لاموتریژین جویدنی پراکنده

2. دوز و مصرف · دوز بر اساس داروهای همزمان، نشانه و سن بیمار است. (2.1، 2.2، 2.3، 2.4) · برای جلوگیری از افزایش خطر راش، از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی نباید تجاوز کرد. (2.1) · لاموتریژین را در بیمارانی که به دلیل بثورات پوستی قطع کرده اند مجدداً شروع نکنید، مگر اینکه فواید بالقوه به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. (2.1، 5.1) · تنظیم دوزهای نگهدارنده در اکثر بیمارانی که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن را شروع یا متوقف می کنند، ضروری است. (2.1، 5.7) · قطع مصرف: در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش یابد (تقریباً 50٪ کاهش دوز در هفته). (2.1، 5.8) صرع: · درمان کمکی - جدول 1 را برای بیماران مسن تر از 12 سال و جداول 2 و 3 را برای بیماران 2 تا 12 ساله ببینید. (2.2) · تبدیل به تک درمانی - جدول 4 را ببینید. (2.3) اختلال دوقطبی: به جداول 5 و 6 مراجعه کنید. (2.4) 2.1. ملاحظات دوز عمومی راش پیشنهاداتی وجود دارد که هنوز ثابت نشده است، مبنی بر اینکه خطر بثورات شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی ممکن است با (1) مصرف همزمان لاموتریژین با والپروات، (2) بیش از دوز اولیه توصیه شده لاموتریژین، یا (3) بیش از افزایش دوز توصیه شده برای لاموتریژین افزایش یابد. با این حال، مواردی در غیاب این عوامل رخ داده است [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. بنابراین، مهم است که توصیه های دوز را به دقت دنبال کنید. هنگامی که دوز اولیه توصیه شده و/یا سرعت افزایش دوز لاموتریژین بیش از حد توصیه شده باشد و در بیمارانی که سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر AEDها دارند، خطر بثورات غیرجدی ممکن است افزایش یابد. توصیه می شود در بیمارانی که به دلیل بثورات ناشی از درمان قبلی با لاموتریژین، مصرف آن را قطع کرده اند، مجدداً شروع نشود، مگر اینکه فواید بالقوه به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. اگر تصمیم برای شروع مجدد بیماری گرفته شود که مصرف لاموتریژین را قطع کرده است، نیاز به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز باید ارزیابی شود. هر چه فاصله زمانی از دوز قبلی بیشتر باشد، باید به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز توجه بیشتری کرد. اگر بیمار برای مدتی بیش از 5 نیمه عمر مصرف لاموتریژین را قطع کرده باشد، توصیه می شود که توصیه ها و دستورالعمل های اولیه دوز را دنبال کند. نیمه عمر لاموتریژین تحت تأثیر سایر داروهای همزمان قرار می گیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. L amotrigine به داروهای شناخته شده برای القاء یا مهار گلوکورونیداسیون اضافه شده است از آنجایی که لاموتریژین عمدتاً توسط کونژوگه اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود، داروهایی که به عنوان القا یا مهار گلوکورونیداسیون شناخته می شوند ممکن است بر کلیرانس ظاهری لاموتریژین تأثیر بگذارند. داروهایی که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند عبارتند از: کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر. والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند. برای ملاحظات دوز لاموتریژین در بیمارانی که از داروهای ضدبارداری حاوی استروژن و آتازاناویر/ریتوناویر استفاده می کنند، به جدول زیر و جدول 13 مراجعه کنید. برای ملاحظات دوز لاموتریژین در بیمارانی که از داروهای دیگری استفاده می کنند که باعث القا یا مهار گلوکورونیداسیون می شوند، به جدول 1، 2، 5، 6 و 13 مراجعه کنید. سطوح هدف پلاسما برای بیماران مبتلا به صرع یا اختلال دوقطبی محدوده غلظت درمانی پلاسما برای لاموتریژین ایجاد نشده است. دوز لاموتریژین باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند شروع L آموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند: اگرچه نشان داده شده است که قرص‌های ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث افزایش کلیرانس لاموتریژین می‌شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، هیچ تغییری در دستورالعمل‌های افزایش دوز توصیه شده برای لاموتریژین تنها بر اساس استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن لازم نیست. بنابراین، افزایش دوز باید از دستورالعمل های توصیه شده برای شروع درمان کمکی با لاموتریژین بر اساس AED یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1، 5، و 7 را ببینید). برای تنظیم دوزهای نگهدارنده لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند، به زیر مراجعه کنید. تنظیم دوز نگهدارنده لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند: (1) مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)، داروشناسی بالینی (12.3) در بیشتر موارد نیاز به افزایش 2 برابری بیش از حد توصیه شده است دوز نگهدارنده هدف برای حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت. (2) شروع داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که دوز ثابتی از لاموتریژین مصرف می‌کنند و کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند، مصرف نمی‌کنند. (12.3)]، دوز نگهدارنده در بیشتر موارد باید تا 2 برابر افزایش یابد، برای حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت. افزایش دوز باید همزمان با معرفی قرص ضد بارداری خوراکی آغاز شود و بر اساس پاسخ بالینی، با سرعت 50 تا 100 میلی گرم در روز در هفته ادامه یابد. افزایش دوز نباید از میزان توصیه شده تجاوز کند (جدول 1 و 5 را ببینید) مگر اینکه سطوح پلاسمایی لاموتریژین یا پاسخ بالینی از افزایش بیشتر حمایت کند. افزایش تدریجی گذرا در سطوح پلاسمایی لاموتریژین ممکن است در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال (هفته بدون قرص) رخ دهد و اگر افزایش دوز در روزهای قبل یا در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال انجام شود، این افزایش ها بیشتر خواهد بود. افزایش سطح پلاسمایی لاموتریژین می تواند منجر به عوارض جانبی دیگری مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی شود. اگر عوارض جانبی منتسب به لاموتریژین به طور مداوم در طول هفته بدون قرص رخ دهد، ممکن است تنظیم دوز برای دوز نگهدارنده کلی ضروری باشد. تنظیم دوز محدود به هفته بدون قرص توصیه نمی شود. برای زنانی که لاموتریژین را علاوه بر کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که گلوکورونیداسیون لاموتریژین را القاء می‌کنند، فنوباربیتال، پریمیدون مصرف می‌کنند. به دوز لاموتریژین باید لازم باشد. (3) توقف مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)، داروشناسی بالینی (12.3) در بیشتر موارد باید تا 50% کاهش یابد تا a سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت کاهش دوز لاموتریژین نباید از 25 درصد کل دوز روزانه در هفته در طی یک دوره 2 هفته ای تجاوز کند، مگر اینکه پاسخ بالینی یا سطوح پلاسمایی لاموتریژین غیر از این را نشان دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در زنانی که لاموتریژین علاوه بر کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که گلوکورونیداسیون لاموتریژین را القاء می‌کنند، فنوباربیتال، پریمیدون مصرف می‌کنند. به دوز لاموتریژین باید لازم باشد. زنان و سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزین هورمونی اثر سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزین هورمونی بر فارماکوکینتیک لاموتریژین به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. گزارش شده است که اتینیل استرادیول، نه پروژسترون، کلیرانس لاموتریژین را تا 2 برابر افزایش می دهد و قرص های فقط پروژستین تأثیری بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین نداشتند. بنابراین، احتمالاً نیازی به تنظیم دوز لاموتریژین در حضور پروژسترون‌ها نیست. بیمارانی که آتازاناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند در حالی که آتازاناویر/ریتوناویر غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می‌دهد، هیچ تنظیمی در دستورالعمل‌های افزایش دوز توصیه‌شده برای لاموتریژین تنها بر اساس استفاده از آتازاناویر/ریتوناویر لازم نیست. افزایش دوز باید از دستورالعمل های توصیه شده برای شروع درمان کمکی با لاموتریژین بر اساس AED یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1، 2، و 5 را ببینید). در بیمارانی که قبلاً دوزهای نگهدارنده لاموتریژین مصرف می‌کردند و از القاکننده‌های گلوکورونیداسیون استفاده نمی‌کردند، ممکن است در صورت اضافه شدن آتازاناویر/ریتوناویر دوز لاموتریژین افزایش یابد یا در صورت قطع مصرف آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. افزایش دوز و دوز نگهدارنده ممکن است با توجه به پاسخ بالینی تنظیم شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوزهای اولیه لاموتریژین باید بر اساس داروهای همزمان بیماران باشد (جدول 1 تا 3 و 5 را ببینید). کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه مؤثر باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، لاموتریژین باید در این بیماران با احتیاط مصرف شود. استراتژی قطع مصرف صرع: برای بیمارانی که لاموتریژین را همراه با سایر AEDها دریافت می‌کنند، در صورت مشاهده تغییر در کنترل تشنج یا مشاهده یا بدتر شدن واکنش‌های جانبی، باید ارزیابی مجدد همه AEDها در رژیم در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به قطع درمان با لاموتریژین گرفته شود، کاهش گام به گام دوز طی حداقل 2 هفته (تقریبا 50٪ در هفته) توصیه می شود، مگر اینکه نگرانی های ایمنی مستلزم قطع سریع تر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. قطع مصرف کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا سایر داروها مانند ریفامپین و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می شوند، باید نیمه عمر لاموتریژین را طولانی کند. قطع والپروات باید نیمه عمر لاموتریژین را کوتاه کند. اختلال دوقطبی: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، هیچ افزایشی در بروز، نوع یا شدت عوارض جانبی پس از قطع ناگهانی لاموتریژین مشاهده نشد. در برنامه توسعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار بلافاصله پس از قطع ناگهانی لاموتریژین، تشنج را تجربه کردند. قطع مصرف لاموتریژین باید شامل کاهش تدریجی دوز در طول حداقل 2 هفته (تقریبا 50 درصد در هفته) باشد، مگر اینکه نگرانی های ایمنی مستلزم قطع سریع تری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. 2.2. درمان کمکی صرع این بخش توصیه های دوز خاصی را برای بیماران بالای 12 سال و بیماران 2 تا 12 ساله ارائه می دهد. در هر یک از این گروه‌های سنی، توصیه‌های دوز خاصی بسته به AED یا سایر داروهای همزمان ارائه می‌شود (جدول 1 را برای بیماران بالای 12 سال و جدول 2 را برای بیماران 2 تا 12 ساله ببینید). یک راهنمای دوز بر اساس وزن برای بیماران 2 تا 12 ساله که والپروات همزمان مصرف می کنند در جدول 3 ارائه شده است. بیماران بالای 12 سال دستورالعمل های دوز توصیه شده در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. رژیم تشدید لاموتریژین در بیماران مسن تر از 12 سال مبتلا به صرع در بیمارانی که والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b، یا والپروات a در بیمارانی که کاربامازپین، فنوبیتونال، فنوبیتونال، فنتوبار مصرف می کنند مصرف نمی کنند. مصرف والپروات a هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم در روز هفته های 3 و 4 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم در روز 100 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم) هفته 5 به بعد تا نگهداری افزایش 25 تا 50 میلی گرم در روز هر 1 تا 2 هفته افزایش 50 میلی گرم در روز هر 1 تا 2 هفته افزایش 100 میلی گرم در روز هر 1 تا 2 هفته. دوز معمول نگهدارنده 100 تا 200 میلی گرم در روز با والپروات به تنهایی 100 تا 400 میلی گرم در روز همراه با والپروات و سایر داروهایی که گلوکورونیکاسیون را القا می کنند (در 1 یا 2 دوز منقسم) 225 تا 375 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم). 300 تا 500 میلی گرم در روز (در 2 دوز منقسم). نشان داده شده است که یک والپروات باعث مهار گلوکورونیداسیون و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین می شود [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم دوز تیتراسیون/نگهداری استفاده شده با داروهای ضدصرع استفاده کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. بیماران 2 تا 12 ساله دستورالعمل های دوز توصیه شده در جدول 2 خلاصه شده است. دوزهای شروع کمتر و افزایش آهسته دوز نسبت به موارد مورد استفاده در کارآزمایی‌های بالینی توصیه می‌شود، زیرا پیشنهاداتی مبنی بر کاهش خطر بثورات پوستی ممکن است با دوزهای اولیه پایین‌تر و افزایش آهسته‌تر دوز کاهش یابد. بنابراین، رسیدن به دوزهای نگهدارنده در عمل بالینی نسبت به کارآزمایی‌های بالینی بیشتر طول می‌کشد. ممکن است چند هفته تا چند ماه طول بکشد تا دوز نگهدارنده شخصی به دست آید. دوزهای نگهدارنده در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، صرف نظر از سن یا AED همزمان، ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تا 50 درصد افزایش یابد. کوچکترین قدرت موجود قرص لاموتریژین برای سوسپانسیون خوراکی USP (قرص های قابل جویدن قابل پخش) 2 میلی گرم است و فقط باید قرص های کامل مصرف شود. اگر نمی توان دوز محاسبه شده را با استفاده از قرص های کامل به دست آورد، دوز باید به نزدیکترین قرص کامل گرد شود [به نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16) و راهنمای دارو مراجعه کنید]. جدول 2. رژیم تشدید لاموتریژین در بیماران 2 تا 12 ساله مبتلا به صرع در بیمارانی که والپروات a مصرف می کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b، والپروات a را برای بیمارانی که کاربامازپین، فنوباری، NOT و Phenomi مصرف می کنند مصرف نمی کنند. مصرف والپروات a هفته های 1 و 2 0.15 میلی گرم/کیلوگرم در روز در 1 یا 2 دوز منقسم، گرد شده به نزدیکترین قرص کامل (به جدول 3 برای راهنمای دوز بر اساس وزن مراجعه کنید) 0.3 mg/kg/day در 1 یا 2 دوز منقسم، گرد شده به نزدیکترین قرص کامل 0.6 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد شده به نزدیکترین قرص کامل هفته 3 و 4 0.3 mg/kg/day در 1 یا 2 قرص بر اساس وزن کامل، گرد شده به نزدیکترین قرص کامل. راهنمای دوز) 0.6 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد شده به نزدیکترین قرص کامل 1.2 mg/kg/day در 2 دوز منقسم، گرد شده به نزدیکترین قرص کامل هفته 5 به بعد تا زمان نگهداری دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: 0.3 mg/kg/day را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کم کنید، و این مقدار را به قرص قبلی که قبلا تجویز شده اضافه کنید، هر 1 دوز روزانه باید افزایش یابد. mg/kg/day 0.6 را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کم کنید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. دوز باید هر 1 تا 2 هفته به شرح زیر افزایش یابد: mg/kg/day 1.2 را محاسبه کنید، این مقدار را به نزدیکترین قرص کامل کم کنید و این مقدار را به دوز روزانه تجویز شده قبلی اضافه کنید. 1 تا 3 میلی گرم/کیلوگرم در روز با والپروات به تنهایی 5/4 تا 5/7 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حداکثر 300 میلی گرم در روز در 2 دوز منقسم) 5 تا 15 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حداکثر 400 میلی گرم در روز در 2 دوز منقسم) دوز نگهدارنده در بیماران در بیماران کمتر از 5 درصد افزایش می‌یابد، به طوری که ممکن است پاسخ بالینی تا 30 درصد افزایش یابد. تا 50% بر اساس پاسخ بالینی ممکن است نیاز باشد تا 50% افزایش یابد پاسخ بالینی توجه: فقط باید از قرص های کامل برای دوز استفاده شود. نشان داده شده است که یک والپروات باعث مهار گلوکورونیداسیون و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین می شود [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم دوز تیتراسیون/نگهداری استفاده شده با داروهای ضدصرع استفاده کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. جدول 3. راهنمای دوز اولیه مبتنی بر وزن برای بیماران 2 تا 12 ساله مصرف والپروات (هفته های 1 تا 4) مبتلا به صرع اگر وزن بیمار است این دوز روزانه را با استفاده از مناسب ترین ترکیب قرص لاموتریژین 2 و 5 میلی گرم بیشتر از و کمتر از 3 میلی گرم هر 4 کیلوگرم هر هفته 1 و 7 2 کیلوگرم هر هفته 1 و 24 کیلوگرم روز دیگر 2 میلی گرم هر روز 14.1 کیلوگرم 27 کیلوگرم 2 میلی گرم هر روز 4 میلی گرم هر روز 27.1 کیلوگرم 34 کیلوگرم 4 میلی گرم هر روز 8 میلی گرم هر روز 34.1 کیلوگرم 40 کیلوگرم 5 میلی گرم هر روز 10 میلی گرم هر روز دوز نگهدارنده کمکی معمول برای صرع دوزهای معمول نگهدارنده مشخص شده در جداول 1 و 2 از رژیم های دوز به کار گرفته شده در کارآزمایی های کمکی کنترل شده با دارونما که در آنها اثر لاموتریکسی ایجاد شده است، مشتق شده است. در بیمارانی که رژیم‌های چند دارویی با استفاده از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون بدون والپروات دریافت می‌کنند، از دوزهای نگهدارنده لاموتریژیناس کمکی تا 700 میلی‌گرم در روز استفاده شده است. در بیمارانی که والپروات به تنهایی دریافت می کنند، از دوزهای نگهدارنده لاموتریژینیای کمکی تا 200 میلی گرم در روز استفاده شده است. مزیت استفاده از دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده در جداول 1 تا 4 در کارآزمایی های کنترل شده ثابت نشده است. 2.3. صرع-تبدیل از درمان کمکی به تک درمانی هدف از رژیم انتقال تلاش برای حفظ کنترل تشنج و در عین حال کاهش خطر بثورات جدی مرتبط با تیتراسیون سریع لاموتریژین است. دوز نگهدارنده توصیه شده لاموتریژین به عنوان تک درمانی 500 میلی گرم در روز در 2 دوز منقسم است. برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات، از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی برای لاموتریژین نباید تجاوز کرد [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. تبدیل از درمان کمکی با کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون به تک درمانی با لاموتریژین پس از دستیابی به دوز 500 میلی گرم در روز از لاموتریژین با استفاده از دستورالعمل های جدول 1، مصرف همزمان AED القاء کننده آنزیم AED باید طی 4 تا 20 درصد هفته یک دوره کاهش یابد. رژیم قطع AED همزمان بر اساس تجربه به دست آمده در کارآزمایی بالینی تک درمانی کنترل شده است. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک درمانی با لاموتریژین رژیم تبدیل شامل 4 مرحله ذکر شده در جدول 4 است. جدول 4. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک درمانی با لاموتریژین در بیماران 16 ساله و بالاتر مبتلا به صرع Lamotrigine Valproate مرحله 1 طبق دستورالعمل های جدول 1 به دوز 200 میلی گرم در روز دست یابید. دوز ثابت را حفظ کنید. مرحله 2 در 200 میلی گرم در روز نگهداری شود. دوز را با کاهش بیش از 500 میلی گرم در روز در هفته به 500 میلی گرم در روز کاهش دهید و سپس به مدت 1 هفته نگه دارید. مرحله 3 به 300 میلی گرم در روز افزایش دهید و به مدت 1 هفته نگه دارید. به طور همزمان به 250 میلی گرم در روز کاهش دهید و به مدت 1 هفته نگه دارید. مرحله 4 برای دستیابی به دوز نگهدارنده 500 میلی گرم در روز، هر هفته 100 میلی گرم در روز افزایش دهید. قطع کن. تبدیل از درمان کمکی با داروهای AED غیر از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا والپروات به تک درمانی با لاموتریژین هیچ دستورالعمل دوز خاصی برای تبدیل به درمان تک‌درمانی با لاموتریژین با AEDهایی به غیر از کاربامازپین، فنیوباربیتون، یا پریموباربیتون، p ارائه نمی‌شود. 2.4. اختلال دوقطبی هدف از درمان نگهدارنده با لاموتریژین به تأخیر انداختن زمان وقوع دوره‌های خلقی (افسردگی، شیدایی، هیپومانیا، دوره‌های مختلط) در بیمارانی است که برای دوره‌های خلقی حاد با درمان استاندارد درمان می‌شوند [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. بیمارانی که لاموتریژین بیش از 16 هفته مصرف می کنند باید به طور دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود. بزرگسالان دوز هدف لاموتریژین 200 میلی گرم در روز (100 میلی گرم در روز در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند، که باعث کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین می شود، و 400 میلی گرم در روز در بیمارانی که والپروات مصرف نمی کنند و کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون ریمپیت و یا سایر داروها را مصرف می کنند، است. لوپیناویر/ریتوناویر که کلیرانس ظاهری لاموتریژین را افزایش می دهند). در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای تا 400 میلی‌گرم در روز به‌عنوان مونوتراپی ارزیابی شد. با این حال، هیچ سود اضافی در 400 میلی گرم در روز در مقایسه با 200 میلی گرم در روز مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بر این اساس، دوزهای بالای 200 میلی گرم در روز توصیه نمی شود. درمان با لاموتریژین، بر اساس داروهای همزمان، بر اساس رژیم مشخص شده در جدول 5 معرفی شده است. اگر سایر داروهای روانگردان پس از تثبیت قطع شوند، دوز لاموتریژین باید تنظیم شود. در بیمارانی که والپروات را قطع می‌کنند، دوز لاموتریژین باید در طی یک دوره 2 هفته‌ای با افزایش هفتگی مساوی دو برابر شود (جدول 6 را ببینید). در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را قطع می‌کنند که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند، دوز لاموتریژین باید ابتدا به نصف هفته کاهش یابد و سپس در طول یک دوره ثابت بماند. کاهش هفتگی (به جدول 6 مراجعه کنید). سپس دوز لاموتریژین را می‌توان به دوز هدف (200 میلی‌گرم) مطابق با علائم بالینی تنظیم کرد. اگر متعاقباً داروهای دیگری معرفی شوند، ممکن است نیاز به تنظیم دوز لاموتریژین داشته باشد. به طور خاص، معرفی والپروات مستلزم کاهش دوز لاموتریژین است [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از افزایش خطر راش، از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی لاموتریژین نباید تجاوز کرد [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. جدول 5. رژیم تشدید لاموتریژین در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی در بیمارانی که والپروات a مصرف می‌کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون b یا والپروات a مصرف می‌کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، NP، والپرواته و پری‌آت‌آمی مصرف می‌کنند. هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم روزانه 50 میلی گرم در روز هفته های 3 و 4 25 میلی گرم روزانه 50 میلی گرم روزانه 100 میلی گرم روزانه، در دوزهای منقسم هفته 5 50 میلی گرم روزانه 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه، در دوزهای منقسم هفته 6، 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه 300 میلی گرم در روز، در دوزهای منقسم هفته هفتم، 100 میلی گرم روزانه 200 میلی گرم روزانه تا 400 میلی گرم در روز، در دوزهای منقسم، کاهش شفافیت والپروات و گلوکور نشان داده شده است. لاموتریژین [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم دوز تیتراسیون/نگهداری استفاده شده با داروهای ضدصرع استفاده کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. جدول 6. تنظیم دوز لاموتریژین در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی به دنبال قطع داروهای روانگردان قطع داروهای روانگردان (به استثنای والپروات، یک کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، یا پریمیدون b) پس از قطع والپرومازین با قطع دارو، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون b دوز فعلی لاموتریژین (میلی گرم در روز) 100 دوز کنونی لاموتریژین (میلی گرم در روز) 400 هفته 1 حفظ دوز فعلی لاموتریژین 150 400 هفته 2 حفظ دوز فعلی لاموتریژین 200 300 هفته 3 به بعد حفظ دوز فعلی لاموتریژین 200 200 200 درصد کاهش یافته است ترخیص کالا از گمرک لاموتریژین [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از داروهای ضد صرع مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید از همان رژیم دوز تیتراسیون/نگهداری استفاده شده با داروهای ضدصرع استفاده کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. 2.5. تجویز قرص لاموتریژین برای سوسپانسیون خوراکی USP (قرص های قابل جویدن پراکنده) لاموتریژین ممکن است به طور کامل بلعیده شود، جویده شود یا در آب یا آب میوه رقیق شده پراکنده شود. اگر قرص ها جویده می شوند، برای کمک به بلع، مقدار کمی آب یا آب میوه رقیق شده مصرف کنید. برای پخش کردن قرص‌های لاموتریژین برای سوسپانسیون خوراکی USP (قرص‌های پراکنده جویدنی)، قرص‌ها را به مقدار کمی مایع (1 قاشق چای‌خوری یا به اندازه‌ای که دارو را بپوشاند) اضافه کنید. تقریباً 1 دقیقه بعد، زمانی که قرص ها کاملاً پراکنده شدند، محلول را بچرخانید و بلافاصله کل مقدار را مصرف کنید. هیچ تلاشی برای تجویز مقادیر جزئی از قرص های پراکنده نباید انجام شود.

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی فنیل کتونوریک ها: فنیل آلانین جزء آسپارتام است. هر قرص لاموتریژین برای سوسپانسیون خوراکی USP (قرص های پراکنده جویدنی) 5 میلی گرم و 25 میلی گرم به ترتیب حاوی 1.4 میلی گرم و 0.98 میلی گرم فنیل آلانین است.

• بثورات جدی تهدید کننده زندگی و/یا مرگ ناشی از بثورات پوستی: در اولین نشانه بثورات، مصرف آن را قطع کنید، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. (هشدار در جعبه، 5.1)
• واکنش حساسیت مفرط کشنده یا تهدید کننده زندگی: واکنش های حساسیت چند عضوی که به عنوان واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک نیز شناخته می شود، ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. علائم اولیه ممکن است شامل راش، تب و لنفادنوپاتی باشد. این واکنش‌ها ممکن است با درگیری سایر ارگان‌ها مانند هپاتیت، نارسایی کبدی، دیسکرازی خون یا نارسایی حاد چند عضوی همراه باشد. قرص های لاموتریژین برای سوسپانسیون خوراکی USP (قرص های پراکنده جویدنی) باید در صورت یافت نشدن علت جایگزین برای این واکنش، قطع شود. (5.2)
• دیسکرازی خون (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی): ممکن است با یا بدون سندرم حساسیت مفرط همراه رخ دهد. علائم کم خونی، عفونت غیرمنتظره یا خونریزی را کنترل کنید. (5.3)
• رفتار و افکار خودکشی: افکار یا رفتارهای خودکشی را کنترل کنید. (5.4)
• مننژیت آسپتیک: علائم مننژیت را کنترل کنید. (5.5)
• خطاهای دارویی به دلیل اشتباه در نام محصول: اکیداً به بیماران توصیه کنید که قرص ها را به صورت چشمی بررسی کنند تا از صحت داروی دریافتی مطمئن شوند. (5.6، 16، 17) 5.1. بثورات جدی پوستی [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید] جمعیت کودکان بروز بثورات جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع مصرف لاموتریژین در گروهی از بیماران اطفال (2 تا 17 سال) تقریباً 0.3٪ تا 0.8٪ است. یک مرگ مرتبط با بثورات در گروهی از 1983 بیمار کودک (2 تا 16 سال) مبتلا به صرع گزارش شد که لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی مصرف می کردند. علاوه بر این، موارد نادری از نکرولیز اپیدرمی سمی با و بدون عواقب دائمی و/یا مرگ در تجربه پس از بازاریابی در ایالات متحده و خارجی وجود داشته است. شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بیماران اطفال افزایش می دهد. در بیماران کودکانی که از والپروات همزمان برای صرع استفاده می کردند، 1.2٪ (6 از 482) در مقایسه با 0.6٪ (6 از 952) بیمارانی که والپروات مصرف نمی کردند، راش شدید را تجربه کردند. جمعیت بزرگسال راش های جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع مصرف لاموتریژین در 0.3٪ (11 از 3348) از بیماران بزرگسالی که لاموتریژین را در کارآزمایی های بالینی قبل از بازاریابی صرع دریافت کردند، رخ داد. در کارآزمایی‌های بالینی اختلالات خلقی و دوقطبی، میزان بثورات جدی 0.08٪ (1 از 1233) از بیماران بزرگسالی بود که لاموتریژین را به عنوان تک درمانی اولیه دریافت کردند و 0.13٪ (2 از 1538) از بیماران بزرگسالی که لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی دریافت کردند. هیچ مورد فوتی در بین این افراد رخ نداده است. با این حال، در تجربه پس از بازاریابی در سراسر جهان، موارد نادری از مرگ ناشی از راش گزارش شده است، اما تعداد آنها برای تخمین دقیق میزان آن بسیار کم است. از جمله بثورات منجر به بستری شدن در بیمارستان، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، آنژیوادم و موارد مرتبط با حساسیت چند عضوی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بروز بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بزرگسالان افزایش می دهد. به طور خاص، از 584 بیمار که لاموتریژین با والپروات در کارآزمایی‌های بالینی صرع تجویز کردند، 6 نفر (1%) به دلیل راش در بیمارستان بستری شدند. در مقابل، 4 (0.16٪) از 2398 بیمار کارآزمایی بالینی و داوطلبانی که لاموتریژین را در غیاب والپروات تجویز کردند در بیمارستان بستری شدند. بیماران با سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر داروهای ضد صرع، زمانی که دوز اولیه توصیه شده و/یا سرعت افزایش دوز لاموتریژین بیش از حد توصیه شده باشد و در بیمارانی که سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر AEDها دارند، خطر بثورات غیرجدی ممکن است افزایش یابد. 5.2. واکنش‌های بیش‌حساسیت چند عضوی و نارسایی اندام واکنش‌های حساسیت چند عضوی، که به عنوان واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز شناخته می‌شود، با لاموتریژین رخ داده است. برخی از آنها کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. مرگ و میر مرتبط با نارسایی حاد چند ارگانی و درجات مختلف نارسایی کبدی در 2 بیمار از 3796 بیمار بزرگسال و 4 بیمار از 2435 بیمار کودکی که لاموتریژین در کارآزمایی های بالینی صرع دریافت کرده بودند گزارش شده است. مرگ و میر نادر ناشی از نارسایی چند عضوی نیز در استفاده پس از بازاریابی گزارش شده است. نارسایی جدا شده کبد بدون بثورات یا درگیری سایر اندام ها نیز با لاموتریژین گزارش شده است. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد حتی اگر بثورات مشهود نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه‌ها مشخص نشود، باید مصرف لاموتریژین قطع شود. قبل از شروع درمان با لاموتریژین، باید به بیمار آموزش داده شود که بثورات پوستی یا سایر علائم یا علائم حساسیت (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است خبر از یک رویداد پزشکی جدی باشد و بیمار باید هر گونه رخداد را فوراً به یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گزارش دهد. 5.3. دیسکرازی خونی گزارش هایی از دیسکرازی خونی گزارش شده است که ممکن است با حساسیت چند عضوی (همچنین به عنوان DRESS شناخته می شود) همراه باشد یا نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اینها شامل نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی، و به ندرت، کم خونی آپلاستیک و آپلازی گلبول قرمز خالص است. 5.4. AEDهای رفتار و افکار خودکشی، از جمله لاموتریژین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (تک درمانی و درمان کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AED ها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 1.2، 2.7)) در مقایسه با بیماران مبتلا به تفکر خودکشی در مقایسه با رفتار خودکشی با مکانبو دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً 1 مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار بود. 4 مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد رویدادها برای نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی بسیار کم است. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته های افزایش خطر با AED ها با مکانیسم اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه ها نشان می دهد که این خطر برای همه AED هایی که برای هر نشانه ای استفاده می شوند، اعمال می شود. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 7 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 7. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی / بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.9 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی بالینی بیشتر از افکار بالینی بود. کارآزمایی‌ها برای شرایط روان‌پزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت‌های خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز لاموتریژین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار خودکشی یا رفتار خودکشی یا افکار مربوط به آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود. 5.5. درمان مننژیت آسپتیک با لاموتریژین خطر ابتلا به مننژیت آسپتیک را افزایش می دهد. به دلیل احتمال پیامدهای جدی مننژیت درمان نشده به دلایل دیگر، بیماران باید از نظر علل دیگر مننژیت نیز مورد ارزیابی قرار گیرند و در صورت لزوم درمان شوند. موارد مننژیت آسپتیک پس از بازاریابی در بیماران اطفال و بزرگسالان که به دلایل مختلف لاموتریژین مصرف می کنند گزارش شده است. علائم پس از مراجعه شامل سردرد، تب، حالت تهوع، استفراغ و سفتی ناحیه گردن است. راش، فتوفوبیا، میالژی، لرز، تغییر هوشیاری و خواب آلودگی نیز در برخی موارد مشاهده شد. گزارش شده است که علائم در عرض 1 روز تا یک ماه و نیم پس از شروع درمان رخ می دهد. در بیشتر موارد، علائم پس از قطع لاموتریژین برطرف می‌شوند. مواجهه مجدد منجر به بازگشت سریع علائم (از 30 دقیقه تا 1 روز پس از شروع مجدد درمان) شد که اغلب شدیدتر بودند. برخی از بیماران تحت درمان با لاموتریژین که دچار مننژیت آسپتیک شده بودند، تشخیص های زمینه ای لوپوس اریتماتوز سیستمیک یا سایر بیماری های خود ایمنی داشتند. مایع مغزی نخاعی (CSF) تجزیه و تحلیل شده در زمان تظاهرات بالینی در موارد گزارش شده با پلئوسیتوز خفیف تا متوسط، سطح گلوکز طبیعی و افزایش خفیف تا متوسط ​​در پروتئین مشخص شد. تفاوت تعداد گلبول های سفید CSF نشان دهنده غلبه نوتروفیل ها در اکثر موارد بود، اگرچه غلبه لنفوسیت ها در حدود یک سوم موارد گزارش شده بود. برخی از بیماران همچنین شروع جدیدی از علائم و نشانه های درگیری سایر اندام ها (عمدتاً درگیری کبدی و کلیوی) داشتند، که ممکن است نشان دهد که در این موارد مننژیت آسپتیک مشاهده شده بخشی از یک واکنش حساسیت مفرط بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. 5.6. خطاهای دارویی احتمالی خطاهای دارویی مربوط به لاموتریژین رخ داده است. به طور خاص، نام لاموتریژین را می توان با نام سایر داروهای رایج اشتباه گرفت. همچنین ممکن است اشتباهات دارویی بین فرمول های مختلف لاموتریژین رخ دهد. برای کاهش احتمال خطاهای دارویی، لاموتریژین را واضح بنویسید و بگویید. تصاویری از قرص‌های لاموتریژین برای سوسپانسیون خوراکی USP (قرص‌های پراکنده جویدنی) را می‌توان در راهنمای دارویی که همراه محصول است برای برجسته کردن علائم متمایز، رنگ‌ها و اشکالی که به شناسایی تظاهرات مختلف دارو کمک می‌کنند و در نتیجه ممکن است به کاهش خطر خطاهای دارویی کمک کند، یافت. برای جلوگیری از خطای دارویی در استفاده از دارو یا فرمولاسیون نامناسب، باید به بیماران توصیه شود که هر بار که نسخه خود را پر می کنند، قرص های خود را به صورت چشمی بررسی کنند تا از لاموتریژین بودن آنها و همچنین فرمول صحیح لاموتریژین اطمینان حاصل کنند. 5.7. مصرف همزمان با داروهای ضد بارداری خوراکی نشان داده شده است که برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث کاهش غلظت سرمی لاموتریژین می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در اکثر بیمارانی که همزمان با مصرف لاموتریژین، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن را شروع یا متوقف می‌کنند، تنظیم دوز ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در طول هفته آماده سازی هورمون غیرفعال (هفته بدون قرص) درمان ضد بارداری خوراکی، انتظار می رود سطح پلاسما لاموتریژین تا پایان هفته تا دو برابر افزایش یابد. عوارض جانبی منطبق با افزایش سطوح لاموتریژین، مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی، ممکن است رخ دهد. 5.8. تشنج های قطع مصرف مانند سایر AED ها، لاموتریژین نباید به طور ناگهانی قطع شود. در بیماران مبتلا به صرع احتمال افزایش دفعات تشنج وجود دارد. در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار مدت کوتاهی پس از قطع ناگهانی لاموتریژین دچار تشنج شدند. مگر اینکه نگرانی های ایمنی نیاز به قطع سریع تری داشته باشد، دوز لاموتریژین باید در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش یابد (تقریباً 50٪ کاهش در هفته) [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. 5.9. وضعیت صرع تخمین های معتبر از بروز صرع وضعیت اورژانسی درمان در میان بیماران تحت درمان با لاموتریژین دشوار است زیرا خبرنگاران شرکت کننده در کارآزمایی های بالینی همه قوانین یکسانی را برای شناسایی موارد به کار نمی برند. حداقل، 7 نفر از 2343 بیمار بزرگسال، اپیزودهایی داشتند که به صراحت می توان آن را به عنوان وضعیت صرع توصیف کرد. علاوه بر این، تعدادی گزارش از دوره‌های تشدید تشدید تشنج (به عنوان مثال، خوشه‌های تشنج، موج‌های تشنج و غیره) تهیه شد. 5.10. مرگ ناگهانی غیرقابل توضیح در صرع (SUDEP) در طول توسعه قبل از بازاریابی لاموتریژین، 20 مرگ ناگهانی و غیرقابل توضیح در میان گروهی متشکل از 4700 بیمار مبتلا به صرع (5747 بیمار-سال مواجهه) ثبت شد. برخی از این موارد می تواند نشان دهنده مرگ های مرتبط با تشنج باشد که در آنها تشنج مشاهده نشده است، به عنوان مثال، در شب. این نشان دهنده بروز 0.0035 مرگ در هر سال بیمار است. اگرچه این میزان از میزان مورد انتظار در یک جمعیت سالم مطابق با سن و جنس فراتر است، اما در محدوده تخمین‌ها برای بروز مرگ‌های غیرقابل توضیح ناگهانی در صرع (SUDEP) در بیمارانی است که لاموتریژین دریافت نمی‌کنند (از 0005/0 برای جمعیت عمومی بیماران مبتلا به صرع تا 004/0 برای یک جمعیت بالینی مشابه با جمعیت بالینی که اخیراً مطالعه شده است. برنامه توسعه لاموتریژین، به 0.005 برای بیماران مبتلا به صرع مقاوم به درمان). در نتیجه، اینکه آیا این ارقام اطمینان‌بخش هستند یا نشان دهنده نگرانی هستند، بستگی به مقایسه جمعیت‌های گزارش‌شده با گروه دریافت‌کننده لاموتریژین و دقت برآوردهای ارائه‌شده دارد. احتمالاً اطمینان بخش ترین شباهت میزان تخمینی SUDEP در بیمارانی است که لاموتریژین دریافت می کنند و سایر داروهای AED دریافت می کنند که از نظر شیمیایی به یکدیگر مرتبط نیستند و در جمعیت های مشابه تحت آزمایش بالینی قرار گرفتند. نکته مهم این است که آن دارو از نظر شیمیایی با لاموتریژین ارتباطی ندارد. این شواهد نشان می‌دهد، اگرچه مطمئناً ثابت نمی‌کند که نرخ بالای SUDEP منعکس‌کننده نرخ جمعیت است، نه اثر دارو. 5.11. افزودن لاموتریژین به رژیم چند دارویی که شامل والپروات است از آنجایی که والپروات کلیرانس لاموتریژین را کاهش می دهد، دوز لاموتریژین در حضور والپروات کمتر از نصف مقدار مورد نیاز در غیاب آن است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4)، تداخل دارویی مراجعه کنید. 5.12. اتصال در چشم و سایر بافت‌های حاوی ملانین از آنجا که لاموتریژین به ملانین متصل می‌شود، می‌تواند در طول زمان در بافت‌های غنی از ملانین انباشته شود. این احتمال را افزایش می دهد که لاموتریژین ممکن است پس از استفاده طولانی مدت باعث ایجاد سمیت در این بافت ها شود. اگرچه آزمایش چشمی در 1 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده انجام شد، این آزمایش برای رد کردن اثرات ظریف یا آسیب‌هایی که پس از قرار گرفتن در معرض طولانی‌مدت رخ می‌دهند، کافی نبود. علاوه بر این، ظرفیت آزمایش‌های موجود برای تشخیص پیامدهای نامطلوب بالقوه، در صورت وجود، اتصال لاموتریژین به ملانین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بر این اساس، اگرچه توصیه خاصی برای مانیتورینگ دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، اما تجویز کنندگان باید از احتمال عوارض چشمی درازمدت آگاه باشند. 5.13. آزمایشات آزمایشگاهی نتایج آزمایش دارویی مثبت کاذب گزارش شده است که لاموتریژین با روش مورد استفاده در برخی از غربالگری‌های سریع داروی ادرار تداخل دارد، که می‌تواند منجر به قرائت‌های مثبت کاذب، به‌ویژه برای فن سیکلیدین (PCP) شود. برای تایید یک نتیجه مثبت باید از روش تحلیلی خاص تری استفاده کرد. غلظت پلاسمایی لاموتریژین ارزش نظارت بر غلظت پلاسمایی لاموتریژین در بیماران تحت درمان با لاموتریژین ثابت نشده است. به دلیل تداخلات فارماکوکینتیکی احتمالی بین لاموتریژین و سایر داروها از جمله AEDها (به جدول 13 مراجعه کنید)، نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و داروهای همزمان ممکن است نشان داده شود، به ویژه در هنگام تنظیم دوز. به طور کلی، قضاوت بالینی باید در مورد نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و سایر داروها و اینکه آیا تنظیم دوز ضروری است یا خیر، انجام شود.

6. واکنش های نامطلوب عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است: بثورات جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] واکنش‌های حساسیت بیش از حد چند عضوی و نارسایی اندام [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] رفتار و افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارهای پیشگیرانه (5.5). (5.5)] تشنج خروج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] وضعیت صرع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] مرگ ناگهانی و غیر قابل توضیح در صرع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] صرع: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥10٪) در بزرگسالان سرگیجه، سردرد، دوبینی، تهوع، آتاکسی بود. رینیت، فارنژیت و بثورات پوستی. عوارض جانبی اضافی (بروز ≥10%) در کودکان گزارش شده است که شامل استفراغ، عفونت، تب، آسیب تصادفی، اسهال، درد شکمی و لرزش می‌شود. (6.1) اختلال دوقطبی: شایع ترین واکنش های جانبی (شود بیش از 5%) در بزرگسالان تهوع، بی خوابی، خواب آلودگی، کمردرد، خستگی، بثورات پوستی، رینیت، درد شکم و خشکی دهان بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals Limited به شماره 1-866 210 9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. 6.1. تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی صرع در همه کارآزمایی های بالینی: درمان کمکی در بزرگسالان مبتلا به صرع: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده (≥5% برای لاموتریژین و شایع‌تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با لاموتریژین در طول درمان کمکی در بزرگسالان مشاهده شد و در بین بیماران تحت درمان با دارونما با فرکانس معادل مشاهده نشد عبارت بودند از: سرگیجه، آتاکسی، تیرگی سر، گیجی، آتاکسی، سردرد. حالت تهوع، استفراغ و بثورات پوستی. سرگیجه، دوبینی، آتاکسی، تاری دید، تهوع و استفراغ وابسته به دوز بودند. سرگیجه، دوبینی، آتاکسی و تاری دید در بیمارانی که کاربامازپین همراه با لاموتریژین دریافت می‌کردند بیشتر از بیمارانی که سایر AEDها را با لاموتریژین دریافت می‌کردند، رخ داد. داده های بالینی نشان می دهد که در بیمارانی که همزمان والپروات دریافت می کنند، بروز بثورات، از جمله راش های جدی، بیشتر از بیمارانی است که والپروات دریافت نمی کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تقریباً 11٪ از 3378 بیمار بزرگسالی که لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از: بثورات جلدی (3%)، سرگیجه (2.8%) و سردرد (2.5%). در یک کارآزمایی دوز-پاسخ در بزرگسالان، میزان قطع مصرف لاموتریژین برای سرگیجه، آتاکسی، دوبینی، تاری دید، تهوع و استفراغ وابسته به دوز بود. تک درمانی در بزرگسالان مبتلا به صرع: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده (≥5% برای لاموتریژین و شایع‌تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با استفاده از لاموتریژین در طول فاز تک‌تراپی کارآزمایی کنترل‌شده در بزرگسالان مشاهده شد، استفراغ، اختلال هماهنگی، سوء هاضمه، تهوع، عفونت، سرگیجه، اضطراب، درد کاهش، درد قفسه سینه و دیسمنوره. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥5٪ برای لاموتریژین و شایع تر در دارو نسبت به دارونما) مرتبط با استفاده از لاموتریژین در طول دوره تبدیل به مونوتراپی (افزودنی)، که با فرکانس معادل در بین بیماران تحت درمان با دوز پایین والپروات مشاهده نشد، سرگیجه، سردرد، حالت تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع خواب آلودگی، دوبینی، آتاکسی، آسیب تصادفی، لرزش، تاری دید، بی خوابی، نیستاگموس، اسهال، لنفادنوپاتی، خارش و سینوزیت. تقریباً 10 درصد از 420 بیمار بزرگسالی که در آزمایش‌های بالینی قبل از بازاریابی، لاموتریژین را به‌عنوان تک‌تراپی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از راش (4.5%)، سردرد (3.1%) و استنی (2.4%). درمان کمکی در کودکان مبتلا به صرع: شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥5٪ برای لاموتریژین و شایع تر در دارو نسبت به دارونما) که در ارتباط با استفاده از لاموتریژین به عنوان درمان کمکی در بیماران اطفال 2 تا 16 سال مشاهده شد و در گروه کنترل به میزان مشابهی مشاهده نشد، عفونت، استفراغ، بثورات پوستی، تب، آسیب دیدگی، سرگیجه، سرگیجه بود. حالت تهوع، آتاکسی، لرزش، آستنی، برونشیت، سندرم آنفولانزا و دوبینی. در 339 بیمار 2 تا 16 ساله با تشنج با شروع جزئی یا تشنج عمومی سندرم لنوکس-گاستوت، 4.2٪ از بیمارانی که لاموتریژین و 2.9٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین واکنش جانبی گزارش شده که منجر به قطع مصرف لاموتریژین شد، راش بود. تقریباً 11.5 درصد از 1081 بیمار کودک 2 تا 16 ساله که لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از راش (4.4%)، تشدید واکنش (1.7%) و آتاکسی (0.6%). کارآزمایی های بالینی کمکی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به صرع: جدول 8 عوارض جانبی را که در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع تحت درمان با لاموتریژین در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما نشان می‌دهد، نشان می‌دهد. در این کارآزمایی‌ها، لاموتریژین یا دارونما به درمان فعلی AED بیمار اضافه شد. جدول 8. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کمکی تلفیقی، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع a,b سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که لاموتریژین کمکی دریافت می‌کنند (n = 711) درصد بیمارانی که دارونما کمکی دریافت می‌کنند (n = 4. درد شکم درد گردن واکنش تشدید شده (تشدید تشنج) 29 7 6 5 2 2 19 6 4 4 1 1 تهوع گوارشی استفراغ اسهال سوء هاضمه یبوست بی اشتهایی 19 9 6 5 4 2 10 4 4 2 3 1 آرترالژی اسکلتی عضلانی 2 0 سرگیجه عصبی آتاکسی خواب آلودگی عدم هماهنگی بی خوابی لرزش اختلال افسردگی اضطراب اختلال 38 22 14 6 6 4 4 4 3 3 2 13 6 7 2 2 1 3 3 1 2 0 1 رینیت تنفسی فارنژیت سرفه افزایش 14 10 8 9 9 6 پوست و ضمائم راش خارش 10 3 5 2 حواس خاص دوبینی تاری دید اختلال بینایی 28 16 3 7 5 1 فقط بیماران زن دستگاه ادراری تناسلی دیسمنوره واژینیت آمنوره (تعداد = 365) 7 4 2 (تعداد 6 در 207 واکنش قرمز) 2٪ از بیماران تحت درمان با لاموتریژین و با شیوع بیشتر از دارونما. b بیماران در این کارآزمایی های کمکی 1 تا 3 داروی ضد صرع همزمان کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال یا پریمیدون را علاوه بر لاموتریژین یا دارونما دریافت می کردند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی یا پس از قطع مصرف گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. در یک کارآزمایی موازی تصادفی که دارونما را با 300 و 500 میلی گرم در روز لاموتریژین مقایسه کرد، برخی از عوارض جانبی شایع‌تر مربوط به دارو وابسته به دوز بودند (جدول 9 را ببینید). جدول 9. عوارض جانبی وابسته به دوز از یک کارآزمایی کمکی تصادفی و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به صرع درصد بیمارانی که عوارض جانبی را تجربه می کنند واکنش نامطلوب دارونما (n = 73) لاموتریژین 300 میلی گرم (n = 71) Lamotrigine 20 = 50 آتاکسی اور دوبینی سرگیجه تهوع استفراغ 10 10 8 27 11 4 10 11 24 a 31 18 11 28 a, b 25 a, b 49 a, b 54 a, b 25 a 18 a a به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دارونما (p<0.05). b به طور قابل توجهی بیشتر از گروه دریافت کننده لاموتریژین 300 میلی گرم (05/0p<). مشخصات کلی واکنش جانبی برای لاموتریژین بین زنان و مردان مشابه بود و مستقل از سن بود. از آنجایی که بزرگترین زیرگروه نژادی غیرقفقازی تنها 6 درصد از بیمارانی بود که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در معرض لاموتریژین قرار گرفتند، داده‌های کافی برای حمایت از بیانیه‌ای در مورد توزیع گزارش‌های واکنش‌های جانبی بر اساس نژاد وجود ندارد. به طور کلی، زنانی که لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی یا دارونما دریافت می‌کردند، بیشتر از مردان احتمال بروز عوارض جانبی را داشتند. تنها واکنش نامطلوبی که برای آن گزارش‌های مربوط به لاموتریژین در زنان بیش از 10 درصد بیشتر از مردان بود (بدون تفاوت جنسیت در دارونما) سرگیجه بود (تفاوت = 16.5 درصد). تفاوت کمی بین زنان و مردان در میزان قطع مصرف لاموتریژین برای عوارض جانبی فردی وجود داشت. کارآزمایی مونوتراپی کنترل شده در بزرگسالان با تشنج با شروع جزئی: جدول 10 عوارض جانبی را در بیماران مبتلا به صرع که تحت درمان تک‌تراپی با لاموتریژین قرار گرفتند، در یک کارآزمایی دوسوکور به دنبال قطع کاربامازپین یا فنی‌توئین همزمان نشان می‌دهد که در فرکانس معادل در گروه کنترل دیده نمی‌شود. جدول 10. واکنش‌های نامطلوب در یک کارآزمایی مونوتراپی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال با تشنج با شروع نسبی a,b سیستم بدن / درصد واکنش نامطلوب بیمارانی که لاموتریژین c را به‌عنوان تک‌تراپی دریافت می‌کنند (n = 43) درصد بیمارانی که دوز پایین والپروات d مونوتراپی دریافت می‌کنند (n=5 Body Chest Paestin) 0 2 2 استفراغ گوارشی سوء هاضمه تهوع 9 7 7 0 2 2 متابولیک و تغذیه کاهش وزن 5 2 ناهنجاری هماهنگی عصبی سرگیجه اضطراب بی خوابی 7 7 5 5 0 0 0 2 رینیت تنفسی 7 2 دستگاه ادراری تناسلی (فقط بیماران زن) دیسمنوره (تعداد = 21) 5 (تعداد = 28) با حداقل 5 درصد از بیماران درمان شده است. لاموتریژین و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با والپروات. b بیماران در این کارآزمایی از درمان کمکی با کاربامازپین یا فنی توئین به تک درمانی لاموتریژین یا والپروات تبدیل شدند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. c تا 500 میلی گرم در روز. d 1000 میلی گرم در روز. عوارض جانبی که با فراوانی کمتر از 5% و بیشتر از 2% از بیماران دریافت کننده لاموتریژین و از نظر عددی بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: بدن به طور کلی: آستنی، تب. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، خشکی دهان، خونریزی مقعدی، زخم معده. متابولیک و تغذیه: ادم محیطی. سیستم عصبی: فراموشی، آتاکسی، افسردگی، هیپستزی، افزایش میل جنسی، کاهش رفلکس، افزایش رفلکس، نیستاگموس، تحریک پذیری، افکار خودکشی. تنفسی: اپیستاکسی، برونشیت، تنگی نفس. پوست و ضمائم: درماتیت تماسی، پوست خشک، تعریق. حواس خاص: ناهنجاری بینایی. بروز در کارآزمایی های کمکی کنترل شده در کودکان مبتلا به صرع: جدول 11 عوارض جانبی را در 339 بیمار اطفال با تشنج با شروع نسبی یا تشنج عمومی سندرم لنوکس-گاستوت که لاموتریژین تا 15 میلی گرم/کیلوگرم در روز یا حداکثر 750 میلی گرم در روز دریافت کرده بودند، فهرست می کند. جدول 11. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کمکی تلفیقی، کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان مبتلا به صرع، سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که لاموتریژین دریافت می‌کنند (168=n) درصد بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند (171=n) سندرم درد ادم صورت حساسیت به نور 20 15 14 10 8 7 5 2 2 17 14 12 5 4 6 4 1 0 خونریزی قلبی عروقی 2 1 استفراغ گوارشی اسهال تهوع یبوست سوء هاضمه 20 11 10 4 2 16 9 2 2 1 لنفادنوپاتی همیک و لنفاوی 2 1 ادم متابولیک و تغذیه ای ادم 2 0 ادم اعصاب آتاکسی ناهنجاری راه رفتن اختلال تفکر تشنج عصبی سرگیجه 17 14 11 10 4 4 3 2 2 2 15 4 3 1 2 2 2 1 1 1 فارنژیت تنفسی برونشیت افزایش سرفه سینوزیت اسپاسم برونش 14 7 7 2 2 11 5 6 1 1 بثورات پوستی اگزما خارش 14 2 2 12 1 1 حواس خاص دوبینی تاری دید ناهنجاری بینایی و عفونت ادراری اورژانسی 3 11 0 a عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با لاموتریژین و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است. اختلال دوقطبی در بزرگسالان شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که در ارتباط با استفاده از لاموتریژین به‌عنوان تک‌تراپی (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) در بیماران بزرگسال (18 تا 82 سال) مبتلا به اختلال دوقطبی در 2 کارآزمایی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما به مدت 18 ماه مشاهده می‌شود، در جدول 12 آمده است. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد بیماران رخ داده و از نظر عددی در طول مرحله افزایش دوز لاموتریژین در این کارآزمایی‌ها (زمانی که بیماران ممکن است داروهای همزمان دریافت می‌کرده‌اند) در مقایسه با مرحله تک‌درمانی، شایع‌تر بود عبارتند از: سردرد (25%)، بثورات پوستی (11%)، سرگیجه (10%)، اسهال (6%)، اسهال (6%)، اسهال (8%). در طول مرحله تک درمانی کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما به مدت 18 ماه، 13 درصد از 227 بیمار که لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) دریافت کردند، 16 درصد از 190 بیمار که دارونما دریافت کردند، و 23 درصد از 166 بیمار که به دلیل قطع درمان با لیتیوم دریافت کردند. عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع مصرف لاموتریژین شد عبارت بودند از: بثورات جلدی (3%) و واکنش های نامطلوب مانیا/هیپومانیا/خلق مختلط (2%). تقریباً 16 درصد از 2401 بیمار که لاموتریژین (50 تا 500 میلی‌گرم در روز) را برای اختلال دوقطبی در کارآزمایی‌های قبل از بازاریابی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. بیشتر به دلیل راش (5٪) و شیدایی / هیپومانیا / واکنش های نامطلوب خلقی (2٪) است. مشخصات کلی واکنش های جانبی برای لاموتریژین بین زنان و مردان، بین بیماران مسن و غیر مسن و در میان گروه های نژادی مشابه بود. جدول 12. عوارض جانبی در 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی I a,b سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیماران دریافت کننده لاموتریژین (n = 227) درصد بیماران دریافت کننده دارونما (n = 190) درد عمومی کمردرد 6 خستگی هضم 85 استفاده از یبوست استفراغ 14 5 5 11 2 2 سیستم عصبی بی خوابی خواب آلودگی خشکی دهان (خشکی دهان) 10 9 6 6 7 4 رینیت تنفسی تشدید سرفه فارنژیت 7 5 5 4 3 4 بثورات پوستی (غیر جدی) c 7 5 a عوارض جانبی که حداقل در 5 درصد از بیماران تحت درمان با لاموتریژین و با شیوع بیشتر از دارونما رخ داده است. b بیماران در این کارآزمایی‌ها به لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) یا مونوتراپی پلاسبو از درمان اضافی با سایر داروهای روان‌گردان تبدیل شدند. بیماران ممکن است چندین واکنش جانبی را در طول کارآزمایی گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از 1 دسته قرار گیرند. c در کارآزمایی‌های بالینی کلی دوقطبی و سایر اختلالات خلقی، میزان بثورات جدی 0.08٪ (1 از 1233) در بیماران بزرگسالی بود که لاموتریژین را به عنوان مونوتراپی اولیه دریافت کردند و 0.13٪ (2 از 1538) از بیماران بزرگسالی که لاموتریژین را به عنوان درمان کمکی دریافت کردند [به هشدارها و پیش‌بینی‌ها مراجعه کنید]. سایر واکنش‌هایی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران، اما در گروه دارونما به طور مساوی یا بیشتر رخ داد، عبارتند از: سرگیجه، شیدایی، سردرد، عفونت، آنفولانزا، درد، آسیب تصادفی، اسهال و سوء هاضمه. عوارض جانبی که با فراوانی کمتر از 5% و بیش از 1% از بیماران دریافت کننده لاموتریژین و از نظر عددی بیشتر از دارونما رخ داده بودند عبارت بودند از: تب، گردن درد. قلبی عروقی: میگرن. دستگاه گوارش: نفخ شکم. متابولیک و تغذیه: افزایش وزن، ادم. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، میالژی. سیستم عصبی: فراموشی، افسردگی، بی قراری، ناتوانی عاطفی، دیسپراکسی، افکار غیر طبیعی، ناهنجاری رویا، کم هوشی. تنفسی: سینوزیت. ادراری تناسلی: تکرر ادرار. واکنش های نامطلوب پس از قطع ناگهانی مصرف: در 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده، پس از قطع ناگهانی درمان با لاموتریژین، هیچ افزایشی در بروز، شدت یا نوع واکنش‌های جانبی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی مشاهده نشد. در برنامه توسعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به اختلال دوقطبی، 2 بیمار مدت کوتاهی پس از قطع ناگهانی لاموتریژین دچار تشنج شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. شیدایی / هیپومانیا / قسمت های ترکیبی: در طول کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در اختلال دوقطبی I که در آن بزرگسالان به تک‌تراپی با لاموتریژین (100 تا 400 میلی‌گرم در روز) از سایر داروهای روان‌گردان تبدیل شدند و تا 18 ماه دنبال شدند، میزان اپیزودهای شیدایی یا هیپومانی یا خلقی مختلط به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب برای بیماران لاموتریژین 2=7 گزارش شد. 4 درصد برای بیماران تحت درمان با لیتیوم (n = 166)، و 7٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما (n = 190). در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده دوقطبی، واکنش‌های نامطلوب مانیا (شامل دوره‌های هیپومانیا و خلقی مختلط) در 5 درصد از بیماران تحت درمان با لاموتریژین (956 نفر)، 3 درصد از بیماران تحت درمان با لیتیوم (280 نفر)، و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما (803 نفر) گزارش شد. 6.2. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در همه کارآزمایی‌های بالینی، لاموتریژین برای 6694 نفر تجویز شده است که اطلاعات کامل واکنش‌های جانبی در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی جمع‌آوری شده است، که فقط برخی از آنها با دارونما کنترل می‌شدند. در طول این کارآزمایی‌ها، تمام واکنش‌های نامطلوب توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افراد دارای واکنش های نامطلوب، انواع مشابه از واکنش های جانبی با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت COSTART اصلاح شده در تعداد کمتری از دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. فرکانس‌های ارائه‌شده نشان‌دهنده نسبت 6694 فردی است که در معرض لاموتریژین قرار گرفته‌اند که حداقل یک بار در حین دریافت لاموتریژین، رویدادی از نوع ذکر شده را تجربه کرده‌اند. تمام عوارض جانبی گزارش‌شده شامل آن‌هایی است که قبلاً در جدول‌های قبلی یا در جای دیگری در برچسب ذکر شده‌اند، آن‌هایی که بیش از حد عمومی هستند که آموزنده نیستند، و آن‌هایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند. واکنش‌های جانبی بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی برشمرده می‌شوند: عوارض جانبی مکرر به عنوان آنهایی تعریف می شود که در حداقل 1/100 بیمار رخ می دهد. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به طور کلی به ندرت: واکنش آلرژیک، لرز، ضعف. سیستم قلبی عروقی به ندرت: گرگرفتگی، گرگرفتگی، فشار خون بالا، تپش قلب، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، تاکی کاردی، اتساع عروق. درماتولوژیک نادر: آکنه، آلوپسی، هیرسوتیسم، بثورات ماکولوپاپولار، تغییر رنگ پوست، کهیر. نادر: آنژیوادم، اریتم، درماتیت لایه بردار، درماتیت قارچی، هرپس زوستر، لوکودرما، اریتم مولتی فرم، بثورات پتشیال، بثورات پوسچولار، سندرم استیونز جانسون، بثورات وزیکولوبولوز. دستگاه گوارش به ندرت: دیسفاژی، نعوظ، گاستریت، التهاب لثه، افزایش اشتها، افزایش ترشح بزاق، تست های عملکرد کبدی غیر طبیعی، زخم دهان. نادر: خونریزی گوارشی، گلوسیت، خونریزی لثه، هیپرپلازی لثه، هماتمز، کولیت هموراژیک، هپاتیت، ملنا، زخم معده، استوماتیت، ادم زبان. سیستم غدد درون ریز نادر: گواتر، کم کاری تیروئید. سیستم هماتولوژیک و لنفاوی به ندرت: اکیموز، لکوپنی. نادر: کم خونی، ائوزینوفیلی، کاهش فیبرین، کاهش فیبرینوژن، کم خونی فقر آهن، لکوسیتوز، لنفوسیتوز، کم خونی ماکروسیتی، پتشی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات متابولیک و تغذیه نادر: آسپارتات ترانس آمیناز افزایش یافته است. نادر: عدم تحمل الکل، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش آلانین ترانس آمیناز، بیلی روبینمی، ادم عمومی، افزایش گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، هیپرگلیسمی. سیستم اسکلتی عضلانی به ندرت: آرتریت، گرفتگی عضلات پا، میاستنی، پرش. نادر: بورسیت، آتروفی عضلانی، شکستگی پاتولوژیک، انقباض تاندون. سیستم عصبی مکرر: گیجی، پارستزی. نادر: آکاتیزیا، بی تفاوتی، آفازی، افسردگی سیستم عصبی مرکزی، مسخ شخصیت، دیس آرتری، دیسکینزی، سرخوشی، توهم، خصومت، هیپرکینزی، هیپرتونی، کاهش میل جنسی، کاهش حافظه، مسابقه ذهنی، اختلال حرکتی، میوکلونوس، حمله پانیک، واکنش پارانوئید، اختلال شخصیت، روان پریشی، اختلال خواب، اختلال خواب، گیجی. نادر: کرئوآتتوز، هذیان، هذیان، دیسفوریا، دیستونی، سندرم اکستراپیرامیدال، غش، تشنج بزرگ، همی پلژی، پردردی، هیپراستزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، واکنش افسردگی شیدایی، اسپاسم عضلانی، نورالژی، روان رنجوری، فلج، نوریت محیطی. سیستم تنفسی به ندرت: خمیازه کشیدن. نادر: هیپرونتیلاسیون سکسکه. حواس خاص مکرر: آمبلیوپی. نادر: ناهنجاری محل اقامت، ورم ملتحمه، خشکی چشم، گوش درد، فتوفوبیا، انحراف چشایی، وزوز گوش. نادر: ناشنوایی، اختلال اشک ریزش، اسیلوپسی، پاروسمی، پتوز، استرابیسم، کاهش چشایی، یووئیت، نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی به ندرت: انزال غیر طبیعی، هماچوری، ناتوانی جنسی، منوراژی، پلی اوری، بی اختیاری ادرار. نادر: نارسایی حاد کلیه، آنورگاسمی، آبسه پستان، نئوپلاسم پستان، افزایش کراتینین، سیستیت، سوزش ادرار، اپیدیدیمیت، شیردهی زنان، نارسایی کلیه، درد کلیه، شب ادراری، احتباس ادرار، فوریت ادراری. 6.3. تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید لاموتریژین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آگرانولوسیتوز خون و لنفاوی، کم خونی همولیتیک، لنفادنوپاتی که با اختلال حساسیت مفرط مرتبط نیست. ازوفاژیت دستگاه گوارش. پانکراتیت دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس. واکنش ایمونولوژیک شبه لوپوس، واسکولیت. آپنه تنفسی تحتانی. رابدومیولیز اسکلتی عضلانی در بیمارانی که واکنش های حساسیت مفرط را تجربه می کنند، مشاهده شده است. پرخاشگری سیستم عصبی، تشدید علائم پارکینسون در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون از قبل موجود، تیک. سرکوب سیستم ایمنی پیشرونده خاص غیرمحلی.

8. استفاده در جمعیت های خاص · بارداری: بر اساس داده های حیوانی ممکن است باعث آسیب جنین شود. (8.1) · نارسایی کبدی: تنظیم دوز در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی مورد نیاز است. (2.1، 8.6) · نارسایی کلیوی: کاهش دوزهای نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه مؤثر باشد. (2.1، 8.7) 8.1. بارداری مانند سایر AEDها، تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لاموتریژین و/یا اثر درمانی تأثیر بگذارد. گزارش هایی از کاهش غلظت لاموتریژین در دوران بارداری و ترمیم غلظت قبل از زایمان پس از زایمان گزارش شده است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. بارداری رده C هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، لاموتریژین در دوزهای کمتر از دوزهای بالینی سمی بود. لاموتریژین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. هنگامی که لاموتریژین به موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد (به ترتیب دوزهای خوراکی تا 125، 25 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در موش‌ها و موش‌ها در دوزهایی که از نظر مادری نیز سمی بودند، مشاهده شد. دوزهای بی اثر برای سمیت رشد جنینی در موش، موش صحرایی و خرگوش (به ترتیب 75، 6.25 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم) مشابه (موش و خرگوش) یا کمتر از (موش) دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 5 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد و فرزندان پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری‌های رفتاری در فرزندان در معرض هر دو دوز مشاهده شد. کمترین دوز اثر سمیت عصبی رشدی در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادری در دوز بالاتر آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره دوم بارداری تجویز شدند، افزایش مرگ و میر فرزندان (از جمله مرده‌زایی) در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز اثر برای سمیت رشد حوالی/پس از تولد در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادر در 2 بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. لاموتریژین غلظت فولات جنین را در موش‌های صحرایی کاهش می‌دهد، اثری که با پیامدهای نامطلوب بارداری در حیوانات و انسان‌ها مرتبط است. ثبت بارداری: برای ارائه اطلاعات در مورد اثرات مواجهه داخل رحمی با لاموتریژین، به پزشکان توصیه می‌شود که به بیماران بارداری که قرص‌های لاموتریژین را برای سوسپانسیون خوراکی مصرف می‌کنند (قرص‌های پراکنده جویدنی) توصیه کنند که در دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 قابل انجام است و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. 8.2. زایمان و زایمان اثر لاموتریژین بر زایمان و زایمان در انسان ناشناخته است. 8.3. لاموتریژین مادران شیرده در شیر زنان شیرده که لاموتریژین مصرف می کنند وجود دارد. داده های 904 مطالعه کوچک چندگانه نشان می دهد که سطوح پلاسمایی لاموتریژین در نوزادانی که با شیر تغذیه می شوند 905 گزارش شده است که 50 درصد از سطح سرمی مادر است. نوزادان و نوزادان جوان 906 در معرض خطر سطوح بالای سرمی هستند زیرا اگر دوز لاموتریژین در دوران بارداری افزایش یافته باشد اما بعداً به 908 دوز قبل از بارداری کاهش نیابد، سطح سرم و شیر مادر می تواند به سطوح بالای 907 پس از زایمان برسد. قرار گرفتن در معرض لاموتریژین به دلیل عدم بلوغ ظرفیت گلوکورونیداسیون 909 نوزاد مورد نیاز برای پاکسازی دارو افزایش می یابد. حوادثی از جمله آپنه، خواب‌آلودگی، 910 و مکیدن ضعیف در نوزادانی که توسط مادران با استفاده از لاموتریژین 911 با شیر مادر تغذیه شده‌اند، گزارش شده است. ناشناخته است که آیا این حوادث توسط لاموتریژین ایجاد شده است یا خیر. شیرخوارانی که با شیر 912 تغذیه می شوند باید از نظر عوارض جانبی ناشی از لاموتریژین به دقت تحت نظر باشند. 913 اندازه گیری سطح سرمی نوزادان باید انجام شود تا در صورت بروز نگرانی، سمیت رد شود. 914 تغذیه با شیر انسان در نوزادان مبتلا به سمیت لاموتریژین باید قطع شود. هنگام تجویز لاموتریژین به یک زن شیرده باید احتیاط 915 انجام شود. 8.4. استفاده در کودکان صرع Lamotrigine به عنوان درمان کمکی در بیماران 2 ساله و بالاتر برای تشنج های نیمه شروع، تشنج های عمومی سندرم لنوکس-گاستوت و تشنج های PGTC نشان داده می شود. ایمنی و اثربخشی لاموتریژین، که به عنوان درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی استفاده می‌شود، در یک کارآزمایی کوچک تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، در بیماران بسیار جوان کودکان (1 تا 24 ماهه) نشان داده نشد. لاموتریژین با افزایش خطر عوارض جانبی عفونی (لاموتریژین 37٪، دارونما 5٪)، و عوارض جانبی تنفسی (لاموتریژین 26٪، دارونما 5٪) همراه بود. عوارض جانبی عفونی شامل برونشیت، برونشیت، عفونت گوش، عفونت چشم، اوتیت خارجی، فارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و عفونت ویروسی بود. عوارض جانبی تنفسی شامل احتقان بینی، سرفه و آپنه بود. اطلاعات اضافی که یک مطالعه بالینی را توصیف می کند که در آن اثربخشی در بیماران کودکان 10 تا 17 سال نشان داده نشده است، برای محصولات LAMICTAL (لاموتریژین) GlaxoSmithKline LLC تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی GlaxoSmithKline LLC، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است. داده‌های حیوانی نوجوان در یک مطالعه حیوانی نوجوان که در آن لاموتریژین (دوزهای خوراکی 5، 15 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به موش‌های صحرایی جوان (روزهای 7 تا 62 پس از زایمان) تجویز شد، در بالاترین دوز آزمایش‌شده، کاهش زنده‌مانی و رشد و ناهنجاری‌های رفتاری طولانی‌مدت (کاهش فعالیت‌های غیرفعال و افزایش یادگیری در حیوانات) مشاهده شد. به عنوان بزرگسالان آزمایش شد) در 2 مشاهده شد بالاترین دوزها دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد عصبی رفتاری کمتر از دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. 8.5. استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی لاموتریژین برای صرع و اختلال دوقطبی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا مشخصات ایمنی متفاوتی نسبت به بیماران جوان‌تر نشان می‌دهند، نبود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. 8.6. نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. دوزهای افزایشی و نگهدارنده ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تنظیم شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. 8.7. نارسایی کلیوی لاموتریژین عمدتاً از طریق کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود و اکثر متابولیت ها در ادرار بازیابی می شوند. در یک مطالعه کوچک که یک دوز واحد از لاموتریژین را در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی با داوطلبان سالم مقایسه کرد، نیمه عمر پلاسمایی لاموتریژین در افراد مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی تقریباً دو برابر بیشتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوزهای اولیه لاموتریژین باید بر اساس رژیم AED بیماران باشد. کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجا که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، لاموتریژین باید با احتیاط در این بیماران استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

12. CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1. Mechanism of Action The precise mechanism(s) by which lamotrigine exerts its anticonvulsant action are unknown. In animal models designed to detect anticonvulsant activity, lamotrigine was effective in preventing seizure spread in the maximum electroshock (MES) and pentylenetetrazol (scMet) tests, and prevented seizures in the visually and electrically evoked after-discharge (EEAD) tests for antiepileptic activity. Lamotrigine also displayed inhibitory properties in the kindling model in rats both during kindling development and in the fully kindled state. The relevance of these models to human epilepsy, however, is not known. One proposed mechanism of action of lamotrigine, the relevance of which remains to be established in humans, involves an effect on sodium channels. In vitro pharmacological studies suggest that lamotrigine inhibits voltage-sensitive sodium channels, thereby stabilizing neuronal membranes and consequently modulating presynaptic transmitter release of excitatory amino acids (e.g., glutamate and aspartate). Effect of Lamotrigine on N-Methyl d-Aspartate-Receptor-Mediated Activity Lamotrigine did not inhibit N-methyl d-aspartate (NMDA)-induced depolarizations in rat cortical slices or NMDA-induced cyclic GMP formation in immature rat cerebellum, nor did lamotrigine displace compounds that are either competitive or noncompetitive ligands at this glutamate receptor complex (CNQX, CGS, TCHP). The IC 50 for lamotrigine effects on NMDA-induced currents (in the presence of 3 μM of glycine) in cultured hippocampal neurons exceeded 100 μM. The mechanisms by which lamotrigine exerts its therapeutic action in bipolar disorder have not been established. 12.2. Pharmacodynamics Folate Metabolism In vitro, lamotrigine inhibited dihydrofolate reductase, the enzyme that catalyzes the reduction of dihydrofolate to tetrahydrofolate. Inhibition of this enzyme may interfere with the biosynthesis of nucleic acids and proteins. When oral daily doses of lamotrigine were given to pregnant rats during organogenesis, fetal, placental, and maternal folate concentrations were reduced. Significantly reduced concentrations of folate are associated with teratogenesis [see Use in Specific Populations (8.1)] .Folate concentrations were also reduced in male rats given repeated oral doses of lamotrigine. Reduced concentrations were partially returned to normal when supplemented with folinic acid. Accumulation in Kidneys Lamotrigine accumulated in the kidney of the male rat, causing chronic progressive nephrosis, necrosis, and mineralization. These findings are attributed to α-2 microglobulin, a species- and sex-specific protein that has not been detected in humans or other animal species. Melanin Binding Lamotrigine binds to melanin-containing tissues, e.g., in the eye and pigmented skin. It has been found in the uveal tract up to 52 weeks after a single dose in rodents. Cardiovascular In dogs, lamotrigine is extensively metabolized to a 2-N-methyl metabolite. This metabolite causes dose-dependent prolongations of the PR interval, widening of the QRS complex, and, at higher doses, complete AV conduction block. Similar cardiovascular effects are not anticipated in humans because only trace amounts of the 2-N-methyl metabolite (<0.6% of lamotrigine dose) have been found in human urine [see Clinical Pharmacology (12.3)] . However, it is conceivable that plasma concentrations of this metabolite could be increased in patients with a reduced capacity to glucuronidate lamotrigine (e.g., in patients with liver disease, patients taking concomitant medications that inhibit glucuronidation). 12.3. Pharmacokinetics The pharmacokinetics of lamotrigine have been studied in subjects with epilepsy, healthy young and elderly volunteers, and volunteers with chronic renal failure. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for adult and pediatric subjects and healthy normal volunteers are summarized in Tables 14 and 16. Table 14. Mean Pharmacokinetic Parameters a in Healthy Volunteers and Adult Subjects with Epilepsy Adult Study Population Number of Subjects T max : Time of Maximum Plasma Concentration (h) t ½ : Elimination Half-life (h) CL/F: Apparent Plasma Clearance (mL/min/kg) Healthy volunteers taking no other medications: Single-dose lamotrigine Multiple-dose lamotrigine 179 36 2.2 (0.25 to 12) 1.7 (0.5 to 4) 32.8 (14 to 103) 25.4 (11.6 to 61.6) 0.44 (0.12 to 1.1) 0.58 (0.24 to 1.15) Healthy volunteers taking valproate: Single-dose lamotrigine Multiple-dose lamotrigine 6 18 1.8 (1 to 4) 1.9 (0.5 to 3.5) 48.3 (31.5 to 88.6) 70.3 (41.9 to 113.5) 0.3 (0.14 to 0.42) 0.18 (0.12 to 0.33) Subjects with epilepsy taking valproate only: Single-dose lamotrigine 4 4.8 (1.8 to 8.4) 58.8 (30.5 to 88.8) 0.28 (0.16 to 0.4) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b plus valproate: Single-dose lamotrigine 25 3.8 (1 to 10) 27.2 (11.2 to 51.6) 0.53 (0.27 to 1.04) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b : Single-dose lamotrigine Multiple-dose lamotrigine 24 17 2.3 (0.5 to 5) 2 (0.75 to 5.93) 14.4 (6.4 to 30.4) 12.6 (7.5 to 23.1) 1.1 (0.51 to 2.22) 1.21 (0.66 to 1.82) a The majority of parameter means determined in each study had coefficients of variation between 20% and 40% for half-life and CL/F and between 30% and 70% for T max . The overall mean values were calculated from individual study means that were weighted based on the number of volunteers/subjects in each study. The numbers in parentheses below each parameter mean represent the range of individual volunteer/subjects values across studies. b Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives and other drugs such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, that induce lamotrigine glucuronidation have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7)] . Absorption Lamotrigine is rapidly and completely absorbed after oral administration with negligible first-pass metabolism (absolute bioavailability is 98%). The bioavailability is not affected by food. Peak plasma concentrationsoccur anywhere from 1.4 to 4.8 hours following drug administration. The lamotrigine tablets for oral suspension USP (chewable dispersible tablets)were found to be equivalent, whether they were administered as dispersed in water, chewed and swallowed, or swallowed as whole, to the lamotrigine compressed tablets in terms of rate and extent of absorption.In terms of rate and extent of absorption, lamotrigine orally disintegrating tablets whether disintegrated in the mouth or swallowed whole with water were equivalent to the lamotrigine compressed tablets swallowed with water. Dose Proportionality In healthy volunteers not receiving any other medications and given single doses, the plasma concentrations of lamotrigine increased in direct proportion to the dose administered over the range of 50 to 400 mg. In 2 small studies (n = 7 and 8) of patients with epilepsy who were maintained on other AEDs, there also was a linear relationship between dose and lamotrigine plasma concentrations at steady state following doses of 50 to 350 mg twice daily. Distribution Estimates of the mean apparent volume of distribution (Vd/F) of lamotrigine following oral administration ranged from 0.9 to 1.3 L/kg. Vd/F is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Protein Binding Data from in vitro studies indicate that lamotrigine is approximately 55% bound to human plasma proteins at plasma lamotrigine concentrations from 1 to 10 mcg/mL (10 mcg/mL is 4 to 6 times the trough plasma concentration observed in the controlled efficacy trials). Because lamotrigine is not highly bound to plasma proteins, clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely. The binding of lamotrigine to plasma proteins did not change in the presence of therapeutic concentrations of phenytoin, phenobarbital, or valproate. Lamotrigine did not displace other AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) from protein binding sites. Metabolism Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation; the major metabolite is an inactive 2-N-glucuronide conjugate. After oral administration of 240 mg of 14 C-lamotrigine (15 μCi) to 6 healthy volunteers, 94% was recovered in the urine and 2% was recovered in the feces. The radioactivity in the urine consisted of unchanged lamotrigine (10%), the 2-N-glucuronide (76%), a 5-N-glucuronide (10%), a 2-N-methyl metabolite (0.14%), and other unidentified minor metabolites (4%). Enzyme Induction The effects of lamotrigine on the induction of specific families of mixed-function oxidase isozymes have not been systematically evaluated. Following multiple administrations (150 mg twice daily) to normal volunteers taking no other medications, lamotrigine induced its own metabolism, resulting in a 25% decrease in t½ and a 37% increase in CL/F at steady state compared with values obtained in the same volunteers following a single dose. Evidence gathered from other sources suggests that self-induction by lamotrigine may not occur when lamotrigine is given as adjunctive therapy in patients receiving enzyme-inducing drugs such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [see Drug Interactions (7)] . Elimination The elimination half-life and apparent clearance of lamotrigine following oral administration of lamotrigine to adult subjects with epilepsy and healthy volunteers is summarized in Table 14. Half-life and apparent oral clearance vary depending on concomitant AEDs. Drug Interactions The apparent clearance of lamotrigine is affected by the coadministration of certain medications [see Warnings and Precautions (5.7, 5.11), Drug Interactions (7)] . The net effects of drug interactions with lamotrigine are summarized in Tables 13 and 15, followed by details of the drug interaction studies below. Table 15. Summary of Drug Interactions with Lamotrigine Drug Drug Plasma Concentration with Adjunctive Lamotrigine a Lamotrigine Plasma Concentration with Adjunctive Drugs b Oral contraceptives (e.g., ethinylestradiol /levonorgestrel) c ↔ d ↓ Aripiprazole Not assessed ↔ e Atazanavir/ritonavir ↔ f ↓ Bupropion Not assessed ↔ Carbamazepine ↔ ↓ Carbamazepine epoxide g ? Felbamate Not assessed ↔ Gabapentin Not assessed ↔ Levetiracetam ↔ ↔ Lithium ↔ Not assessed Lopinavir/ritonavir ↔ e ↓ Olanzapine ↔ ↔ f Oxcarbazepine ↔ ↔ e 10-Monohydroxy oxcarbazepine metabolite h ↔ Phenobarbital/primidone ↔ ↓ Phenytoin ↔ ↓ Pregabalin ↔ ↔ Rifampin Not assessed ↓ Risperidone ↔ Not assessed 9-Hydroxyrisperidone i ↔ Topiramate ↔ j ↔ Valproate ↓ ↑ Valproate + phenytoin and/or carbamazepine Not assessed ↔ Zonisamide Not assessed ↔ a From adjunctive clinical trials and volunteer trials. b Net effects were estimated by comparing the mean clearance values obtained in adjunctive clinical trials and volunteer trials. c The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated in clinical trials, although the effect may be similar to that seen with the ethinylestradiol / levonorgestrel combinations. d Modest decrease in levonorgestrel. e Slight decrease, not expected to be clinically meaningful. f Compared with historical controls. g Not administered, but an active metabolite of carbamazepine. h Not administered, but an active metabolite of oxcarbazepine. i Not administered, but an active metabolite of risperidone. j Slight increase not expected to be clinically meaningful. ↔ = No significant effect. ? = Conflicting data. Estrogen-Containing Oral Contraceptives In 16 female volunteers, an oral contraceptive preparation containing 30 mcg ethinylestradiol and 150 mcg levonorgestrel increased the apparent clearance of lamotrigine (300 mg/day) by approximately 2-fold with mean decreases in AUC of 52% and in C max of 39%. In this study, trough serum lamotrigine concentrations gradually increased and were approximately 2-fold higher on average at the end of the week of the inactive hormone preparation compared with trough lamotrigine concentrations at the end of the active hormone cycle. Gradual transient increases in lamotrigine plasma levels (approximate 2-fold increase) occurred during the week of inactive hormone preparation (pill-free week) for women not also taking a drug that increased the clearance of lamotrigine (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation) [see Drug Interactions (7)] . The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of lamotrigine is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions. In the same study, coadministration of lamotrigine (300 mg/day) in 16 female volunteers did not affect the pharmacokinetics of the ethinylestradiol component of the oral contraceptive preparation. There were mean decreases in the AUC and C max of the levonorgestrel component of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 volunteers, although measurement of serum FSH, LH, and estradiol indicated that there was some loss of suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/day have not been systematically evaluated in controlled clinical trials. The clinical significance of the observed hormonal changes on ovulatory activity is unknown. However, the possibility of decreased contraceptive efficacy in some patients cannot be excluded. Therefore, patients should be instructed to promptly report changes in their menstrual pattern (e.g., break-through bleeding). Dosage adjustments may be necessary for women receiving estrogen-containing oral contraceptive preparations [see Dosage and Administration (2.1)]. Other Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated. It has been reported that ethinylestradiol, not progestogens, increased the clearance of lamotrigine up to 2-fold, and the progestin-only pills had no effect on lamotrigine plasma levels. Therefore, adjustments to the dosage of lamotrigine in the presence of progestogens alone will likely not be needed. Aripiprazole In 18 patients with bipolar disorder on a stable regimen of 100 to 400 mg/day of lamotrigine, the lamotrigine AUC and C max were reduced by approximately 10% in patients who received aripiprazole 10 to 30 mg/day for 7 days, followed by 30 mg/day for an additional 7 days. This reduction in lamotrigine exposure is not considered clinically meaningful. Atazanavir/Ritonavir In a study in healthy volunteers, daily doses of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduced the plasma AUC and C max of lamotrigine (single 100-mg dose) by an average of 32% and 6%, respectively, and shortened the elimination half-lives by 27%. In the presence of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), the metabolite-to-lamotrigine ratio was increased from 0.45 to 0.71 consistent with induction of glucuronidation. The pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir were similar in the presence of concomitant lamotrigine to the historical data of the pharmacokinetics in the absence of lamotrigine. Bupropion The pharmacokinetics of a 100-mg single dose of lamotrigine in healthy volunteers (n = 12) were not changed by coadministration of bupropion sustained-release formulation (150 mg twice a day) starting 11 days before lamotrigine. Carbamazepine Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state carbamazepine plasma concentration. Limited clinical data suggest there is a higher incidence of dizziness, diplopia, ataxia, and blurred vision in patients receiving carbamazepine with lamotrigine than in patients receiving other AEDs with lamotrigine [see Adverse Reactions (6.1)] . The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine – epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial, lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations, but in a small, uncontrolled study (n = 9), carbamazepine-epoxide levels increased. The addition of carbamazepine decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Felbamate In a trial in 21 healthy volunteers, coadministration of felbamate (1,200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine. Folate Inhibitors Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Prescribers should be aware of this action when prescribing other medications that inhibit folate metabolism. Gabapentin Based on a retrospective analysis of plasma levels in 34 subjects who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine. Levetiracetam Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials. These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine. Lithium The pharmacokinetics of lithium were not altered in healthy subjects (n = 20) by coadministration of lamotrigine (100 mg/day) for 6 days. Lopinavir/Ritonavir The addition of lopinavir (400 mg twice daily)/ritonavir (100 mg twice daily) decreased the AUC, C max , and elimination half-life of lamotrigine by approximately 50% to 55.4% in 18 healthy subjects. The pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir were similar with concomitant lamotrigine, compared with that in historical controls. Olanzapine The AUC and C max of olanzapine were similar following the addition of olanzapine (15 mg once daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 16) compared with the AUC and C max in healthy male volunteers receiving olanzapine alone (n = 16). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were reduced on average by 24% and 20%, respectively, following the addition of olanzapine to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. This reduction in lamotrigine plasma concentrations is not expected to be clinically meaningful. Oxcarbazepine The AUC and C max of oxcarbazepine and its active 10-monohydroxy oxcarbazepine metabolite were not significantly different following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 13) compared with healthy male volunteers receiving oxcarbazepine alone (n = 13). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were similar following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. Limited clinical data suggest a higher incidence of headache, dizziness, nausea, and somnolence with coadministration of lamotrigine and oxcarbazepine compared with lamotrigine alone or oxcarbazepine alone. Phenobarbital, Primidone The addition of phenobarbital or primidone decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Phenytoin Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state phenytoin plasma concentrations in patients with epilepsy. The addition of phenytoin decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Pregabalin Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg 3 times daily) administration. There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin. Rifampin In 10 male volunteers, rifampin (600 mg/day for 5 days) significantly increased the apparent clearance of a single 25-mg dose of lamotrigine by approximately 2-fold (AUC decreased by approximately 40%). Risperidone In a 14 healthy volunteers study, multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single-dose pharmacokinetics of risperidone 2 mg and its active metabolite 9-OH risperidone. Following the coadministration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 of the 14 volunteers reported somnolence compared with 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone. Topiramate Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations. Valproate When lamotrigine was administered to healthy volunteers (n = 18) receiving valproate, the trough steady-state valproate plasma concentrations decreased by an average of 25% over a 3-week period, and then stabilized. However, adding lamotrigine to the existing therapy did not cause a change in valproate plasma concentrations in either adult or pediatric patients in controlled clinical trials. The addition of valproate increased lamotrigine steady-state concentrations in normal volunteers by slightly more than 2-fold. In 1 trial, maximal inhibition of lamotrigine clearance was reached at valproate doses between 250 and 500 mg/day and did not increase as the valproate dose was further increased. Zonisamide In a study in 18 patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/day) with lamotrigine (150 to 500 mg/day for 35 days) had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine. Known Inducers or Inhibitors of Glucuronidation Drugs other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation, drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine and doses of lamotrigine may require adjustment based on clinical response. Other In vitro assessment of the inhibitory effect of lamotrigine at OCT2 demonstrate that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an inhibitor of OCT2 at potentially clinically relevant concentrations, with IC 50 value of 53.8 μM [see Drug Interactions (7)] . Results of in vitro experiments suggest that clearance of lamotrigine is unlikely to be reduced by concomitant administration of amitriptyline, clonazepam, clozapine, fluoxetine, haloperidol, lorazepam, phenelzine, sertraline, or trazodone . Results of in vitro experiments suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs eliminated predominantly by CYP2D6 . Specific Populations Renal Impairment: Twelve volunteers with chronic renal failure (mean creatinine clearance: 13 mL/min; range: 6 to 23) and another 6 individuals undergoing hemodialysis were each given a single 100-mg dose of lamotrigine. The mean plasma half-lives determined in the study were 42.9 hours (chronic renal failure), 13.0 hours (during hemodialysis), and 57.4 hours (between hemodialysis) compared with 26.2 hours in healthy volunteers. On average, approximately 20% (range: 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine present in the body was eliminated by hemodialysis during a 4-hour session [see Dosage and Administration (2.1)]. Hepatic Disease: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 100-mg dose of lamotrigine were evaluated in 24 subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification system) and compared with 12 subjects without hepatic impairment. The subjects with severe hepatic impairment were without ascites (n = 2) or with ascites (n = 5). The mean apparent clearances of lamotrigine in subjects with mild (n = 12), moderate (n = 5), severe without ascites (n = 2), and severe with ascites (n = 5) liver impairment were 0.30 ± 0.09, 0.24 ± 0.1, 0.21 ± 0.04, and 0.15 ± 0.09 mL/min/kg, respectively, as compared with 0.37 ± 0.1 mL/min/kg in the healthy controls. Mean half-lives of lamotrigine in subjects with mild, moderate, severe without ascites, and severe with ascites hepatic impairment were 46 ± 20, 72 ± 44, 67 ± 11, and 100 ± 48 hours, respectively, as compared with 33 ± 7 hours in healthy controls [see Dosage and Administration (2.1)] . Age: Pediatric Subjects: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 2-mg/kg dose were evaluated in 2 studies in pediatric subjects (n = 29 for subjects aged 10 months to 5.9 years and n = 26 for subjects aged 5 to 11 years). Forty-three subjects received concomitant therapy with other AEDs and 12 subjects received lamotrigine as monotherapy. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for pediatric patients are summarized in Table 16. Population pharmacokinetic analyses involving subjects aged 2 to 18 years of age demonstrated that lamotrigine clearance was influenced predominantly by total body weight and concurrent AED therapy. The oral clearance of lamotrigine was higher, on a body weight basis, in pediatric patients than in adults. Weight-normalized lamotrigine clearance was higher in those subjects weighing less than 30 kg compared with those weighing greater than 30 kg. Accordingly, patients weighing less than 30 kg may need an increase of as much as 50% in maintenance doses, based on clinical response, as compared with subjects weighing more than 30 kg being administered the same AEDs [see Dosage and Administration (2.2)]. These analyses also revealed that, after accounting for body weight, lamotrigine clearance was not significantly influenced by age. Thus, the same weight-adjusted doses should be administered to children irrespective of differences in age. Concomitant AEDs which influence lamotrigine clearance in adults were found to have similar effects in children. Table 16. Mean Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Subjects with Epilepsy Pediatric Study Population Number of Subjects T max (h) t ½ (h) CL/F (mL/min/kg) Ages 10 months – 5.3 years Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking antiepileptic drugs with no known effect on the apparent clearance of lamotrigine Subjects taking valproate only 10 7 8 3 (1 to 5.9) 5.2 (2.9 to 6.1) 2.9 (1 to 6) 7.7 (5.7 to 11.4) 19 (12.9 to 27.1) 44.9 (29.5 to 52.5) 3.62 (2.44 to 5.28) 1.2 (0.75 to 2.42) 0.47 (0.23 to 0.77) Ages 5 to 11 years Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a plus valproate Subjects taking valproate only b 7 8 3 1.6 (1 to 3) 3.3 (1 to 6.4) 4.5 (3 to 6) 7 (3.8 to 9.8) 19.1 (7 to 31.2) 65.8 (50.7 to 73.7) 2.54 (1.35 to 5.58) 0.89 (0.39 to 1.93) 0.24 (0.21 to 0.26) Ages 13 to 18 years Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a plus valproate Subjects taking valproate only 11 8 4 c c c c c c 1.3 0.5 0.3 a Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives, rifampin, and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7)]. b Two subjects were included in the calculation for mean T max c Parameter not estimated. Elderly: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 150-mg dose of lamotrigine were evaluated in 12 elderly volunteers between the ages of 65 and 76 years (mean creatinine clearance = 61 mL/min, range: 33 to 108 mL/min). The mean half-life of lamotrigine in these subjects was 31.2 hours (range: 24.5 to 43.4 hours), and the mean clearance was 0.4 mL/min/kg (range: 0.26 to 0.48 mL/min/kg). Gender: The clearance of lamotrigine is not affected by gender. However, during dose escalation of lamotrigine in 1 clinical trial in patients with epilepsy on a stable dose of valproate (n = 77), mean trough lamotrigine concentrations, unadjusted for weight, were 24% to 45% higher (0.3 to 1.7 mcg/mL) in females than in males. Race: The apparent oral clearance of lamotrigine was 25% lower in non-Caucasians than Caucasians.

12.3. Pharmacokinetics The pharmacokinetics of lamotrigine have been studied in subjects with epilepsy, healthy young and elderly volunteers, and volunteers with chronic renal failure. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for adult and pediatric subjects and healthy normal volunteers are summarized in Tables 14 and 16. Table 14. Mean Pharmacokinetic Parameters a in Healthy Volunteers and Adult Subjects with Epilepsy Adult Study Population Number of Subjects T max : Time of Maximum Plasma Concentration (h) t ½ : Elimination Half-life (h) CL/F: Apparent Plasma Clearance (mL/min/kg) Healthy volunteers taking no other medications: Single-dose lamotrigine Multiple-dose lamotrigine 179 36 2.2 (0.25 to 12) 1.7 (0.5 to 4) 32.8 (14 to 103) 25.4 (11.6 to 61.6) 0.44 (0.12 to 1.1) 0.58 (0.24 to 1.15) Healthy volunteers taking valproate: Single-dose lamotrigine Multiple-dose lamotrigine 6 18 1.8 (1 to 4) 1.9 (0.5 to 3.5) 48.3 (31.5 to 88.6) 70.3 (41.9 to 113.5) 0.3 (0.14 to 0.42) 0.18 (0.12 to 0.33) Subjects with epilepsy taking valproate only: Single-dose lamotrigine 4 4.8 (1.8 to 8.4) 58.8 (30.5 to 88.8) 0.28 (0.16 to 0.4) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b plus valproate: Single-dose lamotrigine 25 3.8 (1 to 10) 27.2 (11.2 to 51.6) 0.53 (0.27 to 1.04) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b : Single-dose lamotrigine Multiple-dose lamotrigine 24 17 2.3 (0.5 to 5) 2 (0.75 to 5.93) 14.4 (6.4 to 30.4) 12.6 (7.5 to 23.1) 1.1 (0.51 to 2.22) 1.21 (0.66 to 1.82) a The majority of parameter means determined in each study had coefficients of variation between 20% and 40% for half-life and CL/F and between 30% and 70% for T max . The overall mean values were calculated from individual study means that were weighted based on the number of volunteers/subjects in each study. The numbers in parentheses below each parameter mean represent the range of individual volunteer/subjects values across studies. b Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives and other drugs such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, that induce lamotrigine glucuronidation have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7)] . Absorption Lamotrigine is rapidly and completely absorbed after oral administration with negligible first-pass metabolism (absolute bioavailability is 98%). The bioavailability is not affected by food. Peak plasma concentrationsoccur anywhere from 1.4 to 4.8 hours following drug administration. The lamotrigine tablets for oral suspension USP (chewable dispersible tablets)were found to be equivalent, whether they were administered as dispersed in water, chewed and swallowed, or swallowed as whole, to the lamotrigine compressed tablets in terms of rate and extent of absorption.In terms of rate and extent of absorption, lamotrigine orally disintegrating tablets whether disintegrated in the mouth or swallowed whole with water were equivalent to the lamotrigine compressed tablets swallowed with water. Dose Proportionality In healthy volunteers not receiving any other medications and given single doses, the plasma concentrations of lamotrigine increased in direct proportion to the dose administered over the range of 50 to 400 mg. In 2 small studies (n = 7 and 8) of patients with epilepsy who were maintained on other AEDs, there also was a linear relationship between dose and lamotrigine plasma concentrations at steady state following doses of 50 to 350 mg twice daily. Distribution Estimates of the mean apparent volume of distribution (Vd/F) of lamotrigine following oral administration ranged from 0.9 to 1.3 L/kg. Vd/F is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Protein Binding Data from in vitro studies indicate that lamotrigine is approximately 55% bound to human plasma proteins at plasma lamotrigine concentrations from 1 to 10 mcg/mL (10 mcg/mL is 4 to 6 times the trough plasma concentration observed in the controlled efficacy trials). Because lamotrigine is not highly bound to plasma proteins, clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely. The binding of lamotrigine to plasma proteins did not change in the presence of therapeutic concentrations of phenytoin, phenobarbital, or valproate. Lamotrigine did not displace other AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) from protein binding sites. Metabolism Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation; the major metabolite is an inactive 2-N-glucuronide conjugate. After oral administration of 240 mg of 14 C-lamotrigine (15 μCi) to 6 healthy volunteers, 94% was recovered in the urine and 2% was recovered in the feces. The radioactivity in the urine consisted of unchanged lamotrigine (10%), the 2-N-glucuronide (76%), a 5-N-glucuronide (10%), a 2-N-methyl metabolite (0.14%), and other unidentified minor metabolites (4%). Enzyme Induction The effects of lamotrigine on the induction of specific families of mixed-function oxidase isozymes have not been systematically evaluated. Following multiple administrations (150 mg twice daily) to normal volunteers taking no other medications, lamotrigine induced its own metabolism, resulting in a 25% decrease in t½ and a 37% increase in CL/F at steady state compared with values obtained in the same volunteers following a single dose. Evidence gathered from other sources suggests that self-induction by lamotrigine may not occur when lamotrigine is given as adjunctive therapy in patients receiving enzyme-inducing drugs such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [see Drug Interactions (7)] . Elimination The elimination half-life and apparent clearance of lamotrigine following oral administration of lamotrigine to adult subjects with epilepsy and healthy volunteers is summarized in Table 14. Half-life and apparent oral clearance vary depending on concomitant AEDs. Drug Interactions The apparent clearance of lamotrigine is affected by the coadministration of certain medications [see Warnings and Precautions (5.7, 5.11), Drug Interactions (7)] . The net effects of drug interactions with lamotrigine are summarized in Tables 13 and 15, followed by details of the drug interaction studies below. Table 15. Summary of Drug Interactions with Lamotrigine Drug Drug Plasma Concentration with Adjunctive Lamotrigine a Lamotrigine Plasma Concentration with Adjunctive Drugs b Oral contraceptives (e.g., ethinylestradiol /levonorgestrel) c ↔ d ↓ Aripiprazole Not assessed ↔ e Atazanavir/ritonavir ↔ f ↓ Bupropion Not assessed ↔ Carbamazepine ↔ ↓ Carbamazepine epoxide g ? Felbamate Not assessed ↔ Gabapentin Not assessed ↔ Levetiracetam ↔ ↔ Lithium ↔ Not assessed Lopinavir/ritonavir ↔ e ↓ Olanzapine ↔ ↔ f Oxcarbazepine ↔ ↔ e 10-Monohydroxy oxcarbazepine metabolite h ↔ Phenobarbital/primidone ↔ ↓ Phenytoin ↔ ↓ Pregabalin ↔ ↔ Rifampin Not assessed ↓ Risperidone ↔ Not assessed 9-Hydroxyrisperidone i ↔ Topiramate ↔ j ↔ Valproate ↓ ↑ Valproate + phenytoin and/or carbamazepine Not assessed ↔ Zonisamide Not assessed ↔ a From adjunctive clinical trials and volunteer trials. b Net effects were estimated by comparing the mean clearance values obtained in adjunctive clinical trials and volunteer trials. c The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated in clinical trials, although the effect may be similar to that seen with the ethinylestradiol / levonorgestrel combinations. d Modest decrease in levonorgestrel. e Slight decrease, not expected to be clinically meaningful. f Compared with historical controls. g Not administered, but an active metabolite of carbamazepine. h Not administered, but an active metabolite of oxcarbazepine. i Not administered, but an active metabolite of risperidone. j Slight increase not expected to be clinically meaningful. ↔ = No significant effect. ? = Conflicting data. Estrogen-Containing Oral Contraceptives In 16 female volunteers, an oral contraceptive preparation containing 30 mcg ethinylestradiol and 150 mcg levonorgestrel increased the apparent clearance of lamotrigine (300 mg/day) by approximately 2-fold with mean decreases in AUC of 52% and in C max of 39%. In this study, trough serum lamotrigine concentrations gradually increased and were approximately 2-fold higher on average at the end of the week of the inactive hormone preparation compared with trough lamotrigine concentrations at the end of the active hormone cycle. Gradual transient increases in lamotrigine plasma levels (approximate 2-fold increase) occurred during the week of inactive hormone preparation (pill-free week) for women not also taking a drug that increased the clearance of lamotrigine (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation) [see Drug Interactions (7)] . The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of lamotrigine is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions. In the same study, coadministration of lamotrigine (300 mg/day) in 16 female volunteers did not affect the pharmacokinetics of the ethinylestradiol component of the oral contraceptive preparation. There were mean decreases in the AUC and C max of the levonorgestrel component of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 volunteers, although measurement of serum FSH, LH, and estradiol indicated that there was some loss of suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/day have not been systematically evaluated in controlled clinical trials. The clinical significance of the observed hormonal changes on ovulatory activity is unknown. However, the possibility of decreased contraceptive efficacy in some patients cannot be excluded. Therefore, patients should be instructed to promptly report changes in their menstrual pattern (e.g., break-through bleeding). Dosage adjustments may be necessary for women receiving estrogen-containing oral contraceptive preparations [see Dosage and Administration (2.1)]. Other Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated. It has been reported that ethinylestradiol, not progestogens, increased the clearance of lamotrigine up to 2-fold, and the progestin-only pills had no effect on lamotrigine plasma levels. Therefore, adjustments to the dosage of lamotrigine in the presence of progestogens alone will likely not be needed. Aripiprazole In 18 patients with bipolar disorder on a stable regimen of 100 to 400 mg/day of lamotrigine, the lamotrigine AUC and C max were reduced by approximately 10% in patients who received aripiprazole 10 to 30 mg/day for 7 days, followed by 30 mg/day for an additional 7 days. This reduction in lamotrigine exposure is not considered clinically meaningful. Atazanavir/Ritonavir In a study in healthy volunteers, daily doses of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduced the plasma AUC and C max of lamotrigine (single 100-mg dose) by an average of 32% and 6%, respectively, and shortened the elimination half-lives by 27%. In the presence of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), the metabolite-to-lamotrigine ratio was increased from 0.45 to 0.71 consistent with induction of glucuronidation. The pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir were similar in the presence of concomitant lamotrigine to the historical data of the pharmacokinetics in the absence of lamotrigine. Bupropion The pharmacokinetics of a 100-mg single dose of lamotrigine in healthy volunteers (n = 12) were not changed by coadministration of bupropion sustained-release formulation (150 mg twice a day) starting 11 days before lamotrigine. Carbamazepine Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state carbamazepine plasma concentration. Limited clinical data suggest there is a higher incidence of dizziness, diplopia, ataxia, and blurred vision in patients receiving carbamazepine with lamotrigine than in patients receiving other AEDs with lamotrigine [see Adverse Reactions (6.1)] . The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine – epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial, lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations, but in a small, uncontrolled study (n = 9), carbamazepine-epoxide levels increased. The addition of carbamazepine decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Felbamate In a trial in 21 healthy volunteers, coadministration of felbamate (1,200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine. Folate Inhibitors Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Prescribers should be aware of this action when prescribing other medications that inhibit folate metabolism. Gabapentin Based on a retrospective analysis of plasma levels in 34 subjects who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine. Levetiracetam Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials. These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine. Lithium The pharmacokinetics of lithium were not altered in healthy subjects (n = 20) by coadministration of lamotrigine (100 mg/day) for 6 days. Lopinavir/Ritonavir The addition of lopinavir (400 mg twice daily)/ritonavir (100 mg twice daily) decreased the AUC, C max , and elimination half-life of lamotrigine by approximately 50% to 55.4% in 18 healthy subjects. The pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir were similar with concomitant lamotrigine, compared with that in historical controls. Olanzapine The AUC and C max of olanzapine were similar following the addition of olanzapine (15 mg once daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 16) compared with the AUC and C max in healthy male volunteers receiving olanzapine alone (n = 16). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were reduced on average by 24% and 20%, respectively, following the addition of olanzapine to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. This reduction in lamotrigine plasma concentrations is not expected to be clinically meaningful. Oxcarbazepine The AUC and C max of oxcarbazepine and its active 10-monohydroxy oxcarbazepine metabolite were not significantly different following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 13) compared with healthy male volunteers receiving oxcarbazepine alone (n = 13). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were similar following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. Limited clinical data suggest a higher incidence of headache, dizziness, nausea, and somnolence with coadministration of lamotrigine and oxcarbazepine compared with lamotrigine alone or oxcarbazepine alone. Phenobarbital, Primidone The addition of phenobarbital or primidone decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Phenytoin Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state phenytoin plasma concentrations in patients with epilepsy. The addition of phenytoin decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Pregabalin Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg 3 times daily) administration. There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin. Rifampin In 10 male volunteers, rifampin (600 mg/day for 5 days) significantly increased the apparent clearance of a single 25-mg dose of lamotrigine by approximately 2-fold (AUC decreased by approximately 40%). Risperidone In a 14 healthy volunteers study, multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single-dose pharmacokinetics of risperidone 2 mg and its active metabolite 9-OH risperidone. Following the coadministration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 of the 14 volunteers reported somnolence compared with 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone. Topiramate Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations. Valproate When lamotrigine was administered to healthy volunteers (n = 18) receiving valproate, the trough steady-state valproate plasma concentrations decreased by an average of 25% over a 3-week period, and then stabilized. However, adding lamotrigine to the existing therapy did not cause a change in valproate plasma concentrations in either adult or pediatric patients in controlled clinical trials. The addition of valproate increased lamotrigine steady-state concentrations in normal volunteers by slightly more than 2-fold. In 1 trial, maximal inhibition of lamotrigine clearance was reached at valproate doses between 250 and 500 mg/day and did not increase as the valproate dose was further increased. Zonisamide In a study in 18 patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/day) with lamotrigine (150 to 500 mg/day for 35 days) had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine. Known Inducers or Inhibitors of Glucuronidation Drugs other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation, drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine and doses of lamotrigine may require adjustment based on clinical response. Other In vitro assessment of the inhibitory effect of lamotrigine at OCT2 demonstrate that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an inhibitor of OCT2 at potentially clinically relevant concentrations, with IC 50 value of 53.8 μM [see Drug Interactions (7)] . Results of in vitro experiments suggest that clearance of lamotrigine is unlikely to be reduced by concomitant administration of amitriptyline, clonazepam, clozapine, fluoxetine, haloperidol, lorazepam, phenelzine, sertraline, or trazodone . Results of in vitro experiments suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs eliminated predominantly by CYP2D6 . Specific Populations Renal Impairment: Twelve volunteers with chronic renal failure (mean creatinine clearance: 13 mL/min; range: 6 to 23) and another 6 individuals undergoing hemodialysis were each given a single 100-mg dose of lamotrigine. The mean plasma half-lives determined in the study were 42.9 hours (chronic renal failure), 13.0 hours (during hemodialysis), and 57.4 hours (between hemodialysis) compared with 26.2 hours in healthy volunteers. On average, approximately 20% (range: 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine present in the body was eliminated by hemodialysis during a 4-hour session [see Dosage and Administration (2.1)]. Hepatic Disease: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 100-mg dose of lamotrigine were evaluated in 24 subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification system) and compared with 12 subjects without hepatic impairment. The subjects with severe hepatic impairment were without ascites (n = 2) or with ascites (n = 5). The mean apparent clearances of lamotrigine in subjects with mild (n = 12), moderate (n = 5), severe without ascites (n = 2), and severe with ascites (n = 5) liver impairment were 0.30 ± 0.09, 0.24 ± 0.1, 0.21 ± 0.04, and 0.15 ± 0.09 mL/min/kg, respectively, as compared with 0.37 ± 0.1 mL/min/kg in the healthy controls. Mean half-lives of lamotrigine in subjects with mild, moderate, severe without ascites, and severe with ascites hepatic impairment were 46 ± 20, 72 ± 44, 67 ± 11, and 100 ± 48 hours, respectively, as compared with 33 ± 7 hours in healthy controls [see Dosage and Administration (2.1)] . Age: Pediatric Subjects: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 2-mg/kg dose were evaluated in 2 studies in pediatric subjects (n = 29 for subjects aged 10 months to 5.9 years and n = 26 for subjects aged 5 to 11 years). Forty-three subjects received concomitant therapy with other AEDs and 12 subjects received lamotrigine as monotherapy. Lamotrigine pharmacokinetic parameters for pediatric patients are summarized in Table 16. Population pharmacokinetic analyses involving subjects aged 2 to 18 years of age demonstrated that lamotrigine clearance was influenced predominantly by total body weight and concurrent AED therapy. The oral clearance of lamotrigine was higher, on a body weight basis, in pediatric patients than in adults. Weight-normalized lamotrigine clearance was higher in those subjects weighing less than 30 kg compared with those weighing greater than 30 kg. Accordingly, patients weighing less than 30 kg may need an increase of as much as 50% in maintenance doses, based on clinical response, as compared with subjects weighing more than 30 kg being administered the same AEDs [see Dosage and Administration (2.2)]. These analyses also revealed that, after accounting for body weight, lamotrigine clearance was not significantly influenced by age. Thus, the same weight-adjusted doses should be administered to children irrespective of differences in age. Concomitant AEDs which influence lamotrigine clearance in adults were found to have similar effects in children. Table 16. Mean Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Subjects with Epilepsy Pediatric Study Population Number of Subjects T max (h) t ½ (h) CL/F (mL/min/kg) Ages 10 months – 5.3 years Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking antiepileptic drugs with no known effect on the apparent clearance of lamotrigine Subjects taking valproate only 10 7 8 3 (1 to 5.9) 5.2 (2.9 to 6.1) 2.9 (1 to 6) 7.7 (5.7 to 11.4) 19 (12.9 to 27.1) 44.9 (29.5 to 52.5) 3.62 (2.44 to 5.28) 1.2 (0.75 to 2.42) 0.47 (0.23 to 0.77) Ages 5 to 11 years Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a plus valproate Subjects taking valproate only b 7 8 3 1.6 (1 to 3) 3.3 (1 to 6.4) 4.5 (3 to 6) 7 (3.8 to 9.8) 19.1 (7 to 31.2) 65.8 (50.7 to 73.7) 2.54 (1.35 to 5.58) 0.89 (0.39 to 1.93) 0.24 (0.21 to 0.26) Ages 13 to 18 years Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a Subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone a plus valproate Subjects taking valproate only 11 8 4 c c c c c c 1.3 0.5 0.3 a Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives, rifampin, and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7)]. b Two subjects were included in the calculation for mean T max c Parameter not estimated. Elderly: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 150-mg dose of lamotrigine were evaluated in 12 elderly volunteers between the ages of 65 and 76 years (mean creatinine clearance = 61 mL/min, range: 33 to 108 mL/min). The mean half-life of lamotrigine in these subjects was 31.2 hours (range: 24.5 to 43.4 hours), and the mean clearance was 0.4 mL/min/kg (range: 0.26 to 0.48 mL/min/kg). Gender: The clearance of lamotrigine is not affected by gender. However, during dose escalation of lamotrigine in 1 clinical trial in patients with epilepsy on a stable dose of valproate (n = 77), mean trough lamotrigine concentrations, unadjusted for weight, were 24% to 45% higher (0.3 to 1.7 mcg/mL) in females than in males. Race: The apparent oral clearance of lamotrigine was 25% lower in non-Caucasians than Caucasians.