Lamotrigine Extended-Release

قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت یک بار در روز، با یا بدون غذا مصرف می شود. قرص ها باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید جویده شوند، خرد شوند یا تقسیم شوند. از دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی تجاوز نکنید. (2.1) شروع درمان کمکی و تبدیل به مونوتراپی نیاز به تیتراسیون آهسته وابسته به AEDهای همزمان دارد. تجویز کننده باید به الگوریتم مناسب در دوز و تجویز مراجعه کند. (2.2، 2.3) · درمان کمکی: محدوده دوز درمانی هدف 200 تا 600 میلی گرم در روز است و به AEDهای همزمان وابسته است. ( 2.2 ) · تبدیل به تک درمانی: محدوده دوز درمانی هدف 250 تا 300 میلی گرم در روز است. (2.3) تبدیل لاموتریژین فوری به قرص های رهش طولانی لاموتریژین: دوز اولیه قرص های رهش طولانی لاموتریژین باید با کل دوز روزانه لاموتریژین با رهش فوری مطابقت داشته باشد. بیماران باید از نظر کنترل تشنج پس از تبدیل به دقت تحت نظر باشند. (2.4) در بیمارانی که به دلیل بثورات پوستی مصرف آنها را قطع کرده اند، قرص های طولانی رهش لاموتریژین را مجدداً شروع نکنید، مگر اینکه فواید بالقوه به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. (2.1، 5.1) در اکثر بیمارانی که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن را شروع یا متوقف می کنند، تنظیم دوزهای نگهدارنده ضروری است. ( 2.1 , 5.9 ) قطع: در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش یابد (تقریباً 50٪ کاهش دوز در هفته). ( 2.1 , 5.10 )

2.1 ملاحظات دوز عمومی راش پیشنهاداتی وجود دارد که خطر بثورات شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی ممکن است با (1) مصرف همزمان قرص های طولانی رهش لاموتریژین با والپروات، (2) بیش از دوز اولیه توصیه شده Lamotrigine طولانی مدت رهش بیش از دوزهای توصیه شده (3) افزایش یابد. تبلت‌های با انتشار گسترده با این حال، مواردی در غیاب این عوامل رخ داده است [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. بنابراین، مهم است که توصیه های دوز را به دقت دنبال کنید. هنگامی که دوز اولیه توصیه شده و/یا سرعت افزایش دوز برای قرص های طولانی رهش لاموتریژین بیشتر شود و در بیمارانی که سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر AED ها دارند، خطر بثورات غیر جدی ممکن است افزایش یابد. توصیه می‌شود که قرص‌های لاموتریژین با رهش طولانی‌مدت در بیمارانی که به دلیل بثورات ناشی از درمان قبلی با لاموتریژین قطع شده‌اند، مجدداً شروع نشود، مگر اینکه فواید بالقوه به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. اگر تصمیم به شروع مجدد بیماری گرفته شود که قرص های لاموتریژین را قطع کرده است، نیاز به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز باید ارزیابی شود. هر چه فاصله زمانی از دوز قبلی بیشتر باشد، باید به شروع مجدد با توصیه های اولیه دوز توجه بیشتری کرد. اگر بیمار برای مدتی بیش از 5 نیمه عمر مصرف لاموتریژین را قطع کرده باشد، توصیه می شود که توصیه ها و دستورالعمل های اولیه دوز را دنبال کند. نیمه عمر لاموتریژین تحت تأثیر سایر داروهای همزمان قرار می گیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های طولانی رهش لاموتریژین اضافه شده به داروهای شناخته شده برای تحریک یا مهار گلوکورونیداسیون از آنجایی که لاموتریژین عمدتاً توسط کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود، داروهایی که به تحریک یا مهار گلوکورونیداسیون معروف هستند ممکن است بر کلیرانس ظاهری لاموتریژین تأثیر بگذارند. داروهایی که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند عبارتند از: کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین، محصولات حاوی استروژن، از جمله داروهای ضد بارداری خوراکی، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر. والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند. برای ملاحظات دوز برای قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین در بیمارانی که محصولات حاوی استروژن از جمله داروهای ضد بارداری و آتازاناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند، به زیر و جدول 5 مراجعه کنید. سطوح هدف پلاسمایی محدوده غلظت پلاسمایی درمانی برای لاموتریژین ایجاد نشده است. دوز قرص لاموتریژین با رهش طولانی باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زنانی که از قرص های ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند شروع قرص های لاموتریژین با رهش طولانی مدت در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند: اگرچه نشان داده شده است که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث افزایش ترخیص کالا از گمرک لاموتریژین می شوند، هیچ تنظیمی در دستورالعمل های افزایش دوز توصیه شده برای قرص های طولانی رهش لاموتریژین صرفاً بر اساس استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.3). بنابراین، افزایش دوز باید از دستورالعمل‌های توصیه‌شده برای شروع درمان کمکی با قرص‌های رهش طولانی‌مدت لاموتریژین بر اساس AED همزمان یا سایر داروهای همراه پیروی کند (جدول 1 را ببینید). برای تنظیم دوزهای نگهدارنده قرص های طولانی رهش لاموتریژین در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند، به زیر مراجعه کنید. تنظیم دوز نگهدارنده قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت در زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند: (1) مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)، داروشناسی بالینی (12.3). قرص‌های پخش‌شده در بیشتر موارد باید تا ۲ برابر افزایش پیدا کنند. بیش از دوز نگهداری هدف توصیه شده برای حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت. (2) شروع داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در خانم‌هایی که دوز ثابتی از قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین مصرف می‌کنند و کاربامازپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که در اکثر موارد نیاز به دوز نگهدارنده برای لاموتریاژین افزایش می‌یابد. به اندازه 2 برابر برای حفظ ثبات سطح پلاسمایی لاموتریژین [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]، افزایش دوز باید همزمان با معرفی قرص ضد بارداری خوراکی آغاز شود و بر اساس پاسخ بالینی، با سرعت بیشتر از 50 تا 100 میلی گرم در روز در هفته ادامه یابد. افزایش دوز نباید از میزان توصیه شده تجاوز کند (جدول 1 را ببینید) مگر اینکه سطوح پلاسمایی لاموتریژین یا پاسخ بالینی از افزایش بیشتر حمایت کند. افزایش تدریجی گذرا در سطوح پلاسمایی لاموتریژین ممکن است در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال (هفته بدون قرص) رخ دهد و اگر افزایش دوز در روزهای قبل یا در طول هفته آماده سازی هورمونی غیرفعال انجام شود، این افزایش ها بیشتر خواهد بود. افزایش سطح پلاسمایی لاموتریژین می تواند منجر به عوارض جانبی دیگری مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی شود. اگر عوارض جانبی ناشی از قرص های طولانی رهش لاموتریژین به طور مداوم در طول هفته بدون قرص رخ دهد، ممکن است تنظیم دوز برای دوز نگهدارنده کلی ضروری باشد. تنظیم دوز محدود به هفته بدون قرص توصیه نمی شود. برای زنانی که علاوه بر کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا داروهای دیگر مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که لاموتریژین را القا می‌کنند، از قرص‌های طولانی رهش علاوه بر کاربامازپین، فنی توئین، استفاده می‌کنند. (12.3)]، هیچ تنظیمی برای دوز قرص های طولانی رهش لاموتریژین نباید ضروری باشد. (3) توقف مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن: در زنانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون یا داروهای دیگری مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر را مصرف نمی‌کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون لاموتریژین می‌شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)، داروشناسی بالینی (12.3). قرص‌های با انتشار طولانی‌مدت در بیشتر موارد باید تا 50 درصد کاهش پیدا کنند. به منظور حفظ سطح پلاسمایی لاموتریژین ثابت. کاهش دوز قرص های طولانی رهش لاموتریژین نباید از 25 درصد کل دوز روزانه در هفته در طی یک دوره 2 هفته ای تجاوز کند، مگر اینکه پاسخ بالینی یا سطوح پلاسمایی لاموتریژین خلاف آن را نشان دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در زنانی که علاوه بر کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا سایر داروها مانند ریفامپین و مهارکننده‌های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که لاموتریژین را با لاموتریژین تنظیم می‌کنند، از قرص‌های طولانی رهش استفاده می‌کنند. قرص های طولانی مدت باید ضروری باشند. [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]، زنان و سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزین هورمونی اثر سایر داروهای ضد بارداری هورمونی یا درمان جایگزین هورمونی (HRT) بر فارماکوکینتیک لاموتریژین به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. سایر درمان های حاوی استروژن، مانند HRT، ممکن است با لاموتریژین تداخل داشته باشند. بنابراین، نظارت دقیق بالینی بر اثربخشی قرص های طولانی رهش لاموتریژین با تنظیم دوز ممکن است ضروری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. گزارش شده است که اتینیل استرادیول، نه پروژسترون، کلیرانس لاموتریژین را تا 2 برابر افزایش می دهد و قرص های فقط پروژستین تأثیری بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین نداشتند. بنابراین، تنظیم دوز قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت در حضور پروژسترون ها به تنهایی احتمالاً مورد نیاز نخواهد بود. بیمارانی که آتازاناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند در حالی که آتازاناویر/ریتوناویر غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می‌دهد، هیچ تغییری در دستورالعمل‌های افزایش دوز توصیه‌شده برای قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین صرفاً بر اساس استفاده از آتازاناویر/ریتوناویر لازم نیست. افزایش دوز باید از دستورالعمل های توصیه شده برای شروع درمان کمکی با قرص های طولانی رهش لاموتریژین بر اساس AED همزمان یا سایر داروهای همزمان پیروی کند (جدول 1 و 5 را ببینید). در بیمارانی که قبلاً دوزهای نگهدارنده از قرص‌های رهش طولانی‌مدت لاموتریژین مصرف می‌کردند و از القاکننده‌های گلوکورونیداسیون استفاده نمی‌کردند، ممکن است در صورت اضافه شدن آتازاناویر/ریتوناویر، دوز قرص‌های لاموتریژین افزایش یابد یا در صورت قطع آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه های کلی زیر را می توان ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. افزایش دوز و دوز نگهدارنده ممکن است با توجه به پاسخ بالینی تنظیم شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوزهای اولیه قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت باید بر اساس داروهای همزمان بیماران باشد (جدول 1 را ببینید). کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه مؤثر باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با لاموتریژین رهش فوری مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت باید در این بیماران با احتیاط مصرف شود. استراتژی قطع برای بیمارانی که قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کنند، در صورت مشاهده تغییر در کنترل تشنج یا بروز یا بدتر شدن واکنش‌های جانبی، باید ارزیابی مجدد همه AEDهای رژیم در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به قطع درمان با قرص های طولانی رهش لاموتریژین گرفته شود، کاهش گام به گام دوز طی حداقل 2 هفته (تقریبا 50 درصد در هفته) توصیه می شود، مگر اینکه نگرانی های ایمنی مستلزم قطع سریع تری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. قطع مصرف کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا سایر داروها مانند ریفامپین و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین می شوند، باید نیمه عمر لاموتریژین را طولانی کند. قطع والپروات باید نیمه عمر لاموتریژین را کوتاه کند.

2.2 درمان کمکی برای تشنج های تونیک-کلونیک عمومی و شروع جزئی اولیه این بخش توصیه های دوز خاصی را برای بیماران 13 ساله و بالاتر ارائه می دهد. توصیه های دوز خاصی بسته به AEDهای همزمان یا سایر داروهای همزمان ارائه می شود. جدول 1. رژیم تشدید کننده برای قرص های طولانی رهش لاموتریژین در بیماران 13 سال و بالاتر در بیمارانی که والپروات a را مصرف نمی کنند در بیمارانی که کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، b یا والپروات a در بیماران مصرف کننده، پیمازپین، پینومازپین، کارنوبیتال مصرف نمی کنند. پریمیدون b و عدم مصرف والپروات a در هفته های 1 و 2 25 میلی گرم یک روز در میان 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم هر روز هفته 3 و 4 25 میلی گرم هر روز 50 میلی گرم هر روز 100 میلی گرم هر روز هفته 5 50 میلی گرم هر روز 100 میلی گرم هر روز 200 میلی گرم هر روز هفته 6 100 میلی گرم هر روز 150 میلی گرم هر روز 300 میلی گرم هر روز هفته هفتم 150 میلی گرم هر روز 200 میلی گرم هر روز 400 میلی گرم هر روز 400 میلی گرم هر روز 250 میلی گرم هر روز c 300 تا 400 میلی گرم هر روز c 400 تا 600 میلی گرم هر روز c نشان داده شده است که والپروات گلوکورونیداسیون را مهار می کند. و کاهش کلیرانس ظاهری لاموتریژین [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. b داروهایی که باعث القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین و افزایش کلیرانس می شوند، به غیر از AED های مشخص شده، شامل داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن، ریفامپین، و مهارکننده های پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر و آتازاناویر/ریتوناویر هستند. توصیه‌های دوز برای محصولات حاوی استروژن، از جمله داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده پروتئاز آتازاناویر/ریتوناویر را می‌توان در ملاحظات دوز عمومی مشاهده کرد. بیمارانی که ریفامپین و مهارکننده پروتئاز لوپیناویر/ریتوناویر مصرف می‌کنند باید همان رژیم تیتراسیون/نگهداری دوز مورد استفاده با AED را دنبال کنند که باعث ایجاد گلوکورونیداسیون و افزایش کلیرانس می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. c افزایش دوز در هفته 8 یا بعد از آن نباید از 100 میلی گرم در روز در فواصل هفتگی تجاوز کند.

2.3 تبدیل از درمان کمکی به تک درمانی هدف از رژیم انتقال تلاش برای حفظ کنترل تشنج و در عین حال کاهش خطر بثورات جدی مرتبط با تیتراسیون سریع قرص های طولانی رهش لاموتریژین است. برای جلوگیری از افزایش خطر بثورات پوستی، محدوده دوز نگهدارنده توصیه شده برای قرص های طولانی رهش لاموتریژین به عنوان تک درمانی 250 تا 300 میلی گرم یک بار در روز است. دوز اولیه توصیه شده و افزایش دوز بعدی برای قرص های لاموتریژین با رهش طولانی نباید بیشتر شود [به هشدار جعبه مراجعه کنید]. تبدیل از درمان کمکی با کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، یا پریمیدون به تک درمانی با قرص های طولانی رهش لاموتریژین پس از دستیابی به دوز 500 میلی گرم در روز از قرص های طولانی رهش لاموتریژین، باید با استفاده از دستورالعمل های موجود در Textenducant ED1 لغو شود. 20 درصد در هر هفته در یک دوره 4 هفته ای کاهش می یابد. دو هفته پس از اتمام قطع AED القاء کننده آنزیم، دوز قرص های طولانی رهش لاموتریژین را نمی توان سریعتر از 100 میلی گرم در روز هر هفته کاهش داد تا محدوده دوز نگهدارنده تک درمانی بین 250 تا 300 میلی گرم در روز به دست آید. رژیم قطع AED همزمان بر اساس تجربه به دست آمده در کارآزمایی بالینی تک درمانی کنترل شده با استفاده از لاموتریژین رهش فوری است. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به مونوتراپی با قرص های طولانی رهش لاموتریژین رژیم تبدیل شامل 4 مرحله ذکر شده در جدول 2 است. جدول 2. تبدیل از درمان کمکی با والپروات به تک‌تراپی با قرص‌های رهش طولانی‌مدت لاموتریژین در بیماران 13 ساله و بالاتر مبتلا به صرع قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین مرحله 1 به دوز 150 میلی‌گرم در روز بر اساس دستورالعمل‌های تعیین‌شده قابل انجام در T دست یابید. مرحله 2 در 150 میلی گرم در روز نگهداری شود. دوز را با کاهش بیش از 500 میلی گرم در روز در هفته به 500 میلی گرم در روز کاهش دهید و سپس به مدت 1 هفته نگه دارید. مرحله 3 به 200 میلی گرم در روز افزایش دهید. به طور همزمان به 250 میلی گرم در روز کاهش یافته و به مدت 1 هفته حفظ شود. مرحله 4 به 250 یا 300 میلی گرم در روز افزایش دهید. قطع کن. تبدیل از درمان کمکی با داروهای ضد صرع غیر از کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمیدون، یا والپروات به تک درمانی با قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین پس از دستیابی به دوز 250 تا 300 میلی‌گرم در روز با استفاده از قرص‌های قابل رهش طولانی‌مدت لاموتریژین. 1، AED همزمان باید با 20 درصد کاهش هر هفته در طول 4 هفته برداشته شود. دوره هیچ تنظیمی در دوز تک درمانی قرص های لاموتریژین با رهش طولانی مدت لازم نیست.

2.4 تبدیل قرص لاموتریژین با رهش فوری به قرص با رهش طولانی مدت بیماران ممکن است مستقیماً از لاموتریژین رهش فوری به قرص با رهش طولانی لاموتریژین تبدیل شوند. دوز اولیه قرص های طولانی رهش لاموتریژین باید با کل دوز روزانه لاموتریژین رهش فوری مطابقت داشته باشد. با این حال، برخی از افراد مصرف کننده همزمان عوامل القا کننده آنزیم ممکن است سطوح پلاسمایی لاموتریژین در هنگام تبدیل کمتری داشته باشند و باید تحت نظر قرار گیرند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پس از تبدیل به قرص های طولانی رهش لاموتریژین، همه بیماران (به ویژه آنهایی که داروهایی را که باعث گلوکورونیداسیون لاموتریژین می شوند) مصرف می کنند، باید از نظر کنترل تشنج به دقت تحت نظر باشند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بسته به پاسخ درمانی پس از تبدیل، ممکن است نیاز باشد که کل دوز روزانه مطابق دستورالعمل های دوز توصیه شده تنظیم شود (جدول 1 را ببینید).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بثورات جدی تهدید کننده زندگی و/یا مرگ ناشی از بثورات پوستی: در اولین نشانه بثورات، مصرف آن را قطع کنید، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. ( هشدار جعبه ای , 5.1 )
• لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک: این تشخیص را در نظر بگیرید و در صورت بروز علائم یا علائم التهاب سیستمیک، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. در صورت عدم وجود علت جایگزین، مصرف قرص های طولانی رهش لاموتریژین را قطع کنید. (5.2)
• واکنش حساسیت بیش از حد کشنده یا تهدید کننده زندگی: واکنش های حساسیت چند عضوی که به عنوان واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز شناخته می شود، ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. علائم اولیه ممکن است شامل راش، تب و لنفادنوپاتی باشد. این واکنش‌ها ممکن است با درگیری سایر ارگان‌ها مانند هپاتیت، نارسایی کبدی، دیسکرازی خون یا نارسایی حاد چند عضوی همراه باشد. اگر علت دیگری برای این واکنش یافت نشد، قرص های طولانی رهش لاموتریژین باید قطع شود. (5.3)
• ناهنجاری‌های ریتم و هدایت قلبی: بر اساس یافته‌های آزمایشگاهی، قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین می‌توانند باعث آریتمی‌های جدی و/یا مرگ در بیماران مبتلا به اختلالات یا آریتمی‌های زمینه‌ای قلبی شوند. هرگونه مزیت مورد انتظار یا مشاهده شده از قرص های طولانی رهش لاموتریژین در یک بیمار منفرد مبتلا به بیماری قلبی ساختاری یا عملکردی مهم بالینی باید به دقت در مقابل خطر آریتمی های جدی و/یا مرگ برای آن بیمار سنجیده شود. (5.4)
• دیسکرازی خون (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی): ممکن است با یا بدون سندرم حساسیت مفرط همراه رخ دهد. علائم کم خونی، عفونت غیرمنتظره یا خونریزی را کنترل کنید. (5.5)
• رفتار و افکار خودکشی: افکار یا رفتارهای خودکشی را کنترل کنید. (5.6)
• مننژیت آسپتیک: علائم مننژیت را کنترل کنید. (5.7)
• خطاهای دارویی به دلیل اشتباه در نام محصول: اکیداً به بیماران توصیه کنید که قرص ها را به صورت چشمی بررسی کنند تا از صحت داروی دریافتی مطمئن شوند. ( 5.8 , 16 , 17 )

5.1 بثورات جدی پوستی [به هشدار جعبه‌ای رجوع کنید] انتظار نمی‌رود که خطر بثورات جدی ناشی از درمان با قرص‌های طولانی‌رهش لاموتریژین با لاموتریژین فوری متفاوت باشد [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. با این حال، تجربه درمانی نسبتاً محدود با قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین، تعیین فراوانی و خطر بثورات جدی ناشی از درمان با قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین را دشوار می‌کند. جمعیت کودکان بروز بثورات جدی همراه با بستری شدن در بیمارستان و قطع لاموتریژین با رهش فوری در گروهی از بیماران کودکان (2 تا 16 ساله) مبتلا به صرع که تحت درمان با لاموتریژین فوری قرار داشتند، تقریباً 0.81، 983 درصد بود (183). زمانی که 14 مورد از این موارد توسط 3 متخصص پوست بررسی شد، در مورد طبقه بندی مناسب آنها اختلاف نظر وجود داشت. برای نشان دادن، یک متخصص پوست هیچ یک از موارد را سندرم استیونز-جانسون نمی دانست. دیگری 7 مورد از 14 مورد را به این تشخیص اختصاص داد. در این گروه 1983 بیمار، 1 مرگ ناشی از راش وجود داشت. علاوه بر این، موارد نادری از نکرولیز اپیدرمی سمی با و بدون عواقب دائمی و/یا مرگ در تجربه پس از بازاریابی در ایالات متحده و خارجی وجود داشته است. شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بیماران اطفال افزایش می دهد. در بیماران اطفال که همزمان از والپروات استفاده می کردند، 1.2٪ (6 از 482) در مقایسه با 0.6٪ (6 از 952) بیمارانی که والپروات مصرف نمی کردند، راش شدید را تجربه کردند. قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت در بیماران کمتر از 13 سال تایید نمی شود. جمعیت بزرگسال راش های جدی مرتبط با بستری شدن در بیمارستان و قطع مصرف لاموتریژین با رهش فوری در 0.3٪ (11 از 3348) از بیماران بزرگسالی که در آزمایش های بالینی صرع، لاموتریژین رهش فوری دریافت کردند، رخ داد. در تجربه پس از بازاریابی در سراسر جهان، موارد نادری از مرگ ناشی از راش گزارش شده است، اما تعداد آنها برای تخمین دقیق میزان آن بسیار کم است. از جمله بثورات منجر به بستری شدن در بیمارستان، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، آنژیوادم و آنژیوادم و موارد مرتبط با افزایش حساسیت چند عضوی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عوامل خطر مصرف همزمان والپروات[ شواهدی وجود دارد که نشان می دهد گنجاندن والپروات در یک رژیم چند دارویی، خطر بروز بثورات جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی را در بزرگسالان افزایش می دهد. به طور خاص، از 584 بیمار که در کارآزمایی‌های بالینی صرع، لاموتریژین رهش فوری با والپروات دریافت کردند، 6 نفر (1%) به دلیل راش در بیمارستان بستری شدند. در مقابل، 4 (0.16%) از 2398 بیمار کارآزمایی بالینی و داوطلبی که در غیاب والپروات لاموتریژین رهش فوری تجویز کردند در بیمارستان بستری شدند. بیماران با سابقه آلرژی یا بثورات پوستی به سایر داروهای ضد صرع خطر بروز بثورات ممکن است در بیماران با سابقه آلرژی یا راش به سایر داروهای ضد صرع افزایش یابد. عدم رعایت دوز توصیه شده خطر بثورات پوستی هم با تجاوز از دوز اولیه توصیه شده قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت و هم با افزایش دوز توصیه شده برای قرص های طولانی رهش لاموتریژین افزایش می یابد. بیماران مبتلا به نوع ژنتیکی آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)-B*1502 آلل مطالعات مورد-شاهدی گذشته نگر در بیماران با اجداد خاص آسیایی (به عنوان مثال، چینی هان و تایلندی) نشان می دهد که آلل HLA-B*1502 با افزایش خطر ابتلا (تقریباً 2-3 برابر بیشتر از SJS-Sendrome) در ارتباط است. نکرولیز اپیدرمی (TEN) در بیمارانی که از لاموتریژین استفاده می کنند. خطرات و فواید درمان باید هنگام بررسی استفاده از قرص های رهش طولانی لاموتریژین در بیمارانی که HLA-B*1502 مثبت هستند، سنجیده شود. استفاده از ژنوتیپ HLA به عنوان یک ابزار غربالگری محدودیت های مهمی دارد و هرگز نباید جایگزین هوشیاری بالینی مناسب و مدیریت بیمار شود. بسیاری از بیماران HLA-B*1502 مثبت تحت درمان با قرص های طولانی رهش لاموتریژین SJS/TEN یا سایر واکنش های حساسیت نشان نمی دهند و این واکنش ها همچنان در بیماران HLA-B*1502 منفی از هر قومیتی رخ می دهد. [5.2 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در بیماران اطفال و بزرگسالانی که از قرص های رهش طولانی لاموتریژین برای اندیکاسیون های مختلف استفاده می کنند، رخ داده است. HLH یک سندرم تهدید کننده حیات از فعال شدن پاتولوژیک ایمنی است که با علائم و نشانه های بالینی التهاب شدید سیستمیک مشخص می شود. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود با میزان مرگ و میر بالایی همراه است. یافته های رایج عبارتند از تب، هپاتواسپلنومگالی، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی، علائم عصبی، سیتوپنی ها، فریتین بالای سرم، هیپرتری گلیسیریدمی، و عملکرد کبد و اختلالات انعقادی. در موارد HLH گزارش شده با قرص لاموتریژین با رهش طولانی، بیماران با علائم التهاب سیستمیک (تب، بثورات، هپاتواسپلنومگالی و اختلال در عملکرد سیستم اندام) و دیسکرازی خون مراجعه کرده اند. گزارش شده است که علائم در عرض 8 تا 24 روز پس از شروع درمان رخ می دهد. بیمارانی که تظاهرات اولیه فعال سازی پاتولوژیک ایمنی را ایجاد می کنند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند و تشخیص HLH باید در نظر گرفته شود. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف قرص های طولانی رهش لاموتریژین قطع شود.

5.3 واکنش‌های بیش‌حساسیت چند عضوی و نارسایی ارگان واکنش‌های حساسیت چند عضوی، که به عنوان واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز شناخته می‌شود، با لاموتریژین رخ داده است. برخی از آنها کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. مرگ و میر مرتبط با نارسایی حاد چند ارگانی و درجات مختلف نارسایی کبدی در 2 بیمار از 3796 بیمار بزرگسال و 4 بیمار از 2435 بیمار کودکی که لاموتریژین در کارآزمایی های بالینی صرع دریافت کرده بودند گزارش شده است. مرگ و میر نادر ناشی از نارسایی چند عضوی نیز در استفاده پس از بازاریابی گزارش شده است. نارسایی جدا شده کبد بدون بثورات یا درگیری سایر اندام ها نیز با لاموتریژین گزارش شده است. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد حتی اگر بثورات مشهود نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف قرص های طولانی رهش لاموتریژین قطع شود. قبل از شروع درمان با قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین، باید به بیمار آموزش داده شود که بثورات پوستی یا سایر علائم یا نشانه‌های حساسیت (مانند تب، لنفادنوپاتی) ممکن است خبر از یک رویداد جدی پزشکی باشد و بیمار باید هر گونه وقوع چنین اتفاقی را فوراً به یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی گزارش دهد.

5.4 ناهنجاری‌های ریتم و هدایت قلبی آزمایش آزمایشگاهی نشان داد که قرص‌های رهش طولانی لاموتریژین فعالیت ضد آریتمی کلاس IB را در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی نشان می‌دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بر اساس این یافته‌های آزمایشگاهی، قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین می‌توانند هدایت بطنی (QRS گسترده) را کاهش داده و باعث ایجاد پروآریتمی شوند که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود، در بیماران مبتلا به بیماری‌های ساختاری یا عملکردی قلبی از نظر بالینی مهم (مانند بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، بیماری دریچه‌ای قلبی، بیماری رسانایی دریچه‌ای قلب، بیماری رسانایی دریچه‌ای قلبی، بیماری مزمن رسانایی قلبی، که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود. قلبی کانالوپاتی ها [به عنوان مثال، سندرم بروگادا]، بیماری ایسکمیک قلبی مهم بالینی، یا عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر). هرگونه مزیت مورد انتظار یا مشاهده شده از قرص های طولانی رهش لاموتریژین در یک بیمار فردی که از نظر بالینی بیماری ساختاری یا عملکردی قلبی مهم است، باید به دقت در برابر خطرات آریتمی های جدی و/یا مرگ برای آن بیمار سنجیده شود. مصرف همزمان سایر مسدود کننده های کانال سدیم ممکن است خطر ابتلا به پروآریتمی را افزایش دهد.

5.5 دیسکرازی های خونی گزارش هایی از دیسکرازی های خونی با لاموتریژین رهش فوری گزارش شده است که ممکن است با حساسیت چند عضوی (همچنین به عنوان DRESS شناخته می شود) همراه باشد یا نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اینها شامل نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، پان سیتوپنی، و به ندرت، کم خونی آپلاستیک و آپلازی گلبول قرمز خالص است.

5.6 AEDهای رفتار و افکار خودکشی، از جمله قرص های طولانی رهش لاموتریژین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (تک درمانی و درمان کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به طور تصادفی به 1 AED انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 1.2، 2.7)) در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کردند خودکشی داشتند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً 1 مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار بود. 4 مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد رویدادها برای نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی بسیار کم است. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته های افزایش خطر با AED ها با مکانیسم اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه ها نشان می دهد که این خطر برای همه AED هایی که برای هر نشانه ای استفاده می شوند، اعمال می شود. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3. خطر بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در آنالیز تلفیقی نشان‌دهنده بیماران پلاسبو با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، ظهور افکار خودکشی یا رفتار خودکشی یا افکار مربوط به آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.7 درمان مننژیت آسپتیک با لاموتریژین خطر ابتلا به مننژیت آسپتیک را افزایش می دهد. به دلیل احتمال پیامدهای جدی مننژیت درمان نشده به دلایل دیگر، بیماران باید از نظر علل دیگر مننژیت نیز مورد ارزیابی قرار گیرند و در صورت لزوم درمان شوند. موارد مننژیت آسپتیک پس از بازاریابی در بیماران اطفال و بزرگسالان که به دلایل مختلف لاموتریژین مصرف می کنند گزارش شده است. علائم پس از مراجعه شامل سردرد، تب، حالت تهوع، استفراغ و سفتی ناحیه گردن است. راش، فتوفوبیا، میالژی، لرز، تغییر هوشیاری و خواب آلودگی نیز در برخی موارد مشاهده شد. گزارش شده است که علائم در عرض 1 روز تا یک ماه و نیم پس از شروع درمان رخ می دهد. در بیشتر موارد، علائم پس از قطع لاموتریژین برطرف می‌شوند. مواجهه مجدد منجر به بازگشت سریع علائم (از 30 دقیقه تا 1 روز پس از شروع مجدد درمان) شد که اغلب شدیدتر بودند. برخی از بیماران تحت درمان با لاموتریژین که دچار مننژیت آسپتیک شده بودند، تشخیص های زمینه ای لوپوس اریتماتوز سیستمیک یا سایر بیماری های خود ایمنی داشتند. مایع مغزی نخاعی (CSF) تجزیه و تحلیل شده در زمان تظاهرات بالینی در موارد گزارش شده با پلئوسیتوز خفیف تا متوسط، سطح گلوکز طبیعی و افزایش خفیف تا متوسط ​​در پروتئین مشخص شد. تفاوت تعداد گلبول های سفید CSF نشان دهنده غلبه نوتروفیل ها در اکثر موارد بود، اگرچه غلبه لنفوسیت ها در حدود یک سوم موارد گزارش شده بود. برخی از بیماران همچنین شروع جدیدی از علائم و نشانه های درگیری سایر اندام ها (عمدتاً درگیری کبدی و کلیوی) داشتند که ممکن است نشان دهد که در این موارد مننژیت آسپتیک مشاهده شده بخشی از یک واکنش حساسیت مفرط بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.8 خطاهای دارویی احتمالی خطاهای دارویی مربوط به قرص های طولانی مدت رهش لاموتریژین رخ داده است. به طور خاص، نام قرص لاموتریژین یا لاموتریژین را می توان با نام سایر داروهای رایج اشتباه گرفت. اشتباهات دارویی نیز ممکن است بین فرمولاسیون های مختلف قرص لاموتریژین رخ دهد. برای کاهش احتمال خطاهای دارویی، قرص Lamotrigine Extended-Release را واضح بنویسید و بگویید. تصاویری از قرص های با رهش طولانی لاموتریژین را می توان در راهنمای دارو پیدا کرد. هر قرص Lamotrigine Extended-Release رنگ مشخصی دارد و با Y31، Y32، Y33، Y34، Y35 یا Y36 در یک طرف چاپ شده است. این ویژگی‌های متمایز به شناسایی تظاهرات مختلف دارو کمک می‌کنند و بنابراین ممکن است به کاهش خطر خطاهای دارویی کمک کنند. قرص های طولانی رهش لاموتریژین در بطری های گرد و یکبار مصرف با درب سفید حاوی 30 قرص عرضه می شود. برچسب روی بطری حاوی تصویری از قرص‌ها است که بیشتر به بیماران و داروسازان اطلاع می‌دهد که دارو، قرص‌های رهش طولانی‌مدت لاموتریژین و قدرت قرص خاص موجود در بطری است. بطری واحد مورد استفاده با ویژگی های برچسب بطری متمایز برای شناسایی تظاهرات مختلف دارو عمل می کند و بنابراین ممکن است به کاهش خطر خطاهای دارویی کمک کند. برای جلوگیری از خطای دارویی ناشی از استفاده از دارو یا فرمول نادرست، باید به بیماران توصیه شود که هر بار که نسخه خود را پر می کنند، قرص های خود را به صورت چشمی بررسی کنند تا مطمئن شوند که قرص های طولانی رهش لاموتریژین هستند.

5.9 مصرف همزمان با محصولات حاوی استروژن، از جمله داروهای ضد بارداری خوراکی، نشان داده شده است که برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث کاهش غلظت سرمی لاموتریژین می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در اکثر بیمارانی که همزمان با مصرف قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت، قرص های ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن را شروع یا متوقف می کنند، تنظیم دوز ضروری خواهد بود. پایان هفته عوارض جانبی منطبق با افزایش سطوح لاموتریژین، مانند سرگیجه، آتاکسی و دوبینی، ممکن است رخ دهد. سایر داروهای ضد بارداری خوراکی و سایر درمان های حاوی استروژن (مانند HRT) مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اگرچه ممکن است به طور مشابه بر پارامترهای فارماکوکینتیک لاموتریژین تأثیر بگذارند.

5.10 تشنج های قطع مصرف مانند سایر AED ها، قرص های طولانی رهش لاموتریژین نباید به طور ناگهانی قطع شوند. در بیماران مبتلا به صرع احتمال افزایش دفعات تشنج وجود دارد. مگر اینکه نگرانی های ایمنی نیاز به قطع سریع تری داشته باشد، دوز قرص های طولانی رهش لاموتریژین باید در طی یک دوره حداقل 2 هفته ای کاهش یابد (تقریباً 50٪ کاهش در هفته) [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.11 وضعیت صرع برآوردهای معتبر از بروز صرع وضعیت اورژانسی درمان در میان بیماران تحت درمان با لاموتریژین رهش فوری دشوار است زیرا خبرنگاران شرکت کننده در کارآزمایی های بالینی همه قوانین یکسانی را برای شناسایی موارد به کار نمی برند. حداقل، 7 نفر از 2343 بیمار بزرگسال، اپیزودهایی داشتند که به صراحت می توان آن را به عنوان وضعیت صرع توصیف کرد. علاوه بر این، تعدادی گزارش از دوره‌های تشدید تشنج با تعریف متفاوت (به عنوان مثال، خوشه‌های تشنج، موج‌های تشنج) تهیه شد.

5.12 افزودن قرص های طولانی رهش لاموتریژین به یک رژیم چند دارویی که شامل والپروات است از آنجایی که والپروات کلیرانس لاموتریژین را کاهش می دهد، دوز لاموتریژین در حضور والپروات کمتر از نصف مقدار مورد نیاز در غیاب آن است [دوزاژ و نحوه تجویز را ببینید (22. )] .

5.13 اتصال در چشم و سایر بافت‌های حاوی ملانین از آنجا که لاموتریژین به ملانین متصل می‌شود، می‌تواند در طول زمان در بافت‌های غنی از ملانین انباشته شود. این احتمال را افزایش می دهد که لاموتریژین ممکن است پس از استفاده طولانی مدت باعث ایجاد سمیت در این بافت ها شود. اگرچه آزمایش چشمی در 1 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده انجام شد، این آزمایش برای رد کردن اثرات ظریف یا آسیب‌هایی که پس از قرار گرفتن در معرض طولانی‌مدت رخ می‌دهند، کافی نبود. علاوه بر این، ظرفیت آزمایش‌های موجود برای تشخیص پیامدهای نامطلوب بالقوه، در صورت وجود، اتصال لاموتریژین به ملانین ناشناخته است. بر این اساس، اگرچه توصیه خاصی برای مانیتورینگ دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، اما تجویز کنندگان باید از احتمال عوارض چشمی درازمدت آگاه باشند.

5.14 آزمایش‌های آزمایشگاهی نتایج آزمایش دارویی مثبت کاذب گزارش شده است که لاموتریژین با روش مورد استفاده در برخی از غربالگری‌های سریع داروی ادرار تداخل دارد، که می‌تواند منجر به قرائت‌های مثبت کاذب، به‌ویژه برای فن سیکلیدین (PCP) شود. برای تایید یک نتیجه مثبت باید از روش تحلیلی خاص تری استفاده کرد. غلظت پلاسمایی لاموتریژین ارزش نظارت بر غلظت پلاسمایی لاموتریژین در بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش لاموتریژین ثابت نشده است. به دلیل تداخلات فارماکوکینتیک احتمالی بین لاموتریژین و سایر داروها، از جمله AEDها (به جدول 6 مراجعه کنید)، نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و داروهای همزمان ممکن است نشان داده شود، به ویژه در هنگام تنظیم دوز. به طور کلی، قضاوت بالینی باید در مورد نظارت بر سطوح پلاسمایی لاموتریژین و سایر داروها و اینکه آیا تنظیم دوز ضروری است یا خیر، انجام شود. اثر بر درمان لکوسیت‌ها با قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین باعث افزایش بروز مقادیر غیرطبیعی (زیر محدوده مرجع) در برخی از آنالیت‌های هماتولوژی (به عنوان مثال، کل گلبول‌های سفید خون، مونوسیت‌ها) شد. اثر درمانی (قرص‌های لاموتریژین با رهش طولانی‌مدت - پلاسبو درصد) بروز شمارش غیرطبیعی برای کل گلبول‌های سفید خون 3 درصد و برای مونوسیت‌ها 4 درصد بود.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است:

• بثورات جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت چند عضوی و نارسایی اندام [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلالات ریتم و هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• دیسکرازی خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 5) مراجعه کنید]
• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 6) مراجعه کنید]
• مننژیت آسپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 7) مراجعه کنید]
• تشنج های عقب نشینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 10) مراجعه کنید]
• وضعیت صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 1) مراجعه کنید]
• مرگ ناگهانی و غیرقابل توضیح در صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 2) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی با استفاده به عنوان درمان کمکی (تفاوت درمانی بین قرص های طولانی رهش لاموتریژین و دارونما ≥4%) سرگیجه، لرزش/ترمور قصد، استفراغ بود. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی با استفاده به عنوان تک درمانی مشابه مواردی بود که در کارآزمایی های قبلی با لاموتریژین رهش فوری و قرص های لاموتریژین با رهش طولانی انجام شده بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Camber Pharmaceuticals Inc به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی با قرص‌های با رهش طولانی لاموتریژین برای درمان تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه و تشنج‌های با شروع جزئی شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی در بیماران مبتلا به صرع: از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در این 2 کارآزمایی، عوارض جانبی منجر به ترک 4 بیمار (2%) در گروه دریافت کننده دارونما و 10 (5%) بیمار در گروه دریافت کننده قرص طولانی رهش لاموتریژین شد. سرگیجه شایع ترین دلیل ترک در گروه دریافت کننده قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت (5 بیمار [3٪]) بود. شایع ترین واکنش های جانبی بعدی که منجر به قطع مصرف در 2 بیمار (1%) شد، بثورات پوستی، سردرد، تهوع و نیستاگموس بود. جدول 4 بروز عوارض جانبی را در این دو کارآزمایی 19 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به PGTC و تشنج با شروع نسبی نشان می دهد. جدول 4. واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های تلفیقی، کنترل‌شده با دارونما، در بیماران مبتلا به صرع یک سیستم بدن/ واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که قرص‌های کمکی لاموتریژین با رهش طولانی‌مدت دریافت می‌کنند (n = 190) درصد بیماران دریافت‌کننده اختلالات کمکی 5 تایی و 1 داروی کمکی سرگیجه 3 <1 اختلالات چشمی دوبینی بینایی تاری 5 3 <1 2 اختلالات گوارشی تهوع استفراغ اسهال یبوست خشکی دهان 7 6 5 2 2 4 3 3 <1 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز استنی و خستگی 6 4 عفونت و هجوم سینوزیت 2 1 اختلالات متابولیک و تغذیه بی اشتهایی 3 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند منی لرزش قصد خواب آلودگی مخچه اختلال هماهنگی و تعادل نیستاگموس 14 6 5 3 2 6 1 3 0 <1 اختلالات روانپزشکی افسردگی اضطراب 3 3 <1 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد حلق و حلق 3 2 اختلال عروقی گرگرفتگی 2 0 یک واکنش نامطلوب در 2 درصد از بیماران درمان شده قرص های با رهش طولانی و با شیوع بیشتر از دارونما. توجه: در این کارآزمایی‌ها، بروز بثورات غیرجدی برای قرص‌های لاموتریژین با رهش طولانی 2 درصد و برای دارونما 3 درصد بود. در کارآزمایی‌های بالینی که لاموتریژین با رهش فوری را ارزیابی کردند، میزان بثورات جدی در بزرگسالان تحت درمان کمکی برای صرع 0.3٪ بود [به هشدار جعبه‌دار مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی نیز برای ارزیابی بروز شروع یک رویداد در دوره تیتراسیون، و در دوره نگهداری، و اگر واکنش‌های نامطلوب رخ داده در مرحله تیتراسیون در مرحله نگهداری ادامه داشته باشد، تجزیه و تحلیل شد. بروز بسیاری از واکنش‌های جانبی ناشی از درمان با قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین نسبت به دارونما افزایش یافت (یعنی تفاوت درمان بین قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین و دارونما ≥2%) در مراحل تیتراسیون یا نگهداری کارآزمایی. در طول مرحله تیتراسیون، افزایش بروز (به ترتیب نزولی درصد اختلاف درمان نشان داده شده است) برای اسهال، تهوع، استفراغ، خواب آلودگی، سرگیجه، میالژی، گرگرفتگی و اضطراب مشاهده شد. در طول مرحله نگهداری، افزایش بروز سرگیجه، لرزش، و دوبینی مشاهده شد. برخی از واکنش‌های جانبی که در مرحله تیتراسیون ایجاد می‌شوند به دلیل تداوم (بیش از 7 روز) در مرحله نگهداری قابل توجه بودند. این عوارض جانبی مداوم شامل خواب آلودگی و سرگیجه بود. داده‌های ناکافی برای ارزیابی اثر دوز و/یا غلظت بر بروز عوارض جانبی وجود داشت، زیرا، اگرچه بیماران بر اساس AEDهای همزمان به دوزهای هدف مختلف تصادفی شدند، انتظار می‌رفت که قرار گرفتن در معرض پلاسما در بین تمام بیمارانی که دوزهای متفاوت دریافت می‌کردند، به طور کلی مشابه باشد. با این حال، در یک کارآزمایی موازی تصادفی که دارونما را با 300 و 500 میلی گرم در روز لاموتریژین رهش فوری مقایسه کرد، بروز شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪) مانند آتاکسی، تاری دید، دوبینی و سرگیجه وابسته به دوز بود. عوارض جانبی کمتر شایع (<5٪) برای روابط دوز-پاسخ ارزیابی نشد. تک درمانی در بیماران مبتلا به صرع: واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در این کارآزمایی عموماً مشابه آن‌هایی بود که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با لاموتریژین رهش فوری و قرص‌های رهش طولانی‌مدت لاموتریژین کمکی و تک‌تراپی به دارو نسبت داده شد. تنها 2 عارضه جانبی، نازوفارنژیت و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، با نرخ ≥3% مشاهده شد و در کارآزمایی‌های قبلی با نرخ مشابهی گزارش نشده بود. از آنجایی که این کارآزمایی شامل گروه کنترل دارونما نمی‌شد، علیت را نمی‌توان ثابت کرد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

6.2 سایر واکنش های نامطلوب مشاهده شده در طول توسعه بالینی لاموتریژین با رهش فوری همه واکنش های گزارش شده شامل مواردی است که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب ذکر شده است، آنهایی که بیش از حد عمومی برای اطلاع رسانی هستند، و آنهایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند. درمان کمکی در بزرگسالان مبتلا به صرع علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در بالا از تولید قرص های طولانی رهش لاموتریژین، واکنش های جانبی زیر با رابطه نامشخص با لاموتریژین در طول توسعه بالینی لاموتریژین رهش فوری برای درمان صرع در بزرگسالان گزارش شد. این واکنش ها در 2% از بیماران دریافت کننده لاموتریژین با رهش فوری و بیشتر از گروه دارونما رخ داد. بدن به طور کلی: سردرد، سندرم آنفولانزا، تب، گردن درد. عضلانی اسکلتی: آرترالژی. عصبی: بی خوابی، تشنج، تحریک پذیری، اختلال گفتار، اختلال تمرکز. تنفسی: فارنژیت، سرفه افزایش یافته است. پوست و ضمائم: راش، خارش. دستگاه ادراری تناسلی (فقط بیماران زن): واژینیت، آمنوره، دیسمنوره. تک درمانی در بزرگسالان مبتلا به صرع علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در بالا از ساخت قرص های طولانی رهش لاموتریژین، واکنش های جانبی زیر با رابطه نامشخص با لاموتریژین در طول توسعه بالینی لاموتریژین رهش فوری برای درمان صرع در بزرگسالان گزارش شد. این واکنش‌ها در بیش از 2 درصد بیمارانی که لاموتریژین رهش فوری دریافت می‌کردند و بیشتر از گروه دارونما رخ داد. بدن به طور کلی: درد قفسه سینه. گوارشی: خونریزی مقعدی، زخم معده. متابولیک و تغذیه: کاهش وزن، ادم محیطی. عصبی: هیپستزی، افزایش میل جنسی، کاهش رفلکس. تنفسی: اپیستاکسی، تنگی نفس. پوست و ضمائم: درماتیت تماسی، پوست خشک، تعریق. حواس خاص: ناهنجاری بینایی. دستگاه ادراری تناسلی (فقط بیماران زن): دیسمنوره. سایر تجربیات کارآزمایی بالینی لاموتریژین با رهش فوری برای 6694 نفر تجویز شده است که اطلاعات کامل واکنش های جانبی برای آنها در طول تمام کارآزمایی های بالینی جمع آوری شده است که فقط برخی از آنها با دارونما کنترل می شدند. واکنش‌های جانبی بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی برشمرده می‌شوند: واکنش‌های جانبی مکرر به‌عنوان واکنش‌هایی تعریف می‌شوند که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. سیستم قلبی عروقی: به ندرت: فشار خون بالا، تپش قلب، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، تاکی کاردی، اتساع عروق. پوستی: نادر: آکنه، آلوپسی، هیرسوتیسم، بثورات ماکولوپاپولار، کهیر. نادر: لوکودرما، اریتم مولتی فرم، راش پتشیال، بثورات پوسچولار. دستگاه گوارش: به ندرت: دیسفاژی، تست های عملکرد کبدی غیر طبیعی، زخم دهان. نادر: خونریزی گوارشی، کولیت هموراژیک، هپاتیت، ملنا، زخم معده. سیستم غدد درون ریز: نادر: گواتر، کم کاری تیروئید. سیستم هماتولوژیک و لنفاوی: به ندرت: اکیموز، لکوپنی. نادر: کم خونی، ائوزینوفیلی، کاهش فیبرین، کاهش فیبرینوژن، کم خونی فقر آهن، لکوسیتوز، لنفوسیتوز، کم خونی ماکروسیتیک، پتشی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات متابولیک و تغذیه: به ندرت: آسپارتات ترانس آمیناز افزایش یافت. نادر: عدم تحمل الکل، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش آلانین ترانس آمیناز، بیلی روبینمی، افزایش گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، هیپرگلیسمی. سیستم اسکلتی عضلانی: نادر: آتروفی عضلانی، شکستگی پاتولوژیک، انقباض تاندون. سیستم عصبی: مکرر: گیجی. نادر: آکاتیزیا، بی تفاوتی، آفازی، مسخ شخصیت، دیس آرتری، دیسکینزی، سرخوشی، توهم، خصومت، هیپرکینزی، هیپرتونی، کاهش میل جنسی، کاهش حافظه، مسابقه ذهنی، اختلال حرکتی، میوکلونوس، حمله پانیک، واکنش پارانوئید، اختلال شخصیت، روان پریشی، بی حالی. نادر: کرئوآتتوز، هذیان، هذیان، دیسفوریا، دیستونی، سندرم اکستراپیرامیدال، همی پلژی، پردردی، هیپراستزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، واکنش افسردگی شیدایی، نورالژی، فلج، نوریت محیطی. سیستم تنفسی: نادر: سکسکه، هیپرونتیلاسیون. حواس خاص: مکرر: آمبلیوپی. نادر: ناهنجاری محل اقامت، ورم ملتحمه، خشکی چشم، گوش درد، فتوفوبیا، انحراف چشایی، وزوز گوش. نادر: ناشنوایی، اختلال اشک ریزش، اسیلوپسی، پاروسمی، پتوز، استرابیسم، کاهش چشایی، یووئیت، نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی: به ندرت: انزال غیر طبیعی، هماچوری، ناتوانی جنسی، منوراژی، پلی اوری، بی اختیاری ادرار. نادر: نارسایی حاد کلیه، نئوپلاسم پستان، افزایش کراتینین، شیردهی زنان، نارسایی کلیه، درد کلیه، شب ادراری، احتباس ادرار، فوریت های ادراری.

6.3 تجربه پس از بازاریابی با لاموتریژین با رهش فوری عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لاموتریژین با رهش فوری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آگرانولوسیتوز خون و لنفاوی، کم خونی همولیتیک، لنفادنوپاتی که با اختلال حساسیت مفرط مرتبط نیست. ازوفاژیت دستگاه گوارش. پانکراتیت دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس. هیپوگاماگلوبولینمی ایمونولوژیک، واکنش شبه لوپوس، واسکولیت. آپنه تنفسی تحتانی. رابدومیولیز اسکلتی عضلانی در بیمارانی که واکنش های حساسیت مفرط را تجربه می کنند، مشاهده شده است. پرخاشگری سیستم عصبی، تشدید علائم پارکینسون در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون از قبل موجود، تیک. سرکوب سیستم ایمنی پیشرونده خاص غیرمحلی. اختلالات کلیوی و ادراری نفریت توبولو بینابینی (به تنهایی و همراه با یووئیت گزارش شده است). اختلالات پوست و بافت زیر جلدی واکنش حساسیت به نور.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) نارسایی کبدی: تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی مورد نیاز است. (2.1، 8.6) نارسایی کلیوی: کاهش دوزهای نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد. (2.1، 8.7) برای اطلاعات مربوط به مشاوره بیمار و راهنمای دارویی (موجود در http://camberpharma.com/medication-guides) به 17 مراجعه کنید. تجدید نظر: 10/2025 8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در معرض AED قرار دارند، از جمله قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین، در دوران بارداری بررسی می‌کند. زنانی را که در دوران بارداری از قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین استفاده می‌کنند تشویق کنید تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا بازدید از http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. داده‌های خلاصه خطر از چندین دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری آینده نگر و مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار، افزایش فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده یا الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها را در میان زنانی که در معرض لاموتریژین قرار گرفته‌اند در مقایسه با جمعیت عمومی شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تجویز لاموتریژین در دوران بارداری منجر به مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر، کاهش وزن بدن، افزایش تغییرات ساختاری، اختلالات عصبی رفتاری) در دوزهای کمتر از دوزهای تجویز شده بالینی شد. لاموتریژین غلظت فولات جنین را در موش‌ها کاهش داد، اثری که با پیامدهای نامطلوب بارداری در حیوانات و انسان‌ها مرتبط است (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین صرع، با یا بدون قرار گرفتن در معرض داروهای ضد صرع، با پیامدهای نامطلوب متعددی در دوران بارداری همراه بوده است، از جمله پره اکلامپسی، زایمان زودرس، خونریزی قبل از زایمان و پس از زایمان، جدا شدن جفت، مرگ جنینی و رشد ضعیف جنینی. خطر آسیب مادر یا جنین ممکن است برای بیماران مبتلا به تشنج‌های تشنجی درمان‌نشده یا ضعیف کنترل‌شده بیشتر باشد. زنان مبتلا به صرع که باردار می شوند نباید به طور ناگهانی داروهای ضد صرع، از جمله قرص های طولانی رهش لاموتریژین را به دلیل خطر ابتلا به حالت صرع یا تشنج شدید، که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد، قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان مانند سایر AEDها، تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لاموتریژین و/یا اثر درمانی تأثیر بگذارد. گزارش هایی مبنی بر کاهش غلظت لاموتریژین در دوران بارداری و ترمیم غلظت قبل از بارداری پس از زایمان گزارش شده است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده‌های انسانی: داده‌های چندین مرکز ثبت بارداری بین‌المللی به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری‌ها را نشان نداده است. ثبت بین المللی لاموتریژین حاملگی ناهنجاری های مادرزادی عمده را در 2.2% (95% فاصله اطمینان: 1.6%، 3.1%) از 1558 نوزادی که در سه ماهه اول بارداری در معرض تک درمانی لاموتریژین قرار گرفته بودند، گزارش کرد. اداره ثبت بارداری NAAED ناهنجاری های مادرزادی عمده را در بین 2.0 درصد از 1562 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض تک درمانی لاموتریژین قرار گرفتند، گزارش کرد. EURAP، یک مرکز ثبت بارداری بین‌المللی بزرگ که در خارج از آمریکای شمالی متمرکز است، نقایص مادرزادی عمده را در 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.3٪، 3.7٪) از 2514 مواجهه با تک درمانی لاموتریژین در سه ماهه اول گزارش کرده است. فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مشابه برآوردهای جمعیت عمومی بود. اداره ثبت بارداری NAAED خطر افزایش شکاف های دهانی جدا شده را مشاهده کرد: در میان 2200 نوزادی که در اوایل بارداری در معرض لاموتریژین قرار گرفتند، خطر شکاف دهانی 3.2 در هر 1000 بود (95% فاصله اطمینان (CI: 1.4، 6.3)، یک کنترل خطر سالم را 3 برابر افزایش می داد. این یافته در سایر مراکز ثبت بارداری بزرگ بین المللی مشاهده نشده است. علاوه بر این، یک مطالعه مورد-شاهدی بر اساس 21 ثبت ناهنجاری مادرزادی که بیش از 10 میلیون تولد در اروپا را پوشش می‌دهد، نسبت شانس تعدیل‌شده را برای شکاف‌های دهانی جدا شده با مواجهه با لاموتریژین 1.45 گزارش کرد (95% فاصله اطمینان: 0.8، 2.63). چندین متاآنالیز افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده را به دنبال مواجهه با لاموتریژین در بارداری در مقایسه با گروه کنترل سالم و همسان با بیماری گزارش نکرده اند. هیچ الگوی از انواع ناهنجاری خاص مشاهده نشد. همان متاآنالیز خطر پیامدهای اضافی مادر و نوزاد از جمله مرگ جنین، مرده‌زایی، زایمان زودرس، کوچک بودن سن حاملگی و تاخیر در رشد عصبی را ارزیابی کرد. اگرچه هیچ داده‌ای وجود ندارد که نشان‌دهنده افزایش خطر این پیامدها با قرار گرفتن در معرض تک‌تراپی با لاموتریژین باشد، تفاوت‌ها در تعریف پیامد، روش‌های تشخیص و گروه‌های مقایسه‌کننده، نتیجه‌گیری را محدود می‌کند. داده های حیوانات: هنگامی که لاموتریژین به موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد (به ترتیب دوزهای خوراکی تا 125، 25 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در موش‌ها و موش‌ها در دوزهایی که از نظر مادری نیز سمی بودند، مشاهده شد. دوزهای بی اثر برای سمیت رشد جنینی در موش، موش صحرایی و خرگوش (به ترتیب 75، 6.25 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم) مشابه (موش و خرگوش) یا کمتر از (موش) دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد و فرزندان پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری‌های عصبی رفتاری در فرزندان در معرض هر دو دوز مشاهده شد. کمترین دوز اثر سمیت عصبی رشدی در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادری در دوز بالاتر آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره دوم بارداری و در طول شیردهی تجویز شدند، افزایش مرگ و میر فرزندان (از جمله مرده‌زایی) در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادر در 2 بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که لاموتریژین در موش های باردار تجویز شد، غلظت فولات جنین را در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش داد که کمتر از دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لاموتریژین در شیر زنان شیردهی که قرص های طولانی رهش لاموتریژین مصرف می کنند وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). نوزادان و نوزادان در معرض خطر سطوح بالای سرمی هستند زیرا اگر دوز لاموتریژین در دوران بارداری افزایش یابد اما پس از زایمان به دوز قبل از بارداری کاهش نیابد، سطح سرم و شیر مادر پس از زایمان می تواند به سطوح بالایی افزایش یابد. برای پاکسازی دارو، گلوکورونیداسیون لازم است. ظرفیت گلوکورونیداسیون در نوزاد نابالغ است و این ممکن است به سطح قرار گرفتن در معرض لاموتریژین نیز کمک کند. وقایعی از جمله بثورات پوستی، آپنه، خواب آلودگی، مکیدن ضعیف و افزایش وزن ضعیف (که در برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند) در نوزادانی که توسط مادران با استفاده از لاموتریژین با شیر مادر تغذیه شده اند گزارش شده است. ناشناخته است که آیا این حوادث توسط لاموتریژین ایجاد شده است یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های رهش طولانی‌مدت لاموتریژین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادان تغذیه شده با شیر انسان باید از نظر عوارض جانبی ناشی از لاموتریژین به دقت تحت نظر باشند. اندازه گیری سطح سرمی نوزاد باید انجام شود تا در صورت بروز نگرانی، سمیت رد شود. در نوزادان مبتلا به سمیت لاموتریژین، تغذیه با شیر انسان باید قطع شود. داده های حاصل از چندین مطالعه کوچک نشان می دهد که سطوح پلاسمایی لاموتریژین در نوزادان شیرده تا 50 درصد غلظت پلاسمایی مادر گزارش شده است.

8.4 استفاده در کودکان قرص های لاموتریژین با رهش طولانی مدت به عنوان درمان کمکی برای PGTC و تشنج های با شروع نسبی با یا بدون ژنرالیزه ثانویه در بیماران 13 ساله و بالاتر نشان داده می شوند. ایمنی و اثربخشی قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت برای هر گونه استفاده در بیماران کمتر از 13 سال ثابت نشده است. لاموتریژین با رهش فوری به عنوان درمان کمکی در بیماران 2 ساله و بالاتر برای تشنج های با شروع نسبی، تشنج های عمومی سندرم لنوکس-گاستوت و تشنج های PGTC نشان داده می شود. ایمنی و اثربخشی لاموتریژین با رهش فوری که به‌عنوان درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع نسبی استفاده می‌شود، در یک کارآزمایی قطع مصرف دارونما، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده در بیماران بسیار جوان کودکان (1 تا 24 ماهه) نشان داده نشد. لاموتریژین با رهش فوری با افزایش خطر عوارض جانبی عفونی (لاموتریژین 37٪، دارونما 5٪) و عوارض جانبی تنفسی (لاموتریژین 26٪، دارونما 5٪) همراه بود. عوارض جانبی عفونی شامل برونشیت، برونشیت، عفونت گوش، عفونت چشم، اوتیت خارجی، فارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و عفونت ویروسی بود. عوارض جانبی تنفسی شامل احتقان بینی، سرفه و آپنه بود. داده‌های حیوانی نوجوان در یک مطالعه حیوانی نوجوان که در آن لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5، 15 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) از روز 7 تا 62 پس از زایمان به موش‌های جوان تجویز شد، کاهش زنده‌مانی و رشد در بالاترین دوز آزمایش‌شده و افزایش طولانی‌مدت اختلالات عصبی-رفتاری، اختلالات حرکتی و یادگیری مجدد مشاهده شد. کسری در حیوانات آزمایش شده به عنوان بزرگسالان) در مشاهده شد 2 بالاترین دوز دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی در حیوانات جوان کمتر از دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین برای صرع شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا مشخصات ایمنی متفاوتی نسبت به بیماران جوان‌تر نشان می‌دهند، نبود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی تجربه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی محدود است. بر اساس یک مطالعه فارماکولوژی بالینی با لاموتریژین با رهش فوری در 24 فرد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، می توان توصیه های کلی زیر را ارائه داد. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. دوزهای اولیه، افزایشی و نگهدارنده معمولاً باید تقریباً 25٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بدون آسیت و 50٪ در بیماران با نارسایی شدید کبدی با آسیت کاهش یابد. دوزهای افزایش و نگهدارنده ممکن است بر اساس پاسخ بالینی تنظیم شوند [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی لاموتریژین عمدتاً از طریق کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه می شود و اکثر متابولیت ها در ادرار بازیابی می شوند. در یک مطالعه کوچک که یک دوز منفرد از لاموتریژین با رهش فوری را در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی با داوطلبان سالم مقایسه کرد، نیمه عمر پلاسمایی لاموتریژین در افراد مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی تقریباً دو برابر بیشتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوزهای اولیه قرص های طولانی رهش لاموتریژین باید بر اساس رژیم های AED بیماران باشد. کاهش دوز نگهدارنده ممکن است برای بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه موثر باشد. تعداد کمی از بیماران با نارسایی شدید کلیوی در طول درمان مزمن با لاموتریژین مورد ارزیابی قرار گرفته اند. از آنجایی که تجربه کافی در این جمعیت وجود ندارد، قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت باید در این بیماران با احتیاط استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که پیامدهای بارداری را در زنانی که در معرض AED قرار دارند، از جمله قرص های لاموتریژین با رهش طولانی مدت، در دوران بارداری بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از قرص‌های طولانی رهش لاموتریژین استفاده می‌کنند تشویق کنید تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضدصرع آمریکای شمالی (NAAED) با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا بازدید از http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. داده‌های خلاصه خطر از چندین دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری آینده نگر و مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار، افزایش فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده یا الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها را در میان زنانی که در معرض لاموتریژین قرار گرفته‌اند در مقایسه با جمعیت عمومی شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تجویز لاموتریژین در دوران بارداری منجر به مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر، کاهش وزن بدن، افزایش تغییرات ساختاری، اختلالات عصبی رفتاری) در دوزهای کمتر از دوزهای تجویز شده بالینی شد. لاموتریژین غلظت فولات جنین را در موش‌ها کاهش داد، اثری که با پیامدهای نامطلوب بارداری در حیوانات و انسان‌ها مرتبط است (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین صرع، با یا بدون قرار گرفتن در معرض داروهای ضد صرع، با پیامدهای نامطلوب متعددی در دوران بارداری همراه بوده است، از جمله پره اکلامپسی، زایمان زودرس، خونریزی قبل از زایمان و پس از زایمان، جدا شدن جفت، مرگ جنینی و رشد ضعیف جنینی. خطر آسیب مادر یا جنین ممکن است برای بیماران مبتلا به تشنج‌های تشنجی درمان‌نشده یا ضعیف کنترل‌شده بیشتر باشد. زنان مبتلا به صرع که باردار می شوند نباید به طور ناگهانی داروهای ضد صرع، از جمله قرص های طولانی رهش لاموتریژین را به دلیل خطر ابتلا به حالت صرع یا تشنج شدید، که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد، قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان مانند سایر AEDها، تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لاموتریژین و/یا اثر درمانی تأثیر بگذارد. گزارش هایی مبنی بر کاهش غلظت لاموتریژین در دوران بارداری و ترمیم غلظت قبل از بارداری پس از زایمان گزارش شده است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده‌های انسانی: داده‌های چندین مرکز ثبت بارداری بین‌المللی به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری‌ها را نشان نداده است. ثبت بین المللی لاموتریژین حاملگی ناهنجاری های مادرزادی عمده را در 2.2% (95% فاصله اطمینان: 1.6%، 3.1%) از 1558 نوزادی که در سه ماهه اول بارداری در معرض تک درمانی لاموتریژین قرار گرفته بودند، گزارش کرد. اداره ثبت بارداری NAAED ناهنجاری های مادرزادی عمده را در بین 2.0 درصد از 1562 نوزادی که در سه ماهه اول در معرض تک درمانی لاموتریژین قرار گرفتند، گزارش کرد. EURAP، یک مرکز ثبت بارداری بین‌المللی بزرگ که در خارج از آمریکای شمالی متمرکز است، نقایص مادرزادی عمده را در 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.3٪، 3.7٪) از 2514 مواجهه با تک درمانی لاموتریژین در سه ماهه اول گزارش کرده است. فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مشابه برآوردهای جمعیت عمومی بود. اداره ثبت بارداری NAAED خطر افزایش شکاف های دهانی جدا شده را مشاهده کرد: در میان 2200 نوزادی که در اوایل بارداری در معرض لاموتریژین قرار گرفتند، خطر شکاف دهانی 3.2 در هر 1000 بود (95% فاصله اطمینان (CI: 1.4، 6.3)، یک کنترل خطر سالم را 3 برابر افزایش می داد. این یافته در سایر مراکز ثبت بارداری بزرگ بین المللی مشاهده نشده است. علاوه بر این، یک مطالعه مورد-شاهدی بر اساس 21 ثبت ناهنجاری مادرزادی که بیش از 10 میلیون تولد در اروپا را پوشش می‌دهد، نسبت شانس تعدیل‌شده را برای شکاف‌های دهانی جدا شده با مواجهه با لاموتریژین 1.45 گزارش کرد (95% فاصله اطمینان: 0.8، 2.63). چندین متاآنالیز افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده را به دنبال مواجهه با لاموتریژین در بارداری در مقایسه با گروه کنترل سالم و همسان با بیماری گزارش نکرده اند. هیچ الگوی از انواع ناهنجاری خاص مشاهده نشد. همان متاآنالیز خطر پیامدهای اضافی مادر و نوزاد از جمله مرگ جنین، مرده‌زایی، زایمان زودرس، کوچک بودن سن حاملگی و تاخیر در رشد عصبی را ارزیابی کرد. اگرچه هیچ داده‌ای وجود ندارد که نشان‌دهنده افزایش خطر این پیامدها با قرار گرفتن در معرض تک‌تراپی با لاموتریژین باشد، تفاوت‌ها در تعریف پیامد، روش‌های تشخیص و گروه‌های مقایسه‌کننده، نتیجه‌گیری را محدود می‌کند. داده های حیوانات: هنگامی که لاموتریژین به موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد (به ترتیب دوزهای خوراکی تا 125، 25 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در موش‌ها و موش‌ها در دوزهایی که از نظر مادری نیز سمی بودند، مشاهده شد. دوزهای بی اثر برای سمیت رشد جنینی در موش، موش صحرایی و خرگوش (به ترتیب 75، 6.25 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم) مشابه (موش و خرگوش) یا کمتر از (موش) دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد و فرزندان پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفتند، ناهنجاری‌های عصبی رفتاری در فرزندان در معرض هر دو دوز مشاهده شد. کمترین دوز اثر سمیت عصبی رشدی در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادری در دوز بالاتر آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که موش‌های باردار لاموتریژین (دوزهای خوراکی 0، 5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره دوم بارداری و در طول شیردهی تجویز شدند، افزایش مرگ و میر فرزندان (از جمله مرده‌زایی) در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها کمتر از دوز 400 میلی‌گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است. سمیت مادر در 2 بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هنگامی که لاموتریژین در موش های باردار تجویز شد، غلظت فولات جنین را در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش داد که کمتر از دوز 400 میلی گرم در روز انسان بر اساس mg/m2 است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم(های) دقیقی که توسط آن لاموتریژین اثر ضد تشنجی خود را اعمال می کند ناشناخته است. در مدل‌های حیوانی طراحی‌شده برای تشخیص فعالیت ضد تشنج، لاموتریژین در جلوگیری از گسترش تشنج در تست‌های حداکثر الکتروشوک (MES) و پنتیلن تترازول (scMet) و جلوگیری از تشنج در تست‌های پس از تخلیه بینایی و الکتریکی (EEAD) برای فعالیت ضدصرع مؤثر بود. لاموتریژین همچنین در مدل کیندلینگ در موش‌ها هم در طول توسعه کیندلینگ و هم در حالت کاملاً کیندلینگ، خواص بازدارندگی را نشان داد. ارتباط این مدل ها با صرع انسانی، با این حال، شناخته شده نیست. یکی از مکانیسم های پیشنهادی اثر لاموتریژین، که ارتباط آن در انسان مشخص نشده است، شامل تأثیر بر کانال های سدیم است. مطالعات فارماکولوژیک آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لاموتریژین کانال‌های سدیم حساس به ولتاژ را مهار می‌کند، در نتیجه غشاهای عصبی را تثبیت می‌کند و در نتیجه آزادسازی فرستنده پیش‌سیناپسی اسیدهای آمینه تحریک‌کننده (مانند گلوتامات و آسپارتات) را تعدیل می‌کند. اثر لاموتریژین بر فعالیت واسطه گیرنده N-متیل دی آسپارتات لاموتریژین دپلاریزاسیون ناشی از N-متیل دی آسپارتات (NMDA) را در برش‌های قشر موش یا تشکیل GMP حلقوی ناشی از NMDA در موش‌های صحرایی نابالغ، یا ترکیبات رقابتی لابلژین یا سر موش‌ها مهار نکرد. لیگاندهای غیررقابتی در این مجتمع گیرنده گلوتامات (CNQX، CGS، TCHP). IC 50 برای اثرات لاموتریژین بر جریان های ناشی از NMDA (در حضور 3 میکرومولار گلیسین) در نورون های هیپوکامپ کشت شده از 100 میکرومولار فراتر رفت.

12.2 فارماکودینامیک متابولیسم فولات در شرایط آزمایشگاهی، لاموتریژین دی هیدروفولات ردوکتاز را مهار می کند، آنزیمی که کاهش دی هیدروفولات به تتراهیدروفولات را کاتالیز می کند. مهار این آنزیم ممکن است در بیوسنتز اسیدهای نوکلئیک و پروتئین ها اختلال ایجاد کند. هنگامی که دوزهای خوراکی روزانه لاموتریژین به موش های باردار در طول اندام زایی داده شد، غلظت فولات جنین، جفت و مادر کاهش یافت. کاهش قابل توجه غلظت فولات با تراتوژنز مرتبط است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. غلظت فولات نیز در موش های صحرایی نر که دوزهای خوراکی مکرر لاموتریژین دریافت کردند کاهش یافت. غلظت‌های کاهش‌یافته با مکمل اسید فولینیک تا حدی به حالت عادی بازگشت. اثر الکتروفیزیولوژی قلب لاموتریژین: مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لاموتریژین فعالیت ضد آریتمی کلاس IB را در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی نشان می‌دهد. این کانال‌های سدیم قلب انسان را با سینتیک شروع و جبران سریع و وابستگی شدید به ولتاژ، مطابق با سایر عوامل ضد آریتمی کلاس IB، مهار می‌کند. در دوزهای درمانی، قرص لاموتریژین با رهش طولانی مدت هدایت بطنی (QRS) را در افراد سالم در یک مطالعه کامل QT کند نکرد. با این حال، در بیماران مبتلا به بیماری قلبی ساختاری یا عملکردی از نظر بالینی (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، بیماری دریچه ای قلب، بیماری مادرزادی قلب، بیماری سیستم هدایت، آریتمی بطنی، کانالوپاتی قلبی [مانند سندرم بروگادا]، بیماری ایسکمیک قلبی مهم بالینی، یا عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر عروق کرونر) قرص‌های طولانی‌رهش می‌توانند هدایت بطنی را کاهش دهند (QRS گسترده) و پروآریتمی ایجاد کنند که می‌تواند منجر به مرگ ناگهانی شود. افزایش ضربان قلب همچنین می تواند خطر کند شدن هدایت بطنی را با قرص های رهش طولانی لاموتریژین افزایش دهد. اثر متابولیت لاموتریژین: در سگ ها، لاموتریژین به طور گسترده به متابولیت 2-N-متیل متابولیزه می شود. این متابولیت باعث طولانی شدن فاصله PR وابسته به دوز، گسترش کمپلکس QRS و در دوزهای بالاتر بلوک کامل هدایت AV می شود. اثرات الکتروفیزیولوژیکی این متابولیت در شرایط آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اثرات قلبی عروقی مشابهی از این متابولیت در انسان پیش بینی نمی شود زیرا فقط مقادیر کمی از متابولیت 2-N-متیل (<0.6٪ از دوز لاموتریژین) در ادرار انسان یافت شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، می توان تصور کرد که غلظت پلاسمایی این متابولیت در بیمارانی که ظرفیت گلوکورونیدیت لاموتریژین کاهش یافته است (به عنوان مثال، در بیماران مبتلا به بیماری کبد، بیمارانی که داروهای همزمان مصرف می کنند که گلوکورونیداسیون را مهار می کنند) می تواند افزایش یابد.

12.3 Pharmacokinetics In comparison with immediate-release lamotrigine, the plasma lamotrigine levels following administration of Lamotrigine Extended-Release Tablets are not associated with any significant changes in trough plasma concentrations, and are characterized by lower peaks, longer time to peaks, and lower peak-to-trough fluctuation, as described in detail below. Absorption Lamotrigine is absorbed after oral administration with negligible first-pass metabolism. The bioavailability of lamotrigine is not affected by food. In an open-label, crossover study of 44 subjects with epilepsy receiving concomitant AEDs, the steady-state pharmacokinetics of lamotrigine were compared following administration of equivalent total doses of Lamotrigine Extended-Release Tablets given once daily with those of lamotrigine immediate­release given twice daily. In this study, the median time to peak concentration (T max ) following administration of Lamotrigine Extended-Release Tablets was 4 to 6 hours in subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone; 9 to 11 hours in subjects taking valproate; and 6 to 10 hours in subjects taking AEDs other than carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or valproate. In comparison, the median T max following administration of immediate-release lamotrigine was between 1 and 1.5 hours. The steady-state trough concentrations for extended-release lamotrigine were similar to or higher than those of immediate-release lamotrigine depending on concomitant AED (see Table 6). A mean reduction in the lamotrigine C max by 11% to 29% was observed for Lamotrigine Extended-Release Tablets compared with immediate-release lamotrigine, resulting in a decrease in the peak-to-trough fluctuation in serum lamotrigine concentrations. However, in some subjects receiving enzyme-inducing AEDs, a reduction in C max of 44% to 77% was observed. The degree of fluctuation was reduced by 17% in subjects taking enzyme-inducing AEDs; 34% in subjects taking valproate; and 37% in subjects taking AEDs other than carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or valproate. Lamotrigine Extended-Release Tablets and immediate-release lamotrigine regimens were similar with respect to area under the curve (AUC, a measure of the extent of bioavailability) for subjects receiving AEDs other than those known to induce the metabolism of lamotrigine. The relative bioavailability of extended-release lamotrigine was approximately 21% lower than immediate-release lamotrigine in subjects receiving enzyme-inducing AEDs. However, a reduction in exposure of up to 70% was observed in some subjects in this group when they switched to Lamotrigine Extended-Release Tablets. Therefore, doses may need to be adjusted in some patients based on therapeutic response. Table 6. Steady-State Bioavailability of Lamotrigine Extended-Release Tablets Relative to Immediate-Release Lamotrigine at Equivalent Daily Doses (Ratio of Extended-Release to Immediate-Release 90% CI) Concomitant Antiepileptic Drug AUC (0-24ss) C max C min Enzyme-inducing antiepileptic drugs a 0.79 (0.69, 0.90) 0.71 (0.61, 0.82) 0.99 (0.89, 1.09) Valproate 0.94 (0.81, 1.08) 0.88 (0.75, 1.03) 0.99 (0.88, 1.10) Antiepileptic drugs other than enzyme-inducing antiepileptic drugs a or valproate 1.00 (0.88, 1.14) 0.89 (0.78, 1.03) 1.14 (1.03, 1.25) a Enzyme-inducing antiepileptic drugs include carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone. Dose Proportionality In healthy volunteers not receiving any other medications and given Lamotrigine Extended-Release Tablets once daily, the systemic exposure to lamotrigine increased in direct proportion to the dose administered over the range of 50 to 200 mg. At doses between 25 and 50 mg, the increase was less than dose proportional, with a 2-fold increase in dose resulting in an approximately 1.6-fold increase in systemic exposure. Distribution Estimates of the mean apparent volume of distribution (Vd/F) of lamotrigine following oral administration ranged from 0.9 to 1.3 L/kg. Vd/F is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Protein Binding Data from in vitro studies indicate that lamotrigine is approximately 55% bound to human plasma proteins at plasma lamotrigine concentrations from 1 to 10 mcg/mL (10 mcg/mL is 4 to 6 times the trough plasma concentration observed in the controlled efficacy trials). Because lamotrigine is not highly bound to plasma proteins, clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely. The binding of lamotrigine to plasma proteins did not change in the presence of therapeutic concentrations of phenytoin, phenobarbital, or valproate. Lamotrigine did not displace other AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) from protein-binding sites. Metabolism Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation; the major metabolite is an inactive 2-N-glucuronide conjugate. After oral administration of 240 mg of 14 C-lamotrigine (15 μCi) to 6 healthy volunteers, 94% was recovered in the urine and 2% was recovered in the feces. The radioactivity in the urine consisted of unchanged lamotrigine (10%), the 2-N-glucuronide (76%), a 5-N-glucuronide (10%), a 2-N-methyl metabolite (0.14%), and other unidentified minor metabolites (4%). Enzyme Induction The effects of lamotrigine on the induction of specific families of mixed-function oxidase isozymes have not been systematically evaluated. Following multiple administrations (150 mg twice daily) to normal volunteers taking no other medications, lamotrigine induced its own metabolism, resulting in a 25% decrease in t ½ and a 37% increase in CL/F at steady state compared with values obtained in the same volunteers following a single dose. Evidence gathered from other sources suggests that self-induction by lamotrigine may not occur when lamotrigine is given as adjunctive therapy in patients receiving enzyme-inducing drugs such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [see Drug Interactions (7)] . Elimination The elimination half-life and apparent clearance of lamotrigine following oral administration of immediate-release lamotrigine to adult subjects with epilepsy and healthy volunteers is summarized in Table 7. Half-life and apparent oral clearance vary depending on concomitant AEDs. Since the half-life of lamotrigine following administration of single doses of immediate-release lamotrigine is comparable with that observed following administration of Lamotrigine Extended-Release Tablets, similar changes in the half-life of lamotrigine would be expected for Lamotrigine Extended-Release Tablets. Table 7. Mean Pharmacokinetic Parameters a of Immediate-Release Lamotrigine in Healthy Volunteers and Adult Subjects with Epilepsy Adult Study Population Number of Subjects t ½ : Elimination Half-life (h) CL/F:Apparent Plasma Clearance (mL/min/kg) Healthy volunteers taking no other medications: Single-dose lamotrigine 179 32.8(14.0-103.0) 0.44(0.12-1.10) Multiple-dose lamotrigine 36 25.4(11.6-61.6) 0.58(0.24-1.15) Healthy volunteers taking valproate: Single-dose lamotrigine 6 48.3(31.5-88.6) 0.30(0.14-0.42) Multiple-dose lamotrigine 18 70.3(41.9-113.5) 0.18(0.12-0.33) Subjects with epilepsy taking valproate only: Single-dose lamotrigine 4 58.8(30.5-88.8) 0.28(0.16-0.40) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b plus valproate: Single-dose lamotrigine 25 27.2(11.2-51.6) 0.53(0.27-1.04) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone: b Single-dose lamotrigine 24 14.4(6.4-30.4) 1.10(0.51-2.22) Multiple-dose lamotrigine 17 12.6(7.5-23.1) 1.21(0.66-1.82) a The majority of parameter means determined in each study had coefficients of variation between 20% and 40% for half-life and CL/F and between 30% and 70% for T max . The overall mean values were calculated from individual study means that were weighted based on the number of volunteers/subjects in each study. The numbers in parentheses below each parameter mean represent the range of individual volunteer/subject values across studies. b Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives and other drugs, such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, that induce lamotrigine glucuronidation have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7)] . Drug Interactions The apparent clearance of lamotrigine is affected by the coadministration of certain medications [see Warnings and Precautions (5.9, 5.13), Drug Interactions (7)] . The net effects of drug interactions with lamotrigine, based on drug interaction studies using immediate-release lamotrigine, are summarized in Tables 5 and 8, followed by details of the drug interaction studies below. Table 8. Summary of Drug Interactions with Lamotrigine Drug Drug Plasma Concentration with Adjunctive Lamotrigine a Lamotrigine Plasma Concentration with Adjunctive Drugs b Oral contraceptives (e.g., ethinylestradiol/levonorgestrel) c ↔ d ↓ Aripiprazole Not assessed ↔ e Atazanavir/ritonavir ↔ f ↓ Bupropion Not assessed ↔ Carbamazepine ↔ ↓ Carbamazepine epoxide g ? Felbamate Not assessed ↔ Gabapentin Not assessed ↔ Lacosamide Not assessed ↔ Levetiracetam ↔ ↔ Lithium ↔ Not assessed Lopinavir/ritonavir ↔ e ↓ Olanzapine ↔ ↔ e Oxcarbazepine ↔ ↔ 10-Monohydroxy oxcarbazepine metabolite h ↔ Perampanel Not assessed ↔ e Phenobarbital/primidone ↔ ↓ Phenytoin ↔ ↓ Pregabalin ↔ ↔ Rifampin Not assessed ↓ Risperidone ↔ Not assessed 9-Hydroxyrisperidone i ↔ Topiramate ↔ j ↔ Valproate ↓ ↑ Valproate + phenytoin and/or Not assessed ↔ carbamazepine Zonisamide Not assessed ↔ a From adjunctive clinical trials and volunteer trials. b Net effects were estimated by comparing the mean clearance values obtained in adjunctive clinical trials and volunteer trials. c The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated in clinical trials, although the effect may be similar to that seen with the ethinylestradiol/levonorgestrel combinations. d Modest decrease in levonorgestrel. e Slight decrease, not expected to be clinically meaningful. f Compared with historical controls. g Not administered, but an active metabolite of carbamazepine. h Not administered, but an active metabolite of oxcarbazepine. i Not administered, but an active metabolite of risperidone. j Slight increase, not expected to be clinically meaningful. ↔ = No significant effect. ? = Conflicting data. Estrogen-Containing Oral Contraceptives In 16 female volunteers, an oral contraceptive preparation containing 30 mcg ethinylestradiol and 150 mcg levonorgestrel increased the apparent clearance of lamotrigine (300 mg/day) by approximately 2-fold with mean decreases in AUC of 52% and in C max of 39%. In this study, trough serum lamotrigine concentrations gradually increased and were approximately 2-fold higher on average at the end of the week of the inactive hormone preparation compared with trough lamotrigine concentrations at the end of the active hormone cycle. Gradual transient increases in lamotrigine plasma levels (approximate 2-fold increase) occurred during the week of inactive hormone preparation (pill-free week) for women not also taking a drug that increased the clearance of lamotrigine (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation) [see Drug Interactions (7)] . The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of Lamotrigine Extended-Release Tablets is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions. In the same study, coadministration of lamotrigine (300 mg/day) in 16 female volunteers did not affect the pharmacokinetics of the ethinylestradiol component of the oral contraceptive preparation. There were mean decreases in the AUC and C max of the levonorgestrel component of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 volunteers, although measurement of serum FSH, LH, and estradiol indicated that there was some loss of suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/day have not been systematically evaluated in controlled clinical trials. The clinical significance of the observed hormonal changes on ovulatory activity is unknown. However, the possibility of decreased contraceptive efficacy in some patients cannot be excluded. Therefore, patients should be instructed to promptly report changes in their menstrual pattern (e.g., break-through bleeding). Dosage adjustments may be necessary for women receiving estrogen-containing oral contraceptive preparations [see Dosage and Administration (2.1)] . Other Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated. It has been reported that ethinylestradiol, not progestogens, increased the clearance of lamotrigine up to 2-fold, and the progestin-only pills had no effect on lamotrigine plasma levels. Therefore, adjustments to the dosage of Lamotrigine Extended-Release Tablets in the presence of progestogens alone will likely not be needed. Aripiprazole In 18 patients with bipolar disorder on a stable regimen of 100 to 400 mg/day of lamotrigine, the lamotrigine AUC and C max were reduced by approximately 10% in patients who received aripiprazole 10 to 30 mg/day for 7 days, followed by 30 mg/day for an additional 7 days. This reduction in lamotrigine exposure is not considered clinically meaningful. Atazanavir/Ritonavir In a study in healthy volunteers, daily doses of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduced the plasma AUC and C max of lamotrigine (single 100-mg dose) by an average of 32% and 6%, respectively, and shortened the elimination half-lives by 27%. In the presence of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), the metabolite-to-lamotrigine ratio was increased from 0.45 to 0.71 consistent with induction of glucuronidation. The pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir were similar in the presence of concomitant lamotrigine to the historical data of the pharmacokinetics in the absence of lamotrigine. Bupropion The pharmacokinetics of a 100-mg single dose of lamotrigine in healthy volunteers (n = 12) were not changed by coadministration of bupropion sustained-release formulation (150 mg twice daily) starting 11 days before lamotrigine. Carbamazepine Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state carbamazepine plasma concentration. Limited clinical data suggest there is a higher incidence of dizziness, diplopia, ataxia, and blurred vision in patients receiving carbamazepine with lamotrigine than in patients receiving other AEDs with lamotrigine [see Adverse Reactions (6.1)] . The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine-epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial, lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations, but in a small, uncontrolled study (n = 9), carbamazepine-epoxide levels increased. The addition of carbamazepine decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Esomeprazole In a study of 30 subjects, coadministration of Lamotrigine Extended-Release Tablets with esomeprazole resulted in no significant change in lamotrigine levels and a small decrease in T max . The levels of gastric pH were not altered compared with pre-lamotrigine dosing. Felbamate In a trial in 21 healthy volunteers, coadministration of felbamate (1,200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine. Folate Inhibitors Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Prescribers should be aware of this action when prescribing other medications that inhibit folate metabolism. Gabapentin Based on a retrospective analysis of plasma levels in 34 subjects who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine. Lacosamide Plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant lacosamide (200, 400, or 600 mg/day) in placebo-controlled clinical trials in patients with partial-onset seizures. Levetiracetam Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials. These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine. Lithium The pharmacokinetics of lithium were not altered in healthy subjects (n = 20) by coadministration of lamotrigine (100 mg/day) for 6 days. Lopinavir/Ritonavir The addition of lopinavir (400 mg twice daily)/ritonavir (100 mg twice daily) decreased the AUC, C max , and elimination half-life of lamotrigine by approximately 50% to 55.4% in 18 healthy subjects. The pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir were similar with concomitant lamotrigine, compared with that in historical controls. Olanzapine The AUC and Cmax of olanzapine were similar following the addition of olanzapine (15 mg once daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 16) compared with the AUC and Cmax in healthy male volunteers receiving olanzapine alone (n = 16). In the same trial, the AUC and Cmax of lamotrigine were reduced on average by 24% and 20%, respectively, following the addition of olanzapine to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. This reduction in lamotrigine plasma concentrations is not expected to be clinically meaningful. Oxcarbazepine The AUC and Cmax of oxcarbazepine and its active 10-monohydroxy oxcarbazepine metabolite were not significantly different following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 13) compared with healthy male volunteers receiving oxcarbazepine alone (n = 13). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were similar following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. Limited clinical data suggest a higher incidence of headache, dizziness, nausea, and somnolence with coadministration of lamotrigine and oxcarbazepine compared with lamotrigine alone or oxcarbazepine alone. Perampanel In a pooled analysis of data from 3 placebo-controlled clinical trials investigating adjunctive perampanel in patients with partial-onset and primary generalized tonic-clonic seizures, the highest perampanel dose evaluated (12 mg/day) increased lamotrigine clearance by <10%. An effect of this magnitude is not considered to be clinically relevant. Phenobarbital, Primidone The addition of phenobarbital or primidone decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Phenytoin Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state phenytoin plasma concentrations in patients with epilepsy. The addition of phenytoin decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Pregabalin Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg 3 times daily) administration. There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin. Rifampin In 10 male volunteers, rifampin (600 mg/day for 5 days) significantly increased the apparent clearance of a single 25-mg dose of lamotrigine by approximately 2-fold (AUC decreased by approximately 40%). Risperidone In a 14 healthy volunteers study, multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single-dose pharmacokinetics of risperidone 2 mg and its active metabolite 9-OH risperidone. Following the coadministration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 of the 14 volunteers reported somnolence compared with 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone. Topiramate Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations. Valproate When lamotrigine was administered to healthy volunteers (n = 18) receiving valproate, the trough steady-state valproate plasma concentrations decreased by an average of 25% over a 3-week period, and then stabilized. However, adding lamotrigine to the existing therapy did not cause a change in valproate plasma concentrations in either adult or pediatric patients in controlled clinical trials. The addition of valproate increased lamotrigine steady-state concentrations in normal volunteers by slightly more than 2-fold. In 1 trial, maximal inhibition of lamotrigine clearance was reached at valproate doses between 250 and 500 mg/day and did not increase as the valproate dose was further increased. Zonisamide In a study in 18 patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/day) with lamotrigine (150 to 500 mg/day for 35 days) had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine. Known Inducers or Inhibitors of Glucuronidation Drugs other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation, drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine, and doses of Lamotrigine Extended-Release Tablets may require adjustment based on clinical response. Other In vitro assessment of the inhibitory effect of lamotrigine at OCT2 demonstrate that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an inhibitor of OCT2 at potentially clinically relevant concentrations, with IC 50 value of 53.8 µM [see Drug Interactions (7)] . Results of in vitro experiments suggest that clearance of lamotrigine is unlikely to be reduced by concomitant administration of amitriptyline, clonazepam, clozapine, fluoxetine, haloperidol, lorazepam, phenelzine, sertraline, or trazodone. Results of in vitro experiments suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs eliminated predominantly by CYP2D6. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Twelve volunteers with chronic renal failure (mean creatinine clearance: 13 mL/min, range: 6 to 23) and another 6 individuals undergoing hemodialysis were each given a single 100-mg dose of immediate-release lamotrigine. The mean plasma half-lives determined in the study were 42.9 hours (chronic renal failure), 13.0 hours (during hemodialysis), and 57.4 hours (between hemodialysis) compared with 26.2 hours in healthy volunteers. On average, approximately 20% (range: 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine present in the body was eliminated by hemodialysis during a 4-hour session [see Dosage and Administration (2.1)] . Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 100­ mg dose of immediate-release lamotrigine were evaluated in 24 subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification system) and compared with 12 subjects without hepatic impairment. The subjects with severe hepatic impairment were without ascites (n = 2) or with ascites (n = 5). The mean apparent clearances of lamotrigine in subjects with mild (n = 12), moderate (n = 5), severe without ascites (n = 2), and severe with ascites (n = 5) liver impairment were 0.30 ± 0.09, 0.24 ± 0.1, 0.21 ± 0.04, and 0.15 ± 0.09 mL/min/kg, respectively, as compared with 0.37 ± 0.1 mL/min/kg in the healthy controls. Mean half-lives of lamotrigine in subjects with mild, moderate, severe without ascites, and severe with ascites hepatic impairment were 46 ± 20, 72 ± 44, 67 ± 11, and 100 ± 48 hours, respectively, as compared with 33 ± 7 hours in healthy controls [see Dosage and Administration (2.1)] . Geriatric Patients: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 150-mg dose of immediate-release lamotrigine were evaluated in 12 elderly volunteers between the ages of 65 and 76 years (mean creatinine clearance: 61 mL/min, range: 33 to 108 mL/min). The mean half-life of lamotrigine in these subjects was 31.2 hours (range: 24.5 to 43.4 hours), and the mean clearance was 0.40 mL/min/kg (range: 0.26 to 0.48 mL/min/kg). Male and Female Patients: The clearance of lamotrigine is not affected by gender. However, during dose escalation of immediate-release lamotrigine in 1 clinical trial in patients with epilepsy on a stable dose of valproate (n = 77), mean trough lamotrigine concentrations unadjusted for weight were 24% to 45% higher (0.3 to 1.7 mcg/mL) in females than in males. …

In comparison with immediate-release lamotrigine, the plasma lamotrigine levels following administration of Lamotrigine Extended-Release Tablets are not associated with any significant changes in trough plasma concentrations, and are characterized by lower peaks, longer time to peaks, and lower peak-to-trough fluctuation, as described in detail below. Absorption Lamotrigine is absorbed after oral administration with negligible first-pass metabolism. The bioavailability of lamotrigine is not affected by food. In an open-label, crossover study of 44 subjects with epilepsy receiving concomitant AEDs, the steady-state pharmacokinetics of lamotrigine were compared following administration of equivalent total doses of Lamotrigine Extended-Release Tablets given once daily with those of lamotrigine immediate­release given twice daily. In this study, the median time to peak concentration (T max ) following administration of Lamotrigine Extended-Release Tablets was 4 to 6 hours in subjects taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone; 9 to 11 hours in subjects taking valproate; and 6 to 10 hours in subjects taking AEDs other than carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or valproate. In comparison, the median T max following administration of immediate-release lamotrigine was between 1 and 1.5 hours. The steady-state trough concentrations for extended-release lamotrigine were similar to or higher than those of immediate-release lamotrigine depending on concomitant AED (see Table 6). A mean reduction in the lamotrigine C max by 11% to 29% was observed for Lamotrigine Extended-Release Tablets compared with immediate-release lamotrigine, resulting in a decrease in the peak-to-trough fluctuation in serum lamotrigine concentrations. However, in some subjects receiving enzyme-inducing AEDs, a reduction in C max of 44% to 77% was observed. The degree of fluctuation was reduced by 17% in subjects taking enzyme-inducing AEDs; 34% in subjects taking valproate; and 37% in subjects taking AEDs other than carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or valproate. Lamotrigine Extended-Release Tablets and immediate-release lamotrigine regimens were similar with respect to area under the curve (AUC, a measure of the extent of bioavailability) for subjects receiving AEDs other than those known to induce the metabolism of lamotrigine. The relative bioavailability of extended-release lamotrigine was approximately 21% lower than immediate-release lamotrigine in subjects receiving enzyme-inducing AEDs. However, a reduction in exposure of up to 70% was observed in some subjects in this group when they switched to Lamotrigine Extended-Release Tablets. Therefore, doses may need to be adjusted in some patients based on therapeutic response. Table 6. Steady-State Bioavailability of Lamotrigine Extended-Release Tablets Relative to Immediate-Release Lamotrigine at Equivalent Daily Doses (Ratio of Extended-Release to Immediate-Release 90% CI) Concomitant Antiepileptic Drug AUC (0-24ss) C max C min Enzyme-inducing antiepileptic drugs a 0.79 (0.69, 0.90) 0.71 (0.61, 0.82) 0.99 (0.89, 1.09) Valproate 0.94 (0.81, 1.08) 0.88 (0.75, 1.03) 0.99 (0.88, 1.10) Antiepileptic drugs other than enzyme-inducing antiepileptic drugs a or valproate 1.00 (0.88, 1.14) 0.89 (0.78, 1.03) 1.14 (1.03, 1.25) a Enzyme-inducing antiepileptic drugs include carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone. Dose Proportionality In healthy volunteers not receiving any other medications and given Lamotrigine Extended-Release Tablets once daily, the systemic exposure to lamotrigine increased in direct proportion to the dose administered over the range of 50 to 200 mg. At doses between 25 and 50 mg, the increase was less than dose proportional, with a 2-fold increase in dose resulting in an approximately 1.6-fold increase in systemic exposure. Distribution Estimates of the mean apparent volume of distribution (Vd/F) of lamotrigine following oral administration ranged from 0.9 to 1.3 L/kg. Vd/F is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Protein Binding Data from in vitro studies indicate that lamotrigine is approximately 55% bound to human plasma proteins at plasma lamotrigine concentrations from 1 to 10 mcg/mL (10 mcg/mL is 4 to 6 times the trough plasma concentration observed in the controlled efficacy trials). Because lamotrigine is not highly bound to plasma proteins, clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely. The binding of lamotrigine to plasma proteins did not change in the presence of therapeutic concentrations of phenytoin, phenobarbital, or valproate. Lamotrigine did not displace other AEDs (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) from protein-binding sites. Metabolism Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation; the major metabolite is an inactive 2-N-glucuronide conjugate. After oral administration of 240 mg of 14 C-lamotrigine (15 μCi) to 6 healthy volunteers, 94% was recovered in the urine and 2% was recovered in the feces. The radioactivity in the urine consisted of unchanged lamotrigine (10%), the 2-N-glucuronide (76%), a 5-N-glucuronide (10%), a 2-N-methyl metabolite (0.14%), and other unidentified minor metabolites (4%). Enzyme Induction The effects of lamotrigine on the induction of specific families of mixed-function oxidase isozymes have not been systematically evaluated. Following multiple administrations (150 mg twice daily) to normal volunteers taking no other medications, lamotrigine induced its own metabolism, resulting in a 25% decrease in t ½ and a 37% increase in CL/F at steady state compared with values obtained in the same volunteers following a single dose. Evidence gathered from other sources suggests that self-induction by lamotrigine may not occur when lamotrigine is given as adjunctive therapy in patients receiving enzyme-inducing drugs such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [see Drug Interactions (7)] . Elimination The elimination half-life and apparent clearance of lamotrigine following oral administration of immediate-release lamotrigine to adult subjects with epilepsy and healthy volunteers is summarized in Table 7. Half-life and apparent oral clearance vary depending on concomitant AEDs. Since the half-life of lamotrigine following administration of single doses of immediate-release lamotrigine is comparable with that observed following administration of Lamotrigine Extended-Release Tablets, similar changes in the half-life of lamotrigine would be expected for Lamotrigine Extended-Release Tablets. Table 7. Mean Pharmacokinetic Parameters a of Immediate-Release Lamotrigine in Healthy Volunteers and Adult Subjects with Epilepsy Adult Study Population Number of Subjects t ½ : Elimination Half-life (h) CL/F:Apparent Plasma Clearance (mL/min/kg) Healthy volunteers taking no other medications: Single-dose lamotrigine 179 32.8(14.0-103.0) 0.44(0.12-1.10) Multiple-dose lamotrigine 36 25.4(11.6-61.6) 0.58(0.24-1.15) Healthy volunteers taking valproate: Single-dose lamotrigine 6 48.3(31.5-88.6) 0.30(0.14-0.42) Multiple-dose lamotrigine 18 70.3(41.9-113.5) 0.18(0.12-0.33) Subjects with epilepsy taking valproate only: Single-dose lamotrigine 4 58.8(30.5-88.8) 0.28(0.16-0.40) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone b plus valproate: Single-dose lamotrigine 25 27.2(11.2-51.6) 0.53(0.27-1.04) Subjects with epilepsy taking carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone: b Single-dose lamotrigine 24 14.4(6.4-30.4) 1.10(0.51-2.22) Multiple-dose lamotrigine 17 12.6(7.5-23.1) 1.21(0.66-1.82) a The majority of parameter means determined in each study had coefficients of variation between 20% and 40% for half-life and CL/F and between 30% and 70% for T max . The overall mean values were calculated from individual study means that were weighted based on the number of volunteers/subjects in each study. The numbers in parentheses below each parameter mean represent the range of individual volunteer/subject values across studies. b Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone have been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine. Estrogen-containing oral contraceptives and other drugs, such as rifampin and protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, that induce lamotrigine glucuronidation have also been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine [see Drug Interactions (7)] . Drug Interactions The apparent clearance of lamotrigine is affected by the coadministration of certain medications [see Warnings and Precautions (5.9, 5.13), Drug Interactions (7)] . The net effects of drug interactions with lamotrigine, based on drug interaction studies using immediate-release lamotrigine, are summarized in Tables 5 and 8, followed by details of the drug interaction studies below. Table 8. Summary of Drug Interactions with Lamotrigine Drug Drug Plasma Concentration with Adjunctive Lamotrigine a Lamotrigine Plasma Concentration with Adjunctive Drugs b Oral contraceptives (e.g., ethinylestradiol/levonorgestrel) c ↔ d ↓ Aripiprazole Not assessed ↔ e Atazanavir/ritonavir ↔ f ↓ Bupropion Not assessed ↔ Carbamazepine ↔ ↓ Carbamazepine epoxide g ? Felbamate Not assessed ↔ Gabapentin Not assessed ↔ Lacosamide Not assessed ↔ Levetiracetam ↔ ↔ Lithium ↔ Not assessed Lopinavir/ritonavir ↔ e ↓ Olanzapine ↔ ↔ e Oxcarbazepine ↔ ↔ 10-Monohydroxy oxcarbazepine metabolite h ↔ Perampanel Not assessed ↔ e Phenobarbital/primidone ↔ ↓ Phenytoin ↔ ↓ Pregabalin ↔ ↔ Rifampin Not assessed ↓ Risperidone ↔ Not assessed 9-Hydroxyrisperidone i ↔ Topiramate ↔ j ↔ Valproate ↓ ↑ Valproate + phenytoin and/or Not assessed ↔ carbamazepine Zonisamide Not assessed ↔ a From adjunctive clinical trials and volunteer trials. b Net effects were estimated by comparing the mean clearance values obtained in adjunctive clinical trials and volunteer trials. c The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated in clinical trials, although the effect may be similar to that seen with the ethinylestradiol/levonorgestrel combinations. d Modest decrease in levonorgestrel. e Slight decrease, not expected to be clinically meaningful. f Compared with historical controls. g Not administered, but an active metabolite of carbamazepine. h Not administered, but an active metabolite of oxcarbazepine. i Not administered, but an active metabolite of risperidone. j Slight increase, not expected to be clinically meaningful. ↔ = No significant effect. ? = Conflicting data. Estrogen-Containing Oral Contraceptives In 16 female volunteers, an oral contraceptive preparation containing 30 mcg ethinylestradiol and 150 mcg levonorgestrel increased the apparent clearance of lamotrigine (300 mg/day) by approximately 2-fold with mean decreases in AUC of 52% and in C max of 39%. In this study, trough serum lamotrigine concentrations gradually increased and were approximately 2-fold higher on average at the end of the week of the inactive hormone preparation compared with trough lamotrigine concentrations at the end of the active hormone cycle. Gradual transient increases in lamotrigine plasma levels (approximate 2-fold increase) occurred during the week of inactive hormone preparation (pill-free week) for women not also taking a drug that increased the clearance of lamotrigine (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, or other drugs such as rifampin and the protease inhibitors lopinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation) [see Drug Interactions (7)] . The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of Lamotrigine Extended-Release Tablets is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions. In the same study, coadministration of lamotrigine (300 mg/day) in 16 female volunteers did not affect the pharmacokinetics of the ethinylestradiol component of the oral contraceptive preparation. There were mean decreases in the AUC and C max of the levonorgestrel component of 19% and 12%, respectively. Measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 volunteers, although measurement of serum FSH, LH, and estradiol indicated that there was some loss of suppression of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/day have not been systematically evaluated in controlled clinical trials. The clinical significance of the observed hormonal changes on ovulatory activity is unknown. However, the possibility of decreased contraceptive efficacy in some patients cannot be excluded. Therefore, patients should be instructed to promptly report changes in their menstrual pattern (e.g., break-through bleeding). Dosage adjustments may be necessary for women receiving estrogen-containing oral contraceptive preparations [see Dosage and Administration (2.1)] . Other Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy The effect of other hormonal contraceptive preparations or hormone replacement therapy on the pharmacokinetics of lamotrigine has not been systematically evaluated. It has been reported that ethinylestradiol, not progestogens, increased the clearance of lamotrigine up to 2-fold, and the progestin-only pills had no effect on lamotrigine plasma levels. Therefore, adjustments to the dosage of Lamotrigine Extended-Release Tablets in the presence of progestogens alone will likely not be needed. Aripiprazole In 18 patients with bipolar disorder on a stable regimen of 100 to 400 mg/day of lamotrigine, the lamotrigine AUC and C max were reduced by approximately 10% in patients who received aripiprazole 10 to 30 mg/day for 7 days, followed by 30 mg/day for an additional 7 days. This reduction in lamotrigine exposure is not considered clinically meaningful. Atazanavir/Ritonavir In a study in healthy volunteers, daily doses of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduced the plasma AUC and C max of lamotrigine (single 100-mg dose) by an average of 32% and 6%, respectively, and shortened the elimination half-lives by 27%. In the presence of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), the metabolite-to-lamotrigine ratio was increased from 0.45 to 0.71 consistent with induction of glucuronidation. The pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir were similar in the presence of concomitant lamotrigine to the historical data of the pharmacokinetics in the absence of lamotrigine. Bupropion The pharmacokinetics of a 100-mg single dose of lamotrigine in healthy volunteers (n = 12) were not changed by coadministration of bupropion sustained-release formulation (150 mg twice daily) starting 11 days before lamotrigine. Carbamazepine Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state carbamazepine plasma concentration. Limited clinical data suggest there is a higher incidence of dizziness, diplopia, ataxia, and blurred vision in patients receiving carbamazepine with lamotrigine than in patients receiving other AEDs with lamotrigine [see Adverse Reactions (6.1)] . The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine-epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial, lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations, but in a small, uncontrolled study (n = 9), carbamazepine-epoxide levels increased. The addition of carbamazepine decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Esomeprazole In a study of 30 subjects, coadministration of Lamotrigine Extended-Release Tablets with esomeprazole resulted in no significant change in lamotrigine levels and a small decrease in T max . The levels of gastric pH were not altered compared with pre-lamotrigine dosing. Felbamate In a trial in 21 healthy volunteers, coadministration of felbamate (1,200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine. Folate Inhibitors Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Prescribers should be aware of this action when prescribing other medications that inhibit folate metabolism. Gabapentin Based on a retrospective analysis of plasma levels in 34 subjects who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine. Lacosamide Plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant lacosamide (200, 400, or 600 mg/day) in placebo-controlled clinical trials in patients with partial-onset seizures. Levetiracetam Potential drug interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials. These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine. Lithium The pharmacokinetics of lithium were not altered in healthy subjects (n = 20) by coadministration of lamotrigine (100 mg/day) for 6 days. Lopinavir/Ritonavir The addition of lopinavir (400 mg twice daily)/ritonavir (100 mg twice daily) decreased the AUC, C max , and elimination half-life of lamotrigine by approximately 50% to 55.4% in 18 healthy subjects. The pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir were similar with concomitant lamotrigine, compared with that in historical controls. Olanzapine The AUC and Cmax of olanzapine were similar following the addition of olanzapine (15 mg once daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 16) compared with the AUC and Cmax in healthy male volunteers receiving olanzapine alone (n = 16). In the same trial, the AUC and Cmax of lamotrigine were reduced on average by 24% and 20%, respectively, following the addition of olanzapine to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. This reduction in lamotrigine plasma concentrations is not expected to be clinically meaningful. Oxcarbazepine The AUC and Cmax of oxcarbazepine and its active 10-monohydroxy oxcarbazepine metabolite were not significantly different following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine (200 mg once daily) in healthy male volunteers (n = 13) compared with healthy male volunteers receiving oxcarbazepine alone (n = 13). In the same trial, the AUC and C max of lamotrigine were similar following the addition of oxcarbazepine (600 mg twice daily) to lamotrigine in healthy male volunteers compared with those receiving lamotrigine alone. Limited clinical data suggest a higher incidence of headache, dizziness, nausea, and somnolence with coadministration of lamotrigine and oxcarbazepine compared with lamotrigine alone or oxcarbazepine alone. Perampanel In a pooled analysis of data from 3 placebo-controlled clinical trials investigating adjunctive perampanel in patients with partial-onset and primary generalized tonic-clonic seizures, the highest perampanel dose evaluated (12 mg/day) increased lamotrigine clearance by <10%. An effect of this magnitude is not considered to be clinically relevant. Phenobarbital, Primidone The addition of phenobarbital or primidone decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Phenytoin Lamotrigine has no appreciable effect on steady-state phenytoin plasma concentrations in patients with epilepsy. The addition of phenytoin decreases lamotrigine steady-state concentrations by approximately 40%. Pregabalin Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg 3 times daily) administration. There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin. Rifampin In 10 male volunteers, rifampin (600 mg/day for 5 days) significantly increased the apparent clearance of a single 25-mg dose of lamotrigine by approximately 2-fold (AUC decreased by approximately 40%). Risperidone In a 14 healthy volunteers study, multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single-dose pharmacokinetics of risperidone 2 mg and its active metabolite 9-OH risperidone. Following the coadministration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 of the 14 volunteers reported somnolence compared with 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone. Topiramate Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations. Valproate When lamotrigine was administered to healthy volunteers (n = 18) receiving valproate, the trough steady-state valproate plasma concentrations decreased by an average of 25% over a 3-week period, and then stabilized. However, adding lamotrigine to the existing therapy did not cause a change in valproate plasma concentrations in either adult or pediatric patients in controlled clinical trials. The addition of valproate increased lamotrigine steady-state concentrations in normal volunteers by slightly more than 2-fold. In 1 trial, maximal inhibition of lamotrigine clearance was reached at valproate doses between 250 and 500 mg/day and did not increase as the valproate dose was further increased. Zonisamide In a study in 18 patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/day) with lamotrigine (150 to 500 mg/day for 35 days) had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine. Known Inducers or Inhibitors of Glucuronidation Drugs other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation, drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine, and doses of Lamotrigine Extended-Release Tablets may require adjustment based on clinical response. Other In vitro assessment of the inhibitory effect of lamotrigine at OCT2 demonstrate that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an inhibitor of OCT2 at potentially clinically relevant concentrations, with IC 50 value of 53.8 µM [see Drug Interactions (7)] . Results of in vitro experiments suggest that clearance of lamotrigine is unlikely to be reduced by concomitant administration of amitriptyline, clonazepam, clozapine, fluoxetine, haloperidol, lorazepam, phenelzine, sertraline, or trazodone. Results of in vitro experiments suggest that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs eliminated predominantly by CYP2D6. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Twelve volunteers with chronic renal failure (mean creatinine clearance: 13 mL/min, range: 6 to 23) and another 6 individuals undergoing hemodialysis were each given a single 100-mg dose of immediate-release lamotrigine. The mean plasma half-lives determined in the study were 42.9 hours (chronic renal failure), 13.0 hours (during hemodialysis), and 57.4 hours (between hemodialysis) compared with 26.2 hours in healthy volunteers. On average, approximately 20% (range: 5.6 to 35.1) of the amount of lamotrigine present in the body was eliminated by hemodialysis during a 4-hour session [see Dosage and Administration (2.1)] . Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 100­ mg dose of immediate-release lamotrigine were evaluated in 24 subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification system) and compared with 12 subjects without hepatic impairment. The subjects with severe hepatic impairment were without ascites (n = 2) or with ascites (n = 5). The mean apparent clearances of lamotrigine in subjects with mild (n = 12), moderate (n = 5), severe without ascites (n = 2), and severe with ascites (n = 5) liver impairment were 0.30 ± 0.09, 0.24 ± 0.1, 0.21 ± 0.04, and 0.15 ± 0.09 mL/min/kg, respectively, as compared with 0.37 ± 0.1 mL/min/kg in the healthy controls. Mean half-lives of lamotrigine in subjects with mild, moderate, severe without ascites, and severe with ascites hepatic impairment were 46 ± 20, 72 ± 44, 67 ± 11, and 100 ± 48 hours, respectively, as compared with 33 ± 7 hours in healthy controls [see Dosage and Administration (2.1)] . Geriatric Patients: The pharmacokinetics of lamotrigine following a single 150-mg dose of immediate-release lamotrigine were evaluated in 12 elderly volunteers between the ages of 65 and 76 years (mean creatinine clearance: 61 mL/min, range: 33 to 108 mL/min). The mean half-life of lamotrigine in these subjects was 31.2 hours (range: 24.5 to 43.4 hours), and the mean clearance was 0.40 mL/min/kg (range: 0.26 to 0.48 mL/min/kg). Male and Female Patients: The clearance of lamotrigine is not affected by gender. However, during dose escalation of immediate-release lamotrigine in 1 clinical trial in patients with epilepsy on a stable dose of valproate (n = 77), mean trough lamotrigine concentrations unadjusted for weight were 24% to 45% higher (0.3 to 1.7 mcg/mL) in females than in males. Racial or Ethnic Groups: The apparent oral clearance of lamotrigine was 25% lower in non- Caucasians than Caucasians. Pediatric Patients: Safety and effectiveness of Lamotrigine Extended-Release Tablets for use in patients younger than 13 years have not been established.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide, available at http://camberpharma.com/medication-guides). Rash Prior to initiation of treatment with Lamotrigine Extended-Release Tablets, inform patients that a rash or other signs or symptoms of hypersensitivity (e.g., fever, lymphadenopathy) may herald a serious medical event and instruct them to report any such occurrence to their healthcare providers immediately. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Prior to initiation of treatment with Lamotrigine Extended-Release Tablets, inform patients that excessive immune activation may occur with Lamotrigine Extended-Release Tablets and that they should report signs or symptoms such as fever, rash, or lymphadenopathy to a healthcare provider immediately. Multiorgan Hypersensitivity Reactions, Blood Dyscrasias, and Organ Failure Inform patients that multiorgan hypersensitivity reactions and acute multiorgan failure may occur with Lamotrigine Extended-Release Tablets. Isolated organ failure or isolated blood dyscrasias without evidence of multiorgan hypersensitivity may also occur. Instruct patients to contact their healthcare providers immediately if they experience any signs or symptoms of these conditions [see Warnings and Precautions (5.3, 5.5)]. Cardiac Rhythm and Conduction Abnormalities Inform patients that, due to its mechanism of action, Lamotrigine Extended-Release Tablets could lead to irregular or slowed heart rhythm. This risk is increased in patients with underlying cardiac disease or heart conduction problems or who are taking other medications that affect heart conduction. Patients should be made aware of and report cardiac signs or symptoms to their healthcare provider right away. Patients who develop syncope should lie down with raised legs and contact their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.4)] . Suicidal Thinking and Behavior Inform patients, their caregivers, and families that AEDs, including Lamotrigine Extended-Release Tablets, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior. Instruct them to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts or behavior or thoughts about self-harm. Instruct them to immediately report behaviors of concern to their healthcare providers. Worsening of Seizures Instruct patients to notify their healthcare providers if worsening of seizure control occurs. Central Nervous System Adverse Effects Inform patients that Lamotrigine Extended-Release Tablets may cause dizziness, somnolence, and other symptoms and signs of central nervous system depression. Accordingly, instruct them neither to drive a car nor to operate other complex machinery until they have gained sufficient experience on Lamotrigine Extended-Release Tablets to gauge whether or not it adversely affects their mental and/or motor performance. Pregnancy and Nursing Instruct patients to notify their healthcare providers if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy and if they intend to breastfeed or are breastfeeding an infant. Encourage patients to enroll in the NAAED Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll-free number 1-888-233-2334 [see Use in Specific Populations (8.1)] . Inform patients who intend to breastfeed that Lamotrigine Extended-Release Tablets are present in breast milk and advise them to monitor their child for potential adverse effects of this drug. Discuss the benefits and risks of continuing breastfeeding. Oral Contraceptive Use Instruct women to notify their healthcare providers if they plan to start or stop use of oral contraceptives or other female hormonal preparations. Starting estrogen-containing oral contraceptives may significantly decrease lamotrigine plasma levels and stopping estrogen- containing oral contraceptives (including the pill-free week) may significantly increase lamotrigine plasma levels [see Warnings and Precautions (5.9), Clinical Pharmacology (12.3)] . Also instruct women to promptly notify their healthcare providers if they experience adverse reactions or changes in menstrual pattern (e.g., break-through bleeding) while receiving Lamotrigine Extended-Release Tablets in combination with these medications. Discontinuing Lamotrigine Extended-Release Tablets Instruct patients to notify their healthcare providers if they stop taking Lamotrigine Extended-Release Tablets for any reason and not to resume Lamotrigine Extended-Release Tablets without consulting their healthcare providers. Aseptic Meningitis Inform patients that Lamotrigine Extended-Release Tablets may cause aseptic meningitis. Instruct them to notify their healthcare providers immediately if they develop signs and symptoms of meningitis such as headache, fever, nausea, vomiting, stiff neck, rash, abnormal sensitivity to light, myalgia, chills, confusion, or drowsiness while taking Lamotrigine Extended-Release Tablets. Potential Medication Errors To avoid a medication error of using the wrong drug or formulation, strongly advise patients to visually inspect their tablets to verify that they are Lamotrigine Extended-Release Tablets each time they fill their prescription [see Dosage Forms and Strengths (3), How Supplied/Storage and Handling (16)]. Refer the patient to the Medication Guide that provides depictions of the Lamotrigine Extended-Release Tablets. Manufactured for: Camber Pharmaceuticals, Inc. Piscataway, NJ 08854. By: Yiling Pharmaceuticals Ltd, Shijiazhuang, Hebei, 050035, China