است نیاز باشد تا 50 درصد افزایش یابد. بر اساس پاسخ بالینی ممکن است نیاز باشد تا 50 درصد افزایش یابد. توجه: فقط باید از قرص های کامل برای دوز استفاده شود. نشان داده شده است که یک والپروات باعث مهار گلوکورونیداسیون و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین می شود [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز استفاده شده با داروهای ضدصرع استفاده کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3. راهنمای دوز اولیه مبتنی بر وزن برای بیماران 2 تا 12 ساله مصرف والپروات (هفته های 1 تا 4) مبتلا به صرع اگر وزن بیمار است این دوز روزانه را با استفاده از مناسب ترین ترکیب قرص لاموتریژین 2 و 5 میلی گرم بیشتر از و کمتر از 4 میلی گرم 4 کیلوگرم هفته 1 و 72. یک روز در میان 2 میلی گرم هر روز 14.1 کیلوگرم 27 کیلوگرم 2 میلی گرم هر روز 4 میلی گرم هر روز 27.1 کیلوگرم 34 کیلوگرم 4 میلی گرم هر روز 8 میلی گرم هر روز 1/34 کیلوگرم 40 کیلوگرم 5 میلی گرم هر روز 10 میلی گرم هر روز دوز نگهدارنده کمکی معمول برای صرع دوزهای معمول نگهدارنده مشخص شده در جداول 1 و 2 از رژیم های دوز به کار رفته در کارآزمایی های کمکی کنترل شده با دارونما مشتق شده اند که در آن ها داروی کمکی ثابت شده بود. در بیمارانی که رژیم‌های چند دارویی با استفاده از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون بدون والپروات دریافت می‌کنند، دوز نگهدارنده از قرص‌های کمکی لاموتریژین تا 700 میلی‌گرم در روز استفاده شده است. در بیمارانی که والپروات به تنهایی دریافت می کنند، از دوزهای نگهدارنده قرص های کمکی لاموتریژین تا 200 میلی گرم در روز استفاده شده است. مزیت استفاده از دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده در جداول 1 تا 4 در کارآزمایی های کنترل شده ثابت نشده است.

2.3 تبدیل صرع از درمان کمکی به تک درمانی هدف از رژیم انتقالی تلاش برای حفظ کنترل تشنج و در عین حال کاهش خطر بثورات جدی مرتبط با تیتراسیون سریع قرص‌های لاموتریژین است. دوز نگهدارنده توصیه شده قرص لاموتریژین به عنوان تک درمانی 500 میلی گرم در روز در 2 دوز منقسم است. برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات پوستی، دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی برای قرص لاموتریژین نباید بیشتر شود [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. تبدیل از درمان کمکی با کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، یا پریمیدون به تک درمانی با قرص لاموتریژین پس از دستیابی به دوز 500 میلی گرم در روز از قرص های لاموتریژین با استفاده از دستورالعمل های جدول 1، مصرف همزمان آنزیم باید بیش از 40 درصد در هفته با AED کاهش یابد. دوره رژیم قطع AED همزمان بر اساس تجربه به دست آمده در کارآزمایی بالینی تک درمانی کنترل شده است. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک درمانی با قرص لاموتریژین رژیم تبدیل شامل 4 مرحله ذکر شده در جدول 4 است. جدول 4. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک درمانی با قرص لاموتریژین در بیماران 16 ساله و بالاتر مبتلا به صرع. مرحله 2 در 200 میلی گرم در روز نگهداری شود. دوز را با کاهش بیش از 500 میلی گرم در روز در هفته به 500 میلی گرم در روز کاهش دهید و سپس به مدت 1 هفته نگه دارید. مرحله 3 به 300 میلی گرم در روز افزایش دهید و به مدت 1 هفته نگه دارید. به طور همزمان به 250 میلی گرم در روز کاهش یافته و به مدت 1 هفته حفظ شود. مرحله 4 برای دستیابی به دوز نگهدارنده 500 میلی گرم در روز، هر هفته 100 میلی گرم در روز افزایش دهید. قطع کن. تبدیل درمان کمکی با داروهای ضد صرع غیر از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا والپروات به تک درمانی با قرص لاموتریژین هیچ دستورالعمل دوز خاصی برای تبدیل به تک درمانی با قرص های لاموتریژین با داروهای AED به غیر از پپرینوباریدون، پپرینوبارمازینال، پپرینوبارمازینال، کاربامازپینال، ارائه نمی شود. والپروات

2.4 اختلال دوقطبی هدف از درمان نگهدارنده با قرص لاموتریژین به تأخیر انداختن زمان وقوع اپیزودهای خلقی (افسردگی، مانیا، هیپومانیا، دوره های مختلط) در بیماران تحت درمان برای دوره های خلقی حاد با درمان استاندارد است [به موارد مصرف و مصرف (1.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که لاموتریژین بیش از 16 هفته مصرف می کنند باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود. بزرگسالان دوز هدف قرص لاموتریژین 200 میلی گرم در روز (100 میلی گرم در روز در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند، که کلیرانس ظاهری لاموتریژین را کاهش می دهد، و 400 میلی گرم در روز در بیمارانی که والپروات مصرف نمی کنند و کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، ریمپینزی پرویت و یا سایر داروهای پریمیدون را مصرف می کنند، می باشد. لوپیناویر/ریتوناویر که باعث افزایش کلیرانس ظاهری می شوند لاموتریژین). در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای تا 400 میلی‌گرم در روز به‌عنوان مونوتراپی ارزیابی شدند. با این حال، هیچ سود اضافی در 400 میلی گرم در روز در مقایسه با 200 میلی گرم در روز مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بر این اساس، دوزهای بالای 200 میلی گرم در روز توصیه نمی شود. درمان با قرص لاموتریژین، بر اساس داروهای همزمان، بر اساس رژیم مشخص شده در جدول 5 معرفی شده است. اگر سایر داروهای روانگردان پس از تثبیت قطع شوند، دوز قرص لاموتریژین باید تنظیم شود. در بیمارانی که مصرف والپروات را قطع می کنند، دوز قرص لاموتریژین باید در طی یک دوره 2 هفته ای و با افزایش هفتگی مساوی دو برابر شود (جدول 6 را ببینید). در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند قطع می‌کنند، دوز لاموتریژین باید برای یک هفته اول تا دو هفته کاهش یابد و سپس در طول یک هفته ثابت بماند. در کاهش هفتگی مساوی (جدول 6 را ببینید). دوز قرص لاموتریژین ممکن است پس از آن به دوز هدف (200 میلی گرم) مطابق با علائم بالینی تنظیم شود. اگر داروهای دیگری متعاقباً معرفی شوند، ممکن است نیاز به تنظیم دوز قرص لاموتریژین داشته باشد. به طور خاص، معرفی والپروات مستلزم کاهش دوز قرص لاموتریژین است [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات، از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی قرص لاموتریژین نباید تجاوز کرد [به هشدار در جعبه مراجعه کنید]. جدول 5. رژیم تشدید قرص لاموتریژین در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی در بیمارانی که والپروات a مصرف می‌کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b یا والپروات a مصرف نمی‌کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، تاک‌پرواته، فنوباربیتون، فنی‌توئین و فنو می‌کنند. a هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم روزانه 50 میلی گرم در هفته هفته های 3 و 4 25 میلی گرم روزانه 50 میلی گرم روزانه 100 میلی گرم در دوزهای منقسم هفته 5 50 میلی گرم روزانه 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه، در دوزهای منقسم هفته 6 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه 300 میلی گرم در روز، در دوزهای منقسم هفته هفتم 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه تا 400 میلی گرم روزانه، در دوزهای منقسم به میزان قابل توجهی کاهش یافته است. کلیرانس لاموتریژین [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز مورد استفاده با داروهای ضدصرع را که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند، دنبال کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و Pharmacology (12) مراجعه کنید. جدول 6. تنظیم دوز قرص لاموتریژین در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی به دنبال قطع داروهای روانگردان قطع داروهای روانگردان (به استثنای والپروات a، کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون پس از قطع والپرواتین ب) کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون b دوز فعلی لاموتریژین قرص (میلی گرم در روز) 100 دوز فعلی قرص لاموتریژین (میلی گرم در روز) 400 هفته 1 حفظ دوز فعلی قرص لاموتریژین 150 400 هفته 2 حفظ دوز فعلی قرص لاموتریژین 200 300 هفته 3 دوز فعلی قرص لاموتریژین 20 قرص لاموتریژین نشان داده شده است که والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند و کلیرانس ظاهری لاموتریژین را کاهش می دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. فارماکولوژی بالینی (12.3) ]. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز مورد استفاده با داروهای ضدصرع را که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند را دنبال کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7) و داروشناسی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بثورات جدی تهدید کننده زندگی و/یا مرگ ناشی از بثورات پوستی: در اولین نشانه بثورات پوستی، مصرف را قطع کنید، مگر اینکه بثورات به وضوح مربوط به دارو نباشد. (هشدار جعبه، 5.1) لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک: این تشخیص را در نظر بگیرید و در صورت بروز علائم یا علائم التهاب سیستمیک، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. در صورت عدم وجود علت جایگزین، لاموتریژین را قطع کنید. (5.2) واکنش حساسیت مفرط کشنده یا تهدید کننده زندگی: واکنش های حساسیت چند عضوی که به عنوان واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک نیز شناخته می شود، ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. علائم اولیه ممکن است شامل راش، تب و لنفادنوپاتی باشد. این واکنش‌ها ممکن است با درگیری سایر ارگان‌ها مانند هپاتیت، نارسایی کبدی، دیسکرازی خون یا نارسایی حاد چند عضوی همراه باشد. اگر علت دیگری برای این واکنش یافت نشد باید مصرف لاموتریژین قطع شود. (5.3) اختلالات ریتم و هدایت قلبی: بر اساس یافته‌های آزمایشگاهی، لاموتریژین می‌تواند باعث آریتمی‌های جدی و/یا مرگ در بیماران مبتلا به اختلالات یا آریتمی‌های زمینه‌ای قلبی شود. هرگونه مزیت مورد انتظار یا مشاهده شده از لاموتریژین در یک بیمار منفرد مبتلا به بیماری قلبی ساختاری یا عملکردی مهم بالینی باید به دقت در برابر خطر آریتمی های جدی و/یا مرگ برای آن بیمار سنجیده شود. (5.4) دیسکرازی های خونی (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی): ممکن است با یا بدون سندرم حساسیت مفرط همراه رخ دهد. علائم کم خونی، عفونت غیرمنتظره یا خونریزی را کنترل کنید. (5.5) رفتار و افکار خودکشی: افکار یا رفتارهای خودکشی را زیر نظر بگیرید. (5.6) مننژیت آسپتیک: علائم مننژیت را کنترل کنید. ( 5.7 ) خطاهای دارویی به دلیل سردرگمی نام محصول: اکیداً به بیماران توصیه کنید که قرص ها را به صورت چشمی بررسی کنند تا از صحت داروی دریافتی اطمینان حاصل کنند. ( 5.8 , 16 , 17 )

5.1 بثورات جدی پوستی [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید] جمعیت کودکان بروز بثورات جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع داروی لاموتریژین در گروهی از بیماران اطفال (2 تا 17 سال) که به طور آینده نگر دنبال می‌شوند، تقریباً 0.3 تا 0.8 درصد است. یک مرگ مرتبط با بثورات در گروهی از 1983 بیمار کودک (2 تا 16 سال) مبتلا به صرع که از قرص لاموتریژین به عنوان درمان کمکی استفاده می کردند، گزارش شد. علاوه بر این، موارد نادری از نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) با و بدون عواقب دائمی و/یا مرگ در تجربه پس از بازاریابی در ایالات متحده و خارجی وجود داشته است. شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بیماران اطفال افزایش می دهد. در بیماران کودکانی که از والپروات همزمان برای صرع استفاده می کردند، 1.2٪ (6 از 482) در مقایسه با 0.6٪ (6 از 952) بیمارانی که والپروات مصرف نمی کردند، راش شدید را تجربه کردند. بثورات جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع لاموتریژین در 0.3٪ (11 از 3348) از بیماران بزرگسالی که قرص لاموتریژین را در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی صرع دریافت کرده بودند، رخ داد. در کارآزمایی‌های بالینی دوقطبی و سایر اختلالات خلقی، میزان بثورات جدی 0.08٪ (1 از 1233) از بیماران بزرگسالی بود که قرص لاموتریژین را به عنوان تک درمانی اولیه دریافت کردند و 0.13٪ (2 از 1538) از بیماران بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی دریافت کردند. هیچ مورد فوتی در بین این افراد رخ نداده است. با این حال، در تجربه پس از بازاریابی در سراسر جهان، موارد نادری از مرگ ناشی از راش گزارش شده است، اما تعداد آنها برای تخمین دقیق میزان آن بسیار کم است. از جمله بثورات منجر به بستری شدن در بیمارستان، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، آنژیوادم و آنژیوادم همراه با افزایش حساسیت چند اندام بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فاکتور خطر مصرف همزمان والپروات شواهدی وجود دارد که نشان می دهد گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بزرگسالان افزایش می دهد. به طور خاص، از 584 بیمار که قرص لاموتریژین با والپروات در کارآزمایی‌های بالینی صرع تجویز کردند، 6 نفر (1%) به دلیل راش در بیمارستان بستری شدند. در مقابل، 4 (0.16٪) از 2398 بیمار کارآزمایی بالینی و داوطلبی که قرص لاموتریژین را در غیاب والپروات تجویز کردند در بیمارستان بستری شدند. بیماران با سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر داروهای ضد صرع خطر بروز بثورات ممکن است در بیماران با سابقه آلرژی یا راش به سایر داروهای ضد صرع افزایش یابد. عدم رعایت دوز توصیه شده خطر بثورات پوستی هم با تجاوز از دوز اولیه توصیه شده قرص لاموتریژین و هم با افزایش دوز توصیه شده برای قرص لاموتریژین افزایش می یابد. بیماران مبتلا به نوع ژنتیکی آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)-B*1502 آلل مطالعات مورد-شاهدی گذشته نگر در بیماران با اجداد خاص آسیایی (به عنوان مثال، چینی هان و تایلندی) نشان می دهد که آلل HLA-B*1502 با افزایش خطر ابتلا (تقریباً 2-3 برابر بیشتر از SJS-Sendrome) در ارتباط است. نکرولیز اپیدرمی (TEN) در بیمارانی که از لاموتریژین استفاده می کنند. هنگام بررسی استفاده از قرص لاموتریژین در بیمارانی که HLA-B*1502 مثبت هستند، باید خطرات و مزایای درمان را سنجید. استفاده از ژنوتیپ HLA به عنوان یک ابزار غربالگری محدودیت های مهمی دارد و هرگز نباید جایگزین هوشیاری بالینی مناسب و مدیریت بیمار شود. بسیاری از بیماران HLA-B*1502 مثبت که با قرص لاموتریژین درمان می‌شوند، SJS/TEN یا سایر واکنش‌های حساسیت نشان نمی‌دهند، و این واکنش‌ها همچنان می‌تواند در بیماران HLA-B*1502 منفی از هر قومیتی رخ دهد.

5.2 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در بیماران اطفال و بزرگسالانی که لاموتریژین را برای اندیکاسیون های مختلف مصرف می کنند رخ داده است. HLH یک سندرم تهدید کننده حیات از فعال شدن پاتولوژیک ایمنی است که با علائم و نشانه های بالینی التهاب شدید سیستمیک مشخص می شود. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود با میزان مرگ و میر بالایی همراه است. یافته های رایج شامل تب، هپاتواسپلنومگالی، بثورات، لنفادنوپاتی، علائم عصبی، سیتوپنی، فریتین سرم بالا، هیپرتری گلیسیریدمی و عملکرد کبد و ناهنجاری های انعقادی است. در موارد HLH گزارش شده با لاموتریژین، بیماران با علائم التهاب سیستمیک (تب، بثورات پوستی، هپاتواسپلنومگالی و اختلال در عملکرد سیستم اندام) و دیسکرازی خون مراجعه کرده اند. گزارش شده است که علائم طی 8 تا 24 روز پس از شروع درمان رخ می دهد. بیمارانی که تظاهرات اولیه فعال سازی پاتولوژیک ایمنی را ایجاد می کنند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند و تشخیص HLH باید در نظر گرفته شود. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه‌ها مشخص نشود، باید مصرف لاموتریژین قطع شود.

5.3 واکنش‌های بیش‌حساسیت چند عضوی و نارسایی ارگان واکنش‌های حساسیت چند عضوی، که به عنوان واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز شناخته می‌شود، با لاموتریژین رخ داده است. برخی از آنها کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. مرگ و میر مرتبط با نارسایی حاد چند ارگانی و درجات مختلف نارسایی کبدی در 2 بیمار از 3796 بیمار بزرگسال و 4 بیمار از 2435 بیمار کودکی که لاموتریژین در کارآزمایی های بالینی صرع دریافت کرده بودند گزارش شده است. مرگ و میر نادر ناشی از نارسایی چند عضوی نیز در استفاده پس از بازاریابی گزارش شده است. نارسایی جدا شده کبد بدون بثورات یا درگیری سایر اندام ها نیز با لاموتریژین گزارش شده است. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد حتی اگر بثورات مشهود نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف قرص لاموتریژین را قطع کرد. قبل از شروع درمان با قرص لاموتریژین، باید به بیمار آموزش داده شود که بثورات پوستی یا سایر علائم یا علائم حساسیت (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است خبر از یک رویداد پزشکی جدی باشد و بیمار باید هر گونه رخداد را فوراً به یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گزارش دهد.

5.4 اختلالات ریتم و هدایت قلبی آزمایش آزمایشگاهی نشان داد که لاموتریژین فعالیت ضد آریتمی کلاس IB را در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی نشان می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بر اساس این یافته‌های آزمایشگاهی، لاموتریژین می‌تواند هدایت بطنی را کاهش دهد (QRS گسترده) و در بیماران مبتلا به بیماری‌های ساختاری یا عملکردی قلب از نظر بالینی مهم (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، بیماری دریچه‌ای قلب، بیماری مادرزادی قلب، بیماری‌های سیستم هدایتی، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های قلبی عروقی، که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود، منجر به پروآریتمی شود که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود. [به عنوان مثال، سندرم بروگادا]، بیماری ایسکمیک قلبی مهم بالینی، یا عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر). هرگونه مزیت مورد انتظار یا مشاهده شده از لاموتریژین در یک بیمار منفرد مبتلا به بیماری ساختاری یا عملکردی قلبی از نظر بالینی مهم باید در مقابل خطرات آریتمی های جدی و/یا مرگ برای آن بیمار به دقت سنجیده شود. مصرف همزمان سایر مسدود کننده های کانال سدیم ممکن است خطر ابتلا به پروآریتمی را افزایش دهد.

5.5 دیسکرازی خونی گزارش هایی از دیسکرازی خونی گزارش شده است که ممکن است با حساسیت چند عضوی (همچنین به عنوان DRESS شناخته می شود) همراه باشد یا نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اینها شامل نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی، و به ندرت، کم خونی آپلاستیک و آپلازی گلبول قرمز خالص است.

5.6 AEDهای رفتار و افکار خودکشی، از جمله قرص لاموتریژین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (تک درمانی و درمان کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به طور تصادفی به 1 AED انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 1.2، 2.7)) در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کردند خودکشی داشتند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً 1 مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار بود. 4 مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد رویدادها برای نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی بسیار کم است. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته های افزایش خطر با AED ها با مکانیسم اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه ها نشان می دهد که این خطر برای همه AED هایی که برای هر نشانه ای استفاده می شوند، اعمال می شود. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 7 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 7. خطر بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در آنالیز تلفیقی نشان‌دهنده بیماران پلاسبو با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز قرص لاموتریژین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، ظهور افکار خودکشی یا رفتار خودکشی یا افکار مربوط به آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.7 درمان مننژیت آسپتیک با لاموتریژین خطر ابتلا به مننژیت آسپتیک را افزایش می دهد. به دلیل احتمال پیامدهای جدی مننژیت درمان نشده به دلایل دیگر، بیماران باید از نظر علل دیگر مننژیت نیز مورد ارزیابی قرار گیرند و در صورت لزوم درمان شوند. موارد مننژیت آسپتیک پس از بازاریابی در بیماران اطفال و بزرگسالان که به دلایل مختلف لاموتریژین مصرف می کنند گزارش شده است. علائم پس از مراجعه شامل سردرد، تب، حالت تهوع، استفراغ و سفتی ناحیه گردن است. راش، فتوفوبیا، میالژی، لرز، تغییر هوشیاری و خواب آلودگی نیز در برخی موارد مشاهده شد. گزارش شده است که علائم در عرض 1 روز تا یک ماه و نیم پس از شروع درمان رخ می دهد. در بیشتر موارد، علائم پس از قطع لاموتریژین برطرف می‌شوند. مواجهه مجدد منجر به بازگشت سریع علائم (از 30 دقیقه تا 1 روز پس از شروع مجدد درمان) شد که اغلب شدیدتر بودند. برخی از بیماران تحت درمان با لاموتریژین که دچار مننژیت آسپتیک شده بودند، تشخیص های زمینه ای لوپوس اریتماتوز سیستمیک یا سایر بیماری های خود ایمنی داشتند. مایع مغزی نخاعی (CSF) تجزیه و تحلیل شده در زمان تظاهرات بالینی در موارد گزارش شده با پلئوسیتوز خفیف تا متوسط، سطح گلوکز طبیعی و افزایش خفیف تا متوسط ​​در پروتئین مشخص شد. تفاوت تعداد گلبول های سفید CSF نشان دهنده غلبه نوتروفیل ها در اکثر موارد بود، اگرچه غلبه لنفوسیت ها در حدود یک سوم موارد گزارش شده بود. برخی از بیماران همچنین شروع جدیدی از علائم و نشانه های درگیری سایر اندام ها (عمدتاً درگیری کبدی و کلیوی) داشتند که ممکن است نشان دهد که در این موارد مننژیت آسپتیک مشاهده شده بخشی از یک واکنش حساسیت مفرط بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.8 خطاهای دارویی احتمالی خطاهای دارویی مربوط به قرص لاموتریژین رخ داده است. به طور خاص، نام لاموتریژین را می توان با نام سایر داروهای رایج اشتباه گرفت. اشتباهات دارویی نیز ممکن است بین فرمولاسیون های مختلف قرص لاموتریژین رخ دهد. برای کاهش احتمال خطاهای دارویی، قرص لاموتریژین را واضح بنویسید و بگویید. تصاویری از قرص‌های لاموتریژین را می‌توان در راهنمای دارویی همراه محصول یافت تا علائم، رنگ‌ها و شکل‌های متمایز را مشخص کند که به شناسایی تظاهرات مختلف دارو کمک می‌کند و بنابراین ممکن است به کاهش خطر خطاهای دارویی کمک کند. برای جلوگیری از خطای دارویی ناشی از استفاده از دارو یا فرمول نادرست، باید به بیماران توصیه شود که هر بار که نسخه خود را پر می کنند، قرص های خود را به صورت چشمی بررسی کنند تا از قرص لاموتریژین و همچنین فرمول صحیح لاموتریژین مطمئن شوند.

5.9 مصرف همزمان با محصولات حاوی استروژن، از جمله داروهای ضد بارداری خوراکی، نشان داده شده است که برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن غلظت سرمی لاموتریژین را کاهش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در اکثر بیمارانی که همزمان با مصرف قرص لاموتریژین، قرص‌های ضدبارداری حاوی استروژن را شروع کرده یا متوقف می‌کنند، تنظیم دوز ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در طول هفته آماده‌سازی هورمون غیرفعال (هفته بدون قرص) درمان ضد بارداری خوراکی، انتظار می‌رود که سطح پلاسمایی لاموتریژین افزایش یابد و در پایان هفته دو برابر شود. عوارض جانبی منطبق با افزایش سطوح لاموتریژین، مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی، ممکن است رخ دهد. سایر داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر درمان های حاوی استروژن (مانند HRT) مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اگرچه ممکن است به طور مشابه بر پارامترهای فارماکوکینتیک لاموتریژین تأثیر بگذارند.

5.10 تشنج قطع مصرف قرص لاموتریژین مانند سایر AEDها نباید به طور ناگهانی قطع شود. در بیماران مبتلا به صرع احتمال افزایش دفعات تشنج وجود دارد. در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار مدت کوتاهی پس از قطع ناگهانی لاموتریژین دچار تشنج شدند. مگر اینکه نگرانی های ایمنی نیاز به قطع سریع تری داشته باشد، دوز قرص لاموتریژین باید در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش یابد (تقریباً 50٪ کاهش در هفته) [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.11 وضعیت صرع تخمین های معتبر از بروز صرع وضعیت اورژانسی در درمان در میان بیماران تحت درمان با لاموتریژین دشوار است زیرا خبرنگاران شرکت کننده در کارآزمایی های بالینی همه قوانین یکسانی را برای شناسایی موارد به کار نمی برند. حداقل، 7 نفر از 2343 بیمار بزرگسال، اپیزودهایی داشتند که به صراحت می توان آن را به عنوان وضعیت صرع توصیف کرد. علاوه بر این، تعدادی گزارش از دوره‌های تشدید تشنج با تعریف متفاوت (به عنوان مثال، خوشه‌های تشنج، موج‌های تشنج) تهیه شد.

5.12 افزودن قرص لاموتریژین به یک رژیم چند دارویی که شامل والپروات است از آنجایی که والپروات کلیرانس لاموتریژین را کاهش می دهد، دوز لاموتریژین در حضور والپروات کمتر از نصف مقدار مورد نیاز در غیاب آن است [دوز و تجویز (2.2، 2.4) (Drugs, 2.3) را ببینید.

5.13 اتصال در چشم و سایر بافت‌های حاوی ملانین از آنجا که لاموتریژین به ملانین متصل می‌شود، می‌تواند در طول زمان در بافت‌های غنی از ملانین انباشته شود. این احتمال را افزایش می دهد که لاموتریژین ممکن است پس از استفاده طولانی مدت باعث ایجاد سمیت در این بافت ها شود. اگرچه آزمایش چشمی در 1 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده انجام شد، این آزمایش برای رد کردن اثرات ظریف یا آسیب‌هایی که پس از قرار گرفتن در معرض طولانی‌مدت رخ می‌دهند، کافی نبود. علاوه بر این، ظرفیت آزمایش‌های موجود برای تشخیص پیامدهای نامطلوب بالقوه، در صورت وجود، اتصال لاموتریژین به ملانین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. بر این اساس، اگرچه توصیه خاصی برای مانیتورینگ دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، اما تجویز کنندگان باید از احتمال عوارض چشمی درازمدت آگاه باشند.

5.14 آزمایش‌های آزمایشگاهی نتایج آزمایش دارویی مثبت کاذب گزارش شده است که لاموتریژین با روش مورد استفاده در برخی از غربالگری‌های سریع داروی ادرار تداخل دارد، که می‌تواند منجر به قرائت‌های مثبت کاذب، به‌ویژه برای فن سیکلیدین (PCP) شود. برای تایید یک نتیجه مثبت باید از روش تحلیلی خاص تری استفاده کرد. غلظت پلاسمایی لاموتریژین ارزش نظارت بر غلظت پلاسمایی لاموتریژین در بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین ثابت نشده است. به دلیل تداخلات فارماکوکینتیکی احتمالی بین لاموتریژین و سایر داروها، از جمله AEDها (به جدول 13 مراجعه کنید)، نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و داروهای همزمان ممکن است نشان داده شود، به ویژه در هنگام تنظیم دوز. به طور کلی، قضاوت بالینی باید در مورد نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و سایر داروها و اینکه آیا تنظیم دوز ضروری است یا خیر، انجام شود.

5.1 بثورات جدی پوستی [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید] جمعیت کودکان بروز بثورات جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع داروی لاموتریژین در گروهی از بیماران اطفال (2 تا 17 سال) که به طور آینده نگر دنبال می‌شوند، تقریباً 0.3 تا 0.8 درصد است. یک مرگ مرتبط با بثورات در گروهی از 1983 بیمار کودک (2 تا 16 سال) مبتلا به صرع که از قرص لاموتریژین به عنوان درمان کمکی استفاده می کردند، گزارش شد. علاوه بر این، موارد نادری از نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) با و بدون عواقب دائمی و/یا مرگ در تجربه پس از بازاریابی در ایالات متحده و خارجی وجود داشته است. شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بیماران اطفال افزایش می دهد. در بیماران کودکانی که از والپروات همزمان برای صرع استفاده می کردند، 1.2٪ (6 از 482) در مقایسه با 0.6٪ (6 از 952) بیمارانی که والپروات مصرف نمی کردند، راش شدید را تجربه کردند. بثورات جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع لاموتریژین در 0.3٪ (11 از 3348) از بیماران بزرگسالی که قرص لاموتریژین را در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی صرع دریافت کرده بودند، رخ داد. در کارآزمایی‌های بالینی دوقطبی و سایر اختلالات خلقی، میزان بثورات جدی 0.08٪ (1 از 1233) از بیماران بزرگسالی بود که قرص لاموتریژین را به عنوان تک درمانی اولیه دریافت کردند و 0.13٪ (2 از 1538) از بیماران بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی دریافت کردند. هیچ مورد فوتی در بین این افراد رخ نداده است. با این حال، در تجربه پس از بازاریابی در سراسر جهان، موارد نادری از مرگ ناشی از راش گزارش شده است، اما تعداد آنها برای تخمین دقیق میزان آن بسیار کم است. از جمله بثورات منجر به بستری شدن در بیمارستان، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، آنژیوادم و آنژیوادم همراه با افزایش حساسیت چند اندام بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فاکتور خطر مصرف همزمان والپروات شواهدی وجود دارد که نشان می دهد گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بزرگسالان افزایش می دهد. به طور خاص، از 584 بیمار که قرص لاموتریژین با والپروات در کارآزمایی‌های بالینی صرع تجویز کردند، 6 نفر (1%) به دلیل راش در بیمارستان بستری شدند. در مقابل، 4 (0.16٪) از 2398 بیمار کارآزمایی بالینی و داوطلبی که قرص لاموتریژین را در غیاب والپروات تجویز کردند در بیمارستان بستری شدند. بیماران با سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر داروهای ضد صرع خطر بروز بثورات ممکن است در بیماران با سابقه آلرژی یا راش به سایر داروهای ضد صرع افزایش یابد. عدم رعایت دوز توصیه شده خطر بثورات پوستی هم با تجاوز از دوز اولیه توصیه شده قرص لاموتریژین و هم با افزایش دوز توصیه شده برای قرص لاموتریژین افزایش می یابد. بیماران مبتلا به نوع ژنتیکی آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)-B*1502 آلل مطالعات مورد-شاهدی گذشته نگر در بیماران با اجداد خاص آسیایی (به عنوان مثال، چینی هان و تایلندی) نشان می دهد که آلل HLA-B*1502 با افزایش خطر ابتلا (تقریباً 2-3 برابر بیشتر از SJS-Sendrome) در ارتباط است. نکرولیز اپیدرمی (TEN) در بیمارانی که از لاموتریژین استفاده می کنند. هنگام بررسی استفاده از قرص لاموتریژین در بیمارانی که HLA-B*1502 مثبت هستند، باید خطرات و مزایای درمان را سنجید. استفاده از ژنوتیپ HLA به عنوان یک ابزار غربالگری محدودیت های مهمی دارد و هرگز نباید جایگزین هوشیاری بالینی مناسب و مدیریت بیمار شود. بسیاری از بیماران HLA-B*1502 مثبت که با قرص لاموتریژین درمان می‌شوند، SJS/TEN یا سایر واکنش‌های حساسیت نشان نمی‌دهند، و این واکنش‌ها همچنان می‌تواند در بیماران HLA-B*1502 منفی از هر قومیتی رخ دهد.

5.2 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در بیماران اطفال و بزرگسالانی که لاموتریژین را برای اندیکاسیون های مختلف مصرف می کنند رخ داده است. HLH یک سندرم تهدید کننده حیات از فعال شدن پاتولوژیک ایمنی است که با علائم و نشانه های بالینی التهاب شدید سیستمیک مشخص می شود. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود با میزان مرگ و میر بالایی همراه است. یافته های رایج شامل تب، هپاتواسپلنومگالی، بثورات، لنفادنوپاتی، علائم عصبی، سیتوپنی، فریتین سرم بالا، هیپرتری گلیسیریدمی و عملکرد کبد و ناهنجاری های انعقادی است. در موارد HLH گزارش شده با لاموتریژین، بیماران با علائم التهاب سیستمیک (تب، بثورات پوستی، هپاتواسپلنومگالی و اختلال در عملکرد سیستم اندام) و دیسکرازی خون مراجعه کرده اند. گزارش شده است که علائم طی 8 تا 24 روز پس از شروع درمان رخ می دهد. بیمارانی که تظاهرات اولیه فعال سازی پاتولوژیک ایمنی را ایجاد می کنند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند و تشخیص HLH باید در نظر گرفته شود. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه‌ها مشخص نشود، باید مصرف لاموتریژین قطع شود.

5.3 واکنش‌های بیش‌حساسیت چند عضوی و نارسایی ارگان واکنش‌های حساسیت چند عضوی، که به عنوان واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز شناخته می‌شود، با لاموتریژین رخ داده است. برخی از آنها کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. مرگ و میر مرتبط با نارسایی حاد چند ارگانی و درجات مختلف نارسایی کبدی در 2 بیمار از 3796 بیمار بزرگسال و 4 بیمار از 2435 بیمار کودکی که لاموتریژین در کارآزمایی های بالینی صرع دریافت کرده بودند گزارش شده است. مرگ و میر نادر ناشی از نارسایی چند عضوی نیز در استفاده پس از بازاریابی گزارش شده است. نارسایی جدا شده کبد بدون بثورات یا درگیری سایر اندام ها نیز با لاموتریژین گزارش شده است. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد حتی اگر بثورات مشهود نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف قرص لاموتریژین را قطع کرد. قبل از شروع درمان با قرص لاموتریژین، باید به بیمار آموزش داده شود که بثورات پوستی یا سایر علائم یا علائم حساسیت (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است خبر از یک رویداد پزشکی جدی باشد و بیمار باید هر گونه رخداد را فوراً به یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گزارش دهد.

5.4 اختلالات ریتم و هدایت قلبی آزمایش آزمایشگاهی نشان داد که لاموتریژین فعالیت ضد آریتمی کلاس IB را در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی نشان می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بر اساس این یافته‌های آزمایشگاهی، لاموتریژین می‌تواند هدایت بطنی را کاهش دهد (QRS گسترده) و در بیماران مبتلا به بیماری‌های ساختاری یا عملکردی قلب از نظر بالینی مهم (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، بیماری دریچه‌ای قلب، بیماری مادرزادی قلب، بیماری‌های سیستم هدایتی، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های قلبی عروقی، که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود، منجر به پروآریتمی شود که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود. [به عنوان مثال، سندرم بروگادا]، بیماری ایسکمیک قلبی مهم بالینی، یا عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر). هرگونه مزیت مورد انتظار یا مشاهده شده از لاموتریژین در یک بیمار منفرد مبتلا به بیماری ساختاری یا عملکردی قلبی از نظر بالینی مهم باید در مقابل خطرات آریتمی های جدی و/یا مرگ برای آن بیمار به دقت سنجیده شود. مصرف همزمان سایر مسدود کننده های کانال سدیم ممکن است خطر ابتلا به پروآریتمی را افزایش دهد.

5.5 دیسکرازی خونی گزارش هایی از دیسکرازی خونی گزارش شده است که ممکن است با حساسیت چند عضوی (همچنین به عنوان DRESS شناخته می شود) همراه باشد یا نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اینها شامل نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی، و به ندرت، کم خونی آپلاستیک و آپلازی گلبول قرمز خالص است.

5.6 AEDهای رفتار و افکار خودکشی، از جمله قرص لاموتریژین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (تک درمانی و درمان کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به طور تصادفی به 1 AED انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 1.2، 2.7)) در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کردند خودکشی داشتند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً 1 مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار بود. 4 مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد رویدادها برای نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی بسیار کم است. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته های افزایش خطر با AED ها با مکانیسم اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه ها نشان می دهد که این خطر برای همه AED هایی که برای هر نشانه ای استفاده می شوند، اعمال می شود. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 7 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 7. خطر بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در آنالیز تلفیقی نشان‌دهنده بیماران پلاسبو با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز قرص لاموتریژین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، ظهور افکار خودکشی یا رفتار خودکشی یا افکار مربوط به آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.8 خطاهای دارویی احتمالی خطاهای دارویی مربوط به قرص لاموتریژین رخ داده است. به طور خاص، نام لاموتریژین را می توان با نام سایر داروهای رایج اشتباه گرفت. اشتباهات دارویی نیز ممکن است بین فرمولاسیون های مختلف قرص لاموتریژین رخ دهد. برای کاهش احتمال خطاهای دارویی، قرص لاموتریژین را واضح بنویسید و بگویید. تصاویری از قرص‌های لاموتریژین را می‌توان در راهنمای دارویی همراه محصول یافت تا علائم، رنگ‌ها و شکل‌های متمایز را مشخص کند که به شناسایی تظاهرات مختلف دارو کمک می‌کند و بنابراین ممکن است به کاهش خطر خطاهای دارویی کمک کند. برای جلوگیری از خطای دارویی ناشی از استفاده از دارو یا فرمول نادرست، باید به بیماران توصیه شود که هر بار که نسخه خود را پر می کنند، قرص های خود را به صورت چشمی بررسی کنند تا از قرص لاموتریژین و همچنین فرمول صحیح لاموتریژین مطمئن شوند.

5.9 مصرف همزمان با محصولات حاوی استروژن، از جمله داروهای ضد بارداری خوراکی، نشان داده شده است که برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن غلظت سرمی لاموتریژین را کاهش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در اکثر بیمارانی که همزمان با مصرف قرص لاموتریژین، قرص‌های ضدبارداری حاوی استروژن را شروع کرده یا متوقف می‌کنند، تنظیم دوز ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در طول هفته آماده‌سازی هورمون غیرفعال (هفته بدون قرص) درمان ضد بارداری خوراکی، انتظار می‌رود که سطح پلاسمایی لاموتریژین افزایش یابد و در پایان هفته دو برابر شود. عوارض جانبی منطبق با افزایش سطوح لاموتریژین، مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی، ممکن است رخ دهد. سایر داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر درمان های حاوی استروژن (مانند HRT) مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اگرچه ممکن است به طور مشابه بر پارامترهای فارماکوکینتیک لاموتریژین تأثیر بگذارند.

5.10 تشنج قطع مصرف قرص لاموتریژین مانند سایر AEDها نباید به طور ناگهانی قطع شود. در بیماران مبتلا به صرع احتمال افزایش دفعات تشنج وجود دارد. در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار مدت کوتاهی پس از قطع ناگهانی لاموتریژین دچار تشنج شدند. مگر اینکه نگرانی های ایمنی نیاز به قطع سریع تری داشته باشد، دوز قرص لاموتریژین باید در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش یابد (تقریباً 50٪ کاهش در هفته) [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.11 وضعیت صرع تخمین های معتبر از بروز صرع وضعیت اورژانسی در درمان در میان بیماران تحت درمان با لاموتریژین دشوار است زیرا خبرنگاران شرکت کننده در کارآزمایی های بالینی همه قوانین یکسانی را برای شناسایی موارد به کار نمی برند. حداقل، 7 نفر از 2343 بیمار بزرگسال، اپیزودهایی داشتند که به صراحت می توان آن را به عنوان وضعیت صرع توصیف کرد. علاوه بر این، تعدادی گزارش از دوره‌های تشدید تشنج با تعریف متفاوت (به عنوان مثال، خوشه‌های تشنج، موج‌های تشنج) تهیه شد.

5.12 افزودن قرص لاموتریژین به یک رژیم چند دارویی که شامل والپروات است از آنجایی که والپروات کلیرانس لاموتریژین را کاهش می دهد، دوز لاموتریژین در حضور والپروات کمتر از نصف مقدار مورد نیاز در غیاب آن است [دوز و تجویز (2.2، 2.4) (Drugs, 2.3) را ببینید.

5.13 اتصال در چشم و سایر بافت‌های حاوی ملانین از آنجا که لاموتریژین به ملانین متصل می‌شود، می‌تواند در طول زمان در بافت‌های غنی از ملانین انباشته شود. این احتمال را افزایش می دهد که لاموتریژین ممکن است پس از استفاده طولانی مدت باعث ایجاد سمیت در این بافت ها شود. اگرچه آزمایش چشمی در 1 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده انجام شد، این آزمایش برای رد کردن اثرات ظریف یا آسیب‌هایی که پس از قرار گرفتن در معرض طولانی‌مدت رخ می‌دهند، کافی نبود. علاوه بر این، ظرفیت آزمایش‌های موجود برای تشخیص پیامدهای نامطلوب بالقوه، در صورت وجود، اتصال لاموتریژین به ملانین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. بر این اساس، اگرچه توصیه خاصی برای مانیتورینگ دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، اما تجویز کنندگان باید از احتمال عوارض چشمی درازمدت آگاه باشند.

5.14 آزمایش‌های آزمایشگاهی نتایج آزمایش دارویی مثبت کاذب گزارش شده است که لاموتریژین با روش مورد استفاده در برخی از غربالگری‌های سریع داروی ادرار تداخل دارد، که می‌تواند منجر به قرائت‌های مثبت کاذب، به‌ویژه برای فن سیکلیدین (PCP) شود. برای تایید یک نتیجه مثبت باید از روش تحلیلی خاص تری استفاده کرد. غلظت پلاسمایی لاموتریژین ارزش نظارت بر غلظت پلاسمایی لاموتریژین در بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین ثابت نشده است. به دلیل تداخلات فارماکوکینتیکی احتمالی بین لاموتریژین و سایر داروها، از جمله AEDها (به جدول 13 مراجعه کنید)، نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و داروهای همزمان ممکن است نشان داده شود، به ویژه در هنگام تنظیم دوز. به طور کلی، قضاوت بالینی باید در مورد نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و سایر داروها و اینکه آیا تنظیم دوز ضروری است یا خیر، انجام شود.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است: بثورات جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های حساسیت چندگانه و نارسایی ارگان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] (5.4)] اختلالات خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ] رفتار و افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] مننژیت آسپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] ] تشنج قطع مصرف [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] وضعیت صرع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] صرع ≥ بیشتر واکنش های ناخواسته در بزرگسالان: سرگیجه، سردرد، دوبینی، آتاکسی، حالت تهوع، تاری دید، خواب آلودگی، رینیت، فارنژیت و راش بود. عوارض جانبی اضافی (بروز ≥10٪) گزارش شده در کودکان شامل استفراغ، عفونت، تب، آسیب تصادفی، اسهال، درد شکم و لرزش بود. (6.1) اختلال دوقطبی: شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع بیش از 5%) در بزرگسالان تهوع، بی خوابی، خواب آلودگی، کمر درد، خستگی، بثورات پوستی، رینیت، درد شکم و خشکی دهان بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Advagen Pharma Limited به شماره 866-488-0312 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی صرع در همه کارآزمایی های بالینی: درمان کمکی در بزرگسالان مبتلا به صرع: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده (≥5% برای قرص‌های لاموتریژین و شایع‌تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با قرص‌های لاموتریژین در طول درمان کمکی در بزرگسالان مشاهده شد و در بین بیماران تحت درمان با دارونما با فرکانس مشابه مشاهده نشد: سرگیجه، آتاکسی، خواب آلودگی، سردرد، دوبینی، تاری دید، حالت تهوع، استفراغ و بثورات پوستی. سرگیجه، دوبینی، آتاکسی، تاری دید، تهوع و استفراغ وابسته به دوز بودند. سرگیجه، دوبینی، آتاکسی و تاری دید در بیمارانی که کاربامازپین همراه با قرص لاموتریژین دریافت می کردند بیشتر از بیمارانی که سایر داروهای AED را با قرص لاموتریژین دریافت می کردند، رخ داد. داده های بالینی نشان می دهد که در بیمارانی که همزمان والپروات دریافت می کنند، بروز بثورات، از جمله راش های جدی، بیشتر از بیمارانی است که والپروات دریافت نمی کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تقریباً 11٪ از 3378 بیمار بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از: بثورات جلدی (3.0%)، سرگیجه (2.8%) و سردرد (2.5%). در یک کارآزمایی دوز-پاسخ در بزرگسالان، میزان قطع قرص لاموتریژین برای سرگیجه، آتاکسی، دوبینی، تاری دید، تهوع و استفراغ وابسته به دوز بود. تک درمانی در بزرگسالان مبتلا به صرع: شایع‌ترین عوارض مشاهده شده (≥5% برای قرص لاموتریژین و شایع‌تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با استفاده از قرص‌های لاموتریژین در مرحله تک‌درمانی کارآزمایی کنترل‌شده در بزرگسالان مشاهده شد، استفراغ، ناهنجاری هماهنگی، سوء هاضمه، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، گیجی درد، کاهش وزن، درد قفسه سینه و دیسمنوره. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥5% برای قرص لاموتریژین و شایع تر در دارو نسبت به دارونما) مرتبط با استفاده از قرص لاموتریژین در طول دوره تبدیل به مونوتراپی (افزودنی)، که با فرکانس معادل در بین بیماران تحت درمان با دوز کم والپروات مشاهده نشد، سرگیجه، سردرد، تهوع، تهوع، سردرد، تهوع بود. خواب آلودگی، دوبینی، آتاکسی، آسیب تصادفی، لرزش، تاری دید، بی خوابی، نیستاگموس، اسهال، لنفادنوپاتی، خارش و سینوزیت. تقریباً 10٪ از 420 بیمار بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان تک درمانی در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از راش (4.5%)، سردرد (3.1%) و استنی (2.4%). درمان کمکی در کودکان مبتلا به صرع: شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥5% برای قرص لاموتریژین و شایع تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با استفاده از قرص لاموتریژین به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان 2 تا 16 سال مشاهده شد و در گروه کنترل به میزان مشابهی مشاهده نشد، عفونت، استفراغ، راش، تب، سرگیجه، سرگیجه، ناراحتی درد شکم، حالت تهوع، آتاکسی، لرزش، آستنی، برونشیت، سندرم آنفولانزا و دوبینی. در 339 بیمار 2 تا 16 ساله با تشنج با شروع جزئی یا تشنج عمومی سندرم لنوکس-گاستوت، 4.2 درصد از بیمارانی که قرص لاموتریژین مصرف می کردند و 2.9 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به دلیل واکنش های جانبی قطع کردند. شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده که منجر به قطع مصرف قرص لاموتریژین شد، راش بود. تقریباً 11.5٪ از 1081 بیمار کودک 2 تا 16 ساله که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از راش (4.4%)، تشدید واکنش (1.7%) و آتاکسی (0.6%). کارآزمایی‌های بالینی کمکی کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به صرع: جدول 8 واکنش‌های نامطلوبی را که در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع تحت درمان با قرص‌های لاموتریژین در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما رخ داده است، فهرست می‌کند. در این کارآزمایی‌ها، قرص لاموتریژین یا دارونما به درمان فعلی AED بیمار اضافه شد. جدول 8. واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های کمکی تلفیقی، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص‌های کمکی لاموتریژین دریافت می‌کنند (n = 711) درصد بیمارانی که 41991/4 داروی کمکی دریافت می‌کنند. سندرم آنفولانزا 7 6 تب 6 4 درد شکم 5 4 گردن درد 2 1 تشدید واکنش ( تشدید تشنج ) 2 1 تهوع گوارشی 19 10 استفراغ 9 4 اسهال 6 4 سوء هاضمه 5 2 یبوست 4 3 بی اشتهایی 2 1 آرترالژی اسکلتی عضلانی 2 0 سرگیجه عصبی 38 13 آتاکسی 22 6 بی خوابی 22 بی خوابی 6 بی اشتهایی 6 خواب آلودگی 14 4 1 افسردگی 4 3 اضطراب 4 3 تشنج 3 1 تحریک پذیری 3 2 اختلال گفتار 3 0 اختلال تمرکز 2 1 رینیت تنفسی 14 9 فارنژیت 10 9 سرفه افزایش یافته 8 6 پوست و ضمائم راش 10 5 خارش 3 2 حواس خاص دوبینی 28 7 تاری دید 16 5 ناهنجاری بینایی 3 1 تنها بیماران زن دستگاه ادراری تناسلی (n = 365) (n = 207) دیسمنوره 7 6 واژینیت 4 1 واژینیت 4 1 در یک قاعدگی قرمز حداقل 1 رخ می دهد 2٪ از بیماران تحت درمان با لاموتریژین و با شیوع بیشتر از دارونما. b بیماران در این کارآزمایی‌های کمکی 1 تا 3 AED همزمان کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون را علاوه بر لاموتریژین یا دارونما دریافت می‌کردند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی یا پس از قطع مصرف گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. در یک کارآزمایی موازی تصادفی که دارونما را با 300 و 500 میلی گرم در روز قرص لاموتریژین مقایسه کرد، برخی از عوارض جانبی شایع‌تر مربوط به دارو وابسته به دوز بودند (جدول 9 را ببینید). جدول 9. عوارض جانبی مرتبط با دوز از یک کارآزمایی کمکی تصادفی، کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به صرع درصد بیمارانی که عوارض جانبی را تجربه می‌کنند. 10 28 a, b تاری دید 10 11 25 a, b دوبینی 8 24 a 49 a, b سرگیجه 27 31 54 a, b تهوع 11 18 25 a استفراغ 4 11 18 a به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دارونما (P <0.05). b به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دریافت کننده قرص لاموتریژین 300 میلی گرم (P <0.05). مشخصات کلی واکنش های جانبی برای قرص های لاموتریژین بین زنان و مردان مشابه بود و مستقل از سن بود. از آنجایی که بزرگترین زیرگروه نژادی غیرقفقازی تنها 6 درصد از بیمارانی بود که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در معرض قرص‌های لاموتریژین قرار گرفتند، داده‌های کافی برای حمایت از بیانیه‌ای در مورد توزیع گزارش‌های واکنش‌های جانبی بر اساس نژاد وجود ندارد. به طور کلی، زنانی که قرص‌های لاموتریژین را به‌عنوان درمان کمکی یا دارونما دریافت می‌کردند بیشتر از مردان احتمال بروز عوارض جانبی را داشتند. تنها واکنش نامطلوبی که برای آن گزارش‌های مربوط به قرص‌های لاموتریژین در زنان بیش از 10 درصد بیشتر از مردان بود (بدون تفاوت جنسیت در دارونما) سرگیجه بود (تفاوت = 16.5 درصد). تفاوت کمی بین زنان و مردان در میزان قطع قرص لاموتریژین برای عوارض جانبی فردی وجود داشت. کارآزمایی مونوتراپی کنترل شده در بزرگسالان با تشنج با شروع جزئی: جدول 10 واکنش های نامطلوبی را که در بیماران مبتلا به صرع تحت درمان تک درمانی با قرص لاموتریژین در یک کارآزمایی دوسوکور به دنبال قطع کاربامازپین یا فنی توئین همزمان در گروه کنترل مشاهده نشد، نشان می دهد. جدول 10. عوارض جانبی در یک کارآزمایی مونوتراپی کنترل شده در بیماران بزرگسال با تشنج با شروع نسبی a,b سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص لاموتریژین c را به عنوان مونوتراپی دریافت می کنند (n = 43) درصد بیمارانی که دوز پایین والپروات دریافت می کنند 4 مونوتراپی کامل بدن (50 = 5) 2 درد قفسه سینه 5 2 استفراغ گوارشی 9 0 سوء هاضمه 7 2 تهوع 7 2 متابولیک و تغذیه کاهش وزن 5 2 ناهنجاری هماهنگی عصبی 7 0 سرگیجه 7 0 اضطراب 5 0 بی خوابی 5 2 رینیت تنفسی 7 2 دستگاه ادراری تناسلی (فقط بیماران زن) (n = 21) (n = 28) دیسمنوره با حداقل 5% از بیماران درمان شده واکنش نشان داده است. لاموتریژین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با والپروات. b بیماران در این کارآزمایی از درمان کمکی با کاربامازپین یا فنی توئین به تک درمانی لاموتریژین یا والپروات تبدیل شدند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. c تا 500 میلی گرم در روز. d 1000 میلی گرم در روز. عوارض جانبی که با فراوانی کمتر از 5% و بیشتر از 2% از بیماران دریافت کننده قرص لاموتریژین و از نظر عددی بیشتر از دارونما رخ داده است عبارتند از: بدن به طور کلی: آستنی، تب. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، خشکی دهان، خونریزی مقعدی، زخم معده. متابولیک و تغذیه: ادم محیطی. سیستم عصبی: فراموشی، آتاکسی، افسردگی، هیپستزی، افزایش میل جنسی، کاهش رفلکس، افزایش رفلکس، نیستاگموس، تحریک پذیری، افکار خودکشی. تنفسی: اپیستاکسی، برونشیت، تنگی نفس. پوست و ضمائم: درماتیت تماسی، پوست خشک، تعریق. حواس خاص: ناهنجاری بینایی. بروز در کارآزمایی های کمکی کنترل شده در کودکان مبتلا به صرع: جدول 11 عوارض جانبی را در 339 بیمار اطفال با تشنج با شروع نسبی یا تشنج عمومی سندرم لنوکس-گاستوت که قرص لاموتریژین تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا حداکثر 750 میلی گرم در روز دریافت کرده اند، فهرست می کند. جدول 11. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کمکی ادغام‌شده و کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به صرع، سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص‌های لاموتریژین دریافت می‌کنند (168=n) درصد بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند (171 نفر) سندرم آنفولانزا درد ادم صورت حساسیت به نور 20 15 14 10 8 7 5 2 2 17 14 12 5 4 6 4 1 0 خونریزی قلبی و عروقی 2 1 استفراغ گوارشی اسهال تهوع یبوست سوء هاضمه 20 11 10 4 2 16 9 2 2 1 لنفادنوپاتی همیک و لنفاوی 2 1 سیستم متابولیک و تغذیه ای ادمای روانی لرزش ناتوانی عاطفی ناهنجاری راه رفتن ناهنجاری تفکر تشنج سرگیجه عصبی 17 14 11 10 4 4 3 2 2 2 15 4 3 1 2 2 2 1 1 1 تنفسی فارنژیت برونشیت افزایش سرفه سینوزیت برونکواسپاسم 14 7 7 2 2 11 5 6 1 1 بثورات پوستی اگزما خارش 14 2 2 12 1 1 حواس خاص دوبینی تاری دید اختلال بینایی اورژانسی و اورژانسی زنان 5 42 عفونت 3 0 a عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین و با شیوع بیشتر از دارونما رخ داده است. اختلال دوقطبی در بزرگسالان شایع ترین عوارض جانبی که در ارتباط با استفاده از قرص لاموتریژین به عنوان تک درمانی (100 تا 400 میلی گرم در روز) در بیماران بزرگسال (18 تا 82 سال) مبتلا به اختلال دوقطبی در 2 کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما به مدت 18 ماه مشاهده می شود، در جدول گنجانده شده است. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد بیماران رخ داده و از نظر عددی در طول مرحله افزایش دوز قرص لاموتریژین در این کارآزمایی‌ها (زمانی که بیماران ممکن است داروهای همزمان دریافت می‌کرده‌اند) در مقایسه با مرحله تک‌درمانی، از نظر عددی شایع‌تر بودند عبارتند از: سردرد (25%)، بثورات پوستی (11%)، سرگیجه (10%)، اسهال، 6%) (8%). در طول مرحله تک درمانی کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما به مدت 18 ماه، 13 درصد از 227 بیمار که قرص لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) دریافت کرده‌اند، 16 درصد از 190 بیمار که دارونما دریافت کرده‌اند و 23 درصد از 166 بیمار که به دلیل قطع درمان با لیتیوم دریافت کرده‌اند. عوارض جانبی که بیشتر منجر به قطع قرص لاموتریژین شد عبارت بودند از: بثورات جلدی (3%) و واکنش های جانبی مانیا/هیپومانیا/خلق مختلط (2%). تقریباً 16٪ از 2401 بیمار که قرص لاموتریژین (50 تا 500 میلی گرم در روز) را برای اختلال دوقطبی در کارآزمایی های قبل از بازاریابی دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب، بیشتر به دلیل راش (5٪) و شیدایی / هیپومانیا / واکنش های نامطلوب خلقی مختلط (2٪) قطع کردند. مشخصات کلی واکنش های جانبی برای قرص های لاموتریژین بین زنان و مردان، بین بیماران مسن و غیر مسن، و در میان گروه های نژادی مشابه بود. جدول 12. عوارض جانبی در 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی I a,b سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص لاموتریژین دریافت می کنند (n = 227) درصد بیماران دریافت کننده دارونما (n = 190) 6 کمردرد چربی عمومی 38 کمردرد تهوع 14 11 یبوست 5 2 استفراغ 5 2 بی خوابی سیستم عصبی 10 6 خواب آلودگی 9 7 خشکی دهان دهان) 6 4 رینیت تنفسی 7 4 تشدید سرفه 5 3 فارنژیت 5 4 بثورات پوستی (غیر جدی) ج 7 5 الف واکنش های جانبی که حداقل در 5 درصد بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است. b بیماران در این کارآزمایی‌ها به قرص لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) یا مونوتراپی پلاسبو از درمان اضافی با سایر داروهای روان‌گردان تبدیل شدند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. c در کارآزمایی‌های بالینی کلی دوقطبی و سایر اختلالات خلقی، میزان بثورات جدی 0.08٪ (1 از 1233) از بیماران بزرگسالی بود که قرص لاموتریژین را به عنوان تک درمانی اولیه دریافت کردند و 0.13٪ (2 از 1538) از بیماران بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی دریافت کردند. سایر واکنش‌هایی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران، اما در گروه دارونما به طور مساوی یا بیشتر رخ داد، عبارتند از: سرگیجه، شیدایی، سردرد، عفونت، آنفولانزا، درد، آسیب تصادفی، اسهال و سوء هاضمه. عوارض جانبی که با فراوانی کمتر از 5% و بیشتر از 1% بیمارانی که قرص لاموتریژین دریافت می کردند و از نظر عددی بیشتر از دارونما اتفاق افتاد عبارت بودند از: تب، گردن درد. قلبی عروقی: میگرن. دستگاه گوارش: نفخ شکم. متابولیک و تغذیه: افزایش وزن، ادم. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، میالژی. سیستم عصبی: فراموشی، افسردگی، بی قراری، ناتوانی عاطفی، دیسپراکسی، افکار غیر طبیعی، ناهنجاری رویا، کم هوشی. تنفسی: سینوزیت. ادراری تناسلی: تکرر ادرار. واکنش های نامطلوب پس از قطع ناگهانی مصرف: در 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده، پس از قطع ناگهانی درمان با قرص لاموتریژین، هیچ افزایشی در بروز، شدت یا نوع واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی مشاهده نشد. در برنامه توسعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار بلافاصله پس از قطع ناگهانی قرص لاموتریژین دچار تشنج شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. شیدایی / هیپومانیا / قسمت های ترکیبی: در طول کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما در اختلال دوقطبی I که در آن بزرگسالان به تک‌تراپی با قرص‌های لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) از سایر داروهای روان‌گردان تبدیل شدند و تا 18 ماه دنبال شدند، میزان اپیزودهای شیدایی یا هیپومانیک یا خلقی مختلط به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب برای بیماران با 5% گزارش شد. 227)، 4٪ برای بیماران تحت درمان با لیتیوم (تعداد = 166)، و 7٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما (n = 190). در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده دوقطبی، واکنش‌های نامطلوب شیدایی (شامل دوره‌های هیپومانیا و خلقی مختلط) در 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین (956 نفر)، 3 درصد از بیماران تحت درمان با لیتیوم (280 نفر)، و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما (80 نفر) گزارش شد.

6.2 سایر عوارض جانبی مشاهده شده در همه کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های لاموتریژین به 6694 نفر تجویز شده است که اطلاعات کامل واکنش‌های جانبی در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی جمع‌آوری شده است، که فقط برخی از آنها تحت کنترل دارونما بودند. در طول این کارآزمایی‌ها، تمام واکنش‌های نامطلوب توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افراد دارای واکنش های نامطلوب، انواع مشابه از واکنش های جانبی با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت COSTART اصلاح شده در تعداد کمتری از دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. فرکانس‌های ارائه‌شده نشان‌دهنده نسبت 6694 فردی است که در معرض قرص‌های لاموتریژین قرار گرفته‌اند که حداقل در 1 مورد، هنگام دریافت قرص لاموتریژین، رویدادی از نوع ذکر شده را تجربه کرده‌اند. تمام عوارض جانبی گزارش‌شده شامل آن‌هایی است که قبلاً در جدول‌های قبلی یا در جای دیگری در برچسب ذکر شده‌اند، آن‌هایی که بیش از حد عمومی هستند که آموزنده نیستند، و آن‌هایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند. واکنش‌های جانبی بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی برشمرده می‌شوند: عوارض جانبی مکرر به عنوان آنهایی تعریف می شود که در حداقل 1/100 بیمار رخ می دهد. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به طور کلی به ندرت: واکنش آلرژیک، لرز، ضعف. سیستم قلبی عروقی به ندرت: گرگرفتگی، گرگرفتگی، فشار خون بالا، تپش قلب، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، تاکی کاردی، اتساع عروق. درماتولوژیک نادر: آکنه، آلوپسی، هیرسوتیسم، بثورات ماکولوپاپولار، تغییر رنگ پوست، کهیر. نادر: آنژیوادم، اریتم، درماتیت لایه بردار، درماتیت قارچی، هرپس زوستر، لوکودرما، اریتم مولتی فرم، بثورات پتشیال، بثورات پوسچولار، سندرم استیونز جانسون، بثورات وزیکولوبولوز. دستگاه گوارش به ندرت: دیسفاژی، نعوظ، گاستریت، التهاب لثه، افزایش اشتها، افزایش ترشح بزاق، تست های عملکرد کبدی غیر طبیعی، زخم دهان. نادر: خونریزی گوارشی، گلوسیت، خونریزی لثه، هیپرپلازی لثه، هماتمز، کولیت هموراژیک، هپاتیت، ملنا، زخم معده، استوماتیت، ادم زبان. سیستم غدد درون ریز نادر: گواتر، کم کاری تیروئید. سیستم هماتولوژیک و لنفاوی به ندرت: اکیموز، لکوپنی. نادر: کم خونی، ائوزینوفیلی، کاهش فیبرین، کاهش فیبرینوژن، کم خونی فقر آهن، لکوسیتوز، لنفوسیتوز، کم خونی ماکروسیتی، پتشی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات متابولیک و تغذیه نادر: آسپارتات ترانس آمیناز افزایش یافته است. نادر: عدم تحمل الکل، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش آلانین ترانس آمیناز، بیلی روبینمی، ادم عمومی، افزایش گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، هیپرگلیسمی. سیستم اسکلتی عضلانی به ندرت: آرتریت، گرفتگی عضلات پا، میاستنی و پرش. نادر: بورسیت، آتروفی عضلانی، شکستگی پاتولوژیک، انقباض تاندون. سیستم عصبی مکرر: گیجی، پارستزی. نادر: آکاتیزیا، بی تفاوتی، آفازی، افسردگی سیستم عصبی مرکزی، مسخ شخصیت، دیس آرتری، دیسکینزی، سرخوشی، توهم، خصومت، هیپرکینزی، هیپرتونی، کاهش میل جنسی، کاهش حافظه، مسابقه ذهن، اختلال حرکتی، میوکلونوس، حمله پانیک، واکنش پارانوئید، اختلال شخصیت، روانپریشی، اختلال خواب، اختلال خواب، اختلال در خواب. نادر: کرئوآتتوز، هذیان، هذیان، دیسفوریا، دیستونی، سندرم اکستراپیرامیدال، غش، تشنج بزرگ، همی پلژی، پردردی، هیپراستزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، واکنش افسردگی شیدایی، اسپاسم عضلانی، نورالژی، روان رنجوری، فلج، نوریت محیطی. سیستم تنفسی به ندرت: خمیازه کشیدن. نادر: سکسکه، هیپرونتیلاسیون. حواس خاص مکرر: آمبلیوپی. نادر: ناهنجاری محل اقامت، ورم ملتحمه، خشکی چشم، گوش درد، فتوفوبیا، انحراف چشایی، وزوز گوش. نادر: ناشنوایی، اختلال اشک ریزش، اسیلوپسی، پاروسمی، پتوز، استرابیسم، کاهش چشایی، یووئیت، نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی به ندرت: انزال غیر طبیعی، هماچوری، ناتوانی جنسی، منوراژی، پلی اوری، بی اختیاری ادرار. نادر: نارسایی حاد کلیه، آنورگاسمی، آبسه پستان، نئوپلاسم پستان، افزایش کراتینین، سیستیت، سوزش ادرار، اپیدیدیمیت، شیردهی زنان، نارسایی کلیه، درد کلیه، شب ادراری، احتباس ادرار، فوریت ادراری.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص لاموتریژین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آگرانولوسیتوز خون و لنفاوی، کم خونی همولیتیک، لنفادنوپاتی که با اختلال حساسیت مفرط مرتبط نیست. ازوفاژیت دستگاه گوارش. پانکراتیت دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس. هیپوگاماگلوبولینمی ایمونولوژیک، واکنش شبه لوپوس، واسکولیت. آپنه تنفسی تحتانی. رابدومیولیز اسکلتی عضلانی در بیمارانی که واکنش های حساسیت مفرط را تجربه می کنند، مشاهده شده است. پرخاشگری سیستم عصبی، تشدید علائم پارکینسون در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون از قبل موجود، تیک. سرکوب سیستم ایمنی پیشرونده خاص غیرمحلی. اختلالات کلیوی و ادراری نفریت توبولو بینابینی (به تنهایی و همراه با یووئیت گزارش شده است).

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی صرع در همه کارآزمایی های بالینی: درمان کمکی در بزرگسالان مبتلا به صرع: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده (≥5% برای قرص‌های لاموتریژین و شایع‌تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با قرص‌های لاموتریژین در طول درمان کمکی در بزرگسالان مشاهده شد و در بین بیماران تحت درمان با دارونما با فرکانس مشابه مشاهده نشد: سرگیجه، آتاکسی، خواب آلودگی، سردرد، دوبینی، تاری دید، حالت تهوع، استفراغ و بثورات پوستی. سرگیجه، دوبینی، آتاکسی، تاری دید، تهوع و استفراغ وابسته به دوز بودند. سرگیجه، دوبینی، آتاکسی و تاری دید در بیمارانی که کاربامازپین همراه با قرص لاموتریژین دریافت می کردند بیشتر از بیمارانی که سایر داروهای AED را با قرص لاموتریژین دریافت می کردند، رخ داد. داده های بالینی نشان می دهد که در بیمارانی که همزمان والپروات دریافت می کنند، بروز بثورات، از جمله راش های جدی، بیشتر از بیمارانی است که والپروات دریافت نمی کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تقریباً 11٪ از 3378 بیمار بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از: بثورات جلدی (3.0%)، سرگیجه (2.8%) و سردرد (2.5%). در یک کارآزمایی دوز-پاسخ در بزرگسالان، میزان قطع قرص لاموتریژین برای سرگیجه، آتاکسی، دوبینی، تاری دید، تهوع و استفراغ وابسته به دوز بود. تک درمانی در بزرگسالان مبتلا به صرع: شایع‌ترین عوارض مشاهده شده (≥5% برای قرص لاموتریژین و شایع‌تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با استفاده از قرص‌های لاموتریژین در مرحله تک‌درمانی کارآزمایی کنترل‌شده در بزرگسالان مشاهده شد، استفراغ، ناهنجاری هماهنگی، سوء هاضمه، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، گیجی درد، کاهش وزن، درد قفسه سینه و دیسمنوره. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥5% برای قرص لاموتریژین و شایع تر در دارو نسبت به دارونما) مرتبط با استفاده از قرص لاموتریژین در طول دوره تبدیل به مونوتراپی (افزودنی)، که با فرکانس معادل در بین بیماران تحت درمان با دوز کم والپروات مشاهده نشد، سرگیجه، سردرد، تهوع، تهوع، سردرد، تهوع بود. خواب آلودگی، دوبینی، آتاکسی، آسیب تصادفی، لرزش، تاری دید، بی خوابی، نیستاگموس، اسهال، لنفادنوپاتی، خارش و سینوزیت. تقریباً 10٪ از 420 بیمار بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان تک درمانی در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از راش (4.5%)، سردرد (3.1%) و استنی (2.4%). درمان کمکی در کودکان مبتلا به صرع: شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥5% برای قرص لاموتریژین و شایع تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با استفاده از قرص لاموتریژین به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان 2 تا 16 سال مشاهده شد و در گروه کنترل به میزان مشابهی مشاهده نشد، عفونت، استفراغ، راش، تب، سرگیجه، سرگیجه، ناراحتی درد شکم، حالت تهوع، آتاکسی، لرزش، آستنی، برونشیت، سندرم آنفولانزا و دوبینی. در 339 بیمار 2 تا 16 ساله با تشنج با شروع جزئی یا تشنج عمومی سندرم لنوکس-گاستوت، 4.2 درصد از بیمارانی که قرص لاموتریژین مصرف می کردند و 2.9 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به دلیل واکنش های جانبی قطع کردند. شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده که منجر به قطع مصرف قرص لاموتریژین شد، راش بود. تقریباً 11.5٪ از 1081 بیمار کودک 2 تا 16 ساله که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از راش (4.4%)، تشدید واکنش (1.7%) و آتاکسی (0.6%). کارآزمایی‌های بالینی کمکی کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به صرع: جدول 8 واکنش‌های نامطلوبی را که در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع تحت درمان با قرص‌های لاموتریژین در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما رخ داده است، فهرست می‌کند. در این کارآزمایی‌ها، قرص لاموتریژین یا دارونما به درمان فعلی AED بیمار اضافه شد. جدول 8. واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های کمکی تلفیقی، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص‌های کمکی لاموتریژین دریافت می‌کنند (n = 711) درصد بیمارانی که 41991/4 داروی کمکی دریافت می‌کنند. سندرم آنفولانزا 7 6 تب 6 4 درد شکم 5 4 گردن درد 2 1 تشدید واکنش ( تشدید تشنج ) 2 1 تهوع گوارشی 19 10 استفراغ 9 4 اسهال 6 4 سوء هاضمه 5 2 یبوست 4 3 بی اشتهایی 2 1 آرترالژی اسکلتی عضلانی 2 0 سرگیجه عصبی 38 13 آتاکسی 22 6 بی خوابی 22 بی خوابی 6 بی اشتهایی 6 خواب آلودگی 14 4 1 افسردگی 4 3 اضطراب 4 3 تشنج 3 1 تحریک پذیری 3 2 اختلال گفتار 3 0 اختلال تمرکز 2 1 رینیت تنفسی 14 9 فارنژیت 10 9 سرفه افزایش یافته 8 6 پوست و ضمائم راش 10 5 خارش 3 2 حواس خاص دوبینی 28 7 تاری دید 16 5 ناهنجاری بینایی 3 1 تنها بیماران زن دستگاه ادراری تناسلی (n = 365) (n = 207) دیسمنوره 7 6 واژینیت 4 1 واژینیت 4 1 در یک قاعدگی قرمز حداقل 1 رخ می دهد 2٪ از بیماران تحت درمان با لاموتریژین و با شیوع بیشتر از دارونما. b بیماران در این کارآزمایی‌های کمکی 1 تا 3 AED همزمان کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون را علاوه بر لاموتریژین یا دارونما دریافت می‌کردند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی یا پس از قطع مصرف گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. در یک کارآزمایی موازی تصادفی که دارونما را با 300 و 500 میلی گرم در روز قرص لاموتریژین مقایسه کرد، برخی از عوارض جانبی شایع‌تر مربوط به دارو وابسته به دوز بودند (جدول 9 را ببینید). جدول 9. عوارض جانبی مرتبط با دوز از یک کارآزمایی کمکی تصادفی، کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به صرع درصد بیمارانی که عوارض جانبی را تجربه می‌کنند. 10 28 a, b تاری دید 10 11 25 a, b دوبینی 8 24 a 49 a, b سرگیجه 27 31 54 a, b تهوع 11 18 25 a استفراغ 4 11 18 a به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دارونما (P <0.05). b به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دریافت کننده قرص لاموتریژین 300 میلی گرم (P <0.05). مشخصات کلی واکنش های جانبی برای قرص های لاموتریژین بین زنان و مردان مشابه بود و مستقل از سن بود. از آنجایی که بزرگترین زیرگروه نژادی غیرقفقازی تنها 6 درصد از بیمارانی بود که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در معرض قرص‌های لاموتریژین قرار گرفتند، داده‌های کافی برای حمایت از بیانیه‌ای در مورد توزیع گزارش‌های واکنش‌های جانبی بر اساس نژاد وجود ندارد. به طور کلی، زنانی که قرص‌های لاموتریژین را به‌عنوان درمان کمکی یا دارونما دریافت می‌کردند بیشتر از مردان احتمال بروز عوارض جانبی را داشتند. تنها واکنش نامطلوبی که برای آن گزارش‌های مربوط به قرص‌های لاموتریژین در زنان بیش از 10 درصد بیشتر از مردان بود (بدون تفاوت جنسیت در دارونما) سرگیجه بود (تفاوت = 16.5 درصد). تفاوت کمی بین زنان و مردان در میزان قطع قرص لاموتریژین برای عوارض جانبی فردی وجود داشت. کارآزمایی مونوتراپی کنترل شده در بزرگسالان با تشنج با شروع جزئی: جدول 10 واکنش های نامطلوبی را که در بیماران مبتلا به صرع تحت درمان تک درمانی با قرص لاموتریژین در یک کارآزمایی دوسوکور به دنبال قطع کاربامازپین یا فنی توئین همزمان در گروه کنترل مشاهده نشد، نشان می دهد. جدول 10. عوارض جانبی در یک کارآزمایی مونوتراپی کنترل شده در بیماران بزرگسال با تشنج با شروع نسبی a,b سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص لاموتریژین c را به عنوان مونوتراپی دریافت می کنند (n = 43) درصد بیمارانی که دوز پایین والپروات دریافت می کنند 4 مونوتراپی کامل بدن (50 = 5) 2 درد قفسه سینه 5 2 استفراغ گوارشی 9 0 سوء هاضمه 7 2 تهوع 7 2 متابولیک و تغذیه کاهش وزن 5 2 ناهنجاری هماهنگی عصبی 7 0 سرگیجه 7 0 اضطراب 5 0 بی خوابی 5 2 رینیت تنفسی 7 2 دستگاه ادراری تناسلی (فقط بیماران زن) (n = 21) (n = 28) دیسمنوره با حداقل 5% از بیماران درمان شده واکنش نشان داده است. لاموتریژین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با والپروات. b بیماران در این کارآزمایی از درمان کمکی با کاربامازپین یا فنی توئین به تک درمانی لاموتریژین یا والپروات تبدیل شدند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. c تا 500 میلی گرم در روز. d 1000 میلی گرم در روز. عوارض جانبی که با فراوانی کمتر از 5% و بیشتر از 2% از بیماران دریافت کننده قرص لاموتریژین و از نظر عددی بیشتر از دارونما رخ داده است عبارتند از: بدن به طور کلی: آستنی، تب. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، خشکی دهان، خونریزی مقعدی، زخم معده. متابولیک و تغذیه: ادم محیطی. سیستم عصبی: فراموشی، آتاکسی، افسردگی، هیپستزی، افزایش میل جنسی، کاهش رفلکس، افزایش رفلکس، نیستاگموس، تحریک پذیری، افکار خودکشی. تنفسی: اپیستاکسی، برونشیت، تنگی نفس. پوست و ضمائم: درماتیت تماسی، پوست خشک، تعریق. حواس خاص: ناهنجاری بینایی. بروز در کارآزمایی های کمکی کنترل شده در کودکان مبتلا به صرع: جدول 11 عوارض جانبی را در 339 بیمار اطفال با تشنج با شروع نسبی یا تشنج عمومی سندرم لنوکس-گاستوت که قرص لاموتریژین تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا حداکثر 750 میلی گرم در روز دریافت کرده اند، فهرست می کند. جدول 11. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کمکی ادغام‌شده و کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به صرع، سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص‌های لاموتریژین دریافت می‌کنند (168=n) درصد بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند (171 نفر) سندرم آنفولانزا درد ادم صورت حساسیت به نور 20 15 14 10 8 7 5 2 2 17 14 12 5 4 6 4 1 0 خونریزی قلبی و عروقی 2 1 استفراغ گوارشی اسهال تهوع یبوست سوء هاضمه 20 11 10 4 2 16 9 2 2 1 لنفادنوپاتی همیک و لنفاوی 2 1 سیستم متابولیک و تغذیه ای ادمای روانی لرزش ناتوانی عاطفی ناهنجاری راه رفتن ناهنجاری تفکر تشنج سرگیجه عصبی 17 14 11 10 4 4 3 2 2 2 15 4 3 1 2 2 2 1 1 1 تنفسی فارنژیت برونشیت افزایش سرفه سینوزیت برونکواسپاسم 14 7 7 2 2 11 5 6 1 1 بثورات پوستی اگزما خارش 14 2 2 12 1 1 حواس خاص دوبینی تاری دید اختلال بینایی اورژانسی و اورژانسی زنان 5 42 عفونت 3 0 a عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین و با شیوع بیشتر از دارونما رخ داده است. اختلال دوقطبی در بزرگسالان شایع ترین عوارض جانبی که در ارتباط با استفاده از قرص لاموتریژین به عنوان تک درمانی (100 تا 400 میلی گرم در روز) در بیماران بزرگسال (18 تا 82 سال) مبتلا به اختلال دوقطبی در 2 کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما به مدت 18 ماه مشاهده می شود، در جدول گنجانده شده است. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد بیماران رخ داده و از نظر عددی در طول مرحله افزایش دوز قرص لاموتریژین در این کارآزمایی‌ها (زمانی که بیماران ممکن است داروهای همزمان دریافت می‌کرده‌اند) در مقایسه با مرحله تک‌درمانی، از نظر عددی شایع‌تر بودند عبارتند از: سردرد (25%)، بثورات پوستی (11%)، سرگیجه (10%)، اسهال، 6%) (8%). در طول مرحله تک درمانی کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما به مدت 18 ماه، 13 درصد از 227 بیمار که قرص لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) دریافت کرده‌اند، 16 درصد از 190 بیمار که دارونما دریافت کرده‌اند و 23 درصد از 166 بیمار که به دلیل قطع درمان با لیتیوم دریافت کرده‌اند. عوارض جانبی که بیشتر منجر به قطع قرص لاموتریژین شد عبارت بودند از: بثورات جلدی (3%) و واکنش های جانبی مانیا/هیپومانیا/خلق مختلط (2%). تقریباً 16٪ از 2401 بیمار که قرص لاموتریژین (50 تا 500 میلی گرم در روز) را برای اختلال دوقطبی در کارآزمایی های قبل از بازاریابی دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب، بیشتر به دلیل راش (5٪) و شیدایی / هیپومانیا / واکنش های نامطلوب خلقی مختلط (2٪) قطع کردند. مشخصات کلی واکنش های جانبی برای قرص های لاموتریژین بین زنان و مردان، بین بیماران مسن و غیر مسن، و در میان گروه های نژادی مشابه بود. جدول 12. عوارض جانبی در 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی I a,b سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص لاموتریژین دریافت می کنند (n = 227) درصد بیماران دریافت کننده دارونما (n = 190) 6 کمردرد چربی عمومی 38 کمردرد تهوع 14 11 یبوست 5 2 استفراغ 5 2 بی خوابی سیستم عصبی 10 6 خواب آلودگی 9 7 خشکی دهان دهان) 6 4 رینیت تنفسی 7 4 تشدید سرفه 5 3 فارنژیت 5 4 بثورات پوستی (غیر جدی) ج 7 5 الف واکنش های جانبی که حداقل در 5 درصد بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است. b بیماران در این کارآزمایی‌ها به قرص لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) یا مونوتراپی پلاسبو از درمان اضافی با سایر داروهای روان‌گردان تبدیل شدند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. c در کارآزمایی‌های بالینی کلی دوقطبی و سایر اختلالات خلقی، میزان بثورات جدی 0.08٪ (1 از 1233) از بیماران بزرگسالی بود که قرص لاموتریژین را به عنوان تک درمانی اولیه دریافت کردند و 0.13٪ (2 از 1538) از بیماران بزرگسالی که قرص لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی دریافت کردند. سایر واکنش‌هایی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران، اما در گروه دارونما به طور مساوی یا بیشتر رخ داد، عبارتند از: سرگیجه، شیدایی، سردرد، عفونت، آنفولانزا، درد، آسیب تصادفی، اسهال و سوء هاضمه. عوارض جانبی که با فراوانی کمتر از 5% و بیشتر از 1% بیمارانی که قرص لاموتریژین دریافت می کردند و از نظر عددی بیشتر از دارونما اتفاق افتاد عبارت بودند از: تب، گردن درد. قلبی عروقی: میگرن. دستگاه گوارش: نفخ شکم. متابولیک و تغذیه: افزایش وزن، ادم. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، میالژی. سیستم عصبی: فراموشی، افسردگی، بی قراری، ناتوانی عاطفی، دیسپراکسی، افکار غیر طبیعی، ناهنجاری رویا، کم هوشی. تنفسی: سینوزیت. ادراری تناسلی: تکرر ادرار. واکنش های نامطلوب پس از قطع ناگهانی مصرف: در 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده، پس از قطع ناگهانی درمان با قرص لاموتریژین، هیچ افزایشی در بروز، شدت یا نوع واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی مشاهده نشد. در برنامه توسعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار بلافاصله پس از قطع ناگهانی قرص لاموتریژین دچار تشنج شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. شیدایی / هیپومانیا / قسمت های ترکیبی: در طول کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما در اختلال دوقطبی I که در آن بزرگسالان به تک‌تراپی با قرص‌های لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) از سایر داروهای روان‌گردان تبدیل شدند و تا 18 ماه دنبال شدند، میزان اپیزودهای شیدایی یا هیپومانیک یا خلقی مختلط به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب برای بیماران با 5% گزارش شد. 227)، 4٪ برای بیماران تحت درمان با لیتیوم (تعداد = 166)، و 7٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما (n = 190). در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده دوقطبی، واکنش‌های نامطلوب شیدایی (شامل دوره‌های هیپومانیا و خلقی مختلط) در 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لاموتریژین (956 نفر)، 3 درصد از بیماران تحت درمان با لیتیوم (280 نفر)، و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما (80 نفر) گزارش شد.

6.2 سایر عوارض جانبی مشاهده شده در همه کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های لاموتریژین به 6694 نفر تجویز شده است که اطلاعات کامل واکنش‌های جانبی در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی جمع‌آوری شده است، که فقط برخی از آنها تحت کنترل دارونما بودند. در طول این کارآزمایی‌ها، تمام واکنش‌های نامطلوب توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افراد دارای واکنش های نامطلوب، انواع مشابه از واکنش های جانبی با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت COSTART اصلاح شده در تعداد کمتری از دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. فرکانس‌های ارائه‌شده نشان‌دهنده نسبت 6694 فردی است که در معرض قرص‌های لاموتریژین قرار گرفته‌اند که حداقل در 1 مورد، هنگام دریافت قرص لاموتریژین، رویدادی از نوع ذکر شده را تجربه کرده‌اند. تمام عوارض جانبی گزارش‌شده شامل آن‌هایی است که قبلاً در جدول‌های قبلی یا در جای دیگری در برچسب ذکر شده‌اند، آن‌هایی که بیش از حد عمومی هستند که آموزنده نیستند، و آن‌هایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند. واکنش‌های جانبی بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی برشمرده می‌شوند: عوارض جانبی مکرر به عنوان آنهایی تعریف می شود که در حداقل 1/100 بیمار رخ می دهد. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به طور کلی به ندرت: واکنش آلرژیک، لرز، ضعف. سیستم قلبی عروقی به ندرت: گرگرفتگی، گرگرفتگی، فشار خون بالا، تپش قلب، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، تاکی کاردی، اتساع عروق. درماتولوژیک نادر: آکنه، آلوپسی، هیرسوتیسم، بثورات ماکولوپاپولار، تغییر رنگ پوست، کهیر. نادر: آنژیوادم، اریتم، درماتیت لایه بردار، درماتیت قارچی، هرپس زوستر، لوکودرما، اریتم مولتی فرم، بثورات پتشیال، بثورات پوسچولار، سندرم استیونز جانسون، بثورات وزیکولوبولوز. دستگاه گوارش به ندرت: دیسفاژی، نعوظ، گاستریت، التهاب لثه، افزایش اشتها، افزایش ترشح بزاق، تست های عملکرد کبدی غیر طبیعی، زخم دهان. نادر: خونریزی گوارشی، گلوسیت، خونریزی لثه، هیپرپلازی لثه، هماتمز، کولیت هموراژیک، هپاتیت، ملنا، زخم معده، استوماتیت، ادم زبان. سیستم غدد درون ریز نادر: گواتر، کم کاری تیروئید. سیستم هماتولوژیک و لنفاوی به ندرت: اکیموز، لکوپنی. نادر: کم خونی، ائوزینوفیلی، کاهش فیبرین، کاهش فیبرینوژن، کم خونی فقر آهن، لکوسیتوز، لنفوسیتوز، کم خونی ماکروسیتی، پتشی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات متابولیک و تغذیه نادر: آسپارتات ترانس آمیناز افزایش یافته است. نادر: عدم تحمل الکل، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش آلانین ترانس آمیناز، بیلی روبینمی، ادم عمومی، افزایش گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، هیپرگلیسمی. سیستم اسکلتی عضلانی به ندرت: آرتریت، گرفتگی عضلات پا، میاستنی و پرش. نادر: بورسیت، آتروفی عضلانی، شکستگی پاتولوژیک، انقباض تاندون. سیستم عصبی مکرر: گیجی، پارستزی. نادر: آکاتیزیا، بی تفاوتی، آفازی، افسردگی سیستم عصبی مرکزی، مسخ شخصیت، دیس آرتری، دیسکینزی، سرخوشی، توهم، خصومت، هیپرکینزی، هیپرتونی، کاهش میل جنسی، کاهش حافظه، مسابقه ذهن، اختلال حرکتی، میوکلونوس، حمله پانیک، واکنش پارانوئید، اختلال شخصیت، روانپریشی، اختلال خواب، اختلال خواب، اختلال در خواب. نادر: کرئوآتتوز، هذیان، هذیان، دیسفوریا، دیستونی، سندرم اکستراپیرامیدال، غش، تشنج بزرگ، همی پلژی، پردردی، هیپراستزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، واکنش افسردگی شیدایی، اسپاسم عضلانی، نورالژی، روان رنجوری، فلج، نوریت محیطی. سیستم تنفسی به ندرت: خمیازه کشیدن. نادر: سکسکه، هیپرونتیلاسیون. حواس خاص مکرر: آمبلیوپی. نادر: ناهنجاری محل اقامت، ورم ملتحمه، خشکی چشم، گوش درد، فتوفوبیا، انحراف چشایی، وزوز گوش. نادر: ناشنوایی، اختلال اشک ریزش، اسیلوپسی، پاروسمی، پتوز، استرابیسم، کاهش چشایی، یووئیت، نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی به ندرت: انزال غیر طبیعی، هماچوری، ناتوانی جنسی، منوراژی، پلی اوری، بی اختیاری ادرار. نادر: نارسایی حاد کلیه، آنورگاسمی، آبسه پستان، نئوپلاسم پستان، افزایش کراتینین، سیستیت، سوزش ادرار، اپیدیدیمیت، شیردهی زنان، نارسایی کلیه، درد کلیه، شب ادراری، احتباس ادرار، فوریت ادراری.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص لاموتریژین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آگرانولوسیتوز خون و لنفاوی، کم خونی همولیتیک، لنفادنوپاتی که با اختلال حساسیت مفرط مرتبط نیست. ازوفاژیت دستگاه گوارش. پانکراتیت دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس. هیپوگاماگلوبولینمی ایمونولوژیک، واکنش شبه لوپوس، واسکولیت. آپنه تنفسی تحتانی. رابدومیولیز اسکلتی عضلانی در بیمارانی که واکنش های حساسیت مفرط را تجربه می کنند، مشاهده شده است. پرخاشگری سیستم عصبی، تشدید علائم پارکینسون در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون از قبل موجود، تیک. سرکوب سیستم ایمنی پیشرونده خاص غیرمحلی. اختلالات کلیوی و ادراری نفریت توبولو بینابینی (به تنهایی و همراه با یووئیت گزارش شده است).

بارداری: بر اساس داده های حیوانی ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) نارسایی کبدی: تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی مورد نیاز است. (2.1، 8.6) نارسایی کلیوی: کاهش دوزهای نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد. (2.1، 8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AEDها از جمله قرص لاموتریژین قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری قرص لاموتریژین مصرف می‌کنند تشویق کنید تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) با تماس با شماره 2334-888-233 یا بازدید از http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. داده‌های خلاصه خطر از چندین دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری آینده نگر و مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار، افزایش فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده یا الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها را در میان زنانی که در معرض لاموتریژین قرار گرفته‌اند در مقایسه با جمعیت عمومی شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). اکثر قرص های لاموتریژین درمعرض بارداری از زنان مبتلا به صرع است. در مطالعات حیوانی، تجویز لاموتریژین در دوران بارداری منجر به مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر، کاهش وزن بدن، افزایش تغییرات ساختاری، اختلالات عصبی رفتاری) در دوزهای کمتر از دوزهای تجویز شده بالینی شد. لاموتریژین غلظت فولات جنین را در موش‌ها کاهش داد، اثری که با پیامدهای نامطلوب بارداری در حیوانات و انسان‌ها مرتبط است (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنینی صرع، با یا بدون قرار گرفتن در معرض داروهای ضد صرع، با چندین پیامد نامطلوب در دوران بارداری از جمله پره اکلامپسی، زایمان زودرس، خونریزی قبل از زایمان و پس از زایمان، جدا شدن جفت، مرگ جنین پیش از زایمان و رشد ضعیف جنین، همراه بوده است. خطر آسیب مادر یا جنین ممکن است برای بیماران مبتلا به تشنج‌های تشنجی درمان‌نشده یا ضعیف کنترل‌شده بیشتر باشد. زنان مبتلا به صرع که باردار می شوند نباید به طور ناگهانی داروهای ضد صرع، از جمله قرص های طولانی رهش لاموتریژین را به دلیل خطر ابتلا به صرع شدید یا تشنج شدید، که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد، قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان مانند سایر AEDها، تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لاموتریژین و/یا اثر درمانی تأثیر بگذارد. گزارش هایی مبنی بر کاهش غلظت لاموتریژین در دوران بارداری و ترمیم غلظت قبل از بارداری پس از زایمان گزارش شده است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده‌های انسانی: داده‌های چندین ثبت بین‌المللی حاملگی به طور کلی خطر افزایش ناهنجاری‌ها را نشان نداده‌اند. ثبت بین المللی لاموتریژین حاملگی ناهنجاری های مادرزادی عمده را در 2.2% (95% فاصله اطمینان: 1.6%، 3.1%) از 1558 نوزادی که در سه ماهه اول بارداری در معرض تک درمانی لاموتریژین قرار گرفته بودند، گزارش کرد. اداره ثبت بارداری NAAED ناهنجاری های مادرزادی عمده را در بین 2.0 درصد از 1562 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض تک درمانی لاموتریژین قرار گرفتند، گزارش کرد. EURAP، یک مرکز ثبت بارداری بین‌المللی بزرگ که در خارج از آمریکای شمالی متمرکز است، نقایص مادرزادی عمده را در 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.3٪، 3.7٪) از 2514 مواجهه با تک درمانی لاموتریژین در سه ماهه اول گزارش کرده است. فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مشابه برآوردهای جمعیت عمومی بود. اداره ثبت بارداری NAAED خطر افزایش شکاف های دهانی جدا شده را مشاهده کرد: در میان 2200 نوزادی که در اوایل بارداری در معرض لاموتریژین قرار گرفتند، خطر شکاف دهانی 3.2 در هر 1000 بود (95% فاصله اطمینان (CI: 1.4، 6.3)، یک کنترل خطر سالم را 3 برابر افزایش می داد. این یافته در سایر مراکز ثبت بارداری بزرگ بین المللی مشاهده نشده است. علاوه بر این، یک مطالعه مورد-شاهدی بر اساس 21 ثبت ناهنجاری مادرزادی که بیش از 10 میلیون تولد در اروپا را پوشش می‌دهد، نسبت شانس تعدیل‌شده را برای شکاف‌های دهانی جدا شده با مواجهه با لاموتریژین 1.45 گزارش کرد (95% فاصله اطمینان: 0.8، 2.63). چندین متاآنالیز افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده را به دنبال مواجهه با لاموتریژین در بارداری در مقایسه با گروه کنترل سالم و همسان با بیماری گزارش نکرده اند. هیچ الگوی از انواع ناهنجاری خاص مشاهده نشد. همان متاآنالیز خطر پیامدهای اضافی مادر و نوزاد از جمله مرگ جنین، مرده‌زایی، زایمان زودرس، کوچک بودن سن حاملگی و تاخیر در رشد عصبی را ارزیابی کرد. اگرچه هیچ داده‌ای وجود ندارد که نشان‌دهنده افزایش خطر این پیامدها با قرار گرفتن در معرض تک‌تراپی با لاموتریژین باشد، تفاوت‌ها در تعریف پیامد، روش‌های تشخیص و گروه‌های مقایسه‌کننده، نتیجه‌گیری را محدود می‌کند. داده های حیوانات: هنگامی که لاموتریژین به موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد (به ترتیب دوزهای خوراکی تا 125، 25 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در موش‌ها و موش‌ها در دوزهایی که از نظر مادری نیز سمی بودند، مشاهده شد. دوزهای بی اثر برای سمیت رشد جنینی در موش، موش صحرایی و خرگوش (به ترتیب 75، 6.25 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم) مشابه (موش و خرگوش) یا کمتر از (موش) دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد و فرزندان پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری‌های عصبی رفتاری در فرزندان در معرض هر دو دوز مشاهده شد. کمترین دوز اثر سمیت عصبی رشدی در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادری در دوز بالاتر آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره دوم بارداری و در طول شیردهی تجویز شدند، افزایش مرگ و میر فرزندان (از جمله مرده‌زایی) در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادر در 2 بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که لاموتریژین در موش های باردار تجویز شد، غلظت فولات جنین را در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش داد که کمتر از دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لاموتریژین در شیر زنان شیرده مصرف کننده قرص لاموتریژین وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). نوزادان و نوزادان در معرض خطر سطوح بالای سرمی هستند زیرا اگر دوز لاموتریژین در دوران بارداری افزایش یابد اما پس از زایمان به دوز قبل از بارداری کاهش نیابد، سطح سرم و شیر مادر پس از زایمان می تواند به سطوح بالایی افزایش یابد. برای پاکسازی دارو، گلوکورونیداسیون لازم است. ظرفیت گلوکورونیداسیون در نوزاد نابالغ است و این ممکن است به سطح قرار گرفتن در معرض لاموتریژین نیز کمک کند. وقایعی از جمله بثورات پوستی، آپنه، خواب آلودگی، مکیدن ضعیف و افزایش وزن ضعیف (که در برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند) در نوزادانی که توسط مادران با استفاده از لاموتریژین با شیر مادر تغذیه شده اند گزارش شده است. ناشناخته است که آیا این حوادث توسط لاموتریژین ایجاد شده است یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص لاموتریژین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص لاموتریژین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادان تغذیه شده با شیر انسان باید از نظر عوارض جانبی ناشی از لاموتریژین به دقت تحت نظر باشند. اندازه گیری سطح سرمی نوزاد باید انجام شود تا در صورت بروز نگرانی، سمیت رد شود. در نوزادان مبتلا به سمیت لاموتریژین، تغذیه با شیر انسان باید قطع شود. داده های حاصل از چندین مطالعه کوچک نشان می دهد که سطوح پلاسمایی لاموتریژین در نوزادان شیرده تا 50 درصد غلظت پلاسمایی مادر گزارش شده است.

8.4 استفاده در کودکان صرع قرص لاموتریژین به عنوان درمان کمکی در بیماران 2 ساله و بالاتر برای تشنج های نیمه شروع، تشنج های عمومی سندرم لنوکس-گاستوت و تشنج های PGTC نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی قرص‌های لاموتریژین، که به‌عنوان درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی استفاده می‌شود، در یک کارآزمایی کوچک، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در کودکان بسیار جوان (در سنین 1 تا 24 ماه) نشان داده نشد. قرص های لاموتریژین با افزایش خطر عوارض جانبی عفونی (قرص لاموتریژین 37٪، دارونما 5٪) و عوارض جانبی تنفسی (قرص لاموتریژین 26٪، دارونما 5٪) همراه بود. عوارض جانبی عفونی شامل برونشیت، برونشیت، عفونت گوش، عفونت چشم، اوتیت خارجی، فارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و عفونت ویروسی بود. عوارض جانبی تنفسی شامل احتقان بینی، سرفه و آپنه بود. اختلال دوقطبی ایمنی و اثربخشی قرص‌های لاموتریژین برای درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی در یک کارآزمایی دوسوکور، ترک تصادفی، کنترل‌شده با دارونما که 301 بیمار کودک 10 تا 17 ساله را با یک دوره مانیک/هیپومانی، افسرده به‌عنوان دوره‌ی خلق‌وخو TRIV یا ترکیبی DSM IV مورد ارزیابی قرار داد، اثبات نشد. در مرحله تصادفی کارآزمایی، عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیمارانی که لاموتریژین مصرف می کردند (87 نفر) رخ داد و در مقایسه با بیمارانی که دارونما مصرف می کردند (86 نفر) دو برابر شایع بود، آنفولانزا (لاموتریژین 8٪، دارونما 2٪)، درد اوروفارنکس (لاموتریژین 8٪، 2٪، لاموتریژین، 2٪، پلاسبو پلاسبو (2٪) بود. درماتیت تماسی (لاموتریژین 5%، دارونما 2%)، درد بالای شکم (لاموتریژین 5٪، دارونما 1٪)، و افکار خودکشی (لاموتریژین 5٪، دارونما 0٪). داده‌های حیوانی نوجوان در یک مطالعه حیوانی نوجوان که در آن لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5، 15 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به موش‌های جوان از روزهای 7 تا 62 پس از زایمان تجویز شد، کاهش زنده‌مانی و رشد در بالاترین دوز آزمایش‌شده و افزایش طولانی‌مدت اختلالات عصبی-رفتاری، اختلالات حرکتی و یادگیری مجدد مشاهده شد. کسری در حیوانات آزمایش شده به عنوان بزرگسالان) در مشاهده شد 2 بالاترین دوز دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی در حیوان جوان کمتر از دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های لاموتریژین برای صرع و اختلال دوقطبی، تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا مشخصات ایمنی متفاوتی نسبت به بیماران جوان‌تر نشان می‌دهند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. دوزهای افزایشی و نگهدارنده ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تنظیم شوند [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی لاموتریژین عمدتاً از طریق کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود و اکثر متابولیت ها در ادرار بازیابی می شوند. در یک مطالعه کوچک که یک دوز واحد از لاموتریژین را در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی با داوطلبان سالم مقایسه کرد، نیمه عمر پلاسمایی لاموتریژین در افراد مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی تقریباً دو برابر طولانی‌تر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوزهای اولیه قرص لاموتریژین باید بر اساس رژیم AED بیماران باشد. کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، قرص لاموتریژین باید با احتیاط در این بیماران استفاده شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. دوزهای افزایشی و نگهدارنده ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تنظیم شوند [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی لاموتریژین عمدتاً از طریق کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود و اکثر متابولیت ها در ادرار بازیابی می شوند. در یک مطالعه کوچک که یک دوز واحد از لاموتریژین را در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی با داوطلبان سالم مقایسه کرد، نیمه عمر پلاسمایی لاموتریژین در افراد مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی تقریباً دو برابر طولانی‌تر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوزهای اولیه قرص لاموتریژین باید بر اساس رژیم AED بیماران باشد. کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، قرص لاموتریژین باید با احتیاط در این بیماران استفاده شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to AEDs, including Lamotrigine tablets, during pregnancy. Encourage women who are taking Lamotrigine tablets during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry by calling 1-888-233-2334 or visiting http://www.aedpregnancyregistry.org/ . Risk Summary Data from several prospective pregnancy exposure registries and epidemiological studies of pregnant women have not detected an increased frequency of major congenital malformations or a consistent pattern of malformations among women exposed to lamotrigine compared with the general population (see Data) . The majority of Lamotrigine tablets pregnancy exposure data are from women with epilepsy. In animal studies, administration of lamotrigine during pregnancy resulted in developmental toxicity (increased mortality, decreased body weight, increased structural variation, neurobehavioral abnormalities) at doses lower than those administered clinically. Lamotrigine decreased fetal folate concentrations in rats, an effect known to be associated with adverse pregnancy outcomes in animals and humans (see Data) . In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Consideration Disease-associated Maternal and/or Embryofetal Risk Epilepsy, with or without exposure to antiepileptic drugs, has been associated with several adverse outcomes during pregnancy, including preeclampsia, preterm labor, antepartum and postpartum hemorrhage, placental abruption, poor fetal growth, prematurity, fetal death, and maternal mortality. The risk of maternal or fetal injury may be greatest for patients with untreated or poorly controlled convulsive seizures. Women with epilepsy who become pregnant should not abruptly discontinue antiepileptic drugs, including lamotrigine extended-release tablets, due to the risk of status epilepticus or severe seizures, which may be life-threatening [see Warnings and Precautions (5.10) ]. Dose Adjustments During Pregnancy and the Postpartum Period As with other AEDs, physiological changes during pregnancy may affect lamotrigine concentrations and/or therapeutic effect. There have been reports of decreased lamotrigine concentrations during pregnancy and restoration of pre-pregnancy concentrations after delivery. Dose adjustments may be necessary to maintain clinical response. Data Human Data : Data from several international pregnancy registries have not shown an increased risk for malformations overall. The International Lamotrigine Pregnancy Registry reported major congenital malformations in 2.2% (95% CI: 1.6%, 3.1%) of 1,558 infants exposed to lamotrigine monotherapy in the first trimester of pregnancy. The NAAED Pregnancy Registry reported major congenital malformations among 2.0% of 1,562 infants exposed to lamotrigine monotherapy in the first trimester. EURAP, a large international pregnancy registry focused outside of North America, reported major birth defects in 2.9% (95% CI: 2.3%, 3.7%) of 2,514 exposures to lamotrigine monotherapy in the first trimester. The frequency of major congenital malformations was similar to estimates from the general population. The NAAED Pregnancy Registry observed an increased risk of isolated oral clefts: among 2,200 infants exposed to lamotrigine early in pregnancy, the risk of oral clefts was 3.2 per 1,000 (95% CI: 1.4, 6.3), a 3-fold increased risk versus unexposed healthy controls. This finding has not been observed in other large international pregnancy registries. Furthermore, a case-control study based on 21 congenital anomaly registries covering over 10 million births in Europe reported an adjusted odds ratio for isolated oral clefts with lamotrigine exposure of 1.45 (95% CI: 0.8, 2.63). Several meta-analyses have not reported an increased risk of major congenital malformations following lamotrigine exposure in pregnancy compared with healthy and disease-matched controls. No patterns of specific malformation types were observed. The same meta-analyses evaluated the risk of additional maternal and infant outcomes including fetal death, stillbirth, preterm birth, small for gestational age, and neurodevelopmental delay. Although there are no data suggesting an increased risk of these outcomes with lamotrigine monotherapy exposure, differences in outcome definition, ascertainment methods, and comparator groups limit the conclusions that can be drawn. Animal Data : When lamotrigine was administered to pregnant mice, rats, or rabbits during the period of organogenesis (oral doses of up to 125, 25, and 30 mg/kg, respectively), reduced fetal body weight and increased incidences of fetal skeletal variations were seen in mice and rats at doses that were also maternally toxic. The no-effect doses for embryofetal developmental toxicity in mice, rats, and rabbits (75, 6.25, and 30 mg/kg, respectively) are similar to (mice and rabbits) or less than (rats) the human dose of 400 mg/day on a body surface area (mg/m 2 ) basis. In a study in which pregnant rats were administered lamotrigine (oral doses of 0, 5, or 25 mg/kg) during the period of organogenesis and offspring were evaluated postnatally, neurobehavioral abnormalities were observed in exposed offspring at both doses. The lowest effect dose for developmental neurotoxicity in rats is less than the human dose of 400 mg/day on a mg/m 2 basis. Maternal toxicity was observed at the higher dose tested. When pregnant rats were administered lamotrigine (oral doses of 0, 5, 10, or 20 mg/kg) during the latter part of gestation and throughout lactation, increased offspring mortality (including stillbirths) was seen at all doses. The lowest effect dose for pre-and post-natal developmental toxicity in rats is less than the human dose of 400 mg/day on a mg/m 2 basis. Maternal toxicity was observed at the 2 highest doses tested. When administered to pregnant rats, lamotrigine decreased fetal folate concentrations at doses greater than or equal to 5 mg/kg/day, which is less than the human dose of 400 mg/day on a mg/m 2 basis.

12.1 Mechanism of Action The precise mechanism(s) by which lamotrigine exerts its anticonvulsant action are unknown. In animal models designed to detect anticonvulsant activity, lamotrigine was effective in preventing seizure spread in the maximum electroshock (MES) and pentylenetetrazol (scMet) tests, and prevented seizures in the visually and electrically evoked after-discharge (EEAD) tests for antiepileptic activity. Lamotrigine also displayed inhibitory properties in the kindling model in rats both during kindling development and in the fully kindled state. The relevance of these models to human epilepsy, however, is not known. One proposed mechanism of action of lamotrigine, the relevance of which remains to be established in humans, involves an effect on sodium channels. In vitro pharmacological studies suggest that lamotrigine inhibits voltage-sensitive sodium channels, thereby stabilizing neuronal membranes and consequently modulating presynaptic transmitter release of excitatory amino acids (e.g., glutamate and aspartate). Effect of Lamotrigine on N-Methyl d-Aspartate-Receptor-Mediated Activity Lamotrigine did not inhibit N-methyl d-aspartate (NMDA)-induced depolarizations in rat cortical slices or NMDA-induced cyclic GMP formation in immature rat cerebellum, nor did lamotrigine displace compounds that are either competitive or noncompetitive ligands at this glutamate receptor complex (CNQX, CGS, TCHP). The IC 50 for lamotrigine effects on NMDA-induced currents (in the presence of 3 mcM of glycine) in cultured hippocampal neurons exceeded 100 µM. The mechanisms by which lamotrigine exerts its therapeutic action in bipolar disorder have not been established.

12.2 Pharmacodynamics Folate Metabolism In vitro , lamotrigine inhibited dihydrofolate reductase, the enzyme that catalyzes the reduction of dihydrofolate to tetrahydrofolate. Inhibition of this enzyme may interfere with the biosynthesis of nucleic acids and proteins. When oral daily doses of lamotrigine were given to pregnant rats during organogenesis, fetal, placental, and maternal folate concentrations were reduced. Significantly reduced concentrations of folate are associated with teratogenesis [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Folate concentrations were also reduced in male rats given repeated oral doses of lamotrigine. Reduced concentrations were partially returned to normal when supplemented with folinic acid. Cardiac Electrophysiology Effect of Lamotrigine: In vitro studies show that lamotrigine exhibits Class IB antiarrhythmic activity at therapeutically relevant concentrations. It inhibits human cardiac sodium channels with rapid onset and offset kinetics and strong voltage dependence, consistent with other Class IB antiarrhythmic agents. At therapeutic doses, lamotrigine did not slow ventricular conduction (widen QRS) in healthy individuals in a thorough QT study; however, in patients with clinically important structural or functional heart disease (i.e., patients with heart failure, valvular heart disease, congenital heart disease, conduction system disease, ventricular arrhythmias, cardiac channelopathies [e.g., Brugada syndrome], clinically important ischemic heart disease, or multiple risk factors for coronary artery disease), lamotrigine could slow ventricular conduction (widen QRS) and induce proarrhythmia, which can lead to sudden death. Elevated heart rates could also increase the risk of ventricular conduction slowing with Lamotrigine. Effect of Lamotrigine Metabolite: In dogs, lamotrigine is extensively metabolized to a 2-N-methyl metabolite. This metabolite causes dose-dependent prolongation of the PR interval, widening of the QRS complex, and, at higher doses, complete AV conduction block. The in vitro electrophysiological effects of this metabolite have not been studied. Similar cardiovascular effects from this metabolite are not anticipated in humans because only trace amounts of the 2-N-methyl metabolite (<0.6% of lamotrigine dose) have been found in human urine [see Clinical Pharmacology (12.3)] . However, it is conceivable that plasma concentrations of this metabolite could be increased in patients with a reduced capacity to glucuronidate lamotrigine (e.g., in patients with liver disease, patients taking concomitant medications that inhibit glucuronidation). Accumulation in Kidneys Lamotrigine accumulated in the kidney of the male rat, causing chronic progressive nephrosis, necrosis, and mineralization. These findings are attributed to α-2 microglobulin, a species-and sex-specific protein that has not been detected in humans or other animal species. Melanin Binding Lamotrigine binds to melanin-containing tissues, e.g., in the eye and pigmented skin. It has been found in the uveal tract up to 52 weeks after a single dose in rodents.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of lamotrigine have been studied in subjects with epilepsy, healthy young and elderly volunteers, and volunteers with chronic renal failure. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for adult and pediatric subjects and healthy normal volunteers are summarized in Tables 14 and 16. Table 14. Mean Pharmacokinetic Parameters a in Healthy Volunteers and Adult Subjects with Epilepsy Adult Study Population Number of Subjects T max : Time of Maximum Plasma Concentration (h) t ½ : Elimination Half-life (h) CL/F: Apparent Plasma Clearance (mL/min/kg) Healthy volunteers taking no other medications: Single-dose Lamotrigine 179 2.2 32.8 0.44 Tablets (0.25-12.0) (14.0-103.0) (0.12-1.10) Multiple-dose Lamotrigine 36 1.7 25.4 0.58 Tablets (0.5-4.0) (11.6-61.6) (0.24-1.15) Healthy volunteers taking valproate: Single-dose Lamotrigine 6 1.8 48.3 0.30 Tablets (1.0-4.0) (31.5-88.6) (0.14-0.42) Multiple-dose Lamotrigine 18 1.9 70.3 0.18 Tablets (0.5-3.5) (41.9-113.5) (0.12-0.33) Subjects with epilepsy taking valproate only: Single-dose Lamotrigine 4 4.8 58.8 0.28 Tablets (1.8-8.4) (30.5-88.8) (0.16-0.40) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b plus valproate: Single-dose Lamotrigine 25 3.8 27.2 0.53 Tablets (1.0-10.0) (11.2-51.6) (0.27-1.04) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone: b Single-dose Lamotrigine 24 2.3 14.4 1.10 Tablets (0.5-5.0) (6.4-30.4) (0.51-2.22) Multiple-dose Lamotrigine 17 2.0 12.6 1.21 Tablets (0.75-5.93) (7.5-23.1) (0.66-1.82) a The majority of parameter means determined in each study had coefficients of variation between 20% and 40% for half-life and CL/F and between 30% and 70% for T max . The overall mean values were calculated from individual study means that were weighted based on the number of volunteers/subjects in each study. The numbers in parentheses below each parameter mean represent the range of individual volunteer/subject values across studies. b Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives and other drugs, such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, that induce lamotrigine glucuronidation have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7) ] . Absorption Lamotrigine is rapidly and completely absorbed after oral administration with negligible first-pass metabolism (absolute bioavailability is 98%). The bioavailability is not affected by food. Peak plasma concentrations occur anywhere from 1.4 to 4.8 hours following drug administration. The lamotrigine chewable/dispersible tablets were found to be equivalent, whether administered as dispersed in water, chewed and swallowed, or swallowed whole, to the lamotrigine compressed tablets in terms of rate and extent of absorption. In terms of rate and extent of absorption, lamotrigine orally disintegrating tablets, whether disintegrated in the mouth or swallowed whole with water, were equivalent to the lamotrigine compressed tablets swallowed with water. Dose Proportionality In healthy volunteers not receiving any other medications and given single doses, the plasma concentrations of lamotrigine increased in direct proportion to the dose administered over the range of 50 to 400 mg. In 2 small studies (n = 7 and 8) of patients with epilepsy who were maintained on other AEDs, there also was a linear relationship between dose and lamotrigine plasma concentrations at steady state following doses of 50 to 350 mg twice daily. Distribution Estimates of the mean apparent volume of distribution (Vd/F) of lamotrigine following oral administration ranged from 0.9 to 1.3 L/kg. Vd/F is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Protein Binding Data from in vitro studies indicate that lamotrigine is approximately 55% bound to human plasma proteins at plasma lamotrigine concentrations from 1 to 10 mcg/mL (10 mcg/mL is 4 to 6 times the trough plasma concentration observed in the controlled efficacy trials). Because lamotrigine is not highly bound to plasma proteins, clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely. The binding of lamotrigine to plasma proteins did not change in the presence of therapeutic concentrations of phenytoin, phenobarbital, or valproate. Lamotrigine did not displace other AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) from protein-binding sites. Metabolism Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation; the major metabolite is an inactive 2-N-glucuronide conjugate. After oral administration of 240 mg of 14 C-lamotrigine (15 mcgCi) to 6 healthy volunteers, 94% was recovered in the urine and 2% was recovered in the feces. The radioactivity in the urine consisted of unchanged lamotrigine (10%), the 2-N-glucuronide (76%), a 5-N-glucuronide (10%), a 2-N-methyl metabolite (0.14%), and other unidentified minor metabolites (4%). Enzyme Induction The effects of lamotrigine on the induction of specific families of mixed-function oxidase isozymes have not been systematically evaluated. Following multiple administrations (150 mg twice daily) to normal volunteers taking no other medications, lamotrigine induced its own metabolism, resulting in a 25% decrease in t ½ and a 37% increase in CL/F at steady state compared with values obtained in the same volunteers following a single dose. Evidence gathered from other sources suggests that self-induction by lamotrigine may not occur when lamotrigine is given as adjunctive therapy in patients receiving enzyme-inducing drugs such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [see Drug Interactions (7) ]. Elimination The elimination half-life and apparent clearance of lamotrigine following oral administration of lamotrigine tablets to adult subjects with epilepsy and healthy volunteers is summarized in Table 14. Half-life and apparent oral clearance vary depending on concomitant AEDs. Drug Interactions The apparent clearance of lamotrigine is affected by the coadministration of certain medications [see Warnings and Precautions ( 5.9 , 5.13 ), Drug Interactions (7) ]. The net effects of drug interactions with lamotrigine are summarized in Tables 13 and 15, followed by details of the drug interaction studies below. Table 15. Summary of Drug Interactions with Lamotrigine Drug Drug Plasma Concentration with Adjunctive Lamotrigine a Lamotrigine Plasma Concentration with Adjunctive Drugs b Oral contraceptives (e.g., ethinylestradiol/levonorgestrel) c ↔ d ↓ Aripiprazole Not assessed ↔ e Atazanavir/ritonavir ↔ f ↓ Bupropion Not assessed ↔ Carbamazepine ↔ ↓ Carbamazepine epoxide g ? Felbamate Not assessed ↔ Gabapentin Not assessed ↔ Lacosamide Not assessed ↔ Levetiracetam ↔ ↔ Lithium ↔ Not assessed Lopinavir/ritonavir ↔ e ↓ Olanzapine ↔ ↔ e Oxcarbazepine ↔ ↔ 10-Monohydroxy oxcarbazepine metabolite h ↔ Perampanel Not assessed ↔ e Phenobarbital/primidone ↔ ↓ Phenytoin ↔ ↓ Pregabalin ↔ ↔ Rifampin Not assessed ↓ Risperidone ↔ Not assessed 9-Hydroxyrisperidone i ↔ Topiramate ↔ j ↔ Valproate ↓ ↑ Valproate + phenytoin and/or carbamazepine Not assessed ↔ Zonisamide Not assessed ↔ a From adjunctive clinical trials and volunteer trials. b Net effects were estimated by comparing the mean clearance values obtained in adjunctive clinical trials and volunteer trials. c The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated in clinical trials, although the effect may be similar to that seen with the ethinylestradiol/levonorgestrel combinations. d Modest decrease in levonorgestrel. e Slight decrease, not expected to be clinically meaningful. f Compared with historical controls. g Not administered, but an active metabolite of carbamazepine. h Not administered, but an active metabolite of oxcarbazepine. i Not administered, but an active metabolite of risperidone. j Slight increase, not expected to be clinically meaningful. ↔ = No significant effect. ? = Conflicting data. Estrogen-Containing Oral Contraceptives In 16 female volunteers, an oral contraceptive preparation containing 30 mcg ethinylestradiol and 150 mcg levonorgestrel increased the apparent clearance of lamotrigine (300 mg/day) by approximately 2-fold with mean decreases in AUC of 52% and in C max of 39%. In this study, trough serum lamotrigine concentrations gradually increased and were approximately 2-fold higher on average at the end of the week of the inactive hormone preparation compared with trough lamotrigine concentrations at the end of the active hormone cycle. Gradual transient increases in lamotrigine plasma levels (approximate 2-fold increase) occurred during the week of inactive hormone preparation (pill-free week) for women not also taking a drug that increased the clearance of lamotrigine (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation) [see Drug Interactions (7) ]. The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of lamotrigine tablets is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions. In the same study, coadministration of lamotrigine (300 mg/day) in 16 female volunteers did not affect the pharmacokinetics of the ethinylestradiol component of the oral contraceptive preparation. There were mean decreases in the AUC and C max of the levonorgestrel component of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 volunteers, although measurement of serum FSH, LH, and estradiol indicated that there was some loss of suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/day have not been systematically evaluated in controlled clinical trials. Studies with other female hormonal preparations (including progesterone/progesterone-containing HRT) have not been conducted. The clinical significance of the observed hormonal changes on ovulatory activity is unknown. However, the possibility of decreased contraceptive efficacy in some patients cannot be excluded. Therefore, patients should be instructed to promptly report changes in their menstrual pattern (e.g., break-through bleeding). Dosage adjustments may be necessary for women receiving estrogen-containing oral contraceptive preparations [see Dosage and Administration (2.1) ]. Other Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated. It has been reported that ethinylestradiol, not progestogens, increased the clearance of lamotrigine up to 2-fold, and the progestin-only pills had no effect on lamotrigine plasma levels. Therefore, adjustments to the dosage of lamotrigine tablets in the presence of progestogens alone will likely not be needed. Aripiprazole In 18 patients with bipolar disorder on a stable regimen of 100 to 400 mg/day of lamotrigine, the lamotrigine AUC and C max were reduced by approximately 10% in patients who received aripiprazole 10 to 30 mg/day for 7 days, followed by 30 mg/day for an additional 7 days. This reduction in lamotrigine exposure is not considered clinically meaningful. Atazanavir/Ritonavir In a study in healthy volunteers, daily doses of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduced the plasma AUC and C max of lamotrigine (single 100-mg dose) by an average of 32% and 6%, respectively, and shortened the elimination halflives by 27%. In the presence of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), the metabolite-tolamotrigine ratio was increased from 0.45 to 0.71 consistent with induction of glucuronidation. The pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir were similar in the presence of concomitant lamotrigine to the historical data of the pharmacokinetics in the absence of lamotrigine. Bupropion The pharmacokinetics of a 100-mg single dose of lamotrigine in healthy volunteers (n = 12) were not changed by coadministration of bupropion sustained-release formulation (150 mg twice daily) starting 11 days before lamotrigine. Carbamazepine Lamotrigine tablets have no appreciable effect on steady-state carbamazepine plasma concentration. Limited clinical data suggest there is a higher incidence of dizziness, diplopia, ataxia, and blurred vision in patients receiving carbamazepine with lamotrigine than in patients receiving other AEDs with lamotrigine [see Adverse Reactions (6.1) ] . The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine-epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial, lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations, but in a small, uncontrolled study (n = 9), carbamazepine-epoxide levels increased. The addition of carbamazepine decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Felbamate In a trial in 21 healthy volunteers, coadministration of felbamate (1,200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine. Folate Inhibitors Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Prescribers should be aware of this action when prescribing other medications that inhibit folate metabolism. Gabapentin Based on a retrospective analysis of plasma levels in 34 subjects who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine. Lacosamide Plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant lacosamide (200, 400, or 600 mg/day) in placebo-controlled clinical trials in patients with partial-onset seizures. Levetiracetam Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials. These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine. Lithium The pharmacokinetics of lithium were not altered in healthy subjects (n = 20) by coadministration of lamotrigine (100 mg/day) for 6 days. Lopinavir/Ritonavir The addition of lopinavir (400 mg twice daily)/ritonavir (100 mg twice daily) decreased the AUC, C max , and elimination half-life of lamotrigine by approximately 50% to 55.4% in 18 healthy subjects. The pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir were similar with concomitant lamotrigine, compared with that in historical controls. Olanzapine The AUC and C max of olanzapine were similar following the addition of olanzapine (15 mg once daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 16) compared with the AUC and C max in healthy male volunteers receiving olanzapine alone (n = 16). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were reduced on average by 24% and 20%, respectively, following the addition of olanzapine to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. This reduction in lamotrigine plasma concentrations is not expected to be clinically meaningful. Oxcarbazepine The AUC and C max of oxcarbazepine and its active 10-monohydroxy oxcarbazepine metabolite were not significantly different following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 13) compared with healthy male volunteers receiving oxcarbazepine alone (n = 13). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were similar following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. Limited clinical data suggest a higher incidence of headache, dizziness, nausea, and somnolence with coadministration of lamotrigine and oxcarbazepine compared with lamotrigine alone or oxcarbazepine alone. Perampanel In a pooled analysis of data from 3 placebo-controlled clinical trials investigating adjunctive perampanel in patients with partial-onset and primary generalized tonic-clonic seizures, the highest perampanel dose evaluated (12 mg/day) increased lamotrigine clearance by <10%. An effect of this magnitude is not considered to be clinically relevant. Phenobarbital, Primidone The addition of phenobarbital or primidone decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Phenytoin Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state phenytoin plasma concentrations in patients with epilepsy. The addition of phenytoin decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Pregabalin Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg 3 times daily) administration. There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin. Rifampin In 10 male volunteers, rifampin (600 mg/day for 5 days) significantly increased the apparent clearance of a single 25-mg dose of lamotrigine by approximately 2-fold (AUC decreased by approximately 40%). Risperidone In a 14 healthy volunteers study, multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single-dose pharmacokinetics of risperidone 2 mg and its active metabolite 9-OH risperidone. Following the coadministration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 of the 14 volunteers reported somnolence compared with 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone. Topiramate Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations. Valproate When lamotrigine was administered to healthy volunteers (n = 18) receiving valproate, the trough steady-state valproate plasma concentrations decreased by an average of 25% over a 3-week period, and then stabilized. However, adding lamotrigine to the existing therapy did not cause a change in valproate plasma concentrations in either adult or pediatric patients in controlled clinical trials. The addition of valproate increased lamotrigine steady-state concentrations in normal volunteers by slightly more than 2-fold. In 1 trial, maximal inhibition of lamotrigine clearance was reached at valproate doses between 250 and 500 mg/day and did not increase as the valproate dose was further increased. Zonisamide In a study in 18 patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/day) with lamotrigine (150 to 500 mg/day for 35 days) had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine. Known Inducers or Inhibitors of Glucuronidation Drugs other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation, drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine and doses of lamotrigine may require adjustment based on clinical response. Other In vitro assessment of the inhibitory effect of lamotrigine at OCT2 demonstrate that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an inhibitor of OCT2 at potentially clinically relevant concentrations, with IC 50 value of 53.8 mcM [see Drug Interactions (7) ]. Results of in vitro experiments suggest that clearance of lamotrigine is unlikely to be reduced by concomitant administration of amitriptyline, clonazepam, clozapine, fluoxetine, haloperidol, lorazepam, phenelzine, sertraline, or trazodone. Results of in vitro experiments suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs eliminated predominantly by CYP2D6. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Twelve volunteers with chronic renal failure (mean creatinine clearance: 13 mL/min, range: 6 to 23) and another 6 individuals undergoing hemodialysis were each given a single 100-mg dose of lamotrigine. The mean plasma half-lives determined in the study were 42.9 hours (chronic renal failure), 13.0 hours (during hemodialysis), and 57.4 hours (between hemodialysis) compared with 26.2 hours in healthy volunteers. On average, approximately 20% (range: 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine present in the body was eliminated by hemodialysis during a 4-hour session [see Dosage and Administration (2.1) ] . Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 100-mg dose of lamotrigine were evaluated in 24 subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification system) and compared with 12 subjects without hepatic impairment. The subjects with severe hepatic impairment were without ascites (n = 2) or with ascites (n = 5). The mean apparent clearances of lamotrigine in subjects with mild (n = 12), moderate (n = 5), severe without ascites (n = 2), and severe with ascites (n=5) liver impairment were 0.30 ± 0.09, 0.24 ± 0.1, 0.21 ± 0.04, and 0.15 ± 0.09 mL/min/kg, respectively, as compared with 0.37 ± 0.1 mL/min/kg in the healthy controls. Mean half-lives of lamotrigine in subjects with mild, moderate, severe without ascites, and severe with ascites hepatic impairment were 46 ± 20, 72 ± 44, 67 ± 11, and 100 ± 48 hours, respectively, as compared with 33 ± 7 hours in healthy controls [see Dosage and Administration (2.1) ] . Pediatric Patients: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 2-mg/kg dose were evaluated in 2 studies in pediatric subjects (n = 29 for subjects aged 10 months to 5.9 years and n = 26 for subjects aged 5 to 11 years). Forty-three subjects received concomitant therapy with other AEDs and 12 subjects received lamotrigine as monotherapy. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for pediatric patients are summarized in Table 16. Population pharmacokinetic analyses involving subjects aged 2 to 18 years demonstrated that lamotrigine clearance was influenced predominantly by total body weight and concurrent AED therapy. The oral clearance of lamotrigine was higher, on a body weight basis, in pediatric patients than in adults. Weight-normalized lamotrigine clearance was higher in those subjects weighing less than 30 kg compared with those weighing greater than 30 kg. Accordingly, patients weighing less than 30 kg may need an increase of as much as 50% in maintenance doses, based on clinical response, as compared with subjects weighing >30 kg being administered the same AEDs [see Dosage and Administration (2.2) ] . These analyses also revealed that, after accounting for body weight, lamotrigine clearance was not significantly influenced by age. Thus, the same weight-adjusted doses should be administered to children irrespective of differences in age. Concomitant AEDs which influence lamotrigine clearance in adults were found to have similar effects in children. Table 16. Mean Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Subjects with Epilepsy Pediatric Study Population Number of Subjects T max (h) t ½ (h) CL/F (mL/min/kg) Ages 10 months-5.3 years Subjects taking carbamazepine, 10 3.0 7.7 3.62 phenytoin, phenobarbital, or (1.0-5.9) (5.7-11.4) (2.44-5.28) primidone a Subjects taking 7 5.2 19.0 1.2 antiepileptic drugs with no known effect on (2.9-6.1) (12.9-27.1) (0.75-2.42) the apparent clearance of lamotrigine Subjects taking valproate only 8 2.9 44.9 0.47 (1.0-6.0) (29.5-52.5) (0.23-0.77) Ages 5-11 years Subjects taking carbamazepine, 7 1.6 7.0 2.54 phenytoin, phenobarbital, or primidone a (1.0-3.0) (3.8-9.8) (1.35-5.58) Subjects taking carbamazepine, 8 3.3 19.1 0.89 phenytoin, phenobarbital, or (1.0- 6.4) (7.0-31.2) (0.39-1.93) primidone a plus valproate Subjects taking valproate only b 3 4.5 65.8 0.24 (3.0-6.0) (50.7-73.7) (0.21-0.26) Ages 13-18 years Subjects taking carbamazepine, 11 c c 1.3 phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking carbamazepine, 8 c c 0.5 phenytoin, phenobarbital, or primidone a plus valproate Subjects taking valproate only 4 c c 0.3 a Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives, rifampin, and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7) ] . b Two subjects were included in the calculation for mean T max …

The pharmacokinetics of lamotrigine have been studied in subjects with epilepsy, healthy young and elderly volunteers, and volunteers with chronic renal failure. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for adult and pediatric subjects and healthy normal volunteers are summarized in Tables 14 and 16. Table 14. Mean Pharmacokinetic Parameters a in Healthy Volunteers and Adult Subjects with Epilepsy Adult Study Population Number of Subjects T max : Time of Maximum Plasma Concentration (h) t ½ : Elimination Half-life (h) CL/F: Apparent Plasma Clearance (mL/min/kg) Healthy volunteers taking no other medications: Single-dose Lamotrigine 179 2.2 32.8 0.44 Tablets (0.25-12.0) (14.0-103.0) (0.12-1.10) Multiple-dose Lamotrigine 36 1.7 25.4 0.58 Tablets (0.5-4.0) (11.6-61.6) (0.24-1.15) Healthy volunteers taking valproate: Single-dose Lamotrigine 6 1.8 48.3 0.30 Tablets (1.0-4.0) (31.5-88.6) (0.14-0.42) Multiple-dose Lamotrigine 18 1.9 70.3 0.18 Tablets (0.5-3.5) (41.9-113.5) (0.12-0.33) Subjects with epilepsy taking valproate only: Single-dose Lamotrigine 4 4.8 58.8 0.28 Tablets (1.8-8.4) (30.5-88.8) (0.16-0.40) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b plus valproate: Single-dose Lamotrigine 25 3.8 27.2 0.53 Tablets (1.0-10.0) (11.2-51.6) (0.27-1.04) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone: b Single-dose Lamotrigine 24 2.3 14.4 1.10 Tablets (0.5-5.0) (6.4-30.4) (0.51-2.22) Multiple-dose Lamotrigine 17 2.0 12.6 1.21 Tablets (0.75-5.93) (7.5-23.1) (0.66-1.82) a The majority of parameter means determined in each study had coefficients of variation between 20% and 40% for half-life and CL/F and between 30% and 70% for T max . The overall mean values were calculated from individual study means that were weighted based on the number of volunteers/subjects in each study. The numbers in parentheses below each parameter mean represent the range of individual volunteer/subject values across studies. b Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives and other drugs, such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, that induce lamotrigine glucuronidation have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7) ] . Absorption Lamotrigine is rapidly and completely absorbed after oral administration with negligible first-pass metabolism (absolute bioavailability is 98%). The bioavailability is not affected by food. Peak plasma concentrations occur anywhere from 1.4 to 4.8 hours following drug administration. The lamotrigine chewable/dispersible tablets were found to be equivalent, whether administered as dispersed in water, chewed and swallowed, or swallowed whole, to the lamotrigine compressed tablets in terms of rate and extent of absorption. In terms of rate and extent of absorption, lamotrigine orally disintegrating tablets, whether disintegrated in the mouth or swallowed whole with water, were equivalent to the lamotrigine compressed tablets swallowed with water. Dose Proportionality In healthy volunteers not receiving any other medications and given single doses, the plasma concentrations of lamotrigine increased in direct proportion to the dose administered over the range of 50 to 400 mg. In 2 small studies (n = 7 and 8) of patients with epilepsy who were maintained on other AEDs, there also was a linear relationship between dose and lamotrigine plasma concentrations at steady state following doses of 50 to 350 mg twice daily. Distribution Estimates of the mean apparent volume of distribution (Vd/F) of lamotrigine following oral administration ranged from 0.9 to 1.3 L/kg. Vd/F is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Protein Binding Data from in vitro studies indicate that lamotrigine is approximately 55% bound to human plasma proteins at plasma lamotrigine concentrations from 1 to 10 mcg/mL (10 mcg/mL is 4 to 6 times the trough plasma concentration observed in the controlled efficacy trials). Because lamotrigine is not highly bound to plasma proteins, clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely. The binding of lamotrigine to plasma proteins did not change in the presence of therapeutic concentrations of phenytoin, phenobarbital, or valproate. Lamotrigine did not displace other AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) from protein-binding sites. Metabolism Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation; the major metabolite is an inactive 2-N-glucuronide conjugate. After oral administration of 240 mg of 14 C-lamotrigine (15 mcgCi) to 6 healthy volunteers, 94% was recovered in the urine and 2% was recovered in the feces. The radioactivity in the urine consisted of unchanged lamotrigine (10%), the 2-N-glucuronide (76%), a 5-N-glucuronide (10%), a 2-N-methyl metabolite (0.14%), and other unidentified minor metabolites (4%). Enzyme Induction The effects of lamotrigine on the induction of specific families of mixed-function oxidase isozymes have not been systematically evaluated. Following multiple administrations (150 mg twice daily) to normal volunteers taking no other medications, lamotrigine induced its own metabolism, resulting in a 25% decrease in t ½ and a 37% increase in CL/F at steady state compared with values obtained in the same volunteers following a single dose. Evidence gathered from other sources suggests that self-induction by lamotrigine may not occur when lamotrigine is given as adjunctive therapy in patients receiving enzyme-inducing drugs such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [see Drug Interactions (7) ]. Elimination The elimination half-life and apparent clearance of lamotrigine following oral administration of lamotrigine tablets to adult subjects with epilepsy and healthy volunteers is summarized in Table 14. Half-life and apparent oral clearance vary depending on concomitant AEDs. Drug Interactions The apparent clearance of lamotrigine is affected by the coadministration of certain medications [see Warnings and Precautions ( 5.9 , 5.13 ), Drug Interactions (7) ]. The net effects of drug interactions with lamotrigine are summarized in Tables 13 and 15, followed by details of the drug interaction studies below. Table 15. Summary of Drug Interactions with Lamotrigine Drug Drug Plasma Concentration with Adjunctive Lamotrigine a Lamotrigine Plasma Concentration with Adjunctive Drugs b Oral contraceptives (e.g., ethinylestradiol/levonorgestrel) c ↔ d ↓ Aripiprazole Not assessed ↔ e Atazanavir/ritonavir ↔ f ↓ Bupropion Not assessed ↔ Carbamazepine ↔ ↓ Carbamazepine epoxide g ? Felbamate Not assessed ↔ Gabapentin Not assessed ↔ Lacosamide Not assessed ↔ Levetiracetam ↔ ↔ Lithium ↔ Not assessed Lopinavir/ritonavir ↔ e ↓ Olanzapine ↔ ↔ e Oxcarbazepine ↔ ↔ 10-Monohydroxy oxcarbazepine metabolite h ↔ Perampanel Not assessed ↔ e Phenobarbital/primidone ↔ ↓ Phenytoin ↔ ↓ Pregabalin ↔ ↔ Rifampin Not assessed ↓ Risperidone ↔ Not assessed 9-Hydroxyrisperidone i ↔ Topiramate ↔ j ↔ Valproate ↓ ↑ Valproate + phenytoin and/or carbamazepine Not assessed ↔ Zonisamide Not assessed ↔ a From adjunctive clinical trials and volunteer trials. b Net effects were estimated by comparing the mean clearance values obtained in adjunctive clinical trials and volunteer trials. c The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated in clinical trials, although the effect may be similar to that seen with the ethinylestradiol/levonorgestrel combinations. d Modest decrease in levonorgestrel. e Slight decrease, not expected to be clinically meaningful. f Compared with historical controls. g Not administered, but an active metabolite of carbamazepine. h Not administered, but an active metabolite of oxcarbazepine. i Not administered, but an active metabolite of risperidone. j Slight increase, not expected to be clinically meaningful. ↔ = No significant effect. ? = Conflicting data. Estrogen-Containing Oral Contraceptives In 16 female volunteers, an oral contraceptive preparation containing 30 mcg ethinylestradiol and 150 mcg levonorgestrel increased the apparent clearance of lamotrigine (300 mg/day) by approximately 2-fold with mean decreases in AUC of 52% and in C max of 39%. In this study, trough serum lamotrigine concentrations gradually increased and were approximately 2-fold higher on average at the end of the week of the inactive hormone preparation compared with trough lamotrigine concentrations at the end of the active hormone cycle. Gradual transient increases in lamotrigine plasma levels (approximate 2-fold increase) occurred during the week of inactive hormone preparation (pill-free week) for women not also taking a drug that increased the clearance of lamotrigine (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation) [see Drug Interactions (7) ]. The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of lamotrigine tablets is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions. In the same study, coadministration of lamotrigine (300 mg/day) in 16 female volunteers did not affect the pharmacokinetics of the ethinylestradiol component of the oral contraceptive preparation. There were mean decreases in the AUC and C max of the levonorgestrel component of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 volunteers, although measurement of serum FSH, LH, and estradiol indicated that there was some loss of suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/day have not been systematically evaluated in controlled clinical trials. Studies with other female hormonal preparations (including progesterone/progesterone-containing HRT) have not been conducted. The clinical significance of the observed hormonal changes on ovulatory activity is unknown. However, the possibility of decreased contraceptive efficacy in some patients cannot be excluded. Therefore, patients should be instructed to promptly report changes in their menstrual pattern (e.g., break-through bleeding). Dosage adjustments may be necessary for women receiving estrogen-containing oral contraceptive preparations [see Dosage and Administration (2.1) ]. Other Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated. It has been reported that ethinylestradiol, not progestogens, increased the clearance of lamotrigine up to 2-fold, and the progestin-only pills had no effect on lamotrigine plasma levels. Therefore, adjustments to the dosage of lamotrigine tablets in the presence of progestogens alone will likely not be needed. Aripiprazole In 18 patients with bipolar disorder on a stable regimen of 100 to 400 mg/day of lamotrigine, the lamotrigine AUC and C max were reduced by approximately 10% in patients who received aripiprazole 10 to 30 mg/day for 7 days, followed by 30 mg/day for an additional 7 days. This reduction in lamotrigine exposure is not considered clinically meaningful. Atazanavir/Ritonavir In a study in healthy volunteers, daily doses of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduced the plasma AUC and C max of lamotrigine (single 100-mg dose) by an average of 32% and 6%, respectively, and shortened the elimination halflives by 27%. In the presence of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), the metabolite-tolamotrigine ratio was increased from 0.45 to 0.71 consistent with induction of glucuronidation. The pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir were similar in the presence of concomitant lamotrigine to the historical data of the pharmacokinetics in the absence of lamotrigine. Bupropion The pharmacokinetics of a 100-mg single dose of lamotrigine in healthy volunteers (n = 12) were not changed by coadministration of bupropion sustained-release formulation (150 mg twice daily) starting 11 days before lamotrigine. Carbamazepine Lamotrigine tablets have no appreciable effect on steady-state carbamazepine plasma concentration. Limited clinical data suggest there is a higher incidence of dizziness, diplopia, ataxia, and blurred vision in patients receiving carbamazepine with lamotrigine than in patients receiving other AEDs with lamotrigine [see Adverse Reactions (6.1) ] . The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine-epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial, lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations, but in a small, uncontrolled study (n = 9), carbamazepine-epoxide levels increased. The addition of carbamazepine decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Felbamate In a trial in 21 healthy volunteers, coadministration of felbamate (1,200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine. Folate Inhibitors Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Prescribers should be aware of this action when prescribing other medications that inhibit folate metabolism. Gabapentin Based on a retrospective analysis of plasma levels in 34 subjects who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine. Lacosamide Plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant lacosamide (200, 400, or 600 mg/day) in placebo-controlled clinical trials in patients with partial-onset seizures. Levetiracetam Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials. These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine. Lithium The pharmacokinetics of lithium were not altered in healthy subjects (n = 20) by coadministration of lamotrigine (100 mg/day) for 6 days. Lopinavir/Ritonavir The addition of lopinavir (400 mg twice daily)/ritonavir (100 mg twice daily) decreased the AUC, C max , and elimination half-life of lamotrigine by approximately 50% to 55.4% in 18 healthy subjects. The pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir were similar with concomitant lamotrigine, compared with that in historical controls. Olanzapine The AUC and C max of olanzapine were similar following the addition of olanzapine (15 mg once daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 16) compared with the AUC and C max in healthy male volunteers receiving olanzapine alone (n = 16). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were reduced on average by 24% and 20%, respectively, following the addition of olanzapine to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. This reduction in lamotrigine plasma concentrations is not expected to be clinically meaningful. Oxcarbazepine The AUC and C max of oxcarbazepine and its active 10-monohydroxy oxcarbazepine metabolite were not significantly different following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 13) compared with healthy male volunteers receiving oxcarbazepine alone (n = 13). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were similar following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. Limited clinical data suggest a higher incidence of headache, dizziness, nausea, and somnolence with coadministration of lamotrigine and oxcarbazepine compared with lamotrigine alone or oxcarbazepine alone. Perampanel In a pooled analysis of data from 3 placebo-controlled clinical trials investigating adjunctive perampanel in patients with partial-onset and primary generalized tonic-clonic seizures, the highest perampanel dose evaluated (12 mg/day) increased lamotrigine clearance by <10%. An effect of this magnitude is not considered to be clinically relevant. Phenobarbital, Primidone The addition of phenobarbital or primidone decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Phenytoin Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state phenytoin plasma concentrations in patients with epilepsy. The addition of phenytoin decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Pregabalin Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg 3 times daily) administration. There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin. Rifampin In 10 male volunteers, rifampin (600 mg/day for 5 days) significantly increased the apparent clearance of a single 25-mg dose of lamotrigine by approximately 2-fold (AUC decreased by approximately 40%). Risperidone In a 14 healthy volunteers study, multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single-dose pharmacokinetics of risperidone 2 mg and its active metabolite 9-OH risperidone. Following the coadministration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 of the 14 volunteers reported somnolence compared with 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone. Topiramate Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations. Valproate When lamotrigine was administered to healthy volunteers (n = 18) receiving valproate, the trough steady-state valproate plasma concentrations decreased by an average of 25% over a 3-week period, and then stabilized. However, adding lamotrigine to the existing therapy did not cause a change in valproate plasma concentrations in either adult or pediatric patients in controlled clinical trials. The addition of valproate increased lamotrigine steady-state concentrations in normal volunteers by slightly more than 2-fold. In 1 trial, maximal inhibition of lamotrigine clearance was reached at valproate doses between 250 and 500 mg/day and did not increase as the valproate dose was further increased. Zonisamide In a study in 18 patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/day) with lamotrigine (150 to 500 mg/day for 35 days) had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine. Known Inducers or Inhibitors of Glucuronidation Drugs other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation, drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine and doses of lamotrigine may require adjustment based on clinical response. Other In vitro assessment of the inhibitory effect of lamotrigine at OCT2 demonstrate that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an inhibitor of OCT2 at potentially clinically relevant concentrations, with IC 50 value of 53.8 mcM [see Drug Interactions (7) ]. Results of in vitro experiments suggest that clearance of lamotrigine is unlikely to be reduced by concomitant administration of amitriptyline, clonazepam, clozapine, fluoxetine, haloperidol, lorazepam, phenelzine, sertraline, or trazodone. Results of in vitro experiments suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs eliminated predominantly by CYP2D6. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Twelve volunteers with chronic renal failure (mean creatinine clearance: 13 mL/min, range: 6 to 23) and another 6 individuals undergoing hemodialysis were each given a single 100-mg dose of lamotrigine. The mean plasma half-lives determined in the study were 42.9 hours (chronic renal failure), 13.0 hours (during hemodialysis), and 57.4 hours (between hemodialysis) compared with 26.2 hours in healthy volunteers. On average, approximately 20% (range: 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine present in the body was eliminated by hemodialysis during a 4-hour session [see Dosage and Administration (2.1) ] . Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 100-mg dose of lamotrigine were evaluated in 24 subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification system) and compared with 12 subjects without hepatic impairment. The subjects with severe hepatic impairment were without ascites (n = 2) or with ascites (n = 5). The mean apparent clearances of lamotrigine in subjects with mild (n = 12), moderate (n = 5), severe without ascites (n = 2), and severe with ascites (n=5) liver impairment were 0.30 ± 0.09, 0.24 ± 0.1, 0.21 ± 0.04, and 0.15 ± 0.09 mL/min/kg, respectively, as compared with 0.37 ± 0.1 mL/min/kg in the healthy controls. Mean half-lives of lamotrigine in subjects with mild, moderate, severe without ascites, and severe with ascites hepatic impairment were 46 ± 20, 72 ± 44, 67 ± 11, and 100 ± 48 hours, respectively, as compared with 33 ± 7 hours in healthy controls [see Dosage and Administration (2.1) ] . Pediatric Patients: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 2-mg/kg dose were evaluated in 2 studies in pediatric subjects (n = 29 for subjects aged 10 months to 5.9 years and n = 26 for subjects aged 5 to 11 years). Forty-three subjects received concomitant therapy with other AEDs and 12 subjects received lamotrigine as monotherapy. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for pediatric patients are summarized in Table 16. Population pharmacokinetic analyses involving subjects aged 2 to 18 years demonstrated that lamotrigine clearance was influenced predominantly by total body weight and concurrent AED therapy. The oral clearance of lamotrigine was higher, on a body weight basis, in pediatric patients than in adults. Weight-normalized lamotrigine clearance was higher in those subjects weighing less than 30 kg compared with those weighing greater than 30 kg. Accordingly, patients weighing less than 30 kg may need an increase of as much as 50% in maintenance doses, based on clinical response, as compared with subjects weighing >30 kg being administered the same AEDs [see Dosage and Administration (2.2) ] . These analyses also revealed that, after accounting for body weight, lamotrigine clearance was not significantly influenced by age. Thus, the same weight-adjusted doses should be administered to children irrespective of differences in age. Concomitant AEDs which influence lamotrigine clearance in adults were found to have similar effects in children. Table 16. Mean Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Subjects with Epilepsy Pediatric Study Population Number of Subjects T max (h) t ½ (h) CL/F (mL/min/kg) Ages 10 months-5.3 years Subjects taking carbamazepine, 10 3.0 7.7 3.62 phenytoin, phenobarbital, or (1.0-5.9) (5.7-11.4) (2.44-5.28) primidone a Subjects taking 7 5.2 19.0 1.2 antiepileptic drugs with no known effect on (2.9-6.1) (12.9-27.1) (0.75-2.42) the apparent clearance of lamotrigine Subjects taking valproate only 8 2.9 44.9 0.47 (1.0-6.0) (29.5-52.5) (0.23-0.77) Ages 5-11 years Subjects taking carbamazepine, 7 1.6 7.0 2.54 phenytoin, phenobarbital, or primidone a (1.0-3.0) (3.8-9.8) (1.35-5.58) Subjects taking carbamazepine, 8 3.3 19.1 0.89 phenytoin, phenobarbital, or (1.0- 6.4) (7.0-31.2) (0.39-1.93) primidone a plus valproate Subjects taking valproate only b 3 4.5 65.8 0.24 (3.0-6.0) (50.7-73.7) (0.21-0.26) Ages 13-18 years Subjects taking carbamazepine, 11 c c 1.3 phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking carbamazepine, 8 c c 0.5 phenytoin, phenobarbital, or primidone a plus valproate Subjects taking valproate only 4 c c 0.3 a Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives, rifampin, and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7) ] . b Two subjects were included in the calculation for mean T max . c Parameter not estimated. Geriatric Patients: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 150-mg dose of lamotrigine were evaluated in 12 elderly volunteers between the ages of 65 and 76 years (mean creatinine clearance = 61 mL/min, range: 33 to 108 mL/min). The mean half-life of lamotrigine in these subjects was 31.2 hours (range: 24.5 to 43.4 hours), and the mean clearance was 0.40 mL/min/kg (range: 0.26 to 0.48 mL/min/kg). Male and Female Patients: The clearance of lamotrigine is not affected by gender. However, during dose escalation of lamotrigine in 1 clinical trial in patients with epilepsy on a stable dose of valproate (n = 77), mean trough lamotrigine concentrations unadjusted for weight were 24% to 45% higher (0.3 to 1.7 mcg/mL) in females than in males. Racial or Ethnic Groups: The apparent oral clearance of lamotrigine was 25% lower in non-Caucasians than Caucasians.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Rash Prior to initiation of treatment with lamotrigine tablets, inform patients that a rash or other signs or symptoms of hypersensitivity (e.g., fever, lymphadenopathy) may herald a serious medical event and instruct them to report any such occurrence to their healthcare providers immediately. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Prior to initiation of treatment with lamotrigine tablets, inform patients that excessive immune activation may occur with lamotrigine tablets and that they should report signs or symptoms such as fever, rash, or lymphadenopathy to a healthcare provider immediately. Multiorgan Hypersensitivity Reactions, Blood Dyscrasias, and Organ Failure Inform patients that multiorgan hypersensitivity reactions and acute multiorgan failure may occur with lamotrigine. Isolated organ failure or isolated blood dyscrasias without evidence of multiorgan hypersensitivity may also occur. Instruct patients to contact their healthcare providers immediately if they experience any signs or symptoms of these conditions [ see Warnings and Precautions (5.3 , 5.5 ) ]. Cardiac Rhythm and Conduction Abnormalities Inform patients that, due to its mechanism of action, lamotrigine could lead to irregular or slowed heart rhythm. This risk is increased in patients with underlying cardiac disease or heart conduction problems or who are taking other medications that affect heart conduction. Patients should be made aware of and report cardiac signs or symptoms to their healthcare provider right away. Patients who develop syncope should lie down with raised legs and contact their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Suicidal Thinking and Behavior Inform patients, their caregivers, and families that AEDs, including lamotrigine tablets, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior. Instruct them to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts or behavior or thoughts about self-harm. Instruct them to immediately report behaviors of concern to their healthcare providers. Worsening of Seizures Instruct patients to notify their healthcare providers if worsening of seizure control occurs. Central Nervous System Adverse Effects Inform patients that lamotrigine tablets may cause dizziness, somnolence, and other symptoms and signs of central nervous system depression. Accordingly, instruct them neither to drive a car nor to operate other complex machinery until they have gained sufficient experience on lamotrigine tablets to gauge whether or not it adversely affects their mental and/or motor performance. Pregnancy and Nursing Instruct patients to notify their healthcare providers if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy and if they intend to breastfeed or are breastfeeding an infant. Encourage patients to enroll in the NAAED Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll-free number 1-888-233-2334 [ see Use in Specific Populations (8.1) ]. Inform patients who intend to breastfeed that lamotrigine is present in breast milk and advise them to monitor their child for potential adverse effects of this drug. Discuss the benefits and risks of continuing breastfeeding. Use of Estrogen-Containing Products, Including Oral Contraceptives Instruct women to notify their healthcare providers if they plan to start or stop use of oral contraceptives or other female hormonal preparations (HRT). Starting estrogen-containing oral contraceptives may significantly decrease lamotrigine plasma levels and stopping estrogen-containing oral contraceptives (including the pill-free week) may significantly increase lamotrigine plasma levels [see Warnings and Precautions (5.9) , Clinical Pharmacology (12.3) ]. Also instruct women to promptly notify their healthcare providers if they experience adverse reactions or changes in menstrual pattern (e.g., break-through bleeding) while receiving lamotrigine tablets in combination with these medications. Discontinuing Lamotrigine Tablets Instruct patients to notify their healthcare providers if they stop taking lamotrigine tablets for any reason and not to resume lamotrigine tablets without consulting their healthcare providers. Aseptic Meningitis Inform patients that lamotrigine may cause aseptic meningitis. Instruct them to notify their healthcare providers immediately if they develop signs and symptoms of meningitis such as headache, fever, nausea, vomiting, stiff neck, rash, abnormal sensitivity to light, myalgia, chills, confusion, or drowsiness while taking lamotrigine. Potential Medication Errors To avoid a medication error of using the wrong drug or formulation, strongly advise patients to visually inspect their tablets to verify that they are lamotrigine, as well as the correct formulation of, lamotrigine tablets each time they fill their prescription [see Dosage Forms and Strengths ( 3.1 ), How Supplied/Storage and Handling ( 16 )] . Refer the patient to the Medication Guide that provides depictions of the lamotrigine tablets. All registered trademarks in this document are the property of their respective owners. Dispense with Medication Guide available at: www.advagenpharma.com/medguide/lamotriginetablets Distributed by: Advagen Pharma Limited, East Windsor, NJ 08520, USA. Manufactured by: Rubicon Research Limited Thane, 421506 India. Rev. 11/2025